DE3802372C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Fluorbenzophenone und Fluorbenzoesäurefluorphenylester wie sie im Anspruch 1 beschrieben sind, sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Herstellung von Arzneimitteln, Agrikulturchemikalien und anderen funtkionellen Verbindungen vorteilhaft.

4,4′-Difluorbenzophenon ist eine wohlbekannte Verbindung, welche als Material für hitzebeständige Polymere eingesetzt wird. Über eine weitere Fluorierung oder Chlorierung dieser Verbindung wurde jedoch nichts berichtet. In der JP-A-61-87646 sind fluorierte Benzoesäurephenylester gezeigt, welche jedoch lediglich eine asymmetrische Struktur besitzen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Fluorbenzophenonen, welche zusätzlich zu der Struktur von 4,4′-Difluorbenzoesäure Fluor- oder Chlorsubstituenten tragen sowie neue Fluorbenzoesäurefluorphenylester als Derivate dieser neuen Fluorbenzophenone und ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Fluorbenzophenone und Fluorbenzoesäurefluorphenylester aus solchen neuen Fluorbenzophenonen.

Die Verbindungen besitzen die allgemeine Formel (1)

worin

X = F oder Cl bedeutet.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen zwei Arten von Fluorbenzophenonen der allgemeinen Formel (2), und zwei Arten von Fluorbenzoesäurefluorphenylestern der allgemeinen Formel (3) mit den für X angegebenen Bedeutungen:

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (2) ist 3,3′,4,4,′- Tetrafluorbenzophenon eine farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 144-146°C bei 1330 Pa (10 mm Hg). Gemäß der Erfindung wird diese Verbindung dadurch hergestellt, daß zunächst 1,2-Difluorbenzol mit Kohlenstofftetrachlorid in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid umgesetzt wird und dann das Reaktionsprodukt in einer sauren Lösung, welche Schwefelsäure enthält, hydrolysiert wird. Dieses Verfahren ist für eine industrielle Anwendung vorteilhaft, obwohl es ebenfalls möglich ist, dieselbe Verbindung dadurch herzustellen, daß 3,4-Difluorbenzoesäurechlorid und 1,2-Difluorbenzol einer Ketonbildungsreaktion in Anwesenheit einer Lewissäure wie Aluminiumchlorid unterworfen wird.

Eine weitere Verbindung der allgemeinen Formel (2) ist 3,3′-Dichlor-4,4′-difluorbenzophenon, welche in Form von farblosen, plättchenförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 91-93,5°C vorliegt. Gemäß der Erfindung wird diese Verbindung dadurch hergestellt, daß 4,4′-Difluorbenzophenon mit Chlorgas in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid reagieren gelassen wird. Dieses Verfahren ist für die industrielle Anwendung vorteilhaft, obwohl es ebenfalls möglich ist, dieselbe Verbindung nach folgenden Stufen zu erhalten: Durchführung einer Ketonbildungsreaktion von 3-Chlor- 4-fluorbenzoesäurechlorid und Fluorbenzol in Anwesenheit einer Lewissäure wie Aluminiumchlorid unter Gewinnung von 3-Chlor-4,4′-difluorbenzophenon und Chlorieren dieser Verbindung.

Eine der durch die allgemeine Formel (3) wiedergegebenen Verbindungen ist 3′,4′-Difluorphenyl-3,4-difluorbenzoat. Diese Verbindung liegt in Form von farblosen, nadelförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 80-82°C vor. Die andere Verbindung ist 3′-Chlor-4′-fluorphenyl-3-chlor- 4-fluor-benzoat, welche in Form von farblosen, nadelförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 97-99°C vorliegt. Jede dieser beiden Verbindungen wird dadurch erhalten, daß 3,3′,4,4′-Tetrafluorbenzophenon oder 3,3′-Dichlor- 4,4′-difluorbenzophenon unter Verwendung von Wasserstoffperoxid und Trifluoressigsäure in Anwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels oxidiert wird.

