DE3853654T2 - Fluorierte Benzoylverbindungen. - Google Patents

Fluorierte Benzoylverbindungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzoesäure-Verbindungen, die als Zwischenprodukte für Arzneimittel und Agrochemikalien, insbesondere als Zwischenprodukte für fluorierte synthetische Bakterienschutzmittel vom Pyridoncarbonsaure-Typ, nützlich sind.
  • Es ist bekannt, daß 1,4-Dihydro-4-oxochinolin-Derivate, die Cyclopropyl oder eine substituierte Arylgruppe in der Stellung 1 aufweisen (nachstehend als Chinolon-Verbindungen bezeichnet), als fluorhaltige synthetische Bakterienschutzmittel nützlich sind. Als Zwischenprodukte für die Synthese derartiger Bakterienschutzmittel sind die folgenden Zwischenprodukte vorgeschlagen worden.
  • (1) Die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung 74638/1983 offenbart eine Synthese einer Chinolon-Verbindung, die eine Cyclopropylgruppe in der Stellung 1 aufweist, und die Zwischenprodukte für deren Synthese.
  • (2) Die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 85350/1986 offenbart eine Synthese einer Chinolon-Verbindung über 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoesäure aus 1,3-Dichlor-4- fluorbenzol als Ausgangsmaterial.
  • (3) Die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 148484/1987 offenbart eine Synthese einer Chinolon-Verbindung, die eine Thienylgruppe in der Stellung 1 aufweist, aus 2-Brom- 4,5-difluorbenzoesäure. Einige Schritte (R&sub1;: Thienylgruppe
  • In beiden in den Veröffentlichungen (1) und (2) offenbarten Verfahren werden die 7-Chlorchinolon-Verbindungen über 2,4- Dichlor-5-fluorbenzoesäure hergestellt. Derartige 7- Chlorchinolon-Verbindungen werden, gewöhnlich nach der Hydrolyse, mit einem cyclischen Amin zur Überführung in verschiedene synthetische Bakterienschutzmittel umgesetzt, wie unten gezeigt.
  • worin R&sub2; Cyclopropyl, eine substituierte Arylgruppe oder eine Thienylgruppe ist.
  • Jedoch ist die Reaktivität des Chlors in der Stellung 7 dieser Chinolon-Verbindung, das vom Chlor in der Stellung 4 von 2,4- Dichlor-5-fluorbenzoesäure herstammt, nicht groß, und es tritt der Nachteil auf, daß die Ausbeute unzureichend ist oder strenge Reaktionsbedingungen eingehalten werden müssen, selbst wenn das cyclische Amin eine gewöhnliche Verbindung ist, wie z.B. Piperazin oder ein substituiertes Piperazin.
  • Weiter wird es im Fall einer Aminverbindung mit einer geringen Reaktivitat, wie z.B. einer tricyclischen Diazabicycloalkyl- Verbindung, wie in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 103083/1987 offenbart, bevorzugt, hochreaktive 7-Fluorchinolon-Verbindungen anstelle der 7- Chlorchinolon-Verbindungen mit geringen Reaktivitäten zu verwenden.
  • Die Umsetzungen der 6,7-Difluorchinolon-Verbindung, die aus der 2-Brom-4,5-difluorbenzoesäure abgeleitet sind, wie in der Veröffentlichung (3) gezeigt, mit den cyclischen Aminen verlaufen mit guter Ausbeute. Jedoch weist dieses Verfahren den Nachteil auf, daß 2-Brom-4,5-difluorbenzoesäure, die als Zwischenprodukt in diesem Verfahren verwendet wird, schwierig zu synthetisieren ist. Als Synthese von 2-Brom-4,5- difluorbenzoesäure offenbart nämlich die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 108839/1987 ein Hydrolyse-Verfahren von 2-Brom-4,5-difluorbenzotrifluorid. Jedoch ist das in diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 3,4- Difluorbenzotrifluorid kaum erhältlich und schwierig zu synthetisieren. Weiter weist dieses Verfahren den zusätzlichen Nachteil auf, daß ein kostspieliges korrosionsbeständiges Material für die Vorrichtung für die Hydrolysereaktion benötigt wird.
