JPH03145487A - ピリジニル―キノロン化合物類、それらの製造方法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な４−オキソ−５−キノリンカルボン酸、
その製造方法ならびに抗菌剤としてのその組成物釦よび
その使用方法に関する。

抗菌活性のある４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は
、下記参考文献を含む先行技術で公知である。

レッシャ−（Ｌｅｓｈｅｒ　）　トカラハティース（Ｃ
ａｒａｂａｔｅａａ）は米国特許第Ｑ７５３，９９３号
（１９７３年８月２１日発行）は７−（２，６−ジメテ
ルー４−ピリジニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を開示している
。

スターリングドラッグ社（Ｓｔｅｒｉｎｇ　ＤｒｕｇＩ
ｎｃ、　）のヨーロッパ特許出願（１９８６年４月６０
日に第１７９，２３９号として発行）は、７−（２，６
−ジメチル−４−ピリジニル）−１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリンカ
ルボン酸を開示している。

グロー（Ｇｒｏｈｅ　）等の米国特許第４，６７０，４
４４号、１９８７年６月２日発行〔バイエル社（Ｂａｙ
ｅｘＡＧ）のヨーローＩパ特許第７８，３６２号、１９
８３年５月１１日発行〕は１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−（１−ヒペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−５−キノリンカルボン酸（一般名７１０
７０キサジンとしても公知）を開示している。

ギリガン（Ｇｉｌｌｉｇａｎ）等の米国特許第４，６３
６゜５０６号＋　１９８７年１月１３日発行、は式：〔
式中。

Ｒ１は水素、薬学的に受容できる陽イオンまたは炭素数
１〜６のアルキルであシ： Ｙは炭素数１〜３のアルキルとハロアルキル。

アリル、ビニル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、
フェニル、４−ヒドロキシフェニルによび４−フルオｏ
フェニルから成る群から選択する；Ｒよはフルオロ、ク
ロロ、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ、アく）
、炭素数２〜８のジアルキルアミノ。

炭素数１〜６０ヒドロキシアルキル、炭素数１〜６のア
□ノアルキル、５−ピリミジル、またはる−キノリルか
ら成る群から選択した１４［たは２ＩＩＩの置換基によ
って置換される３−ピリジルまたは４−ピリジルであシ
： Ｒ１はフルオロである〕 によって表される化合物と、Ｒ１が水素である場合のそ
の酸付加塩とを開示している。この％許の笑施例１は６
，８−ジフルオロ−１−エチル−７−（４−ピリジニル
）−４−オキソ−３−キノリンカルボン敵の製這を開示
している。

先行出願Ｆｉｉ−シクロプロピル−７−（２，６−ジメ
テルー４−ピリジニル）−６−フルオロ−４−オキノー
５−キノリンカルボン酸とその誘導体ならびに塩とその
抗菌剤としての使用を記載している。

生成物態様では１本光明は 〔式中。

Ｒは水素または低級アルキルでちゃ； Ｒ′は水素、フルオロシよび−ｓｒ’　（ｒ’　　はフ
ェニル、ベンジルまたは低級アルキルである）から成る
群から選択する： Ｒ′　は氷累、フルオロおよび−ＳＲ“′から成る群か
ら選択する。但しＲ′　が水素であるときには。

Ｒ′も水素である： Ｚは１〜６個の低級アルキル基またはそのＮ−オキシド
によって置換された５−ピリジニルまたは４−ピリジニ
ルである。但しＺが２．６−ジメチル−４−ピリジニル
であることはできない、またはＺは式： （式中。

Ｒはアセトキシ、ヒドロキシ−クロロ、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ。

または低級アルコキシであるン によって表される基である〕 によって表される化合物およびその薬学的に受容される
酸付加塩、ならびＶｃＲが水素である場合の化合物のア
ルカリ金属塩またはアミン塩に関する。

Ｒが水素であｆｉ、Ｒ’と「が水素またはフルオロでち
ゃ、顕著な抗菌活性を有する式１の化合物が特に好まし
い。

他の生成物態様では１本発明はＲが水素である式ｌの化
合物の抗＠有効１ｔｔ−遍当なキャリヤーまたは希釈剤
との混合物として含む、細醒撲滅用組成物（ｃｏｍｐｏ
ｓｉｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｃｏｍｂａｔｉｎｇ　ｂａｃｔ
ｅｒｉａ）に関する。

方法態様では、不発明はＲが水素であり、Ｒ′が水素ま
たはフルオロである式ｌの化合物の製造方法であって１
次の工程： （ａＪ　式： 〔式中。

Ｒは低級アルキルであシ。

Ｒ′は水素またはフルオロであシ。

Ｗは水素またはフルオロであり。

Ｘは塩素、臭素またはヨウ累である〕 で示される化合物を 式：　　Ｚ　−５ｎ−（Ａ／ｋ）ｘ （式中＋　Ｍｋ　　は炭素数１〜６のアルキルである）
で示される化合物とノ・ラジウム錯体の存在下で反応さ
せる工程：釦よび （ｂ）　　ｘがＺによって置換されて生成したエステル
を加水分解する工程 から成る方法に関する。

他の方法態様では２本発明はＲとＲ′が水素である式１
の化合物の製造方法であって１次の工８：（ａ）　　Ｒ
＋が炭素数１〜６のアルキルであｆｆ、Ｒ’カフルオロ
である式１の化合物をスルフィドＲ”’５）ｌ（Ｒ”’
は上記で定義した意味を有する）と、水素化ナトリウム
の存在下で反応させて、Ｒ′が一８ＦＩ”である式ｌの
化合物を製造する工程： （ｂ）後者の化合物をラネーニッケルと共に加熱して、
−８Ｒ：”　基を水素と置換する工程から成る方法に関
する。

さらに他の方法態様では１本発明はＲが水素であう、Ｒ
がヒドロキシである式ｌの化合物の製造方法であって。

Ｒが低級アルキルであシ、Ｚが じＨ８ である式Ｉの化合物を。

無水酢酸と反応させて、Ｒがアセトキシである化合物を
製造し、後者を酸または塩基によって加水分解すること
から成る方法に関する。

さらに他の方法態様では、Ｒが水素であり、　ＲＱがア
ミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル−アミノま
たは低級アルコキシである式Ｉの化合物の製造方法であ
って、Ｒが低級アルキルであシ。

Ｒがクロロである式■の化合物をアンモニア。

低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミンまたはアル
カリ金属低級アルコキシドとそれぞれ反応させて、生成
するエステルを加水分解して遊離カルボン酸を得る方法
に関する。

さらに他の方法態様では１本発明はＲが水素である式Ｉ
の化合物の抗菌有効ｉを含む組成物を。

哺乳動物ホストへの投与を含めて、細菌生活場所（ｌｏ
ｃｕｓ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａ　）へ接触させること
から底る細菌撲滅方法に関する。

上記式１のＲ、Ｒ”’　＞よびＺの定義において、「低
級アルキル」なる用語は直＠または分枝鎖である、好ま
しくは炭素数１〜６のアルキルを意味する。

本発明はまた１式■の化合物の薬学的に受容できる酸付
加塩をも意図する。酸付加塩の仕置は。

酸付加塩がその陰イオンが動物有機体にとって本質的に
無害である酸に由来する場合には１問題がない。適当な
酸付加塩の例は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタン
スルホン酸塩、マレイン酸塩。

クエン酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シ
クロヘキサンスルファミン酸塩等である。

Ｒ′が水素である式ｌの化合物も製造して、それらのア
ルカリ金属塩またはア□ン塩、好ましくはナトリウム塩
、カリウム塩、エチレンジアミン塩またはＮ−メチルグ
ルカミン塩として用いることができる。

式１の化合物は次のフローシートに従って製造する： Ｖｌ ＪｋＯＣ Ｎｌｋ ↓ ａＨ ■ 上記７０−シートＡは１−シクロプロピル−７−（Ｚ）
−６−フルオロ　−１．４−ジヒドロ−４＝オキノー６
−キラリンカルポン酸（、ｌ　：　Ｒ，Ｒ’＞よぴ■′
＝Ｈ）の製造？、説明する。２．４−ジハロフルオロベ
ンゼン（１：Ｘ＝ＣＡ！、Ｂｒまたはｌ。

Ｘ’＝Ｆ　、　ＣＩ　、　ＢｒまたはＩ）に対して塩化
アルミニウム存在下での塩化アセチルとのフリーデルク
ラフト反応を実施して、対応ハロ置換アセトフェノン（
ＩＶ）を得る。後者を水素化ナトリウムの存在下でジア
ルキルカーボネート（＃ｋ　＝　炭Ｘ　数１〜６のアル
キル）と反応させて２式■のアルキルベンゾイルアセテ
ートを得る。式Ｖの化合物はこの代シに５−フルオロ−
４，６−ジハロ安息香酸（Ｖｌ　）から、これを最初に
塩化チオニルによってその酸塩化物に転化させ、この酸
塩化物をブチルリチウムの存在下でマロン酸の半エステ
ルによって処理することによっても製造することができ
る。

次にベンゾイル−アセテートＭをジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）ジメチルアセタール−［ＣＨａ）ＩＮＣＨ（
ＯＣＨ，ハ］で処理して、３−ジメチルアミノプロペノ
エート（■）を形成する。次に、後者ｔシクロプロピル
アミンで処理して、対応６−シクロブロビルアミノグロ
ベノエート（■）を製造する。Ｖｌの環化は塩基、好ま
しくは炭酸カリウムの存在下で加熱することによって実
施して２式１１（Ｒ’およびＲ″＝Ｈ）の化合物を得る
。次に、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ハロ
ー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルホ
キシレーｈ（ＩＩ）ｔパラジウム錯体触媒の存在下で式
：　Ｚ　−Ｓｎ　−（Ａｌｋ）ｓの（トリアルキルスタ
ニル）ピリジンと反応させて１式Ｉのエステル（Ｒ，’
＞よびＲ’＝Ｈ）を製造する。次に、後者を塩基または
酸による通常の加水分解反応によって遊離酸（１：Ｒ，
Ｒ’＞！びＶ＝Ｈ）ｖｃ転化させルコとができる。

田から１への転化では、約５０℃〜１００℃の温度１便
利には溶媒の還流温度の不活性溶媒中でほぼ等モル量の
■と有機スズ化合物とを反応させることによって、方法
を実施する。反応は１〜２４時間の範囲内の期間で完成
する。この代シに、反応物質と触媒を不活性雰囲気（例
えば、アルゴン、窒素）下の加圧容器内で約１２５〜１
７５℃の温度にかいて反応が完成するまで（１〜５時間
：加熱する。約５モル％程度１で存在するパラジウム錯
体触媒は有機スズ化合物と有機ハリド（ｏｒｇａｎｉｃ
　　ｈａｌｉｄｅ　）とのりｏ　、ｘ、　−力、）　７
１Ｊ　ング（ｃｒｏｓｓ　−ｃｏｕｐｌｉｎｇ　）を行
わせることが知られているような触媒〔コスギ（Ｋｏｓ
ｕｇｉ）　　等の日本化学会誌５９　６７７〜６７９頁
（１９８６）参照〕であればよく１例えばＰｄＣｌ＊（
ＰＰｈｓ　）ｔ　−Ｐｄ（ＰＰｈｓ）ａ、ＰｄＣＪｔ（
Ｐ（ｏ−ｔｏ１７１）ｓ：ｌ＊　。

ＰｄＣＡ’、　＋２Ｐ（ＯＥｔ）、　ｈよびＰａＣ１ｔ
（ＰｈＣＮ）ｔである。好宜しい触媒はジクロロビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウムＣＰｄＣ１＊　（
ＰＰｈｓ）ｔ　］である。

■ Ｉ 袖 刀■ ■（凡＝Ｈ，Ｒ’および Ｆｌ”＝Ｆ） Ｉｌ（Ｌ′およびＩ？’＝Ｆ） １（Ｒ’およびｒ＝Ｆ） 上記フローシートＢはｌ−シクロプロピル−７−■−５
，６，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−６−キラリンカルボン酸（１：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’および
ｗ＝ｐ）の製造を説明する。１１４−シフロモ−２，３
，５，６−チトラフルオロベンゼン■をブチルリチウム
によって金属化してから、二酸化炭素と反応させて４−
プロモー２．３，５．６−テトラフルオロ安息香酸００
ｅ得る。後者をその酸塩化物ωに転化させ、これをブチ
ルリチウムの存在下ｒ−？０ン酸半エステルと反応させ
て、アルキル４−１０％−２，３，５，６−チトラフル
オロベンゾイルアセテート（ｙＪｌ）を得る。７０−シ
ートＡにおける■→■→■→■系列と全く同様な変換系
列知→ＸＩ→ＸＩＶ→■がアルキル７−７’ロモー１−
シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−１，４−
シヒ）’ｏ−３−キノリンカルボキシレー）　（ＩＩ　
：　Ｒ，’およびＲ″＝ｐ）を形成する。パラジウム錯
体触媒の存在下での後者とＺ−８ｎ−（ＡＪｋ）ｓとの
反応がＩ（Ｒ，＝アルキル、Ｒ，′訃よびｖ＝ｐ）を生
じ。

