DD295375A5 - Pyridinyl-chinolon-verbindungen, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf Pyridinyl-Chinolon-Verbindungen, insbesondere auf neue 4-Oxo-3-chinolincarbonsaeuren, ihre Herstellung und Verwendung als antibakterielle Mittel. Die Verbindungen haben die allgemeine Formel worin R Wasserstoff oder ein kurzkettiger Alkyl-Rest (im folgenden Niederalkyl-Rest genannt) ist; R aus einer Wasserstoff, Fluor und SR enthaltenden Gruppe ausgewaehlt ist, wobei R ein Phenyl-, Benzyl- oder ein Niederalkyl-Rest ist; R aus einer Wasserstoff, Fluor und SR enthaltenden Gruppe ausgewaehlt ist unter der Bedingung, dasz, wenn R Wasserstoff ist, R ebenfalls Wasserstoff ist und Z insbesondere ein 3-Pyridinyl- oder 4-Pyridinyl-Rest ist, der durch eine bis drei Niederalkyl-Gruppen oder ein N-Oxid substituiert wurde. Formel{Pyridinyl-Chinolon-Verbindungen; 4-Oxo-3-chinolincarbonsaeuren; Verfahren; Herstellung; Verwendung; antibakterielle Mittel}

Description

CGOYi

" A

R'

wobei R¹ aus einer Wasserstoff, Fluor und -SR¹" enthaltenden Gruppe ausgewählt isl, wobei R¹" ein Phenyl-, Benzyl- oder Niederalkyl-Rest ist, vorausgesetzt daß, wenn R" Wasserstoff ist, auch R¹ Wasserstoff ist;

R" aus einer Wasserstoff, Fluor und -SR¹", 3-Pyridinyl- oder 4-Pyridinyl-Resten enthaltenden Gruppe ausgewählt ist, substituiert durch eine bis drei Niederalkyl-Gruppen oder durch ein N-Oxid davon, unter der Voraussetzung, daß Z kein 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl-Rest sein kann oder daß Z eine Gruppe der Formel

Nieder alkyl

C7-

Η^Λ

:j (.le.·

CF₃

ist, wobei R⁰ ein Acetoxy-, ein Hydroxy-, ein Chlor-, ein Amino-, ein Niederalkylamino-, ein Di-Niederalkylamino- oder ein Niederalkoxy-Rest ist, wobei in den Definitionen von R, R¹" und Z der Niederalkyl- und der Niederalkoxy-Rest jeden Vorkommens von 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additions-Salzes davon; oder eines Alkalimetall-Salzes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Amin-Salzes mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel umfaßt.

Diese Erfindung bezieht sich auf neue 4-Oxo-3-chinolincarbonsäuren, auf Verfahren für deren Herstellung und auf Zusammensetzungen und Verfahren für deren Verwendung als antibakterielle Mittel.

Antibakteriell aktivo 4-Oxo-3-chinolincarbonsäuren sind im Stand der Technik bekannt, der die folgenden Bezüge einschließt.

Lesher und Carabates, US-Patent3753993, erteilt am 22. August 1973, offenbaren eine 7-(2,6-Dimethyl-4-ryridinyl)-1-ethyl-1,4-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure.

Die am 30. April 1986 unter der Nummer 179239 veröffentlichte Europäische Patentanmeldung der Sterling Drug Inc. offenbart eine 7-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolincarbonsäure.

Grohe und andere, US-Patent4 670444, erteilt am 2. Juni 1987 (Europa-Patent70362 der Bayer AG, veröffentlicht am 11. Mai 1983), offenbaren eine i-Cyclopropyl-e-fluor^-d-piperazinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, die auch unter dem Gattungsnamen ,Ciprofloxacin' bekannt ist.

Gilligan und andere, US-Patent4636506, erteilt am 13. Januar 1987, offenbaren Verbindungen der Formel

CO2R1

Ri Wasserstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder ein Alkyl-Rest von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist

Y aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkyl- oder Haloalkyl-Rest von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einem Allyl-, Vinyl-, Cyclopropyl- Hydroxyethyl-, Phenyl- 4-Hydroxyphenyl- oder 4-Fluorphenyl-Rest besteht;

R₂ ein 3-Pyridyl- oder 4-Pyridyl-Rest ist, der substituiert sein kann durch einen oder zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus einer Gruppe, bestehend aus einem Fluor-, einem Chlor-, einem Hydroxy- oder Alkoxy-Rest von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

einem Amino-, einem Dialkylamino-Rest von 2 bis 8 Kohler. Jtoffatomen, einem Hydroxyl-Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Aminoalkyl-Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem 5-Pyrimidyl- oder 6-Chinolyl-Rest und R₃ ein Fluor-Rest ist;

und die Salze der Säure daraus (im folgenden Säure-Additions-Salze genannt), wenn R Wasserstoff ist.