  • Weiter ist-es möglich, unter Verwendung bekannter Reaktionen 2-Brom-4,5-difluorbenzoesäure zu erhalten, wie unten gezeigt. Acetylierung Bromierung Diazocyanoüberführung
  • Jedoch benötigt dieses Verfahren als Ausgangsmaterial kostspieliges 3,4-Difluoranilin und verwendet das außerst toxische und gefährliche Kupfercyanid. Deshalb ist es schwierig, dieses Verfahren in einem industriellen Maßstab praktisch zu betreiben.
  • Andererseits offenbart die EP-A-176026 ein durch die folgende Reaktion dargestelltes Verfahren als das einzige Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-4,5-difluorbenzoesäure. Schwefelsäure Wasser
  • Jedoch erzeugt dieses Verfahren Flußsäure und weist demgemäß den Nachteil auf, daß das Material des Reaktors kostspielig sein muß, was für einen industriellen Betrieb unvorteilhaft ist.
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die obenerwähnten Probleme zu überwinden und ein neues Verfahren zur Herstellung fluorierter Benzoesäure-Verbindungen bereitzustellen, die als Zwischenprodukte für synthetische Bakterienschutzmittel vom fluorierten Pyridoncarbonsäure-Typ nützlich sind. Dieses Ziel wird durch das Verfahren von Anspruch 1 erreicht.
  • Wenn das neue Verfahren der vorliegenden Erfindung unter Verwendung einer Verbindung, wie z.B. 2-Chlor-4,5- difluoracetophenon, angewendet wird, kann 2-Chlor-4,5- difluorbenzoesäure durch die folgende Reaktion ohne Erzeugung der hochkorrosiven Flußsäure leicht hergestellt werden. Das Verfahren ist für den industriellen Betrieb vorteilhaft.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren erzeugt Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (1)
  • worin R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe ist.
  • Spezielle Beispiele für Zwischenprodukte in dem Verfahren der Erfindung sind die folgenden Verbindungen:
  • 2-Chlor-4,5-difluoracetophenon (R&sup4; = CH&sub3;),
  • 2-Chlor-4,5-difluorpropiophenon (R&sup4; = C&sub2;H&sub5;),
  • 2-Chlor-4,5-difluorbutylphenon (R&sup4; = C&sub3;H&sub7;),
  • 2-Chlor-4,5-difluorvalerophenon (R&sup4; = C&sub4;H&sub9;) und
  • 2-Chlor-4,5-difluorcaprophenon (R&sup4; = C&sub5;H&sub1;&sub1;).
  • Diese Verbindungen können durch die folgende Reaktion leicht in die entsprechenden Benzoesäuren der Erfindung überführt werden und können durch weitere Schritte bekannter Reaktionen in Chinolöncarbonsäuren überführt werden, die als synthetische Bakterienschutzmittel nützlich sind. Atmosphärendruck 90 - 100ºC
  • In der obigen Formel ist R&sup4; vorzugsweise CH&sub3;, und R&sup5; ist vorzugsweise
  • oder
  • Die Verbindung der Formel 1 kann leicht durch die folgende Reaktion hergestellt werden. Lewissäure oder Br nstedsäure
  • Das heißt, die Verbindung der Formel 2, d.h. 1-Chlor-3,4- difluorbenzol, wird mit einem Carbonsäurechlorid, wie z.B. Acetylchlorid, oder mit einem Carbonsäureanhydrid, wie z.B. Essigsäureanhydrid, in Cegenwart eines Acylierungskatalysators Essigsäureanhydrid, in Gegenwart eines Acylierungskatalysators bei einer Temperatur von 0 bis 200ºC, vorzugsweise 10 bis 150ºC, umgesetzt, gefolgt vom Abtrennen durch ein übliches Verfahren, wodurch man die Verbindung der Formel 1 der vorliegenden Erfindung erhält.
  • Der Acylierungskatalysator kann eine Lewis-Säure, wie z.B. AlCl&sub3;, SbCl&sub5;, FeCl&sub3;, FeCl&sub2;, TiCl&sub4;, BF&sub3;, SnCl&sub4;, BiCl&sub3;, ZnCl&sub2; oder HgCl&sub2;, oder eine Br nsted-Säure, wie z.B. HF, H&sub2;SO&sub4;, Polyphosphorsäure, CH&sub3;SO&sub3;H, CF&sub3;SO&sub3;H, FSO&sub3;H, p-CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;-SO&sub3;H, HClO&sub2;, CF&sub3;CO&sub2;H oder HPOF&sub2; sein. Die Menge des Acylierungskatalysators wird in geeigneter Weise aus einem Bereich von 0,1 bis 500 Mol%, vorzugsweise 1 bis 100 Mol%, bezogen auf 1-Chlor-3,4-difluorbenzol, ausgewählt.