これは容易に加水分解されて遊離酸１（Ｒ＝ｔｌＲ’シ
よびＲ”＝Ｆ’）を生ずる。

１　（Ｒ’によびＲ”＝Ｆ’） １　（Ｒ’＝Ｒ”’Ｓ　Ｘ’＝　Ｆ　）上ｉ７０−シー
トは１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−の−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸（Ｉ：）ＬおよびＲ′＝Ｈ，Ｒ’＝Ｆ）の製造を説
明する。この方法はフローシートＢによって製造し７’
ｃ　５．６．８−トリフルオロ化合物の水素による５−
フルオロ置換基の置換を含む。反応はエステル（Ｒ＝ア
ルキル）または遊＠酸（Ｒ，＝Ｈ’）のいずれかに対し
て実施することができる。トリフルオロ化合物（１；　
Ｒ’およびＩＭ’＝Ｆ　）　７＆：水素化ナトリウムの
存在下でチオ−Ａ／　（ＴｖＩ’８）ｉ　、　Ｆｌ＃′
＝　７　ｐｙ　キ／Ｉ／、ヘンシルまたはフェニル）と
反応させて、５−フルオロ置換基がＲ”’−８，！：［
換した対応化合物を得る。後者の化合物をエタノールの
ような溶媒中でラネーニッケルと共に加熱すると、チオ
ール基が除去して１　（Ｒ’＝）ｉ　、　Ｒｊ’＝Ｆ　
）　　が得られる。ある場合には。

８−フルオロ基もチオールによって置換されて、生成物
の混合物が生ずる若干の傾向があるが、この混合物は分
別結晶またはクロマトグラフィーによって容易に分離さ
れる。

７０−シー）Ｃによる結果の５−フルオロ置換基の除去
を避ける。　　Ｉ（ＦＬ’＝Ｈ，Ｒ”＝Ｆ）ｍｌ’造の
他のアプローチは、下記７０−シートＤに略述した反応
系列に従って商業的に入手可能な２，３，４．５−テト
ラフルオロ安息香酸から出発して実施される。

ｖ Ｘ■ Ｘ■ ｖｌｉ１ １（ＲらＨ，Ｒ”＝Ｆ’） １（ＲおよびＲ’＝）Ｉ。

ｖ＝Ｆ） フローシートＡの系列■→Ｖ→■→■→■に相当する１
連の工程によって２．３．４．５−テトラフルオロ安息
香酸から化合物Ｗを製造する。スズカップリング反応（
ｔｉｎ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　）の前
に７−フルオロ基を臭素によって置換するために、化合
物ｎをアジ化ナトリウムと反応させて。

７−アジド化合物■を得る。後者を炭素担体付きパラジ
ウムの存在下で水素化して、７−アミノ化合物■を形成
する。これはｎ−ブチルニトリルシよび臭化第二銅との
反応によって７−ブロモ化合物ＸＩ　Ｋ転化サレル。Ｚ
　−Ｓｎ　−（ＡＩ！′ｋ）ｓとのスズ−カップリング
反応は式Ｉの目的化合物（Ｒ’＝Ｈ釦よび）ｌ”＝Ｆ）
のエステルを生ずる。

１（Ｒ’およびＲ’＝Ｈ）製造の他の代替アプローチは
出発物として２．４−ジクロロ−５−７Ｎオロ安息香酸
を用いる。後者はフローシー）Ａの転換によってエチル
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルボキシレ
ートに転化することができ、これはＺ　−８ｎ　−（Ａ
Ｊｋ）ｍ　　と直接結合することができる。

Ｚが１〜３個の低級アルキル基によって置換し７’ｃ３
−ピリジニルまたは４−ピリジニルのＮ（Ｐｙ）−オキ
シドである式Ｉの化合物は、Ｒが水素または低級アルキ
ルでちゃ、ｚが１〜６個の低級アルキル基によって置換
した５−ピリジニルまたは４−ピリジニルである式Ｉの
対応化合物を例えば過酢酸、過安息香酸またはｍ−クロ
ロ過安息香酸のような有機ペルオキシ酸と１例えば二塩
化メチレンまたは酢酸のような適当な溶媒中で通常のや
シ方で反応させ、Ｒが低級アルキルである場合には。

エステルを加水分解して遊離カルボン酸にすることによ
って製造することができる。

２の定義においてＲが上記で定義したような官能基であ
る式１の化合物の製造には、これに代る合成アプローチ
を用いることができる。これは通常の過酸酸化によって
製造される、Ｒが低級アルキルであシ、Ｚが である式■の化合物のＮ−オキシドから出発して実施さ
れる。前記Ｎ−オキシドを無水酢酸と反応させ、還流り
０熱して、Ｒがアセトキシである化合物を形成する。塩
酸とａＯ熱することによる後者の加水分解は、Ｒがヒド
ロキシでｉ、Ｒが水素である化合物を生ずる。そのエス
テル形（Ｒ＝低級アルキル）でＲがヒドロキシである化
合物は塩化チオニルと反応させ、還流加熱して、Ｒがク
ロロである化合物を形成する、これはそれぞれアンモニ
ア、低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミノまたは
アルカリ金属低級アルコキシドとの反応による。Ｒがア
ミノ、低級アルキルアミノ。

ジ低級アルキルアミノまたは低級アルコキシである化合
物製造のための共通中間体として役立つ。

アンモニアまたはアミンとの反応は室温の不活性溶媒中
で実施する。アルコキシドとの反応は５０〜１００℃の
温度の不活性溶媒中で実施する。

化合物の構造を合成形式１元素分析、赤外吸収スペクト
ル、核磁気共鳴スペクトルおよび／または質量スペクト
ルによって確認した。

次の例によって本発明をさらに説明する。

例１ リ　４−ブロモ−２，５−ジフルオロアセトフェノン（
ｆｆ：Ｘ＝Ｂｒ　、Ｘ’＝Ｆ） ２．５−ジフルオロブロモベンゼン２０？と塩化アルミ
ニウム５５．２９との攪拌した混合物に窒素下６０℃に
かいて、塩化アセチル１１．２−を滴加した。反応混合
物を９５℃において９０分間攪拌し１次に氷２５？上に
注入し、濃塩酸１７−を加えた。水性混合物をエーテル
で抽出し、抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃
縮した。残渣（２３，６９）を真空蒸留して、４−ブロ
モ−２，５−ジフルオロアセトフェノンｂ、　ｐ、　６
５℃（０，１ｍ）１ａ４ｆ、（７６％）を得た。

ＣＶ　：　Ａ−１ｋ　＝Ｃｔ　Ｈｓ−Ｘ　＝Ｂ　ｒ　−
Ｘ’＝Ｆ　）水浴中で冷却した。４−ブロモ−２，５−
ジフルオロアセトフェノン１８ｆとジエチルカーボネー
ト２３３ＩＩＬｔとの攪拌した混合物に、氷菓化ナトリ
ウム（油中６０％）６．４ｆを徐々に加えた。反応混合
物を８０℃に９０分間加熱し、次に酢酸２５−を含む氷
７００ｍｌに加えた。水性混合物をエーテルで抽出し、
エーテル抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し
く硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣を蒸留し、８５
〜１３５℃（Ｏ，ＯＳ■）で留出する物質（１５，３３
ｆ）を回収した。

後者の物質を溶離剤としてヘキサン中２０％エーテルを
用いて、シリカゲル〔キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
ｌ　）　６０３１８５　を上でりｏ−ｒトゲラフイー分
析し、溶離した最初の生成物としてエチル４−フ゛ロモ
ー２．５−ジフルオロベンゾイルアセテート６．６９９
を得た。

〔Ｖ　：　Ａ７！に＝＝Ｃ１Ｈｌ　、　Ｘ＝Ｂｒ、　Ｘ
’＝Ｆ’　）乾燥テトラヒドロフラン７７５α中のモノ
エチルマロネート３７１と、２．２′−ビキノリン１８
ηとの溶液を窒素下で一３０℃に冷却した。この溶液に
、ヘキサン中２．６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム２１５．
６ｍｊを滴加した。反応混合物を一５℃に温め１次ＶＣ
−５０℃に冷却し、新たなブチルリチウム２０ｍ／を加
えた。新たなブチルリチウム５−を用いて上記手順をく
シ返してモノエチルマロネートの金属化を完成した。生
成した試薬混合物を一５０℃に冷却し、４−ブロモー２
．５−ジフルオロベンゾイルクロリド（４−７’ロモー
２．５−ジフルオロ安息香酸２２．２Ｂｆと塩化チオニ
ルとから製造）を滴加した。次に１反応混合物を室温に
釦いて１時間攪拌し５次に冷却し−ＩＮ塩酸７５０Ｍを
加えた。水性混合物をエーテルで抽出し、抽出物を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液とによっ
て洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、Ｑ縮した。残
渣をヘキサンから結晶化シテ、エチル４−ブロモ−２，
５−ジフルオロベンゾイルアセテートｍ、ｐ、５１〜５
３℃−２１，ＯＳ’を得た。

ペノエート 〔■：　Ａｌｋ＝Ｃ，Ｈ，、）／＝Ｂｆ　、　Ｘ’＝ｐ
　〕テテトラヒドロフッ５５ｍ中のエチル４−ブロモ−
２，５−ジフルオロベンゾイルアセテート２．１７２の
攪拌した溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール０．９４ｄｔ−加えた。反応混合物を室温に釦いて
２４時間攪拌し、真空濃縮して、橙色油状物２．６３５
’を得、これを次の反応に直接用いた。

〔■；　Ａｊ’ｋ　＝Ｃｔ　Ｈｓ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｘ’＝Ｆ
　〕上記パート（ｄ）の生成物をテトラヒドロフラン１
０ｍ／に溶解し、水浴中で冷却した。シクロプロピルア
ミン（０，５ｍ１）を加え１反応混合物を０℃に釦いて
１時間攪拌した。混合物を真空濃縮して。

橙色油状物２．５２ｆを得、こｎ、を次の反応に直接用
いた。

ＣＩｔ　；　Ｒ＝Ｃ，Ｈ，Ｒ，’ｊ？よびＲ／／＝Ｈ，
Ｘ＝Ｂｒ　）ジメチルホルムアミド１０ｍＡ中のパート
（ｅ）生成物と炭酸カリウム１．８ｆとの混合物を１０
０℃（スチーム浴）に１時間ａｎ熱した。反応混合物を
水に加え、生成物を濾過によシ回収し、乾燥し。

エタノールから再結晶して、１．２ｆのエチル７−ブロ
モー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートｍ、
　ｐ、２５１−２５３℃を得た。

ｇ）２．６−ジメチル−４−（トリメチルスタニル）ピ
リジン 水浴中、窒素下で冷却した。ナトリウム（トルエン中３
０％分散液）１００ｔとジメトキシエタン（ＤＭＥ　）
　４００ｍｌとの混合物に、ＤＭＥ５０ｍｌ中塩化トリ
メチルスズ１２１２の溶液を５°Ｃ未満の温度を維持し
ながら、２時間にわたって加えた。混合物ｔ−ｏ〜５℃
にｋいて２．５時間攪拌し。

次にＤＭＥ５０ｍｔ中の４−クロロ−２，６−シメチル
ピリジン７０ｔを、温度を０〜１０°Ｃに維持しながら
１．５時間にわたって加えた。反応混合物を後者の温度
において１時間攪拌し１次に室温にｋいて一晩放置した
。混合物を濾過し、ａ縮し、残漬をエーテルで処理し、
再び濾過し、濃縮した。

生成した橙色液体を蒸留し、１３０°Ｃ（２０ｗ　）で
留出する物質を回収して、２，６−ジメチル−４−（ト
リエチルアミン／Ｉ／）ピリジン８０ｆを得た。

出発物質の４−クロロ−２，６−シメチルビリジンは乙
６−ルチシンーＮ−オキシドヒドロクロリドをオキシ塩
化リンと共に加熱（８時間還流）することによって製造
した。粗生成物の４−クロロ−２，６−シメチルピリジ
ンと２−クロロメチル−６−メチルビリジンとの混合物
をエタノール中でトリエチルアミンと共に加熱すること
によって精製した。これによって副生成物はそのトリエ
チル第四アンモニウム塩（１水和物、　ｍ、　ｐ、　１
０５〜１０４℃）に転化され、これは水性抽出によって
目的の４−クロロ−２，６−シメチルビリジンから容易
に分離された。このようにして、Ｎ−オキシドから４−
クロロ−乙６−シメチルピリジン（ｂ、ｐ、７１〜７３
℃、１５ｍ）が５６．６％収率で得られた。

