FI63757C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinoxalin- och kinazolinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinoxalin- och kinazolinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI63757C
FI63757C FI436/73A FI43673A FI63757C FI 63757 C FI63757 C FI 63757C FI 436/73 A FI436/73 A FI 436/73A FI 43673 A FI43673 A FI 43673A FI 63757 C FI63757 C FI 63757C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
quinoxaline
formula
compound
quinazoline
och
Prior art date
Application number
FI436/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI63757B (fi
Inventor
John Christopher Danilewicz
Michael Snarey
Geoffrey Noel Thomas
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI63757B publication Critical patent/FI63757B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63757C publication Critical patent/FI63757C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

*_ίΓ>ι— rm m» kuulutusjulkaisu smcn
Wg [B] (11> UTLÄGGNINGSSKRIFT 6375 7 5¾¾ C (45) Pa 1::.1:,1 ..: 10 ',3 1933 \£j£g) *3at'2n5 403/12 (51) Kv.ik. /iftt-cu // c 07 D 233/50* 239/72* 241/40 SUOMI —FINLAND (21) P»t«,ttlhtk.rrm*-P«t.ntti»eki>Jnl ^36/73 (22) Hkk«mitf*lvl — Anrtknlngtdag lU. 02.7 3 *F 1 * (23) Alkuptlvt—Gllcighmdag lH.02.73 (41) Tullut JulkiMksI — Bllvlt cffmtilg 30.08.73 _ · (44) NlhtivUui panon )· kuuLhilkatam pvm. — . „
Patent· och reglsterstyrelsen ' ' Amekan utiagd och uti.tknfMn puMicmd 29-04.63 (32)(33)(31) Pyy4atty •tuolk.ui —Begird priority 29 - 02.72 08.11.72 Englanti-England(GB) 9196/72, 51629/72 (71) Pfizer Corporation, Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon,
Panama(PA) (72) John Christopher Danilewicz, Sandwich, Kent, Michael Snarey, Eastry,
Kent, Geoffrey Noel Thomas, Deal, Kent, Englanti-England(GB) (74) Qy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien kinoksaliini- ja kinatso-liinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara kinoxalin- och kinazolinderivat Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävien uusien kinoksaliini- ja kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi ja erityisesti se koskee menetelmää sellaisten johdannaisten valmistamiseksi, joissa 2-imidatsolin- 2-yyliaminoryhmä on liittyneenä homosykliseen renkaaseen. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydän-verisuonijärjestelmän säätelijöinä ja varsinkin hypertension käsittelyssä.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden yleinen kaava on
H
— N
\—NH-Q (I) — N ' jossa Q on
Λ N
\ 2 rAA N
I -UR tai __ f , ΈΓ <R>* <R\ 63757 jossa 2-imidatsolin-2-yyliaminoryhmä voi olla liittyneenä 5-, 6-, 7- tai 8-ase- maan kinoksaliini- tai kinatsoliiniytimessä, (R*") merkitsee korkeintaan kolmea X 1 substituenttia jäljelle jääneissä 5-, 6-, 7- tai 8-asemissa, jolloin kukin R on 2 halogeeniatomi tai alempi alkyyli ja x on 0-3, ja R merkitsee mahdollista substituenttia 2- tai 3-asemassa kinoksaliiniytimessä tai vastaavasti 2- tai 4-ase- 2 massa kinatsoliiniytimessä, jolloin R on vetyatomi tai alempi alkoksiryhmä, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Tässä "alemmat" alkyyli- tai alkoksiryhmät ovat ryhmiä, jotka sisältävät elintään 6 hiiliatomia, ja "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat on muodostettu happojen kanssa, jotka muodostavat myrkyttömiä addi-tiosuoloja, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten hydro-kloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai hapan fosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, oksalaatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, sakkaraatti- ja p-tolueenisulfonaattisuolat.