  • Das Carbonsäurechlorid oder das Carbonsäureanhydrid wird gewöhnlich in einer Menge des 1- bis 10-fachen, vorzugsweise 1- bis 2-fachen, der theoretischen Menge verwendet, die für die Acylierung von 1-Chlor-3,4-difluorbenzol erforderlich ist.
  • Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei dem Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan. Die Reaktionsbedingungen, wie z.B. die Reaktionstemperatur, die Zeit und der Druck, können in geeigneter Weise ausgewählt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich 0 bis 200ºC, vorzugsweise 10 bis 150ºC, die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 0,5 bis 10 Stunden, vorzugsweise 1 bis 4 Stunden. Der Reaktionsdruck beträgt gewöhnlich 1 bis 30 kg/cm², vorzugsweise 1 bis 5 kg/cm².
  • Die fluorierten Benzoesäuren, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden sind, können in Säurechloride, die durch die folgenden Formel 3 dargestellt werden, und in β- Ketosäureester überführt werden, die durch die folgende Formel 4 dargestellt werden.
  • worin X ein Halogenatom ist.
  • worin R¹ eine Niederalkylgruppe ist.
  • Speziell schließt die Verbindung der Formel 3 2-Chlor-4,5- difluorbenzoylchlorid (X = Cl) und 2-Chlor-4,5- difluorbenzoylfluorid (X = F) ein. Desgleichen schließt die Verbindung der Formel 4 Methyl-2-chlor-4,5-difluorbenzoylacetat (R¹ = CH&sub3;), Ethyl-2-chlor-4,5-difluorbenzoylacetat (R¹ = C&sub2;H&sub5;), Propyl-2-chlor-4,5-difluorbenzoylacetat (R¹ = C&sub3;H&sub7;) und Butyl- 2-chlor-4,5-difluorbenzoylacetat (R¹ = C&sub4;H&sub9;) ein.
  • Die Benzoylhalogenid-Verbindungen der Formel (3) können leicht durch die folgenden Reaktionen (a) und (b) aus der bekannten 2-Chlor-4,5-difluorbenzoesäure hergestellt werden.
  • Dagegen kann die Benzoylacetat-Verbindung der Formel (4) z.B. durch die folgenden Reaktionen (c) und (d) leicht hergestellt werden. p-Toluolsulfonsäute Esteraustausch
  • In den obigen Formeln kann "Et" nicht nur die Ethylgruppe, sondern auch eine andere Niederalkylgruppe sein.
  • Die Benzoylacetat-Verbindung der Formel 4 kann durch Verwendung einiger Schritte bekannter Reaktionen in eine Chinoloncarbonsäure überführt werden, die als synthetisches Bakterienschutzmittel nützlich ist. Einige Schritte 2 Schritte
  • In der obigen Formel ist R&sup6;
  • oder
  • Bei der Chlorierung der Reaktionsformel (a) kann Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid als Chlorierungsmittel verwendet werden. Unter diesen wird Thionylchlorid bevorzugt. Die Chlorierung kann durch Umsetzen von 2-Chlor-4,5-difluorbenzoesäure mit dem Chlorierungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 50 bis 80ºC in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie z.B. DMF, DM50 oder Dioxan, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, gefolgt von der Isolierung durch ein übliches Verfahren, wie z.B. Destillation, um 2-Chlor-4,5-difluorbenzoylchlorid zu erhalten.
  • Bei der Fluorierung der Reaktionsformel (b) wird gewöhnlich Kaliumfluorid als Fluorierungsmittel verwendet. Die Fluorierung wird gewöhnlich bei einer Reaktionstemperatur von 80 bis 150ºC in Gegenwart eines aprotischen polaren Lösungsmittels, wie z.B. Sulfolan, durchgeführt, gefolgt von der Isolierung durch ein übliches Verfahren, wie z.B. Destillation, nach der Umsetzung, wodurch man 2-Chlor-4,5-difluorbenzoylfluorid erhält.