［Ｉ；　Ｒ”　Ｃｍ　Ｈｓ　、　　Ｒ’シよび、Ｔ（”
＝Ｈ、Ｚ＝２．６−ジメチル−４−ピリジニル］ ２．６−ジメチル−４−（トリメチルスタニル）ピリジ
ン（パー）？）（１０，１ｆ）とジクロロビス（トリフ
ェニルホスフィン）−パラジウム１．５２２とを、ジオ
キサ７２４０−中のエチル７−プロモー１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレート（パートｆ）１２．１３
Ｓ’とヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ　）　１
０　ｌｌ１ｔとの攪拌した溶液に窒素下で加えた。反応
混合物を２４時間還流加熱し１次に冷却し、水と二塩化
メチレンとの間に分配した。有に抽出物を塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥しＣＨ＆マグネシウム）、濃縮し
て。

エチル１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−
４−ピリジニルノー６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸レ−）ｍ、ｐ、１
９８〜２００℃１２．Ｏｆを得た。

ｉ）　１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−
４（１：　Ｒ、Ｒ’＞！ヒＲ”＝Ｈ、Ｚ＝２．６−　シ
メｆルー４−ピリジニル〕 水酸化ナトリウム３．５２を含む水３２０ｍ／中のエチ
ル１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチ＃−４−
ピリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸レ−）１２．４９の懸
濁液を２．５時間還流加熱した。

次に１反応混合物を木炭（ｃｈａｒｃｏａｌ　）で脱色
し。

濾過し、酢酸によってｐＨ５〜５．５に調節した。

沈澱した固体を回収し、真空乾燥し、ジメチルホルムア
ミドから再結晶して、１−シクロプロピル−７−（２，
６−ジメチル−４−ピリジニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルボン酸ｍ
、ｐ、３００〜３０２℃（分解）ａ４ｆを得た。

生成物の２．５０ｒサン１ルをエチレンジアミン１０−
と共に５０〜６０℃に加熱し、次に室温に冷却し、固体
生成物を単離し、乾燥して、エチレンジアミン塩１水和
物黄色粉末ｍ、ｐ、３０３〜３０５℃　１．８Ｏｒを得
た。

例２ ａ）　　２．４−シクロロー５−フルオロアセトフェノ
ン （ＩＶ；Ｘ釦よびＸ’＝Ｃ１〕 をｐＨ，パート（りに述べた手順に従って、Ｚ４−ジク
ロロフルオロベンゼン４９．５　？と塩化アセチル３３
Ｆとから、塩化アルミニウム１０２ｆの存在下で製造し
、５５％収率で液体す、ｐ、８９〜９０’Ｃ（２，５ｍ
＋）として得た。

ｂ）　　エチルｚ４−ジクロロー５−フルオロベンゾイ
ルアセテートＣＶ　：　ＩＪｋ＝Ｃ，Ｈ，、Ｘ釦よびＸ
’＝Ｃ１〕　　を例１．パート（ｂ）に述べた手順に従
って水素化ナトリウムの存在下で２．４−ジクロロ−５
−フルオロアセトフェノンとジエチルカーボネートから
製造し、４７％収率で液体す、ｐ、１２５〜１３５℃（
０，２５ｍ）として得た。

Ｃ）エチル２−（２，４−ジクロロ−５−フルオニ上〔
■：　Ａ＆＝Ｃ，Ｈ，、Ｘ釦よびＸ’＝（Ｊ）　　を例
１、バー）　（ｄＪの手順に従ってエチル２．４−ジク
ロロ−５−フルオロベンゾイルアセテート１０ｆとジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール５１１Ｌｌとから
製造し、粗生成物を直接次の反応に用いた。

ロペノエート〔■；ＡＪｋ＝Ｃ，九ＸおよびＸ’＝Ｃ６
’３を例１．　バー　）（ｅ）の手順に従って、バー）
　（ｃｌの粗生成物シよびシクロプロピルア□ン２．２
４ｔから製造し、粗生成物を次の反応に直接用いた。

ノリンカルボキシレートＣＩＩ　：　Ｒ＝　Ｃｔ　Ｈａ
　−Ｒ′訟よびＲ；”＝Ｈ、Ｘ＝、＝ｃｌ　］を例例１
．パートｆ）の手順に従って、バー）　（Ｃ）の粗生成
物および炭酸カリウム９８８ｔから製造し、固体生成物
７．　Ｏｆ　’ｉ得た。〔パート（ｂ）のエチル２．４
−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルアセテートからは
全収率６３　％　）Ｒ′訃よびＲ”＝Ｈ，Ｚ＝２．６−
ジメチル−４−ピリジニル〕 エチル７−／ロー−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレート（３，Ｏｆ）を例１．パート（ｈ）の手順に
従って、ジオキサン媒質中ジクロロビス（トリフェニル
ホスフィン）−パラジウム４３５ｍ９存在下で２．６−
ジメチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン３．
Ｏｆと反応させた。

メタノール溶液中の粗生成物をシリカゲル１００を上で
クロマトグラフィーし、エーテル中５〜２０％メタノー
ルで溶離した。目的のエチルエーテルを含む分画を一緒
にし、スチーム浴上で３．５時間３Ｎ［酸５０ｍ１によ
りて加水分解した。反応混合物を冷却し、クロロホルム
で抽出し、水層を濃縮乾固した。残渣を１０％炭酸カリ
ウムで塩基性にし、Ｆ遇し、酢酸で酸性化した。固体生
成物を回収し、乾燥し、１−シクロプロピル−７−（２
，６−ジメチル−４−ピリジニル）−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカルボン酸ｍ、ｐ
、３０２〜３０３℃１．６ｔを得た。これは１例１の最
終生成物と同じでありｆｃ。

例　３ す１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロペンダ５１フ
ラスコに塩化メチレン（２，１５Ｌ）を装入した。この
容器を窒素雰囲気下に置き、臭化アルミニウム（１００
ｆ、０．３７ｍ）を攪拌しながら加え、溶液を形成した
。１．４−ジフルオロベンセン（９０１ｍｊ、ａ７６ｍ
）＞よび臭素（８９８ｍｌ＝　１７．４５ｍ）を４．５
時間にわたって少量ずつ加えた。

反応を一晩攪拌し、次に３０分間４０℃に加熱し、大部
分のガス状臭化水素を駆除した。冷却した溶液を迅速孤
攪拌しながら水中（１２／）に注入した。下層を取υ出
し、大気圧でスチーム浴上濃縮した。大部分の塩化メチ
レンを除去した時。

ヘキサン（５００ｄ）を加え、ヘッド温度６５℃に達す
るまで蒸留を続けた。残渣をヘキサン（２１）で希釈し
、ドライアイス／イソプロパツール浴を用いて一５℃ま
で冷却した。生じた白色固体を回収し、冷ヘキサン（−
３０℃）　５００ＷＬｔで洗浄した。母液ｔ−−２０お
よび一４０℃にそれぞれ冷却することによってさらに２
回の回収物を得た。

低融点固体ｔ−室温で真空中１３時間乾燥した。全体で
１４２４Ｆの最初の２回の回収物（５９８％収率）は、
さらに反応をすすめるために充分純粋（＞９８％）であ
った。

ｂ）４−プロモー２．５−ジフルオロ安息香ｅ（ＶＩ　
；　Ｘ＝Ｂｒ　、　Ｘ’＝Ｆ　３無水エーテル（１ＤＡ
！　）中の１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロベン
ゼン（７０（Ｉｎ、２．５６モル）の冷溶液（−６０９
Ｃ）に、窒素下でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム冷希
薄溶液（−６０℃）〔ヘキサン４．８１でさらに希釈し
たヘキサン中の１、６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム１．７
０１　（２，７モルＥを２時間にわたって加えた。ドラ
イアイス（ａ５Ｋｇ）を加えると、白色沈澱物が生じ、
温度が一３５℃まで迅速に上昇し、その後−５０９Ｃ１
で低下した。スラリーを周囲温度で一晩放置した。

反応混合物を１．２Ｍ）（（Ｊ　（４ｇ　）に注入し、
有機層を水で洗浄し、その後濃縮し、固体とした。ヘキ
サン（１，５１を加え、生じたスラリーｔ−５℃まで冷
却し、濾過した。フィルターケーキを冷ヘキサンで洗浄
し、風乾して粗生成物４４０ｆ（収率７６％）１−得、
これを次の工程に直接用いた。

ｃ）４−フロモーｚ５−ジフルオロベンソイルクロリド 工程（ｂ）からの粗４−プロモーＺ５−ジフルオロ安息
香ｆｉ全体テ２０７５１Ｆ　（ａ７９　％＃　）　ｆ塩
化チオニル（２１）で処理し、生じたスラリーを還′＃
、（９０℃内Ｓ）するまで徐々に加熱し、溶液を得た。

過剰の塩化チオニルを除去した後に、生成物を８５〜９
５℃で（オイルポンプ、減圧度は測定せず）回収し、固
体残渣を残した。留出物は液体２０４！Ｍ（９１％）で
ちゃ、これを次の工程に直接用いた。

ｄ）　エチル４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾ（
ルア＊＝−）　（Ｖ　；　＃に＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｂ　ｒ　ｈ
　Ｘ　’　＝　Ｆ〕 テトラヒドロ７ラン（１１，０１）中の七ノエチルマロ
ネート（８００Ｓ’、６．０６モル）と２．２′−ビピ
リジル（インジケーター）３２との溶液をドライアイス
／アセトン浴内で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（
７，５ＯＡ！＝　１．６Ｍ）ｔ−赤色が一１５℃にかい
て数分間接続する１でか口えながら。

冷却した。次に反応混合物を一６０℃に冷却し。

４−−７”クモ−２，５−ジフルオロベンソイルクロリ
って加えた。攪拌１−　今時間続けてから、ＩＮ塩酸１
３１中に加えて反応を停止した。有機層を水２Ｘ１０１
，１０％炭酸水素ナトリウム溶液２×６１、次に水２ｘ
１０Ｊによって洗浄した。有機層を乾固するまで濃縮す
ると油状物が得られ、これは冷却すると結晶化した。６
＠のランからの濃縮物（全体で８０モル）を−緒にし、
ヘキサン６ｊから再結晶すると第１回収物１５０５ｔ（
６１，５％）と第２回収物２２０　ｆ　（９，０％）が
得られた。

ＣＶｌｌｌ；　ＡＪ１ｃ＝Ｅｔ　、　Ｘ＝Ｂｒ、Ｘ’−
Ｆ　）テトラヒドロフラン２．５６中のエチル４−ブロ
モー２．５−ジフルオロベンゾイルアセテート（１２２
４ｆ、４．０モル）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール（６５０ｔｔｌ、４．８モル）とＯ溶
液を２１４時間Ｒ流加熱し１次に周囲温度にかいて一晩
攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣にヘキサンを加
えて磨砕し、過剰なＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタールを除去した。溶媒をデカントした。残渣
をテトラヒドロフラン２．５４に溶解し、５℃に冷却し
た。

シクロプロピルアミン（３０５１ｎｔ、　４．４モル）
全１／２時間にわたって加えた。溶媒を真空蒸留によっ
て除去し２残渣を直接次の工程に用いた。

ｆ）エチル１−シクロプロピル−７−ブロモー６−（Ｉ
Ｉ　：Ｍｋ＝Ｂｔ　、Ｘ＝Ｂｒ　〕上記で製造した３−
（シクロプロピルアミノ）−２−（４−７’ロモー２．
５−ジフルオロベンゾイル）アクリレート（推定４．４
モＡ／）に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２，５１
）と炭酸カリウム（７３６ｆ、５．３モル）を加えた。

混合物をスチーム浴上で９０℃に加熱した。この時に発
熱反応が開始し、温度は５分間に１１５℃に上昇した。

厚い沈澱が形成された０次に反応を周囲温度に釦いて攪
拌し、固体を５０℃において回収した。フィルターケー
キをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄し１次に水Ｉ
ｕＪ中でスラリー化し、再濾過した。乳白色固体を水で
洗浄し、乾燥した。粗生成物を２０倍量の塩化メチレン
からの再結晶によって精製し、第２回収物と第５回収物
について処理をぐシ返した。粗生成物１５８！Ｍから精
製物質全体で１２７０ＳＦが８０％回収率で得られた。