Yhdisteet voidaan valmistaa (1) saattamalla vastaava aminokinoksaliini tai -kinatsoliini reaktioon tiofosgeenin kanssa vastaavan isotiosyanaatin muodostamiseksi, (2) saattamalla viimeksi mainittu reaktioon etyleenidiamiinin ylimäärän kanssa vastaavan ^}-aminoetyylitioureidokinoksaliinin tai -kinatsoliinin muodostamiseksi ja (3) syklisoimalla, jolloin saadaan vastaava 2-imidatsolin-2-yyliamino-yhdiste, seuraavan reaktiokaavion mukaan Q-NH -Siä-> Q-NCS * 2 HC1 CSC1 (2) H2NCH ch m N- Q-NH-^ < 3-¾ sj- Q-NH.CS.NHCH2CH2NH2
H
jossa Q on ryhmä, jolla on kaava --I —I-R2 tai —-4 R2 (R1/ (Rl)x x
Vaiheen (1) reaktio tiofosgeenin kanssa voidaan suorittaa vesiliuoksessa tai laimeassa kloorivetyhapon vesipitoisessa liuoksessa huoneen lämpötilassa noin 2 tunnin aikana. Vaihtoehtoisesti tiofosgeeni voidaan lisätä seokseen, jossa on heikon emäksen, esim. natriumkarbonaatin, vesiliuosta ja amiinin Q-NH2 liuosta veteen sekoittumattomassa liuottimessa, esim. kloroformissa. Ensimmäisessä 63757 vaihtoehdossa isotiosyanaatti saostuu reaktioseoksesta ja saostuminen voidaan täydentää neutraloimalla ylimäärällä alkalia; sakka otetaan talteen suodattamalla, ja tehdään emäksiseksi, mikäli tarpeen, ja voidaan sitten liuottaa sopivaan liuot-timeen, esim. kloroformiin. Toisessa vaihtoehdossa isotiosyanaatti muodostuu liuenneena veteen sekoittumattomaan liuottimeen, ja sitten erotetaan. Kummassakin tapauksessa isotiosyanaattiliuos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan isotiosyanaattituote vapaana emäksenä.
Vaiheessa (2) isotiosyanaatti saatetaan reaktioon etyleenidiamiinin ylimäärän (esim. 5 moolia) kanssa sopivassa liuottimessa, esim. dietyylieetterissä, / bentseenissä, kloroformissa tai dioksaanissa. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa noin 2 tunnin aikana, ^-aminoetyylitioureido-yhdiste saostuu ja otetaan talteen suodattamalla ja pesemällä samalla liuottimena.
Vaiheen (3) syklisaatio voidaan suorittaa kuumentamalla tioureido-yhdisteen suspensiota merkuri- tai kupari(II)-oksidin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. etanolissa. Merkuri- tai kupari(II)-oksidin sijasta voidaan käyttää orgaanista merkuri- tai kupari(II)-suolaa, joka liukenee väliaineeseen, esim. merkuri- tai kupari(II)asetaattia. Reaktioseos suodatetaan sivutuotteena muodostuneen merkuri- tai kupari(II)sulfidin poistamiseksi, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Tuote voidaan sitten kiteyttää vapaana emäksenä tai muuttaa happoadditiosuolaksi reaktiossa sopivan hapon kanssa tavallisella tavalla.
Joissakin tapauksissa syklisaatio voidaan suorittaa onnistuneesti yksinkertaisesti keittämällä palauttaen tioureido-yhdistettä sopivassa orgaanisessa väliaineessa, esim. metanolissa, ilman merkuri- tai kupari(II)oksidia.
Aminokinoksaliini- tai aminokinatsoliinilähtöaineita on joko vapaasti saatavana tai niitä voidaan valmistaa helposti vapaasti saatavissa olevista aineista, esim. pelkistämällä vastaavia nitrokinoksaliineja tai -kinatsoliineja.
Ne keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joissa (R^) käsittää ainakin yhden halogeeniatomin, voidaan myös valmistaa vastaavista des-haloyhdisteistä tavanomaisilla halogenointimenetelmillä.
o
Kaikki lämpötilat on ilmoitettu C-asteina.
Yhdisteiden antihypertensiivinen aktiviteetti osoitetaan niiden kyvyllä alentaa valveilla olevien hypertensiivisten rottien ja koirien verenpainetta, kun niitä annettiin vastaavasti subkutaanisti ja orgaalisti annoksina 0,025-10 mg/kg.
Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat edullisimpia ne, joissa (r5 käsittää halogeeniatomin, ja ne, joissa 2-imidatsolin-2-yyliaminoryhmä x 1 on kinoksaliini- tai kinatsoliiniytimen 6- tai 7-asemassa. Kun (R ) sisältää x halogeeniatomin, niin tämä on edullisimmin bromiatomi.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat kinoksaliinit ja kinatsoliinit, joissa 2-imidatsolin-2-yyliaminoryhmä on 6-asemassa 4 63757 ja (R^)x edustaa yhtä ainoata halogeeniatomia 5-asemassa, tai ne, joissa 2-imi-datsolin-2-yyliarainoryhmä on 7-asemassa ja (R ) edustaa yhtä ainoata halogeeni-atomia 8-asemassa.
Erityistä arvoa antihypertensiivisinä aineina on havaittu olevan esimerkkien 3 ja 4 yhdisteillä.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi yksinään, mutta niitä annetaan yleensä seoksena farmaseuttisen kantoaineen kanssa, joka on valittu ottaen huomioon aiottu lääkkeenantotapa ja farmaseuttinen standardi-käytäntö. Niitä voidaan antaa esimerkiksi oraalisti tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuin tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina joko yksinään tai sekoitettuina täyteaineiden kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät maku- ja väriaineita. Niitä voidaan antaa injektioina parenteraalisti, esimerkiksi intramuskulaaristi tai subkutaanisti. Parenteraalissa lääkeannossa niitä käytetään edullisimmin steriilinä vesiliuoksena, joka voi sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi tarpeeksi suolaa tai glukoosia liuoksen saamiseksi isotoniseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa ihmisille korkean verenpaineen käsittelyyn joko oraalisti tai parenteraalisti, ja oraalisti niiden annostasot ovat alueella 20^ig-l,5 mg/vrk keskikokoiselle aikuiselle potilaalle (70 kg), annettuna yhtenä ainoana annoksena tai jaettuna aina 3 annokseen asti. Intravenöösien annostasojen voidaan odottaa olevan noin kymmenesosa oraalista vrk-annoksesta annettuna yhtenä annoksena. Sitten keskikokoisen aikuisen potilaan yksilöllinen oraali annos tabletti- tai kapselimuodossa on alueella 10^ig-l,5 mg aktiivista yhdistettä. Vaihteluita voi tietenkin esiintyä riippuen käsiteltävän potilaan painosta ja tilasta ja kulloinkin valitusta lääkkeenantotavasta.
Seuraavassa taulukossa on esitetty keksinnön mukaisesti valmistettujen kinoksaliinien ja kinatsoliinien aktiivisuusarvot.
Yhdiste Hypertensiivinen rotta Hypertensiivinen koira (oraalisti)
Annos Kohonneen verenpai- Annos Verenpaineen _mg/kg neen aleneminen % * mg/kg aleneminen 8-kloori-7-(2-imidatsolin-2-yyli- 0,1 57 amino)-4-metoksikinatsoliini (s.k.) 5-bromi-6-(2-imidatsolin-2- 0,25 80 0,025 30 mmHg yyliamino)kinoksaliini (p.o.) 5-kloori-6-(2-imidatsolin-2- 0,1 100 0,05 30 mmHg yyliamino)kinoksaliini (p.o.) 5-jodi-6-(2-imidatsolin-2- 0,05 50 0,025 30 mmHg yyliamino)kinoksaliini (s.k.) 5-metyyli-6-(2-imidatsolin-2- 0,05 50 yyliamino)kinoksaliini (p.o.) ★ (Verenpaineen lasku sen jälkeen kun yhdistettä on annettu hyperten-siiviselle rotalle (hypertensiivisen rotan verenpaine - normaalirotan verenpaine) 1 5 63757
Esimerkki 1 (A) 2-metyyli-3,*t-dinitroaniliinin ja 2-metyyli-3,6-dinitroaniliinin (ks.
J. Chem. Soc. 1920, p. 876) seos (32 g) liuotettiin tislattuun veteen (500 ml) ja metanoliin (100 ml) ja lisättiin esipelkistettyä platinaoksidikatalyyttia.
Seos hydrogenoitiin käyttämällä Parr-laitetta 2,0k atmrssä ja ympäristön lämpötilassa kunnes teoreettisesti vaadittava määrä, 10 moolia vetyä, oli kulunut.