  • Der β-Ketosäureester der Reaktionsformel (c) kann durch eine Zweistufenreaktionen erhalten werden. Das heißt, 2-Chlor-4,5- difluorbenzoylhalogenid und Diethylmalonat werden in Gegenwart von Magnesiumethylat umgesetzt, wodurch man Diethyl-2-chlor-4,5-difluorbenzoylmalonat erhält, das dann bei einer Reaktionstemperatur von 80 bis 100ºC unter Verwendung einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure einer teilweisen Hydrolyse und Decarboxylierung in einem wäßrigen Medium unterzogen wird, wodurch man den gewünschten β-Ketosäureester Ethyl-2-chlor-4,5-difluorbenzoylacetat erhält.
  • Der erste Schritt der Reaktion (c) wird in weiterer Einzelheit beschrieben. Gewöhnlich wird zuerst durch die Umsetzung von Ethanol mit Magnesiummetall Magnesiumethylat hergestellt. Weiter wird in dem System durch Umsetzen von Diethylmalonat und Magnesiumethylat bei einer Reaktionstemperatur von 30 bis 60ºC in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie z.B. Diethylether oder Toluol, ein Magnesiumsalz von Diethylmalonat gebildet. Dann wird dieses bei einer Reaktionstemperatur von -10 bis -5ºC mit einem 2-Chlor-4,5-difluorbenzoylhalogenid umgesetzt, gefolgt von Behandlung mit Säure, Lösungsmittelextraktion, Zweiphasentrennung, Lösungsmittelentfernung durch Destillation usw., wodurch man das gewünschte Diethyl-2-chlor-4,5-difluorbenzoylmalonat erhält.
  • Der Esteraustausch der Reaktionsformel (d) kann leicht durch Umsetzen eines β-Ketosäureethylesters mit einem Alkohol, wie z.B. Propanol oder Butanol, bei einer Reaktionstemperatur von 50 bis 80ºC in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie z.B. einer katalytischen Menge Schwefelsäure oder Toluolsulfonsäure, durchgeführt werden.
  • Weiter kann der Esteraustausch durch Hydrolysieren des β- Ketosäureethylesters mit einem Alkali, wie z.B. Natriumhydroxid, gefolgt von der Veresterung mit Propanol oder Butanol in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der folgenden Formel 5 können aus den fluorierten Benzoesäuren der Erfindung erhalten werden
  • worin jedes von R² und R³ eine Niederalkylgruppe ist.
  • Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel 5 schließen Methyl-2-(2-chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-methoxyacrylat, Ethyl- 2-(2-chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat, Propyl-2-(2- chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-propoxyacrylat und Butyl-2-(2- chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-butoxyacrylat ein.
  • Die Verbindungen der Formel 5 können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 4 mit einem Alkylorthoformiat, wie z.B. Ethylorthoformiat, in Gegenwart eines Reaktionslösungsmittels, wie z.B. Essigsäureanhydrid, bei einer Reaktionstemperatur von 100 bis 150ºC hergestellt werden. Nach der Umsetzung werden Essigsäureanhydrid und unumgesetztes Ethylorthoformiat durch Destillation entfernt, wodurch die Verbindung der Formel 5, wie z .B. Ethyl-2-(2-chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat, als Rückstand erhalten wird. Gewöhnlich kann der Rückstand direkt für den folgenden Schritt verwendet werden. Die Verbindungen der Formel (5) können durch die folgenden Reaktionen in Chinoloncarbonsäuren überführt werden, die als synthetische Bakterienschutzmittel nützlich sind. Base Schritte
  • In den obigen Formeln ist R&sup7; Cyclopropyl, eine 2,4- Difluorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe, und R&sup8; ist
  • oder
  • Nun wird die vorliegende Erfindung in weiterer Einzelheit mit Bezug auf Beispiele beschrieben. Jedoch versteht es sich, daß die vorliegende Erfindung keineswegs auf solche speziellen Beispiele beschränkt ist.