ｇ）　　２．６−ジメチル−４−（トリプテルスタ２２
１−フラスコに４−ブロモ−２，６−ルチジン７４０ｓ
’とジエチルエーテル１０．Ｏ６とを装入し、ドライア
イス／アセトン浴中で窒素下において一６０℃に冷却し
た。ｎ−ブチルリチウム４，０モルの溶液を、−５８℃
未満の温度ｔ−維持しながら、１時間かけて温和すると
橙黄色沈澱が生じた。

冷所で１５分間攪拌を続けた後、塩化トリブチルスズ１
２８０９を一６０°〜−５７°Ｃの温度にかいて２時間
かけて加えて、溶液を形成した。反応を低温で４５分間
攪拌してから、徐々に（２時間）２０℃に温めた。スー
パーセ／ｌ／　（５ｕｐｅｒ−Ｃａｌ　）の少量（１０
０ｆ）を加え１反応混合ｖＩｊを濾過して、沈澱した塩
化リチウムを除去した。ケーキをジエチルエーテル（２
ｘ５００＋ｎｊ）で洗浄した。

濃縮乾固した後、生成物全体で１５７５９（９９７％収
率）が得られ、これはもはや精製せずに用いた。

ｈ）エチル１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチ
ニ上（１：　Ａｊ？に＝　Ｅｔ　、　Ｒ’にヨヒＲ”＝
Ｈ，Ｚ＝２．６−ジメチル−４−ピリジニル〕 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ａ中のエチル１−
シクロプロピル−７−７’ロモー６−フルオロー１．４
−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルホキシレー
）（５０（１，１，４２モル）。

２．６−ジメチル−４−（トリブチルスタニル）ピリジ
ン（６１７ｆ、１．５６モル）釦よびジクロロビス（ト
リフェニルホスフィン）ハラジウム（２８９，３モル％
）の混合物を窒素雰囲気下で１５０℃に徐々に加熱し、
この温度に１時間維持した。これを冷却し、クロロホル
ム３１に溶解し。

水２１を加えで１５分間攪拌した。２相溶渣をスーパー
セル床を通して濾過し、有機層を分離し。

無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除
去し、残漬をエーテル５１と共に２５〜３０分間攪拌し
た。これを濾過し、さらにエーテ＃（Ｍ）で洗浄ｔ、７
’ｊ。固体ｋ　７−　）”　（ｈｏｏｄ）内で風乾し、
生成物４３Ｃ１（８０％）を得、これを次の反応に直接
用いた。

〔１；Ｒ，、Ｒ，’釦よびＲ”＝Ｈ，Ｚ＝２．６−ジメ
チル−４−ピリジニル〕 水５　ｇ中のエテル１−シクロプロピル−７−（２，６
−ジメテルー４−ピリジル）−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート
（４５０ｆ−１，１３モル）と水酸化ナトリウム（１１
５９，２，８７モル）との懸濁液をスチーム浴上で４時
間攪拌すると、透明な溶液が生じた。高温の溶液を木炭
（２０ｒ）で処理し一戸遇した。黄色炉液を室温に冷却
し、酢酸エチル３１で１回洗浄して、非酸性不純物を除
去した。次に水相を過剰な酢酸（２４０ｒｒＬｔ）と共
に６０〜７０℃にかいて１時間攪拌した。白色固体を熱
い中に濾過し、水２ｅによって洗浄し、真空下６０〜７
０℃に訃いて２４時間乾燥して、粗生成物５６５９（９
１％）を得た。この物質をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド８１から再結晶して淡黄色生
成物ｍ、　ｐ、　３００〜３０１℃、３４０ｆ（９五６
％ｌ得た。これは例１（ｉ）と例２（ｆ）の生成物と同
じであった。

ｎ−ブチルリチウム（４２ｍＪ、ヘキサン中２．４Ｍ）
をテトラヒドロフラン２００ｍＺ中の１，４−ジブロモ
−２，３，５，６−チトラフルオロベンゼン３０．７８
　ｆの一７０℃に冷却した溶液に窒素下で徐々に加えた
。固体二酸化炭素（約１２７）を攪拌した混合物に加え
１次にこれを０℃に徐々に温めさせ、この点において６
Ｍ塩酸１３ｍ１と水１３ｍＡ（ｉ−加えた０反応混合物
を濃縮し、残漬を二塩化メチレンで抽出した。抽出物を
製塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシ
ウム）、ａ縮乾固して、４−ブロモ−２，３，５，６−
テトラフルォロ安息香酸（ｍ、ｐ、１２８〜１３５℃）
２２．２３ｆ（８１，５％）を得ｆｃ。

４−ブロモー２．３．５．６−デトラフルオロ安息香酸
２１．８３Ｐと五塩化リン１３．７Ｆとの混合物を室温
で約６日間攪拌した。反応混合物を次にアスピレータ真
空下で蒸留して、酸塩化物２０．４４ｆ（８８％）ｔ−
得た。

窒素下で−６０〜−７０℃に冷却した。テトラヒドロフ
ラン５００μ中のモノエチルマロネート３Ｑ、２４ｒと
Ｚ２′−ビピリジン１５Ｉｎ９との攪拌した溶液に、ｎ
−ブチルリチウム（１９２’ｌｊ、ヘキサン中２．４Ｍ
）を徐々に加えた。ブチルリチウムの約半分を加えた後
に、混合物の温度を一２０℃から一２５℃に高め、この
温度ＩＣかいて残シのブチルリチウムを加えた。次に反
応混合物を−６０〜−７０℃に再び冷却して、テトラヒ
ドロ７ラン１ｃＪｒｎｌ中の４−ブロモ−２，３，５，
６−チトラ７にオーベンゾイルクロリド６３．４１２′
ｆｔ加えた。反応混合物を室温１で温めさせ、−晩攪拌
し１次に１Ｍ塩酸４６０ａ中に注入した。有機−を分離
し。

乾燥しく硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をエーテ
ル中に溶解し、炭酸水素カリウム水溶液によって洗浄し
、乾燥しく硫酸マグネシウム）、濃縮し、蒸留して、エ
チル４−ブロモー２．３．５．６−チトラフルオロベ７
ン゛イルアセテート（ｂ、ｐ。

１１２〜１１７℃（０，８醜））３４．１１１を得た。

エート（ＸＩ　；　Ａｌｋ＝ｃ、　Ｈ，）ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール（１１，８５ｆ）を、水浴
中で冷却したテトラヒドロフラン１０ロー中のエチル４
−ブロモ−２，３，５゜６−チトラフルオロペンゾイル
アセテー）　３３．６３ｆ　（１）溶液に加えた。反応
混合物を１次に反応を完成させるために、温水浴中に浸
せきした。生成した溶液を次の反応に直接用いた。

ｅ）エチル２−４−ブロモー２．３，５．６−チトラフ
ノプロヘ／　ｊ＋　−）　（ＸＩＶ　；　ＡＪｋ　＝Ｃ
ｍ　Ｈａ　〕上記パート（ｄ）の）ら０溶液を水浴中で
冷却し、シクロプロピルアミン７ｎｔｆ加えた。反応混
合物を濃縮し、残渣を熱無水エタノール５５０ｄ中に溶
解し、生成物を冷却して結晶化させ、エチル２−（４−
７’０％−２，３，５，６−チトラフルオロベンゾイル
）−３−シクロプロビルアミノプロペノニー）　（ｍ、
　ｐ、　１３７〜１３ａ５℃）３１．６６ｆを得た（エ
チル４−ブロモー２．３．５．６−チトラフルオロペン
ゾイルアセテートから７９％収率〕。

（ｎ　；　Ｒ，’オｊ：　Ｄ　Ｒ’＝　Ｆ　−ＡＡ！ｋ
　＝　Ｃｔ　Ｈｗ　）ジメチルホルムアミド３００−中
のエチル２−（４−）゛クモ−２，３，５，６−チトラ
フルオロベンン。

イル）−３−７クロプロビルアミノ１０ベノエー）３１
．６！Ｍの攪拌した溶液７Ｍ濁液に、炭酸カリウム（３
０？）を加えた。混合物を１５０℃に１．５時間加熱し
１次に冷却し、水中に注入し、二塩化メチレンで抽出し
た。抽出物を水と塩化ナトリウム溶液とで洗浄し、乾燥
しく硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をアセトニト
リルから再結晶Ｌ−エチル７−ブロモ−１−シクロプロ
ピル−５，６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−６−キラリンカルボキシレート−ｍ、ｐ。

１８７〜１８９℃を１９．３ｆ（６４％）得た。

ＣＩ　：　Ｒ，＝Ｈ，Ｒ’釦よびＲ“＝Ｆ　、　Ｚ＝２
．６−ジメチル−４−ピリジニル〕 エチル７−７’ロモー１−シクロプロピル−５、６，８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボキシレート２．８ｆ。

２．６−ジメチル−４−（トリメチルスタニル）ピリジ
ン（例１．バー）ｇ）２．２１へキサメチルホスホルア
ミド２ｒ！Ｌｔ、ジクロロビス（トリノエニルホスフィ
ン）パラジウム３２０叩＞よびジオキチン５０ｍを攪拌
し、アルゴン雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混
合物を濃縮乾固し、残漬を１Ｎ塩酸１００ａで処理し、
２時間還流加熱した。後者の混合物を枦遇し、炉液を濃
縮乾固した残漬を５％炭酸カリウム５０−中に溶解し、
木炭で脱色し、濾過した。Ｐ液を濃塩酸で酸性化し。

酢酸ナトリウムを加え、生じた沈澱物を回収し。

乾燥し、エタノールから再結晶し、１−シクロプロピル
−７−（２，６−シメチルヒリシニル）−５、６，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸１．６５’　（ｒｎ、　ｐ。

２６４−２６６℃）をクリーム色固体として得たＣ、　
Ｈ，、Ｒ’＝Ｃ，Ｈ，ＣＨ，Ｓ　、　Ｔ（”＝Ｆ　、　
Ｚ＝２．６−ジメチル−４−ピリジニル〕 水浴上で冷却した。テトラヒドロフラン２５０ｍ１中で
エチル１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−
４−ピリジニル）−５，へ８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート
（例４．パートｇ　）　７．３９　Ｐ釦よびベンジルチ
オール２．１−の混合物に水素化ナトリウム（１ｆ、オ
イル中６０％）少量ずつ８口えた。水素化ナトリウムの
添加が終了した時、薄層クロマトグラフィー￥ｉ、Ｉｔ
１発物質がまだ残留していることを示した。従って、さ
らにベンジルチオール０．２Ｍ＞よび水素化ナトリウム
０．１７を０口えた。反応混合物を水および塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、水＠１に酢酸エチルで抽出した。−
緒にした有機層を乾燥しく硫酸す）　ＩＩウム）、濃縮
した。

残渣をへキサン中に懸濁し、固体生成物を回収した（　
７．　Ｏｆ　）。後者を酢酸インプロビル−２＠化メチ
レン（１：１）に入れ、酢酸イソプロピルを用いてシリ
カ上でクロマトグラフィーした。溶離した最初の生成物
（２，２７ｔ、黄色固体−ｍ、ｐ。

１８４１８６℃）は、エチル５．８−ビス−（ベンジル
チオ）−１，４−シクロプロピル−７−（２，６−ジメ
チル−４−ピリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートとし
て同定された。溶離した第２生戒物（２，１２ｆ、淡黄
色固体、　ｍ、　ｐ、　１９０−１９５°Ｃ）は目的の
エチル１−シクロ−プロピル−６，８−ジフルオロ−７
−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−（ベン
ジルチオ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレートとして同定された。

シレー）　（：　Ｉ　；　Ｒ＝Ｃ，Ｈ，、Ｒ’＝Ｈ、Ｒ
“＝Ｆ−Ｚ＝２．６−ジメテルー４−ピリジニル〕ラネ
ーニッケル（温室ｚｉｏｒ）を無水エタノールで注ぎ洗
いし、無水エタノール１００ｍｊ中工ｆ　Ａ／　１−−
／　クロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２，６
−ジメチル−４−ピリジニル）−５−（ベンジルチオ）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレート２．１２ｆの懸濁液に加えた。混合物を１５
分間還流加熱し１次に濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エ
チルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーし、エ
チル１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（
２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−６−キノリンカルボキシレート（ｍ、
ｐ、１８６．５−１８７℃）１．Ｏｆを得た。