Beispiel 1 dieses Patentes offenbart die Herstellung von 6,8-Difluor-1-ethyl-7-(4-pyridinyl)-4oxo-3-chinolincarbonsäure.

Die früher eingereichte Anmeldung offenbart eine 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6-fluor-4-oxo-3-

chinolincarbonsäure und deren Derivate und Salze sowie deren Anwendung als antibakterielle Mittel.

In Produkt-Hinsicht bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen der Formel

R' 0

COOR

R Wasserstoff oderein kurzkettiger Alkyl-Rest (im folgenden Niederalkyl-Restgenannt) ist;

R¹ aus einer Wasserstoff, Fluor und-SR¹" enthaltenden Gruppe ausgewählt ist, wobei R¹" ein Phenyl-, Benzyl-, oder ein

Niederalkyl-Restist;

aus einer Wasserstoff, Fluor und-SR¹" enthaltenden Gruppe ausgewählt ist unter der Bedingung, daß, wenn

Wasserstoff ist, R¹ ebenfalls Wasserstoff ist;

ein 3-Pyridinyl-oder 4-Pyridinyl-Rest ist, der durch eine bis drei Niederalkyl-Gruppen oder ein N-Oxid substituiert wurde, zusätzlich unter der Bedingung, daß Z nicht ein 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl-Rest oder eine Gruppe der Formel

Niederalkyl

oder

CH2R⁰

worin R⁰ ein Acetoxy-, ein Hydroxy-, ein Chlor-, ein Amino-, ein Niederalkylamino-, ein Di-Niederalkylamino- oder ein

Niederalkoxy-Rest ist;

und zu pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additions-Salzen davon; und Alkalimetall- oder Aminsalze von Verbindungen, in denen R Wasserstoff ist.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff und R'und R" Wasserstoff oder ein Fluor-Rest ist, weil diese Verbindung eine herausragende antibakterielle Aktivität haben.

In einer weiteren Produkt-Hinsicht bezieht sich die Erfindung auf Zusammensetzungen für die Bekämpfung von Bakterien, die eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der Formel I enthalten, wobei R Wasserstoff in Beimengungen mit einem geeigneten Träger oder einem Verdünnungsmittel ist.

In Verfahrens-Hinsicht bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R

Wasserstoff und R' Wasserstoff oder ein Fluor-Rest ist, das umfaßt:

(a) Reagieren einer Verbindung der Formel R¹ O

worin Rein Niederalkyl-Rest, R¹ Wasserstoff oder ein Fluor-Rest, R" Wasserstoff oder ein Fluor-Rest und X Chlor, Brom oder Jod ist, mit einer Verbindung der Formel:

Z-Sn-(AIk)₃

worin Alk ein Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, in Anwesenheit eines Palladium-Komplexes, und

(b) Hydrolysieren des erhaltenen Esters, wobei X durch Z ersetzt wird.

In einer weiteren Verfahrens-Hinsicht bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R und R¹ Wasserstoff sind, welches umfaßt:

(a) Reagieren einer Verbindung der Formel I, worin R ein Alkyl-Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R' ein Fluor-Rest ist, mit einem Sulfid, R¹" SH; wobei R¹" die zuvor gegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit von Natriumhydrid, um eine Verbindung entsprechend der Formel I herzustellen, wobei R-SR¹" ist und

(b) Erhitzen letztgenannter Verbindung mit Raney-Nickel, um die -SR'"-Gruppe durch Wasserstoff zu ersetzen.