    • BEISPIEL 1 Herstellung von 2-Chlor-4,5-difluoracetophenon
  • 23,6 g (0,3 Mol) Acetylchlorid wurden bei einer Temperatur von 20 bis 40ºC zu einer Mischung gegeben, die 29,7 g (0,2 Mol) 1- Chlor-3,4-difluorbenzol und 40,0 g (0,3 Mol) Aluminiumchlorid umfaßte. Dann wurde die Mischung 2 Stunden bei 120ºC gerührt. Während die Mischung noch heiß war, wurde sie auf 250 g Eis gegossen, und das abgesonderte öl wurde mit Ethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde neutralisiert und mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch man 31,2 g (Ausbeute: 82%) 2-Chlor-4,5- difluoracetophenon erhielt. Diese Verbindung wurde analysiert, und die Analysenwerte waren wie folgt.
  • Siedepunkt: 65-67ºC/4-5 mmHg.
    • NMR-Analyse:
  • (¹&sup9;F-NMR) δ ppm von CFCl&sub3;
  • δ -129,9 ppm (d,d,d, Jp-p=22,7 Hz, JP-M=9,6 Hz, Jpp-H=10,8 Hz)
  • δ -137,3 ppm (d,d,d, Jp-p=22,7 Hz, JF-H=7,3 Hz, Jp-H=10,3 Hz)
  • (H-NMR) δ ppm von TMS
  • δ 7,11 - 1,58 ppm (2H,m)
  • δ 2,56 ppm (3H,s)
  • (IR-Analyse)
  • 16595 cm&supmin;¹ (C=0)
    • BEISPIEL 2 Herstellung von 2-Chlor-4,5-difluorbenzoesäure
  • Zu 19,1 g (0,1 Mol) 2-Chlor-4,5-difluoracetophenon wurden 280,4 g (0,4 Mol) 12%ige wäßrige Natriumhypochlorit-Lösung gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß umgesetzt. Nach Abkühlen wurde tropfenweise konzentrierte Salzsäure dazugegeben, bis der ph 1 wurde. Die gebildeten weißen Kristalle wurden in Methylenchlorid gelöst und von der wäßrigen Phase abgetrennt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, und die Extrakte wurden zu der Ölphase gegeben. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch man 16,4 g (Ausbeute: 85,1%) 2-Chlor-4,5- difluorbenzoesäure als weiße Kristalle erhielt.
  • Die fluorierten Benzoylverbindungen (A), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden sind, sind als Zwischenprodukte für Medikamente und Agrochemikalien, insbesondere als Zwischenprodukte für synthetische Bakterienschutzmittel vom fluorierten Pyridoncarbonsäure-Typ, nützlich. Die Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung können in Chinolon-Verbindungen mit hochreaktivem Fluor in der Stellung 7 überführt werden. Demgemäß ist, verglichen mit den herkömmlichen Chinolonverbindungen mit Chlor in der Stellung 7, die Reaktivität mit einem cyclischen Amin hoch, das benötigt wird, um zu einem synthetischen Bakterienschutzmittel zu führen, und es ist dadurch möglich, das gewünschte synthetische Bakterienschutzmittel mit guter Ausbeute zu erhalten. Weiter ist es aufgrund dieses hochreaktiven Fluors möglich, ein synthetisches Bakterienschutzmittel eines Typs zu erhalten, der durch das herkömmliche Verfahren nicht erhalten wird. Weiter ist es unter Verwendung einer neuen Verbindung der Formel 2 als Ausgangsmaterial möglich, 2-Chlor-4,5-difluorbenzoesäure vorteilhafter als durch die herkömmlichen Verfahren zu erhalten.

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-4,5-difluorbenzoesäure, wobei das Verfahren durch die folgende Reaktionssequenz gekennzeichnet ist:
    a) 1-Chlor-3,4-difluorbenzol wird mit einem Carbonsäurechlorid der Formel R&sup4;COCl oder mit (R&sup4;CO)&sub2;O, worin R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe ist, in Gegenwart eines Acetylierungskatalysators bei einer Temperatur von 0 bis 200ºC umgesetzt, gefolgt vom Isolieren durch ein übliches Verfahren, um eine Verbindung der folgenden Formel:
    zu erhalten, in der R&sup4; wie oben definiert ist, und dann vom
    b) Umsetzen der Verbindung der Formel (2) mit NaOCl, um die entsprechende Benzoesäure zu erhalten.
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