酸［Ｉ；Ｒ，およびＦＬ’＝Ｈ、Ｒ’＝Ｆ　、　Ｚ＝２
．６−ジメテルー４−ピリジニル〕 １　Ｍ［ｆｆ２　（ＪＩＩＩｌ中エチｔｖ　１−　シレ
ｏ　〕ｏ　ヒｙ−６，８−ジフルオロ−７−（２，６−
ジメテルー４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボキシレート１．Ｏｆの＠濁
液ヲ２時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、飽和酢
酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を
乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、残渣（［Ｌ８４ｆ
）を無水エタノールから再結晶し、無色針状結晶の１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２，６−
ジメチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−６−キラリンカルボン酸、（ｍ、ｐ、２４６−
２４＆５℃）０．７Ｏｆを得た。

前記酸のサンプルをそのナトリウム塩に変換し。

黄色粉末（ｍ、　ｐ、　３０　Ｌｌ’Ｃ以上）として得
た。

前記酸のメチルエステル（淡黄色固体、ｍ、ｐ。

２２７〜２２８℃）金、遊＃ｌ識のジメチルホルムアミ
ド溶液中のＮ　、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾールに
よる処理１次のメタノールの添加釦よび混合物の６時間
速流ガロ熱によって製造した。

例　６ ＣＩ　；　Ｒ＝Ｃ，Ｈ，、Ｒ，’＝Ｃ６鶴８．Ｒ”＝Ｆ
。

Ｚ＝２．６−メチル−４−ピリジニル〕を例５゜パート
（’Ｉの手順に従って、テトラヒドロンラン１９　Ｏａ
ｕ中（Ｄエチル１−シクロ１０ピル−７−（２，６−ジ
メチル−４−ピリジニル）　−５，６，８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボキシレート７．５０？、チオフェノール１．９５　ｒ
ｎｔおよび水素化ナトリウム０．９２ｆから製造し、淡
黄色固体ｍ、　ｐ、　２３０〜２３１℃として８０７０
収率で得た。（アセトニトリルから）。

ルボキシレート〔ｌ：凡＝　Ｃ，Ｈ，、Ｒ’＝ｆ（、Ｒ
”＝Ｆ　。

Ｚ　＝　２．６−ジメテルー４−ピリジニル〕を１例５
ハート（ｂ）の手１哄に従ってエタノール中のエテル１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２，６
−ジメテルー４−ピリジニル）−５−（フェニルチオ）
−１，４−ジヒドロ−４−オキノー３−キノリンカルボ
キシレート２．５２とラネーニッケル２５９から製造し
、収率８６％、　ｍ、　ｐ、　１８５〜１８７℃で得た
、これは例５−バー）（ｂ）の生成物と同じであった。

Ｃ，Ｈ，Ｓ、　Ｒ″＝Ｆ’、Ｚ＝２．６−　シ）ｆルー
　４−　ヒｌＪジニル〕を１例５バー）（Ｃ）の手順に
従って、エチル１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−
（フェニルチオ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボキシレートの塩酸による加水分解によ
って製造し、淡黄色固体ｍ、　ｐ、　２４６．５〜２４
７、５℃として得た（アセトニトリルから）。

例７ Ｃ，ＨｓＳ。

Ｚ＝２．６−ジメチル−４ 一ピリジニル〕 を１例５パー）ｂ）の手順に従って、エテル５，８−ビ
ス（ベンジルチオ）−１−シクロプロピル−７−（２，
６−ヅメグールー４−ピリジニル）−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボキシ
レート（例５．パート＾で得られた副生酸物）のラネー
ニッケルによる処理、フ・よびこの後のｇ／ＡＵ５バー
トｃ）の手順に従う、生成エステルの塩酸による加水分
解によって得られ。

エタノールから再結晶すると無色固体ｍ、　ｐ、　２０
７〜２０８℃として得られた。

例　８ −）　　２，３，４．５−テトラフルオロベンゾイルク
ロリド 塩化チオニル（２，ｑｌ）、２，３，４．５−テトラフ
ルオロ安息香＃１２．５１ｓ９によびジメチルホルムア
ミド１４．５ｍ＝１１２１反応器に装入シ、９０〜９５
℃に約９０分間加熱した。過剰な塩化チオニルを最初に
大気圧にかいて除去し、仄に真空除去した。

残渣をスチーム浴上で水ポンプ圧（ｗａｔｅｒ　ｐｕｍ
ｐｐｒｅｓｓｕｒｅ　）において蒸留し、約１５ｍにか
いてｂ、　ｐ、　６５〜７０℃の留分を回収し、淡黄色
留出物２６５５９（９６，２％）ｔｌ−得た。

窒素雰囲気下、５０ガロン反応器にテトラヒドロフラン
５０．９　Ｋ７、モノエチルマロネ−）５．２Ｋｇｐよ
び２，２′−ジピリジル約５２を装入しｆｃ６混合物を
一６６℃に冷却した後に、温度を−２５〜−３５℃に維
持しなからｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１５％）４
１．６〜を６時間にわたって加えた。生成したスラリー
をさらに一６０℃に冷却し１次に約５Ｕ分間にわたって
−６２〜−５４℃にかいてバー）　（ｔｋ）の酸塩化物
によって処理した。

緑／黄色混合物を周囲温度に訃いて２時間攪拌し。

さらに−晩温めさせた。混合物（−２４℃）を周囲の希
塩酸（塩化水素酸１５１と脱イオン水６１１）中で反応
停止させた（真空）。反応停止混合物（ｑｕｅｎｃｈ　
ｍ１ｘｔｕｒｅ　）を分離し、有機相を脱イオン水２ｘ
４０Ｊで洗浄した。−緒にした水相をヘキサン−エーテ
ル（１：　１　）４０６によって逆抽出した。全有機Ｉ
−を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００１に
よって洗浄し、水相をヘキサン−エーテル（１：　１　
）４０１によって再び逆抽出した。−緒にした有機相を
真空下濃縮して油状物を得、次にこれをへキサン２［Ｊ
Ｊ中に溶解し、濃縮乾固をくシ返した。高温の油を最後
にヘキサン１９７？中に溶解した。この浴液を一５℃に
冷却し、晶出した固体を洗液（ｗａｓｈ）　として冷ヘ
キサン（−６℃）４．８１を用いて濾過した。得られた
物質を室温にかいて真空乾燥して、次の工程への使用に
適した生成物４２３４ｆを得た。

緒にした炉液ｔ”濃縮し、洗浄し、低源に冷却すること
によって第２回収物を得た。第１回収物と第２回収物と
の総合収量は４８４１？（７４，９％）であった。

１２１−攪拌機付きフラスコにテトラヒドロ７ラン４．
８１．エテル２．３．４．５−テトラヒドロ、ロベンゾ
イルアセテート１５８４ｆおよびジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール８３４ｃｊｌ装入した。窒素雰囲気
を確立した後、この混合物を１時間還流加熱し、次に周
囲温度において４時間攪拌した。混合物を冷却し、４〜
５℃に維持しながら、５５分間にわたってシクロ１０ビ
ルアミン４６８Ｍを加えた。次に３〜５℃にｋいて１時
間攪拌し、真空濃縮した。黄色結晶固体をジメチルホル
ムアミド３．６１に＃解し、粉状炭酸カルシウム９１２
ｆを強く攪拌しながら加えた。次にスラリー’にスチー
ム浴上で１時間加熱した（最大内部温度は１０８℃５分
間であった）、尚温混合物を冷水５０１中に注入した。

濾過、最初は冷水６Ｌ次に冷エタノール６１による洗浄
、これに続く５０℃での真空乾燥によって生成物１３１
５ｆ（８６，５％収率）が得られた。

ジメチルホルムアミド（２６３８ｍＪ）−バート（Ｃ）
のエチルシクログロビルエステル８０７ｆＴｈよびアジ
化ナトリウム１７７．３９を一緒にし、１２１−フラス
コ中で９０〜９５℃にかいて２時間加熱した。生成した
暗色浴液をやや冷却させた。この溶液を脱イオン水９１
によって希釈しく真空）。

さらに脱イオン水ａ７ｇを用いて濃厚スラリーを洗浄し
、移した。結晶固体を回収し、室ム１にかいて脱イオン
水６．０ｇによって洗浄した。これを５Ｕ〜５５℃にｋ
いてＸ空ｖｉ、燥して、黄褐色物置８ＬＪ９ｆ（９五４
％）を得た。

ジメチルホルムアミド１２７中のエチル７〜アジド−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−６−キラリンカルボキシレート１．
２０　Ｋｇのスラリーを５ガロンオートクレーブに装入
した１反応器を窒素雰囲気下にかいた後に、ジメチルホ
ルムアミド７００　ｔａ中の１０％パラジウム担持炭素
７６１のスラリーを１１０えた。混合物を４８〜５０　
ｐ、　ａ、　ｉ　ｋよび６００ｒ、ｐ、ｍに、釦いて４
時間均賀化した。反応混合物を濾過し、アスピレータ圧
下で製銅して、濃厚であるが攪拌可能な暗色残漬を得た
。エタノール（３１）を加え、８濁液を短時間還θ１ｅ
させてから。

冷却させた。５℃に冷却した後に、生成物を回収し、冷
エタノール２Ｘ５００ｍｊで洗浄し、６５〜７０℃で一
晩真空乾燥して生成物９６２ｆ（８氏７％）を得た。

〔℃・口；　Ａｌｋ＝　Ｅ　ｔ　） ２２１−７ラスコにエテル７−アミノ−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−５−キノリンカルボキシレート９６０　ｆ、アセ
トニ）　ＩＪルａ７１：Ｔｈよび臭化第二銅８６５ｔを
装入し、７０℃に加熱した。亜硝酸ｎ−ブチル（５４５
ｍｊ）１に：３０分間にわたって加え１反応混合物７に
２時間還流加熱した。これを留出物約６１が回収される
まで、真空濃縮した。濃縮物を２Ｍ塩酸１９１に注入す
ると、沈澱が生成した。６０分間攪拌した後、生成物を
回収し、脱イオン水４．０１．５．７５Ｍ水［化アンモ
ニウム１２ｅ、最後にさらに脱イオン水１２１によって
洗浄した。６０℃において真空乾燥した後、粗ブロモ化
合物全体で９８４ｆ（８５，１％）が得られた。粗生成
物を還流メタノールに浴解し、２℃に徐冷した。固体を
回収し、冷メタノール２ｘ３５０ａで洗浄し、５０〜５
５℃にかいて真空乾燥して、第１回収ｖｌＪ５９ａ５ｒ
（６０，８％）ヲ得り。

シレー）　（Ｉ　；　ＡＪｋ＝Ｅｔ　、　Ｒ’＝Ｈ、Ｒ
”＝Ｆ　。

Ｚ＝２．６−ジメチル−４−ピリジニル〕５１−７ラス
コにエチル７−プロモー１−シクロフロピルー６．８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキノー６−キツ
リンカルポキシレート５９０ｆ、２，６−ジメチル−４
−（トリブテルスタユ／Ｉ／）ピリジン６８９Ｐ、ジク
ロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒３
ｉ６ｒ釦よびジメチルホルムアミド３７５ａｊを窒素下
で装入し１反応が開始し、１３０℃で発熱するまで徐々
に加熱した。１４０℃に訃いてヒーターを除去したが、
温度は１５５℃に上昇した。発熱が停止した後に、溶液
を１時間還流加熱した。冷却した反応混合物をクロロホ
ルム（３，ｌ）−水（２，６１）混合物中に溶解し、ス
ーパーセルを通して濾過して、使用済み触媒を除去した
。フィルターケーキをクロロホルム２Ｘ５００ｍＪと水
１．０ｇとで洗浄した。有機下層を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。乾燥剤を戸別し、クロロホルム５
００＋＋＋ｊで洗浄した。Ｆ液を真空濃縮して、結晶固
体を形成し、これをヘキサン５．５１中でスラリー化し
た。固体を回収し、さらにヘキサン（７００ａ）で洗浄
し、エーテル２．６１中に再スラリー化した。生成物を
最後に濾過し、エーテル２．Ｏｌで洗浄し、フード下で
風乾し、生Ｍ、物５１２２（８０，７％収率）を得た・ ｈ）　　１−シクロ１０ビル−７−（２，６−ジメチル
−（１；Ｒ訟よびａ’＝ｈ　、ｗ＝ｐ　、Ｚ＝２．６−
ジメチル−４−ピリジニル〕 １Ｍ塩ｆＲ７，０１中のパート（ｇＪのエステル５５０
ｔの懸濁液をスチーム浴上で２．５時間攪拌して、透明
な溶液を得た。高温溶液を木炭５０ｆで処理し、Ｐ遇し
た。黄色が液を室温に冷却し、クロロホルム３．０１で
１回洗浄して非塩基性不純物を除去した。水珈を水５ｇ
で希釈し、５５％水酸化ナトリウム（ｐＨ１１〜１２）
で強アルカリ性にし、スチーム浴上で４０℃）Ｃ２時間
温めた。この期間の終了時に、過剰な酢ｄ（２８ＯＮ）
を９口え１反応混合物をスチーム浴上で４〜６時間６０
〜７０℃に温めた。これｔ−４０℃に冷却し、濾過し、
水４ｇで洗浄し、白色固体を６５〜７０℃にかいて２４
時間真空乾燥し、粗生成物３９７５’（７８％）を得た
。４パツチからの粗生成物を一緒にし、全固体（１０３
Ｅｌ）をクロロホルム２．５１／エタノール５．５１の
混合物から結晶化した。２回の回収物を回収し、純粋生
成物９８［］ＰＣ９４％）１−得た。これＦｉ例５（ｃ
）の生成物と同じであった。