Ein wesentlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, daß jedes Fluorphenylfluorbenzoat der allgemeinen Formel (3) in einfacher Weise in ein Fluorphenol und eine Fluorbenzoesäure hydrolysiert werden kann. Dies bedeutet, daß es unter Ausnutzung der Erfindung in einfacher Weise möglich ist, entweder 3,4-Difluorphenol, welches als Zwischenprodukt z. B. für Herbizide oder Flüssigkristalle brauchbar ist, oder 3-Chlor-4-fluorphenol, welches als Zwischenprodukt für z. B. Insektizide vorteilhaft ist, zu erhalten. Die als Nebenprodukt gebildete Fluorbenzoesäure kann als Zwischenprodukt für einige Arzneimittel und Agrikulturchemikalien eingesetzt werden, oder sie kann alternativ in ein Fluorbenzoesäurechlorid umgewandelt werden, aus welchem ein Flurobenzophenon der allgemeinen Formel (1) entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung synthetisiert werden kann.

Die Erfindung wird im folgenden mehr ins einzelne gehend erläutert.

Die neuen Fluorbenzophenone der allgemeinen Formel (2) können in einfacher Weise nach den zuvor beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.

Jedes der neuen Fluorphenylfluorbenzoate der allgemeinen Formel (3) wird durch Oxidation des entsprechenden Fluorbenzophenons der allgemeinen Formel (2) in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung von Trifluoressigsäure und wäßrigem Wasserstoffperoxid erhalten. Die Oxidationsreaktion ist eine exotherme Reaktion. Um eine Selbstzersetzung des oxidierten Produktes zu unterdrücken, wird die Reaktion bei einer nicht höher als 50°C liegenden Temperatur durchgeführt. Der Mechanismus dieser Oxidation scheint analog zu demjenigen der üblichen Baeyer-Villiger-Reaktionen unter Verwendung einer organischen Persäure zu sein.

Typische Vertreter von organischen Persäuren sind Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure und Trifluorperessigsäure. Wenn jedoch eine Benzophenonverbindung oder eine Acetophenonverbindung der Baeyer-Villiger-Reaktion unter Verwendung einer anderen Persäure als Trifluorperessigsäure unterworfen wird, ist die Reaktionsgeschwindigkeit für eine industrielle Anwendung zu gering; üblicherweise erfordert es 8 bis 30 Tage für den Abschluß der Reaktion (J. Am. Chem. Soc. 72 (1950) 5515 und J. Am. Chem. Soc., 73 (1951) 3968.

Trifluorperessigsäure wird durch Umsetzung von wasserfreier Trifluoressigsäure mit konzentriertem Wasserstoffperoxid erhalten. Jedoch ist wasserfreie Trifluoressigsäure eine teure Verbindung und konzentriertes Wasserstoffperoxid ist ein im industriellen Maßstab nicht einfach erhältliches und zu handhabendes, gefährliches Material.

Bei der vorliegenden Erfindung wird die Baeyer-Villiger-Reaktion an einem neuen Fluorbenzophenon dadurch durchgeführt, daß nur eine Mischung von Trifluoressigsäure und einer wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid ohne vorherige Herstellung von Trifluorperessigsäure verwendet wird. In diesem Fall wird angenommen, daß die Oxidationsreaktion durch die gemeinsame Einwirkung von Trifluoressigsäure und Wasserstoffperoxid auf das Fluorbenzophenon fortschreitet, wobei Trifluorperessigsäure praktisch nicht gebildet wird. Diese Annahme wird durch die Tatsache unterstützt, daß im Gegensatz zu üblichen Baeyer-Villiger-Reaktionen unter Einsatz von Trifluorperessigsäure unter Zugabe eines Salzes wie Natriumhydrogenphosphat oder Natriumhydrogencarbonat zur Vermeidung eines zu starken Sauerwerdens der Reaktionsflüssigkeit die Zugabe eines solchen Salzes zu dem Reaktionssystem gemäß der Erfindung ein Anhalten des Ablaufs der Oxidationsreaktion als Folge der fast vollständigen Neutralisation von Trifluoressigsäure bewirkt.

Bei der Oxidationsreaktion werden wenigstens 1 Mol und vorzugsweise wenigstens 2 Mol Trifluoressigsäure pro Mol zu oxidierendem Fluorbenzophenon eingesetzt.