Seos suodatettiin ja metanoli haihdutettiin suodoksesta. Glyoksaalibisulfiittia (1*8 g) lisättiin jäljelle jääneeseen vesipitoiseen liuokseen ja sitä sekoitettiin palautusjäähdytysolosuhteissa (100°C, U tuntia). Liuos tehtiin emäksiseksi vesipitoisen natriumhydroksidin avulla ja uutettiin (3 kertaa) kloroformilla. Yhdistetyt kloroforminesteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin l+,2 g kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen bentseeni-petrolieetteristä (Uo/βθ), jolloin saatiin 3,0 g puhdasta 6-amino-5-metyyli-kinoksaliinia vapaana emäksenä, sp. 1U0°C.
Analyysi: Löydetty: C 68,03; H 6,00; N 26,33 %
Laskettu kaavasta C 67,90; H 5 »70; N 26,i+0 %.
(B) Kohdassa A valmistetun amiinin (3,0 g) voimakkaasti sekoitettuiin liuokseen, jossa oli 2N vesipitoista suolahappoa (150 ml), lisättiin yhtenä annoksena tiofosgeenia (2 ml). 2 tunnin kuluessa saostui keltainen kiinteä aine. Suspensio kaadettiin jäillä jäähdytettyyn 1+N natriumhydroksidin vesiliuokseen ja muodostunut vaaleankeltainen kiinteä aine suodatettiin. Kiinteä aine liuotettiin kloroformiin ja liuos kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,2 g 6-isotiosyanato-5~metyylikinoksaliinia vapaana emäksenä, sp. 95°C.
Analyysi: Löydetty: C 59,88; H 3,^3; N 20,68 f
Laskettu kaavasta C^iy^S: C 59,68; H 3,51; N 20,88 %.
(C) Kohdassa B valmistettu isotiosyanaatti (3,0 g) liuotettiin kloroformiin (50 ml) ja lisättiin tipottain hyvin sekoitettuun etyleenidiamiinin (3,6 g) liuokseen kloroformissa (100 ml). 3 tunnin sekoittamisen jälkeen liuoksen annettiin seistä yli yön. Haihduttamalla suodos saatiin keltainen kiinteä aine, joka pestiin eetterillä, jolloin saatiin 3,8 g 1-(2-aminoetyyli)-3-(5_metyylikinoksalin-6-yyli)-tioureaa.
(D) Kohdassa C valmistetun tiourean (3,7 g) suspensiota etanolissa (150 ml) sekoitettiin paluujäähdytysolosuhteissa (78°C) merkurioksidin (3,0 g) kanssa 6 63757 U tuntia ja suodatettiin kuumana. Haihduttamalla suodos saatiin keltainen kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen (2 kertaa) etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,1 g puhdasta 5-metyyli-6-(2-imidatsolin-2-yyliamino)kinoksaliinia vapaana emäksenä, sp. 200-202°C.
Analyysi: Löydetty: C 63,00; H 5,55; N 30,52 %
Laskettu kaavasta C 63,*+2; H 5,77; N 30,82 %.
Esimerkki 2
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1 kuvattu valmistettiin 8-kloori-7-(2-imidatsolin-2-yyliamino)-l+-metoksikinatsoliinia, sp. 238-239°, käyttäen lähtöaineena 7-amino-8-kloori-*+-metoksikinatsoliinia.
Analyysi: Löydetty: C 51,73; H *+,6U; N 25,06 %
Laskettu kaavasta C^H^CIN^O: C 51,90;· H *+,36; N 25,22 %.
Esimerkki 3 (A) 6-amino-5_bromikinoksaliinihydrobromidia (10 g) liuotettiin veteen (150 ml) ja liuokseen lisättiin tiofosgeenia (3 ml). Liuosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja saatu sakka koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 9 g 5~bromi-6-isotiosyanatokinoksaliinia, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman puhdistusta.
(B) A:n tuote (9 g) liuotettiin bentseeniin (*+00 ml) ja liuos lisättiin sekoitettuun etyleenidiamiinin (15 g) liuokseen bentseenissä (50 ml). Sekoitusta jatkettiin 2 tuntia, minä aikana erottui alempana kerroksena öljy. Ylempi bent-seenikerros kaadettiin pois ja öljy pestiin dietyylieetterillä ja liuotettiin sitten metanoliin (noin 500 ml). Kun metanoliliuosta oli keitetty palauttaen, kunnes rikkivedyn kehitys lakkasi, se väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä noin 100 ml:n tilavuuteen, missä vaiheessa oli muodostunut keltainen sakka. Sakka koottiin suodattamalla ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 3 g 5~bromi- 6-(2-imidatsolin-2-yyliamino)kinoksaliinia, sp. 250-251°.