例９ Ｒ’およびＲ’＝Ｈ，Ｚ＝２〜メチル−４−ピリジニル
〕を、エタノール溶液中のエチル−７−ブロモ−１−シ
クロプロピル−６−７／Ｌ／オｏ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−５−キノリンカルボキシレート、２−メチ
ル−４−（トリメデルスタニル）ピリジン（４−ブロモ
ー２−メチルピリジンと塩化トリメチルスズから製造）
およびジクロロビス（）！Ｊ７ｚニルホスフィン）パラ
ジウムかう、オートクレーブ中で５時間１Ｊｎ熱し、生
成した粗エステルｔ−２Ｎ塩酸によって加水分解して製
造し、ジメチルホルムアミドから再結晶した場合に黄褐
色粉末ｍ、ｐ、２８７〜２８８℃（分解）として得た。

上記手順に従って、次の化合物を製造した：例１０ Ｒ、Ｒ’釦よびＲ”＝Ｈ，Ｚ＝２．６−ジメチル−６−
ピリジニル〕、黄褐色粉末ｍ、ｐ、２４３〜２４４℃（
アセトニトリルから再結晶した場合凡例　１１ （１；Ｒ，Ｒ，’シよびＲ″＝　Ｈ、Ｚ　＝　２．ユ６
−トリメチルー４−ピリジニル〕淡黄褐色粉末、ｍ、ｐ
。

２９７〜２９８℃（アセトニトリルから再結晶した場合
）。

例１２ Ｒ′およびＷ＝Ｈ。

Ｚ＝２−エチル−４−ピリジニ ル〕無色粉末、ｍ、ｐ、２８６〜２８８℃（アセトニト
リルから再結晶した場合）。

例１３ 凡ｌおよびＶ＝Ｈ０Ｚ＝６−メチル−３−ピリジニル〕
、無色固体、ｍ、ｐ、２４３〜２４５℃（分解）。

例１４ Ｒ′！？よびＲ”＝Ｈ，Ｚ＝５−メチルー５−ピリジニ
ル〕無色固体、ｍ、ｐ、２６０〜２６４℃。

例１５ 還流温度のジオキサン３５０＋ｇ中の水素化ナトリウム
（３６％分散液）３６ｔに、ジメチルホルムアミド３５
０−中のアセトン１０．４ｆとエチルトリフルオロアセ
テ−）　７６．７　ｔとの溶液７＆：３０分間かけて温
和した。反応混合物’ｔ−１３時間還流加熱し、次に水
中で冷却し、エタノール６Ｒｔと水６Ｍを加えた。溶Ｉ
ｓ全真空除去し、残渣をエーテルと水とに分配した。エ
ーテル＃を水と希水酸化ナトリウムによって抽出し、−
緒にした水性抽出物をエーテルで抽出し、塩酸で酸性化
した。後者の温合物をエーテルで抽出し、乾燥しくＭｇ
８Ｃ）＊）。

真空濃縮し、蒸留して、１，５−ジ（トリフルオロメチ
ル）−１，３，５−）リオキソペンタンｂ、　ｐ。

６５〜７０℃（３５ｍ＋）３０ｔを得た。

１．５−ジ（トリフルオロメチル）　−１，３，５−）
リオキソベンタン３０５’と２８％水酸化アンモニウム
水溶液１２５Ｍとの混合物をオートクレーブ中で１３０
℃にかいて５時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、
エタノール６５０Ｍに溶解し。

６Ｎ塩酸１１−で処理した。生成した混合物を真空鏝縮
し、残渣に水１００−をａＯえて、Ｐ遇して。

２．６−ジ（トリフルオロメチル）−４−ヒドロキシピ
リジン（ｍ、　ｐ、　　１２３〜１３０℃）Ｆ３．Ｏｆ
を得た。

ｃ）　　４−ブロモ−２，６−ジ（トリフルオロメチル
）ピリジン ２．６−シ（）リフルオロメチル）−４−ヒドロキシピ
リジン６？と三臭化リン４．９　ｍｌとの混合物を１４
０〜１５０℃に）いて１５分間、１３０〜１７０℃にか
いて９０分間加熱した。反応混合物を冷却し、二塩化メ
チレン１５０ＷＬｔを加え、氷−水中に注入した。二塩
化メチレン層から、４−ブロモー２，６−ジ（トリフル
オロメチル）ピリジン無色固体ｍ、　ｐ、　９２〜９５
℃が単離した。

憶）の手順に従って、エーテル２００Ｔｎｔ中の４−ブ
ロモ−２，６−ジ（トリフルオロメチル）ピリジンａ７
？、ブチルリチウム（ヘキサン中２４Ｍ）１２．４ｍｊ
＄−よび塩化トリメチルスズ６ｆから製造し、黄色半固
体として１１ｔｆ：得た。

−キノリンカルホキシレー）ｔ−、ｆｌＪ１パー）（ｈ
）＋７）手順に従って、ジオキサン６０−中の７−ブロ
モ−１−シフロプロピルー６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−５−キノリンカルボキシレート４ｆ
、２．６−ジ（トリフルオロメチル）−４−（トリメチ
ルスタニル）ピリジン５ｔ、ジクロロビス（）　ＩＪ　
フェニルホスフィン）　ハラ−）ラム４ｏｏワ＞よびＨ
Ｍ　Ｐ　Ａ　２　ｍｌから製造し、ｍ、ｐ。

２５９〜２４１℃を有する固体（２，８ｉｉＦ）として
得た。

Ｚ６−ジ（トリフルオロメチル）ピリジニル〕ヲ。

水性メタノール中でのパート（ｅ）のエチルエステルの
水酸ナトリウムによる加水分解によって製造し。

メタノールから再結晶した場合に、ｍ、ｐ、３００℃以
上の無色固体として８７％収率で得た。

例　１３ エテル１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメテ／Ｉ
／　−４−ピリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−５−キノリンカルホキシレー）ｔｌ
、５ｆと塩化メチレン１２Ｍとの攪拌した混合物に１ｍ
−クロロ過安息香酸（８５％、２８２■）を加えた。反
応混合物を室温で２時間攪拌し。

次に講縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理
した。固体生成物を回収し、水で洗浄し。

乾燥して、エチル１−シクロプロピル−７−（２，６−
ジメテルー４−ピリジニル）−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボキシレート
Ｎ（Ｐｙフン−キシド（ｍ、　ｐ。

２５０〜２５５℃）０．４７ｆを得た。

Ｎ（ＰＹ）−オキシド（１：Ｒ，Ｒ’嘔よびＲ”＝Ｈ，
Ｚ＝２．６−ジメチル−４−ピリジニルＮ−オキシド〕 水６３ｍｊ中のパート（ａ）のエステル２．５ｔと水酸
化ナトリウム６４６Ｉｎｙとの混合物を３時間還流加熱
した。反応混合物をｐ遇し、酢酸によって酸性化した。

固体生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥して１−シクロ
プロピル−７−（１，６−ジメテルー４−ピリジニル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−
キノリンカルボン酸Ｎ　（Ｐｙ　）−オキシド（ｍ、ｐ
、３１４℃（分解ン〕１．７ｆｔ−ジメチルホルムアミ
ドから再結晶した場合に得た。

例１７ ルー６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソＣ，
Ｈ，、Ｒ′訃よびＲ”＝Ｈ，Ｚ＝２−アセトキシメチル
−６−メチル−４−ピリジニル〕エテル１−シクロプロ
ピル−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノ
リンカルボキシレートＮ（Ｐｙ）−オキシド（例１３１
１）（３ｒ）を還流する無水「「酸１ＵＭに温和した。

反応混合物を３０分間還流加熱し、次に冷却し、エタノ
ールを加え、真空濃縮した。エーテルを残渣に加え。

固体生成物を回収した（３．２ｆ）。

Ｚ＝２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリ
ジニル〕 ６Ｎ塩酸５０ｍ１中のパート（ａ）　ｘ　ステル（１，
５ｆｆ　）を２時間還流加熱しｆｃ、反応混合物を冷却
し、透明な溶液が得られるまで濃水酸化アンモニウムを
加え、酢酸で酸性化した。固体生成物（０，９２ｆ）を
回収し、エタノールから再結晶して、１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−７−［２−（ヒ）”Ｃ１−ジメチル
）−６−メチル−４−ピリジニル〕−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２淡黄褐色粉末
、Ｃｍ、ｐ、２７０〜２７２℃（分解）〕を得た。

例１８ レート 無水エタノール２００＃＋Ｊ中のエチル７−（２−（ア
セトキシメチル）−６−メチル−４−ピリジニル］−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−５−キノリンカルボキシレート（例７−）
７．５？の懸濁ＯＫエタノール性塩化水素（１５０７１
１７）を加え、混合物を９０分間還流加熱した。反応混
合物を真空濃縮しテ、エテＡ／１−シクロプロピル−６
−フルオロ−７−（２−（ヒドロキシメチル）−６−メ
チル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシレート６．６８９にその塩
酸塩Ｃｍ、　ｐ、　２４０℃（分解）〕として得た。

Ｒ′シよびＲ”＝）１．Ｚ＝２−（クロロメチルノー６
−メチル−４−ピリジニル〕 ｆｆｌ化チオニル４０−中のエチル１−シクａグロビル
−６−フルオロー７−（２−（ヒドロキシメチル）−６
−メチル−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドｏ−４−
オキソ−６−キラリンカルボキシレートヒドロクロリド
（６，６８？）を２時間還流加熱した。過剰な塩化チオ
ニルを真空下で、エタノール添Ｄ口と濃縮をく９返すこ
とによって除去した。残渣をエタノールから結晶化して
、エチル１−シクロプロピル−７−（２−（／ロロメチ
ル）−６−メチル−４−ピリジニルツー６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルホキ
シレー）５．５Ｏｆをその塩酸塩として得た。

Ｒｒ’＝Ｈ、Ｚ＝　２−　（エチルアミノメチル）−６
−メチル−４−ピリジニル〕 エチル１−シクロプロピル−７−（２−（クロロメチル
）−６−メチル−４−ピリジニルツー６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キラリンカルボキシ
レートヒドロクロリド１．１？−水５ｄ＞よび二塩化メ
チレン１０ｍ１の混合物を水浴中で攪拌しながら７０７
ｏ工タノールアミン５ｍｌで処理した。反応混合物を室
温にかいて約１３時間攪拌し、二塩化メチレンで抽出し
、乾燥しくＭｇ５Ｏ４Ｊ、濃縮した。残漬（１ｆ）をく
シ返してプレートクロマトグラフィーにかけ、酢酸エテ
ル中３％イソプロピルアセテートで展開させ、得られた
目的生成物のエチルエステル（７６０１１１）を６Ｎ塩
酸で加水分解しく還流下６時間）、１−シクロブロビル
−７−［２−（エチルアミノメチル）−６−メチル−４
−ピリジニル」−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸をその塩酸塩（ｍ、
ｐ、２７７℃（分解）〕として得た（エタノールから再
結晶）。

前記手順にシいてエチルアミンの代りにモル３蛍のアン
モニアを用いることによって、１−シクロプロピル−７
−（２−（アミノメチル）−６−メチル−４−ピリジニ
ルツー６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸［１１，Ｒ’釦よびＩ（”＝Ｈ
，Ｚ＝２−　（アミノメチル）−６−メチル−４−ピリ
ジニル〕が得られる。

例１９ ６−フルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸ＣＩ＝Ｒ，Ｒ′訃よびＲ″＝Ｈ，
Ｚ−２−（ジメチルアミノメチル）−６−メチル−４−
ピリジニル〕 ｔｆｌＪ　１８．　バー　）（ｂｌの手順に従い、エチ
ルアミンの１にモル当量のジメチルアミンを用いて製造
し、その塩酸塩（ｍ、ｐ、２５９〜２６２℃（分解）〕
として侍た（エタノール／エーテルから１４結晶）。