Die Oxidationsreaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches unter den Oxidationsbedingungen stabil ist. Als Lösungsmittel ist die Verwendung von Trifluoressigsäure ebenfalls möglich, wozu diese in großem Überschuß zu der für die Reaktion erforderlichen Menge eingesetzt wird. Andererseits ist es vorteilhaft, einen halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan oder 1,1,2,2-Tetrachlorethan zu verwenden. Die Menge des organischen Lösungsmittels ist nicht besonders kritisch. Im Fall der Verwendung eines nichtpolaren Lösungsmittels soll die Lösungsmittelmenge so sein, daß die Zugabe einer wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung zu der Fluorbenzophenonlösung eine homogen gemischte Lösung ohne Auftrennung in zwei Schichten ergibt.

Die Konzentration der wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung ist nicht besonders begrenzt. Z. B. kann die Konzentration bei einem so niedrigen Wert wie 3% oder auch nahe bei 100% liegen. In der Praxis ist es vorteilhaft, eine 25-40%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid wegen der einfachen Handhabung und der industriellen Zugänglichkeit einzusetzen.

Das Produkt der Oxidationsreaktion ist 3′,4′-Difluorphenyl- 3,4-difluorbenzoat oder 3′-Chlor-4′-fluor-3-chlor-4-fluorbenzoat. Sowohl 3,4-Difluorphenol oder 3-Chlor-4-fluorphenol können in einfacher Weise durch Hydrolyse des Fluorbenzoates erhalten werden, wobei dieses zuvor nicht gereinigt werden muß. Die Hydrolyse kann nach einer bekannten Verfahrensweise zur Hydrolyse von Estern durchgeführt werden, und das Fluorphenol wird mit einer Ausbeute nahe bei 100% erhalten. Außerdem werden 3,4-Difluorbenzoesäure oder 3-Chlor-4-fluorbenzoesäure durch diese Hydrolysebehandlung gebildet. Dieses Nebenprodukt kann bei der Synthese von Arzneimitteln oder Agrikulturchemikalien verwendet werden, oder es kann alternativ zur Synthese - z. B. unter Verwendung von Thionylchlorid als Reaktionsteilnehmer - eines Difluorbenzoesäurechlorids oder eines Chlor-fluorbenzoesäurechlorids eingesetzt werden, wobei hieraus ein Fluorbenzophenon der allgemeinen Formel (2) hergestellt werden kann.

Unter industriellen Gesichtspunkten ist die Herstellung von Fluorphenolen aus den erfindungsgemäßen Fluorbenzoaten der allgemeinen Formel (3) gegenüber bekannten Verfahrensweisen, welche einige der zuvor geschilderten Probleme mit sich bringen, vorteilhaft.

Im Fall der Herstellung eines Fluorphenols aus einem Fluoranilin nach der Sandmeyer-Reaktion muß eine große Menge an Schwefelsäure oder einer anderen Säure eingesetzt werden, und das Ausgangsmaterial ist außerdem nicht in einfacher Weise erhältlich.

Im Fall der Durchführung einer Schiemann-Reaktion an einem Aminophenol ist es erforderlich, hochreine Fluorborsäure, welche kostspielig ist und nicht erneut eingesetzt werden kann, zu verwenden. Die Hydrolyse eines Bromfluorbenzols muß unter harten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, und sie ist oft von einer Entfluorierungsreaktion begleitet, was nur schwierig von dem Fluorphenol abzutrennendes, unsubstituiertes Phenol ergibt. Die Säurezersetzung eines Fluoranisols weist den Nachteil eines relativ hohen Preises des Ausgangsmaterials und die Schwierigkeit der Herstellung von Fluoranisolen mit Ausnahme von 4-Fluoranisol auf.

Die Oxidation einer Fluorbenzoesäure ist für eine industrielle Anwendung nicht geeignet.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von 3,3′,4,4′- Tetrafluorbenzophenon entsprechend der folgenden Reaktionsgleichung:

In einen 200-ml-Dreihalskolben, ausgerüstet mit Thermometer, Tropftrichter und Rückflußkühler, wurden 22,8 g (0,20 mol) 1,2-Difluorbenzol und 15 g (0,11 mol) wasserfreies Aluminiumchlorid auf 12°C unter Verwendung eines Wasserbades gekühlt gehalten, und dann wurden 61,5 g (0,4 mol) Kohlenstofftetrachlorid mittels des Tropftrichters während 1,5 h eingetropft. Danach wurde die Temperatur im Kolben auf 30°C angehoben, und das Rühren wurde für 3,5 h fortgeführt, wobei durch die Reaktion gebildeter Chlorwasserstoff aus dem Reaktionssystem am Oberteil des Rückflußkühlers entfernt wurde.