Analyysi: Löydetty: C *+5,39; H 3,35; N 25,55 %
Laskettu kaavasta C^H^BrN^: C *+5,22; H 3,*+5; N 23,97 %
Esimerkit *+ ja 5
Samankaltaisilla menetelmillä kuin esimerkissä 3 kuvattu valmistettiin vastaavat 5-kloori- ja 5~jodi-yhdisteet 5~kloori-6-(2-imidatsolin-2-yyliamino)-kinoksaliini, sp. 2*+0°, ja 6-(2-imidatsolin-2-yyliamino)-5-jodikinoksaliini, 7 63757 sp. 227° (hajoaa), 6-amino-5~kloorikinoksaliinista ja vastaavasti 6-amino-5- jodikinoksaliinista, molemmat hydrokloridisuolana.
Analyysit: Löydetty: C 52,98; H k,09; N 28,09 %
Laskettu kaavasta C^H^CIN^ (5-kloori-yhdiste): C 53,3^; H ^,07; N 28,28 % Löydetty: ’ C 38,69; H 3,08; N 21,01 %
Laskettu kaavasta C^H^IN,. (5-jodi-yhdiste): C 38,95; H 2,97; N 20,65 %>.
Kinoksaliinit ja kinatsoliinit, joissa on substituentteina ytimen homo-syklisessä osassa sekä aminoryhmä että yksi tai kaksi halogeeniatomia, ja joita käytettiin lähtöaineina yllä olevissa valmistuksissa, ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne valmistettiin tunnetuista aineista.

Claims (2)

  1. 63757 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien kinoksaliini- ja kinatso-liinijohdannaisten ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden yhdisteiden kaava on H -N i- NH-Q (I) _n' jossa Q on — H—r2 — ! -f—* CR > ' <R)' X X jossa vapaa valenssi voi olla kinoksaliini- tai kinatsoliiniytimen 5-, 6-, 7- tai 8-asemassa, (R^) tarkoittaa enintään kolmea substituenttia jäljelle jää- X 1 neissä 5-, 6-, 7- tai 8-asemissa, jolloin kukin R voi olla halogeeniatomi tai 2 alempi alkyyli ja x on 0-3, ja R on mahdollisesti kinoksaliiniytimen 2- tai 3-asemassa tai kinatsoliiniytimen 2- tai 4-asemassa oleva substituentti, jolloin
  2. 2 R on vety tai alempi alkoksiryhmä, tunnettu siitä, että kaavan Q-NH^ mukainen amiini muutetaan vastaavaksi kaavan Q-NCS mukaiseksi isotiosyanaatiksi, joka saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa kaavan Q-NH.CS.NHCH^CI^Ni^ mukaisen ^6-aminoetyylitioureido-yhdisteen muodostamiseksi, joka yhdiste sykli-soidaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
FI436/73A 1972-02-29 1973-02-14 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinoxalin- och kinazolinderivat FI63757C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919672A GB1381979A (en) 1972-02-29 1972-02-29 Amino derivatives of quinoline quinoxaline and quinazoline
GB919672 1972-02-29
GB5162972 1972-11-08
GB5162972 1972-11-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI63757B FI63757B (fi) 1983-04-29
FI63757C true FI63757C (fi) 1983-08-10

Family

ID=26242776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI436/73A FI63757C (fi) 1972-02-29 1973-02-14 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinoxalin- och kinazolinderivat

Country Status (16)

Country Link
US (1) US3890319A (fi)
JP (2) JPS5754516B2 (fi)
AR (1) AR213705A1 (fi)
AU (1) AU471598B2 (fi)
BE (1) BE795970A (fi)
CA (1) CA981678A (fi)
CH (2) CH577500A5 (fi)
DE (1) DE2309160A1 (fi)
ES (2) ES411804A1 (fi)
FI (1) FI63757C (fi)
FR (1) FR2181776B1 (fi)
GB (1) GB1381979A (fi)
IE (1) IE37519B1 (fi)
MX (1) MX3042E (fi)
NL (1) NL159102B (fi)
SE (1) SE417204B (fi)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1463520A (en) * 1974-09-06 1977-02-02 Pfizer Ltd Process for the production of imidazolines
JPS5373571A (en) * 1976-12-10 1978-06-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivatives
US4145421A (en) 1977-04-22 1979-03-20 Sandoz Ltd. Treating spastic conditions
US4188393A (en) 1977-04-22 1980-02-12 Sandoz Ltd. Treating spastic conditions or relaxing muscles
FR2449087A2 (fr) * 1979-02-16 1980-09-12 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4486432A (en) * 1982-09-30 1984-12-04 Eli Lilly And Company Quinoxalinedione leukotriene release inhibitors
FR2541680B1 (fr) * 1983-02-24 1985-06-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'amino-5 dithiole-1,2 one-3, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent
JPS6118950U (ja) * 1984-07-10 1986-02-03 財団法人鉄道総合技術研究所 トロリ線の給油装置
JPS63296814A (ja) * 1987-05-29 1988-12-02 Ishigaki Kiko Kk 集塵装置における濾材の目詰り除去装置