り１ｊ２０ キノリンカルボン酸（１；　Ｒ、Ｒ，’ふ・よびＲ′’
＝ｆ−１゜Ｚ＝２−（メチルアミノメチル）−６−メチ
ル−４−ピリジニル〕 ｔｆｌＪ　１８．　バー　）（ｂｌの手順に従い、エチ
ルアミンの代シにモル当型のメチルアミンを用いて製造
し−その塩酸塩（ｍ、ｐ、２６２〜２６５℃）として得
た（エタノールから再結晶）。

例２１ 皇（１：Ｒ，Ｒ’＞！びＲ”＝Ｈ，Ｚ＝２−（メ）−？
ジメチル）−６−メチル−４−ピリジニル〕メタノール
１２５ｒＩＬｔ中のエチル１−シクロプロピル−７−［
２−（クロロメチル）−６−メチル４−ピリジニルツー
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キ
ノリンカルボン酸（例１８ｂ）１．５２ｆの溶液を粉末
ナトリウムメトキシド１．５２と反応させ１反応混合物
を約１３時間還流か０熱した。混合物を酢酸含有水中で
急冷し、二塩化メチレンによって抽出した。抽出物を濃
縮し、残渣を水で処理した。固体生成物を回収し。

乾燥しく１．１１？）、酢酸エチル／ヘキサンがら再１
Ｍ　晶して、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（２−（メトキシメチル）−６−メチル−４−ビリジニ
＃）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリンカ
ルボン酸（ｍ、ｐ、１９２〜１９３℃）を得た〇 例２２ シト［１；Ｒ，＆よびＲ’＝Ｈ、Ｒ”＝Ｆ　、　Ｚ　＝
　２．６−ジメテルー４−ピリジニルＮ−オキシド〕酢
酸２００Ｍ中の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（
列８（ｈ））（１０Ｐ）に、３５％過酢ｔｌＲ７，１２
μを温和し、混合物を７０℃に釦いて一晩攪拌した。混
合物を多量の氷／水に加え。

生成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、木炭処理を行って
エチルアルコールから再結晶し、黄褐色榔題生成物（ｍ
、ｐ、ｚｓｏ、０〜２５１．０℃）５．８７１（５６，
３％収率）を得た。

例　２３ （１；　Ｒ＞ｊヒＲ’＝Ｈ、Ｒ“＝Ｆ　、Ｚ＝２−アセ
トキシメチル−６−メチル−４−ピリジニル〕１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２，６−ジメ
チル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸Ｎ（Ｐ７ンーオキシド（例
２２）＜４．５ｆ）を還流無水酢酸２５＋ａＪに加え、
混合物″４ｔ１４ｆ還流加熱し、冷却し、氷／水に注意
しながら加えた。生成するゴム状沈澱を凝固させ、固体
を濾過によシ回収しく３．８９９）、アセトニトリルか
ら再結晶して＠題生成物（ａン（、ｐ、ｉ６９〜１７０
℃）１．４６？（収率２９．３％）を得た。

−３−キノリンカルボン酸［１；　ＲおよびＲ’＝Ｈ１
Ｒ“＝Ｆ　、Ｚ＝２−ヒドロキシメチル−６−メチル−
４−ピリジニル〕 例２５（ａ）の化合物（０，８５ｒ）と水酸化ナトリウ
ム１３０１＋Ｉｆｅ水２５ｍ１に加え、混合物を３時間
還流７７１１熱し、冷却し、濾過し、Ｐ液を酢酸で処理
した。生成した沈澱を濾過によシ回収し、水で洗浄し、
エチルアルコールから再結晶して、標題生成′＋ＩＪ（
ｂ）　（ｒｎ、　Ｌ　２２ａＯ〜２２９．０’Ｃ）　０
．５６　ｆ　（収率７３．１　％　）を得た。

例　２４ ａ）２−メｆルー４−　（）　ＩＪ　７’チルスタニル
）ピリジン 乾燥ジエチルエーテル５０Ｍ中に溶解した４−ブロモ−
２−メチルビリジン（′５．１５ｆ）を窒素下で一７０
℃べ攪拌しながら冷却し、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウ
ムの溶液（２，５Ｍ溶液）を２０分間にわたって滴加し
ｆｃ、−６０〜−７０℃において攪拌を２０分間続け、
塩化トリブチルスズ６、Ｏｆを１５分間かけて滴加した
。−７０℃での攪拌を１１／２時間続け０次に混合物を
室温にさせ。

窒素下で一晩保存した。淡色懸濁液を濾過助剤を用いて
の２回Ｆ遇し、Ｆｉｔ−真空下で蒸発乾固し。

９０〜１００℃に２）時間真空加熱し、褐色油状物とし
て標題化合物（ａ）を得た。

ＣＩ：Ｒ訃よびＲ，’＝Ｈ、Ｒ”＝Ｆ’　、　Ｚ＝２−
メチル−４−ピリジニル〕 ２−メトキシエタノール４０ａ中のエチル７−ブロモ−
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（
例８ｆ）１．００？、上記（−）からの２−メチル−４
−（トリブチルスタニル）ピリジン１．０７ｒおよびジ
クロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１０
０ｍ９の混合物を窒素下、１１０〜１３０℃で攪拌しな
がら２時間７＋１１熱し１次に１３０〜１４０℃にかい
てさらに５時間加熱した。生成した溶液を木炭で処、理
し、Ｐａ助剤を用いて濾過した。ｐａｔ−スチーム浴温
度にかいて真空下で蒸発乾固した。イソプロピルアセテ
ートからの結晶化は標題化合物（ｂ）のメトキシエチル
エステル４８０■（４３％収率）１に生じ、この中の４
７０ηをスチーム浴温度において１Ｎ塩酸６Ｍで２時間
処理した。−晩放ｌｉ！ｌ：後の混合物を固体が溶解す
るまで、ひだやかに温め、塩１ヒメチレンで抽出した。

水溶液を沸点筐で加熱し、６５％水酸化ナトリウム水溶
液を攪拌しながら滴υ口し。

溶液を室温に冷却させた。生成懸濁液を温め、氷酢酸を
生成溶液に攪拌しながら滴加した。白色固体が沈澱した
。混合物１ｐＨ６に酸性化し、生成懸濁液を室温に釦い
て２時間攪拌し、冷却し、濾過した。固体を水で洗浄し
て、標題化合物（ｂ）２２０Ｉｎ９（５４，４％収率）
　（ｍ、Ｐ　、　２２５．５〜２５７．０℃）を得た。

例　２５ 乾燥ジエチルエーテル１３５ｍＪに溶解した６一プロモ
ー２．６−シメチルピリジン（２，４９ｆ）をヘキサン
中ｎ−ブチルリチウム溶液（２，５Ｍ溶液）５．９Ｍで
処理し、続いて例２４（−１の手順と同様なやシ万で塩
化トリメチルスズ２．７９ｆで処理した。

但しこの場合にはこのようにして得られた白色固体の懸
濁液を水１５０；ｎ！、に注入し、水鳴を分離し。

エーテルで抽出し？’ｊ、エーテル抽出物を炭酸カリウ
ム上で乾燥し、真空下で蒸発乾固して、黄色油状物を得
、これにクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル
ーヘキテン１５：８５）を実施して標題化合物（６１１
，５７ｆを得た。

酸（１：ＲおよびＲ’＝Ｈ，ｒ＝Ｆ　、Ｚ＝　２．６−
ジメチル−３−ピリジニル〕 ２−メトキシエタノール８０ｍ１中のエチル７−プロモ
ー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルボキシレート
（例８ｆ）１．９０ｒ−上記（ａ）からの２，６−ジメ
チル−３−（トリメチルスタニル）ピリジン１．５１？
およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム２００■の混合物を窒素下１３５〜１４０℃に釦い
て攪拌しながら２４時間加熱し、室温に冷却させた。木
炭を加え。

混合物を１時間遠離加熱し、濾過助剤を用いて濾過し、
真空下で蒸発乾固して、粘稠な液体を得。

これに対してクロマトグラフィー（シリカゲル；エーテ
ル−イソ１０ビルアルコール９６：４）ｉ実施し、標題
化合物（ｂ）のメトキシエチルエステルを得、その５２
５ηｔ−１Ｎ塩酸６扉６でジＩＪ　２４　ｔｂンと同様
なやり方で処理して、標題化合物（ｂ）（ｍ、Ｐ。

２１３．０〜２２１．０℃）５３０ｍ９を得た。

本発明の化合物のインビトロ抗菌活性（ｉｎｖＨｒｏ　
ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）をマ
イクロプレート希釈方法によって測定した。細菌培養物
をモイラーヒント７　ｎ　（Ｍｅｕｌｌｅｒ　）ｌｉｎ
ｋｏｎ　ＩＩ　）（陽イオン補充）プロス〔黄色ブドウ
球菌（Ｓｔａ　ｈ７１ｏａｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　
）、　　ミクロコツカス（Ｂｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃ
ｏｌｉ　）　ｋよび緑膿菌化ウマ血清補充プレインーノ
・−トーイン７ユージ、７プｏ　ス（Ｂｒａｉｎ　−Ｈ
ｅａｒｔ　−Ｉｎｆｕ＋５ｉｏｎ　Ｂｒｏｔｈ　）〔肺
炎連鎖法［（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａｅ））またはヘミン（Ｈｅｍｉｎ　）　５　ｍ
ｃｉ／−とビタミンＫＯ，５ｍｃｇ／−とを補充したＢ
ＨＩブロス〔ハクテロイデスフラギリス（Ｂａｃｔｅｒ
ｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉａ　）　中で、６７℃にかい
て１８〜２４時間増殖させた。培９Ｎ菌（ｃｕｌｔｕｒ
ｅ　）は好気性条件で発生させたが、Ｂ、フラギリスの
場合は嫌気性条件下（雰囲気中５％Ｃｏ、　、　１０％
Ｈ，、８５％Ｎりで４８時間増殖させた。生成した懸濁
液を適当なプロスで１７　に希釈するか、′″または希
釈Ｕ せずに接種に用いた。本発明の化合物の水溶液を好まし
い濃度のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化
し、２００ｒｎｃｌｌ　　’に：無菌マイクロプレート
の第１列の孔に分配した。次に化合物をＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
で連続的に２倍に希釈し１作用ストック濃度範囲プレー
トを形成した。最後の列の孔は化金物を含まずに残し、
ＤＭ８０のみを受容させ。

増殖対照として用いた。作用ストックブレートノ６孔か
らの５ｍｃｅを適当なブロス９５ｍｃｌ／孔を含む別の
プレートの対応孔に移した。全ての希釈は自動希釈器か
手動のいずれかで実施した。好ましい化合物濃度または
化合物を含まないブロス中増殖対照を含むマイクロプレ
ート孔に、ＭＩＣ２０００接種器を用いて接種した。こ
の接種器は１．５ｍｃ７？／孔を分配して、最終接種レ
ベル１０４細菌／孔または１０細菌／孔を与えた。プレ
ートを上記のようにインキュベートし、目視可能な増殖
（ｖｉｓｉｂｌｅ　ｇｒｏｗｔｈ　）　ｆ読取った。各
試験細菌に対して試験した各化合物の最小阻止濃度（Ｍ
　Ｉ　（、ｍｃｇ／１１１７で表現）を、目視可能な細
菌増殖を阻止する化合物の最低濃度として測定した。

次の化合物を前記手順に従って試験した＝Ａ、１−シク
ロプロピル−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル
）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６
−キラリンカルボン酸（例Ｉ；例２ｆ） ａ　１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−４
−ピリジニル）　−５，６，８−）リフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルボン酸（例
４ｇ） ｅ、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（
２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリジカルボン酸（例５ｃ） 先行技術の化合物： Ｐ、　７１２．６−ジメチル−４−ピリジニル）−１−
エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリン
カルボン酸 Ｑ、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キ
ノリンカルボン酸 ３．７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１−
エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−５−キノリンカルボン酸 下記の第１表は前記化合物の試験結果を要約する。

ＭＬ＝ミクロコｔカスルテウス （Ｍ、　１ｕｔｅｕｓ　） ＥＣ＝犬腸菌（ＦＪ、　ｃｏｌｉ　） ＳＡ＝黄色ブドウ球直（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ　）ＳＦ＝
糞便連鎖球＠　（Ｓ、　ｆａｅｃａｌｉｓ　）ＢＡ＝バ
クテロイデスフラギリス （Ｂ、　ｆｒａｇｉｌｉｓ　） 上記表から１本発明の化合物（Ａ、Ｂ、Ｃ）が大腸菌と
緑膿菌以外のすべての細陳に対して、化合物Ｒの場合に
はＭ、ルテウス以外のすべての細菌に対して、先行技術
の化合物ＣＰ、Ｑ、Ｒ）よりも実質的に活性であること
がわかる。重要な病原菌である黄色ブドウ球菌の場合に
活性の改良が特に明白であシ、この場合には化合物Ａ、
Ｂ、Ｃは化合物ｐｂよびＱよりも６０倍活性、化合物Ｒ
よシも４倍活性である。