Nach dieser Reaktion wurde die Mischung im Kolben in mit Eis versetztes Wasser überführt, und organische Bestandteile wurden mit Dichlormethan extrahiert. Dann wurden Dichlormethan, Kohlenstofftetrachlorid und nichtumgesetztes 1,2-Difluorbenzol aus dem Extrakt entfernt, wobei 25 g eines Zwischenproduktes in Form eines gelben Öls erhalten wurden.

Dieses Zwischenprodukt wurde in einen 100-ml-Längskolben, der mit einem Rückflußkühler verbunden war, eingegeben, und es wurden 10 g Wasser und 10 g 98%ige Schwefelsäure zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 9,5 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsflüssigkeit wurden 60 ml Wasser zugegeben, und die organischen Bestandteile wurden mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde zuerst mit 5%iger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach vollständiger Entfernung des Ethers wurde die organische Substanz einer Destillation unter vermindertem Druck unterzogen, wobei 17,4 g (Ausbeute = 67%) an 3,3′,4,4′-Tetrafluorbenzophenon mit einer Reinheit von 98,1% und einem Siedepunkt von 144-146°C bei 1330 Pa (10 mm Hg) erhalten wurden.

Die Analyse dieser Verbindung ergab folgende Werte:

¹⁹F-NMR (in CDCl₃; Standard: CF₃COOH): δ +46,5 ppm (m), +51,7 ppm (m).
MS (Massenspektrograph) m/z (%): 254 (M⁺, 45), 113 (29), 141 (100), 255 (7).
IR-Absorption (KBr-Pastille): 1670 cm^-1.

Beispiel 2

Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von 3,3′-Dichlor- 4,4′-difluorbenzophenon nach der folgenden Reaktionsgleichung:

In ein zylindrisches Glasreaktionsgefäß, das mit einem Chlorgaseinleitungsrohr verbunden war, wurden 5 g (0,023 mol) 4,4′- Difluorbenzophenon zusammen mit 6,1 g (0,046 mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 25 ml Kohlenstofftetrachlorid eingegeben. Das Gemisch wurde auf 50°C erwärmt gehalten, und es wurde Chlorgas in das Reaktionsgefäß während 3,5 h mit einer Rate von 0,014 mol/h eingeblasen.

Nach dieser Chlorierungsreaktion wurde die Mischung mit dem Reaktionsgefäß in mit Eis versetztes Wasser überführt, und organische Bestandteile wurden mit Kohlenstofftetrachlorid extrahiert. Der Extrakt wurde zuerst mit 5%iger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, anschließend wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, und das verbleibende Lösungsmittel wurde vollständig entfernt, wobei 5,8 g eines farblosen, festen Produktes erhalten wurden. Durch Gaschromatographie wurde gezeigt, daß dieses feste Produkt 7,6% an Monochlorderivat, 84,4% an Dichlorderivat und 4,5% an Trichlorderivat enthielt.

Das rohe, feste Produkt wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, hierbei wurden 3,9 g (Ausbeute = 59,1%) an farblosen, plättchenförmigen Kristallen von 3,3′-Dichlor-4,4′-difluorbenzophenon mit einer Reinheit von 98,8% erhalten. Der Schmelzpunkt dieses Produktes betrug 91-93,5°C.

Die Analyse der erhaltenen Verbindung ergab die folgenden Werte:

¹⁹F-NMR (in CDCl₃; Standard: CF₃COOH): δ +26,0 ppm (m).
MS m/z (%): 286 (M⁺, 43), 129 (18), 157 (100), 288 (27), 290 (4).
IR-Absorption (KBr): 1662 cm^-1.