GB8827820D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
US5281591A (en) * 1989-05-22 1994-01-25 Allergan, Inc. Combinations of selective alpha-adrenergic agonists and antagonists useful in lowering intraocular pressure
US5180721A (en) * 1989-05-22 1993-01-19 Allergan, Inc. Combinations of selective alpha-adrenergic agonists and antagonists useful in lowering intraocular pressure
US5326763A (en) * 1989-10-12 1994-07-05 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US5198442A (en) * 1989-10-12 1993-03-30 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same
US5077292A (en) * 1989-10-12 1991-12-31 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines and methods for using same
US5112822A (en) * 1989-10-12 1992-05-12 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same
US5231096A (en) * 1989-10-12 1993-07-27 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US5204347A (en) * 1989-10-12 1993-04-20 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines
US5021416A (en) * 1989-10-31 1991-06-04 Allergan, Inc. Method for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines to reduce or maintain intraocular pressure
US5215991A (en) * 1990-01-26 1993-06-01 Allergan, Inc. Combination of selective alpha-adrenergic agonists and Na+ /H+ ex
US5237072A (en) * 1990-02-06 1993-08-17 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5130441A (en) * 1990-02-06 1992-07-14 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5252595A (en) * 1990-02-28 1993-10-12 Allergan, Inc. Method for reducing or maintaining intraocular pressure in the mammalian eye by administering pharmaceutical compositions containing 2-(2-alkylphenylamino)-oxazolines, 2-(2-alkylphenylamino)-thiazolines and 2-(2-alkylphenylamino)-imidazolines
US5091528A (en) * 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
US6323204B1 (en) * 1993-10-13 2001-11-27 Allergan Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
ES2187533T3 (es) * 1993-10-13 2003-06-16 Allergan Inc Usdo de derivados de (2-imidazolin-2-ilamino)quinoxalina.
US5580892A (en) * 1993-10-22 1996-12-03 Allergan Method for using 2-(2-alkylphenylamino)-oxazolines as adrenergic agents
US5578607A (en) * 1993-12-17 1996-11-26 The Procter & Gamble Company 6-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5576437A (en) * 1993-12-17 1996-11-19 The Procter & Gamble Company 7-(2-imidazolnylamino) quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
HU217841B (hu) * 1993-12-17 2000-04-28 The Procter & Gamble Co. 6-[(2-Imidazolidinilidén)-amino]-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5478858A (en) * 1993-12-17 1995-12-26 The Procter & Gamble Company 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
PT735877E (pt) * 1993-12-17 2000-12-29 Procter & Gamble Compostos de 6-(2-imidazolinilamino)quinoxalina uteis como agonistas do receptor alfa-2 adrenergico
AU677513B2 (en) * 1994-02-08 1997-04-24 Alcon Laboratories, Inc. Novel process for preparation of clonidine derivatives
WO1996004270A1 (en) 1994-08-04 1996-02-15 Synaptic Pharmaceutical Corporation Novel benzimidazole derivatives
US6294563B1 (en) 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
US6194415B1 (en) * 1995-06-28 2001-02-27 Allergan Sales, Inc. Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxoalines in treating neural injury
US5916900A (en) * 1995-06-29 1999-06-29 The Procter & Gamble Company 7-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
AU5433898A (en) * 1996-11-25 1998-06-22 Procter & Gamble Company, The 2-imidazolinylaminobenzothiazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6306877B1 (en) 1999-08-09 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6172095B1 (en) 1996-11-25 2001-01-09 The Procter & Gamble Company Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
CA2271841C (en) * 1996-11-25 2003-07-08 The Procter & Gamble Company 2-imidazolinylaminoindole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
HUP0002966A3 (en) * 1996-11-25 2001-10-29 Procter & Gamble 2-imidazolinylaminobenzoxazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