本発明の化合物のインビボ抗菌活性を雌マウス（各１８
〜２０２）に釦いて評価した。遊ｍ酸形を希水酸化す）
　ＩＪウムに溶解し、この溶液を蒸留水で目的線区に希
釈することによって、被＝化合物の水溶液を調製した。

大腸菌の培養菌會プレインーハートインフュージョン（
ＢＨＩ）ブロスで増殖させ、生理食塩水中に懸濁した細
囚試験接植物０．５　ｍｌをマウスに腹蔓内接檜した。

黄色ブドウ球箱の培養＠を凍結プールストック（ｆｒｏ
ｚｅｎ　ｐｏｏｌｅｄ　５ｔｏｃｋ　）から解凍し、５
％ムチンを混合した。０．５　ｍｌ標本ｉｔ、ｐ。

接種によるマウスの感架に用いた。

感染後１７２　　時間に試験化合物溶液Ｑ、　５　ｔｎ
ｌをマウスに及下（ＳＣ）または経口（ＰＯ）投与した
。

７日間死亡を毎日記録した。プロビット分析法ヲ用いて
５０％予防用量１直（、ＦＤ、。）全算出した。

結果は次の第■表に示す。

第 ■ 表 化合物 黄色ブドウ球菌 インビボ（マウスη／Ｋｇ） （Ｐ　Ｄｓｏ　）　　大腸ｆＭ　　（ＰＤｓｏ）仁 ０．０８ 住０８ ｕ（Ｊ６ ０．２０ ０．１４ ０．０９ ５．１　　　　　五８ ａ９　　　ｉｕ、ａ ム１５．７ Ｐ　　　　　　２．３７　　　　３．８　　　　１３．
５　　　１７．９Ｑ　　　　　１．１３　　　　５．９
　　　　０．０９　　　α５７Ｒ，０，７１１，３８５
，３９ａ２４ 上記第■表から１本発明の化合物（Ａ、Ｂ、Ｃ）が大腸
菌に対して化合物Ｐ＞よびＲとほぼ等活性。

化合物Ｑよう低活性であるが、黄色ブドウ球菌に対して
は本発明の釘しい化合物が先行技術の化合物よシも著し
く高活性（９〜６０倍）であることがわのする。

プルでは、化合物ＡとＣは２５ｍｙ／Ｋｇ経口投与後に
高い接続血清レベルを与えた。化合物Ａは７時間目に最
大濃度１３μｇ／ｍｌ　　、半減期１３時間を示し、化
合物Ｃは５．５時間目に最大濃度５４μｇ７ｍ１．　　
半減期２０時間を示した。

ｆｌＪ　６１ｃ）の化合物、１−シクロプロピル−７−
（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−６，８−ジフ
ルオロ−５−（フェニルチオ）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−６−キノリンカルボン酸もインビトロでかな
シの抗菌活性を有し１次のようなＭＩＣ（μｇ／扉ｌ）
値を有することが判明した二Ｍ、ルテウス（１３，（Ｊ
）、黄色ブドウ球＠（１，ｔＪ）。

糞便連鎖球＠（１３，０）−肺炎連鎖球菌（２，０）お
よびＢ、フラギリス（１３，０）、例７の化合物。

１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−４−ピ
リジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−８−（ベンジルチオ）−３−キノリンカルボン酸
もインビトロでかなシの抗菌活性を有し１次のようなＭ
ＩＣ（μｇ／ｄ）値を有することが判明した二Ｍ、ルテ
ウス（６４，０）、大腸菌（４，０）、黄色ブドウ球菌
（（０，１２５）、糞便連鎖球菌（２，０）、肺炎連鎖
球菌（２，０）およびＢ、フラギリス（６４，０）。

下記の第■表は本発明の範囲内の他の化合物のインビト
ロ活性データを示す。

第１表 インビトロ（ｍｃｇ／ｄ） ０ １ ２ ６ ４ ５ｆ ６ｂ ７ｂ ８ｃ ９ ０ １ ｆ１３ ｂ １２５ Ｑ、１２５ ｆ１３ ０．０６ ５ １２５ ０．０６ ＤＪ］６ ０Ｉ）６ （ＯｉＪ１３ ［１２５ １Ｊ１３ １．０ 叩６ ０Ｊ］３＋ ＯＩ］６ Ｂ１３ ０．１２５ Ｌ）２５ Ｌ０６ ５ ０Ｉ］６ ０．１２５ ０Ｉ）３ ＤＪ］６ １１ １、］ｂ ［Ｌ２５ ２５ ［１１２５ １、Ｌｌ ５ ｕ、１２５ ２Ω ５ ２ Ｑ、１２５ ０．０６ Ｕ ２５ ２５ Ｑ、１２５ ０．０６ １．０ α５ ｉＪ６ ５ ５ ２５ ０．１２５ 本発明の特定の化合物はトポイソメラーゼ■抑制活性を
も有する。

本発明の化合物は通常の薬剤学的方法によって使用のた
めに製剤化することができる。すなわち非経口もしくは
経口投与または局所投与用には例えば水、水性アルコー
ル、グリコール、油溶液または油／水エマルジ璽ンのよ
うな薬剤学的に受容できるビヒクルにこれらを溶Ｗｊま
たは！＠濁することによって、または経口投与用のカプ
セルまたは錠剤のような単位剤形にこれらを単独でまた
は。

例えば炭敞カルシウム、殿粉、ラクトース、メルク、ス
テアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等の工うな１通
常の添加剤もしぐは賦形剤と共に入れることによって製
剤化することができる。

代　理　人　弁理士　湯　浅　恭　ミ （外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり、 Ｒ′は水素、フルオロおよび−ＳＲ″′（Ｒ″′はフェ
   ニル、ベンジルまたは低級アルキルである）から成る群
   から選択する； Ｒ″′は水素、フルオロおよび−ＳＲ′″から成る群か
   ら選択する、但しＲ″が水素である場合には、Ｒ′も水
   素である； Ｚは１〜３個の低級アルキル基によつて置換した３−ピ
   リジニルもしくは４−ピリジニルまたはそのＮ−オキシ
   ドである、但しＺは２，６−ジメチル−４−ピリジニル
   ではありえない、またはＺは式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾０はアセトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ア
   ミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまた
   は低級アルコキシである〕 で表される基である； Ｒ、Ｒ″′およびＺの定義において、低級アルキルおよ
   び低級アルコキシはそれぞれ炭素原子１〜６個を有する
   〕 で示される化合物、その薬学的に受容できる酸付加塩、
   またはＲが水素である化合物のアルカリ金属塩もしくは
   薬学的に受容できるアミン塩。 ２、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
   ドロ−７−（２−メチル−４−ピリジニル）−４−オキ
   ソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７
   −（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−６−フルオ
   ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
   ボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソ−７−（２，３，６−トリメチル
   −４−ピリジニル）−３−キノリンカルボン酸、１−シ
   クロプロピル−７−（２−エチル−４−ピリジニル）−
   ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
   ノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ
   −７−（６−メチル−３−ピリジニル）−１，４−ジヒ
   ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−メチル
   −３−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
   ３−キノリンカルボン酸、および１−シクロプロピル−
   ７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−６−フル
   オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
   ルボン酸Ｎ（Ｐｙ）−オキシド から成る群から選択した請求項１記載の化合物。 ３、Ｚが２，６−ジ（トリフルオロメチル）−４−ピリ
   ジニルである請求項１記載の化合物。 ４、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔２，６
   −ジ−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル〕−１
   ，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
   である請求項３記載の化合物。 ５、Ｚが式： 低級アルキル ▲数式、化学式、表等があります▼ によって示される請求項１記載の化合物。 ６、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔２−（
   ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジニル〕−
   １，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
   酸、エチル１−シクロプロピル−７−〔２−（クロロメ
   チル）−６−メチル−４−ピリジニル〕−６−フルオロ
   −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
   キシレート。 １−シクロプロピル−７−〔２−（エチルアミノメチル
   ）−６−メチル−４−ピリジニル〕−６−フルオロ−１
   ，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
   、１−シクロプロピル−７−〔２−（ジメチルアミノメ
   チル）−６−メチル−４−ピリジニル〕−６−フルオロ
   −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
   ン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔２−
   （メチルアミノメチル）−６−メチル−４−ピリジニル
   〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
   ボン酸および１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
   〔２−（メトキシメチル）−６−メチル−４−ピリジニ
   ル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
   ルボン酸から成る群から選択した請求項５記載の化合物
   。 ７、Ｒ′が水素であり、Ｒ″がフルオロである請求項６
   記載の化合物。 ８、７−〔１−（アセトキシメチル）−６−メチル−４
   −ピリジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
   オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
   ルボン酸および１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
   ロ−７−〔２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４
   −ピリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
   キノリンカルボン酸から成る群から選択した請求項７記
   載の化合物。 ９、Ｒ′が水素であり、Ｒ″がフルオロであり、Ｚが１
   〜３個の低級アルキル基によつて置換した３−ピリジニ
   ルもしくは４−ピリジニルまたはそのＮ−オキシドであ
   る請求項１記載の化合物。 １０、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−
   （２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒ
   ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸Ｎ（Ｐｙ）
   −オキシド、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
   −７−（２−メチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒ
   ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸および１−
   シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２，６−
   ジメチル−３−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
   オキソ−３−キノリンカルボン酸から成る群から選択し
   た請求項９記載の化合物。 １１、Ｒが水素、Ｒ′およびＲ″が水素またはフルオロ
   である、但しＲ″が水素である場合にはＲ′も水素であ
   る請求項１記載の化合物の製造方法であつて、次の工程
   ： （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒは炭素数１〜６の低級アルキルであり、 Ｒ′は水素またはフルオロであり、 Ｒ″は水素またはフルオロである、但し Ｒ″が水素である場合にはＲ′も水素である。 Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である〕 で示される化合物を、式： Ｚ−Ｓｎ−（Ａｌｋ）＿３ （式中、Ａｌｋは炭素数１〜６のアルキルであり、Ｚは
   請求項１に記載した意味を有する） で示される化合物と、パラジウム錯体触媒の存在下で反
   応させる工程：と （ｂ）生成したエステル（ＸがＺによつて置換）を加水
   分解する工程 とから成り、工程（ａ）の後で工程（ｂ）の前または後
   に、任意に次の工程： （ｉ）このように形成された化合物（Ｒ′がフルオロで
   ある）をスルフィドＲ″′ＳＨ（Ｒ″′はフェニル、ベ
   ンジルまたは炭素数１〜６の低級アルキルである）と、
   水素化ナトリウムの存在下で反応させて、請求項１記載
   の化合物（Ｒ′が−ＳＲ″′である）を製造し、次に後
   者の化合物をラネ−ニッケルと共に加熱して−ＳＲ″′
   基を水素によつて置換する工程： （ｉｉ）このように形成された化合物（Ｒは低級アルキ
   ルであり、Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼ である） を無水酢酸と反応させて、Ｒ＾０がアセトキシである化
   合物を形成し、これを酸または塩基で加水分解して、Ｒ
   が水素、Ｒ＾０がヒドロキシである化合物を製造する工
   程：または （ｉｉｉ）このように形成された化合物（Ｒが低級アル
   キル、Ｒ＾０がクロロである）をアンモニア、低級アル
   キルアミン、ジ低級アルキルアミンまたはアルカリ金属
   低級アルコキシドとそれぞれ反応させて、生成したエス
   テルを遊離カルボン酸に加水分解して、Ｒが水素、Ｒ＾
   ０がアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
   ノまたは低級アルコキシである化合物を製造する工程 を含む前記方法。 １２、Ｒが水素であり、Ｚが１〜３個の低級アルキルに
   よって置換した３−ピリジニルまたは４−ピリジニルの
   Ｎ（Ｐｙ）オキシドである請求項１記載の化合物の製造
   方法であって、 Ｒが水素または低級アルキルであり、Ｚが１〜３個のア
   ルキル基によつて置換した３−ピリジニルまたは４−ピ
   リジニルである対応化合物を有機ペルオキシ酸と反応さ
   せ、Ｒが低級アルキルである場合には、このエステルを
   加水分解して遊離カルボン酸を製造する前記方法。 １３、Ｒが水素である請求項１記載の化合物または請求
   項２〜１０のいずれかに記載の化合物の抗菌有効量を１
   種類以上の薬学的に受容できる賦形剤または希釈剤と共
   に含む細菌殺滅用組成物。 １４、前記細菌の生活場所に請求項１３記載の組成物を
   接触させることから成る細菌殺滅方法。