Beispiel 3

In einem Glasreaktionsgefäß wurden 3 g 3,3′,4,4′-Tetrafluorbenzophenon in 30 g Trifluoressigsäure aufgelöst, und unter Rühren wurden 2 g 30%ige wäßrige Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Bei Zimmertemperatur wurde diese Mischlösung für 24 h zur Durchführung der Oxidationsreaktion gerührt. Danach wurde Wasser zu der Reaktionsflüssigkeit zugegeben, um die Trifluoressigsäure in eine wäßrige Schicht zu überführen, dann wurden die organischen Bestandteile mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde zuerst mit 5%iger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Als Ergebnis wurde 3′,4′-Difluorphenyl-3,4-difluorbenzoat mit einer Ausbeute von 91,9% erhalten. Bei der Oxidationsreaktion betrug die Umwandlung des Ausgangsfluorbenzophenons 97,7%. Unter Verwendung von Methanol wurde das Produkt umkristallisiert, wobei farblose, nadelförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 80-82°C erhalten wurden.

Die Analyse des erhaltenen Fluorbenzoats ergab folgende Werte:

¹⁹F-NMR (in CDCl₃; Standard: CF₃COOH): δ +45,0 ppm (m), +50,3 ppm (m), +51,6 ppm (m), +56,0 ppm (m).
MS m/z (%): 270 (M⁺, 4), 113 (25), 141 (100).
IR-Absorption (KBr): 1750 cm^-1.

Das Fluorbenzoat wurde in eine Lösung von Natriumhydroxid in Methanol eingegeben, und die Mischung wurde für 1 h bei Rückflußtemperatur erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Methanol entfernt, und die Reaktionsflüssigkeit wurde durch Zugabe von Salzsäure sauer gemacht. Dann wurde die Flüssigkeit durch Zugabe einer 5%igen Natriumcarbonatlösung alkalisch eingestellt, um hierdurch 3,4-Fluorphenol freizusetzen, welches mit Ether extrahiert wurde. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde erneut durch Zugabe von Salzsäure sauer eingestellt, um die Ausfällung eines weißen Feststoffes zu bewirken. Der Niederschlag wurde in Wasser aufgelöst und mit Ether extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, wobei 3,4-Difluorbenzoesäure erhalten wurde.

Beispiel 4

Die Oxidation von 3,3′-Dichlor-4,4′-difluorbenzophenon wurde nach derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 3 durchgeführt. In diesem Fall betrug die Umwandlung des Ausgangsbenzophenons 85,9%, und 3′-Chlor-4′-fluorphenyl-3-chlor-4-fluorbenzoat wurde in einer Ausbeute von 82,4% erhalten. Nach dem Umkristallisieren lag das Produkt in Form von farblosen, nadelförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 97-99°C vor.

Die Analyse des erhaltenen Benzoats ergab folgende Werte:

¹⁹F-NMR (in CDCl₃; Standard: CF₃COOH): δ +24,4 ppm (m), +35,7 ppm (m).
MS m/z (%): 302 (M⁺, 6), 129 (41), 157 (100), 304 (4).
IR-Absorption (KBr): 1750 cm^-1.

Durch Hydrolyse des erhaltenen Benzoates nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise wurde 3-Chlor-4-fluorphenol zusammen mit 3-Chlor-4-fluorbenzoesäure erhalten.

Claims (6)

1. Fluorbenzophenone und Fluorbenzoesäurefluorphenylester der allgemeinen Formel (1): worin Z oder -CO₂- und X = F oder Cl bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von 3,3,′,4,4′-Tetrafluorbenzophenon gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:

• (a) 1,2-Difluorbenzol mit Kohlenstofftetrachlorid in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid umsetzt, und
• (b) das Reaktionsprodukt der Stufe (a) in einer sauren, Schwefelsäure enthaltenden, Lösung hydrolysiert.

3. Verfahren zur Herstellung von 3,3′-Dichlor-4,4′-difluorbenzophenon gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,4′-Difluorbenzophenon mit Chlorgas in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid umsetzt.

4. Verfahren zur Herstellung eines Fluorphenylfluorbenzoats der allgemeinen Formel (3): dadurch gekennzeichnet, daß man ein Fluorbenzophenon der folgenden allgemeinen Formel (2): wobei in beiden Formeln X = F oder Cl bedeutet,
in einem organischen Lösungsmittel unter Einsatz von Trifluoressigsäure und einer wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung bei einer nicht höher als 50°C liegenden Temperatur oxidiert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Trifluoressigsäure oder Dichlormethan, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan oder 1,1,2,2,-Tetrachlorethan einsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Wasserstoffperoxid in Form einer 25-40%igen wäßrigen Lösung einsetzt.