DE69732244T2 (de) 1996-11-25 2006-06-29 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska, Lincoln Guanidyl-heterocyclische verbindungen als alpha-2 adrenoceptor agonisten
US6495583B1 (en) 1997-03-25 2002-12-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Benzimidazole derivatives
JP2001524478A (ja) 1997-11-24 2001-12-04 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ５−（２−イミダゾリニルアミノ）−ベンゾイミダゾール誘導体類、それらの調製および改良された代謝安定性を有するアルファアドレナリン受容体作動薬としてのそれらの使用
WO2004073708A1 (en) 1998-12-17 2004-09-02 Dean Thomas R Brinzolamide and brimonidine for treating ocular conditions
CN101897704B (zh) * 2000-07-14 2014-10-29 阿勒根公司 含有α-2肾上腺素能激动剂的组合物
EP2153819B1 (en) * 2000-07-14 2012-09-05 Allergan, Inc. Use of a solubility enhancing component in an aqueous composition comprising brimonidine tartrate
US20050026924A1 (en) * 2000-07-14 2005-02-03 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US8858961B2 (en) * 2000-07-14 2014-10-14 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US20040214829A1 (en) * 2000-07-14 2004-10-28 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
DE10161767A1 (de) * 2001-12-15 2003-06-26 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline
US7642258B2 (en) * 2002-04-19 2010-01-05 Allergan, Inc. Combination of brimonidine and timolol for topical ophthalmic use
US7030149B2 (en) 2002-04-19 2006-04-18 Allergan, Inc. Combination of brimonidine timolol for topical ophthalmic use
WO2004032934A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Allergan, Inc. Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) qinoxalines in the treatment of dementia and parkinsons
DE60327335D1 (de) * 2002-10-08 2009-06-04 Allergan Inc Alpha 2b oder 2b/2c adrenozeptor-agonisten zur behandlung von morbus alzheimer und morbus parkinson
US20040191332A1 (en) * 2003-03-27 2004-09-30 Allergan, Inc. Preserved ophthalmic compositions
US7439241B2 (en) 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US8410102B2 (en) 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
DK1654002T4 (da) 2003-08-07 2014-02-17 Allergan Inc Sammensætninger til fremføring af terapeutiske midler til øjnene
US7501427B2 (en) * 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
US7452895B2 (en) * 2003-08-14 2008-11-18 Array Biopharma Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
US20070042951A1 (en) * 2003-10-08 2007-02-22 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising alpha-2-adrenergics and trefoil factor family peptides
MXPA06013649A (es) 2004-05-25 2007-07-09 Sansrosa Pharmaceutical Dev In Compuestos, formulaciones, y metodos para tratar o prevenir desordenes inflamatorios de la piel.
US7534795B2 (en) * 2005-10-25 2009-05-19 Allergan, Inc. Compounds and their use related to compositions for treating disease
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
ZA200804498B (en) 2005-11-15 2009-07-29 Array Biopharma Inc N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as ERBB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2008074068A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Prana Biotechnology Limited Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents
WO2008144399A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Bausch & Lomb Incorporated COMPLEXES COMPRISING α2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS AND COMPOSITIONS
US9192571B2 (en) * 2008-03-03 2015-11-24 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
US7842714B2 (en) * 2008-03-03 2010-11-30 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating ocular pain
CA2777223C (en) 2009-10-06 2017-10-24 Allergan, Inc. 2h-pyrrol-5-amine derivatives as alpha adrenergic receptor modulators
EP2329849B1 (en) 2009-11-18 2015-04-29 Galderma Research & Development Combination of alpha-2 adrenergic receptor agonist and non-steroidal anti-inflammatory agent for treating or preventing an inflammatory skin disorder
US8394800B2 (en) 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
US9522153B2 (en) 2009-12-22 2016-12-20 Allergan, Inc. Compositions and methods for lowering intraocular pressure
AU2011231543B2 (en) 2010-03-26 2015-01-15 Galderma Research & Development Improved methods and compositions for safe and effective treatment of erythema
BR112012024476A2 (pt) 2010-03-26 2017-03-01 Galderma Res & Dev método para fornecer um tratamento seguro e efetivo da telangiectasia e método de produzir um produto embalado
WO2011127151A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Allergan, Inc. Combinations of preservatives for ophthalmic compositions
EP2555750A2 (en) 2010-04-07 2013-02-13 Allergan, Inc. Combinations of preservative compositions for ophthalmic formulations
ES2709180T3 (es) 2010-07-29 2019-04-15 Allergan Inc Soluciones de brimonidina y timolol sin conservantes
RU2571277C2 (ru) 2010-10-21 2015-12-20 Галдерма С.А. Композиции геля с бримонидином и способы применения
US8053427B1 (en) 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition
CA2843251A1 (en) 2011-07-25 2013-01-31 Santosh C. Sinha N-(imidazolidin-2-ylidene)quinoline derivatives as modulators of alpha 2 adrenergic receptors
GR1009419B (el) 2017-11-07 2018-12-14 Φαρματεν Αβεε Οφθαλμικο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει εναν συνδυασμο βρινζολαμιδης και βριμονιδινης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560501A (en) * 1966-09-15 1971-02-02 Ciba Geigy Corp Process for making dihydroquinazolines
US3594380A (en) * 1969-02-18 1971-07-20 American Home Prod Isoquinolin-1(2h)-ones
BE766039A (fr) * 1971-04-21 1971-09-16 Labofina Sa Nouveaux polymeres contenant des unites de pyrazole et procede de preparation de ces polymeres.

Also Published As

Publication number Publication date
MX3042E (es) 1980-03-04
DE2309160A1 (de) 1973-09-27
GB1381979A (en) 1975-01-29
AU471598B2 (en) 1976-04-29
CH576975A5 (fi) 1976-06-30
JPS5745439B2 (fi) 1982-09-28
FI63757B (fi) 1983-04-29
ES412102A1 (es) 1976-05-16
ES411804A1 (es) 1976-05-01
US3890319A (en) 1975-06-17
JPS5625176A (en) 1981-03-10
FR2181776A1 (fi) 1973-12-07
IE37519L (en) 1973-08-29
AU5198573A (en) 1974-08-08
FR2181776B1 (fi) 1976-08-13
BE795970A (fr) 1973-08-27
NL7302799A (fi) 1973-08-31
JPS4897878A (fi) 1973-12-13
SE417204B (sv) 1981-03-02
IE37519B1 (en) 1977-08-17
CA981678A (en) 1976-01-13
CH577500A5 (fi) 1976-07-15
JPS5754516B2 (fi) 1982-11-18
NL159102B (nl) 1979-01-15
AR213705A1 (es) 1979-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63757C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinoxalin- och kinazolinderivat
US4029792A (en) (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents
AU679049B2 (en) Antipsychotic benzimidazole derivatives
HU211256A9 (en) New benzimidazolone derivatives
AU757290B2 (en) Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
DK158838B (da) Quinazolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende derivater samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af medikamenter
JPH0219112B2 (fi)
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
JPH03133964A (ja) ピリミジン誘導体
US3594380A (en) Isoquinolin-1(2h)-ones
IE66111B1 (en) Hydrazone derivatives their preparation and use
US3466274A (en) Fluoreno-(1,9-ef)-1,4-diazepine-1-oxides and 1,3-diazafluoranthene-1-oxides
US3300494A (en) Pyrazinamidoguanidine products
JP2008516975A (ja) 化合物
CZ280018B6 (cs) 4-alkylimidazolové deriváty
JPH04139173A (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬
JPH07503015A (ja) （２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン誘導体の使用方法
JPH02138266A (ja) ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体
US3314963A (en) Azabenzocycloalkane-n-carboxamidines
AU2009292437A1 (en) Glucocorticoid receptor agonist comprising novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative containing phenyl group having sulfonic acid ester structure introduced therein as substituent
JP2006516565A (ja) 治療薬を製造するための２−アミノ−２ｈ−キナゾリン誘導体の使用
WO1997005129A1 (fr) (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, son procede d&#39;obtention et medicament le contenant
SU927111A3 (ru) Способ получени оксимэфиров или их солей
HU196408B (en) Process for producing tetrahydro-imidazo-quinazolines and stimulators of cardiac action containing them