In noch weiterer Verfahrens-Hinsicht bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei R Wasserstoff und R⁰ ein Hydroxy-Rest ist, welcher das Reagieren einer Verbindung der Formel I mit Essigsäureanhydrid umfaßt, wobei R ein Niedoralkyl-Rest und Z

"niederal ky 1 CK-N⁷/

CH₃

ist, um eine Vorbindung herzustellen, in der R⁰ ein Acetoxy-Rest ist und Hydrolysieren der letztgenannten mit einer Säure oder

Innochwei 3rer Verfahrens-Hinsicht bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei R Wa.¹ serstoff und R⁰ ein Amino-, Niederalkylamino- oder ein Niederalkoxy-Rest ist, welcher das Reagieren einer Verbindung der Formel I, worin R ein Niederalkyl-Rest und R⁰ ein Chlor-Rest ist, mit Ammoniak, einem Niederalkylamin, einem Di-Niederalkylamin oder beziehungsweise mit einem Alkalimetall-Niederalkoxid umfaßt und Hydrolysieren des erhaltenen Esters zur freien Carbonsäure.

In noch weiterer Verfahrens-Hinsicht bezieht sich die Erfindung auf eine Methode zur Bekämpfung von Bakterien, die eine Kontaktbehandlung des Genorts der besagten Bakterien, einschließlich Verabreichung an einen Säugetier-Wirt umfaßt, mit einer Zusammensetzung, die eine antibakteriell wirksame Menge der Verbindung der Formel I enthält, wobei R Wasserstoff ist.

In den Definitionen von R, R¹" und Z in obiger Formel I steht der Begriff ,NiederaikyI' für einen Alkyl-Rest, der vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome hat, die linear oder verzweigt sein können. Die Erfindung befaßt sich auch mit pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additions-Salzen der Verbindungen der Formel I. Die Natur eines Säure-Additions-Salzes ist unwesentlich unter der Voraussetzung, daß es aus einer Säure hergeleitet wurde, deren Anion unschädlich gegenüber einem tierischen Organismus ist. Beispiele für geeignete Säure-Additions-Salze schließen Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfate, Maleate, Citrate, Tartrate, P-Toluensulfonate, Cyclohexansulfamate und ähnliche ein.

Die Verbindungen der Formel I, wobei R'Wasserstoff ist, können auch in Form ihrer Alkdlimetall- oder Amin-Salze, vorzugsweise als Natrium-, Kalium-, Ethylendiamin oder N-Methylglucamin-Salze hergestellt und angewendet werden.

Die Verbindungen der Formel I werden entsprechend dem folgenden Fließschema hergestellt:

Fließschema A

/V

CH3COCI

AICI3

(iv)

AlkOC-OAlk NaH

Fließschema A (Fortsetzung)

CvO

1. SOCl₂ >

2. CH₂COOH

COOAIk (BuLi)

(ν)

DMF dimethyl acetal

Fw^y-C C-COOAIk

X-L Lx¹ HC-N^/1

(viii)

K₂CO₃

0 F^yVcOOAlk Z-Sn-(AIk)₃

II (R¹ und R" - H)

Pd-Katalyaator

COOAIk

I (R¹ und R" - H)

H₂O (Baae oder Säure)

I (R₁ R¹ und R" - H)

Das obige Fließschema A veranschaulicht die Herstellung von 1-Cyclopropyl-7-(Z)-(6)-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäurefl; R, R¹ und R" = H).Ein2,4-Dihalofluorbenzen(lll;X = Chlor, Brom oder Jod, X¹ =- Fluor, Chlor, Brom oder Jod) wird einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Acetylchlorid in Anwesenheit von Aluminiumchlorid unterworfen, um das entsprechende halogen-substituierte Acetophenon (IV) zu erhalten. Das letztgenannte wird dazu gebracht, mit einem Dialkylcarbonat (Alk = Alkyl-Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) in An/vesenheit von Natriumhydrid zu reagieren, um ein Alkylbenzoylacetat der Formel V zu erhalten. Diese Verbindung der Formel V kann im anderen Falle aus einer 3-Fluor-4,6-dihalobenzoesäure (Vl) hergestellt werden durch eine erste Umsetzung des letztgenannten zu dessen saurem Chlorid mit Thionylchlorid und Behandeln des sauren Chlorids mit einem Haibester der Malonsäure in Anwesenheit von Butyllithium. Das Benzoylacetat (V) wird dann mit Dimethylformamid (DMF)-dimethylacetat ((CH₃I₂NCH(OCH₃I₂) behandelt, um ein 3-Dimethylaminopropenoat (VII) zu bilden. Das letztgenannte wird dann mit Cyclopropylamin behandelt, um das entsprechende 3-Cyclopropylaminopropenoat (VIII) herzustellen. Die Zyklisierung von VIII wird ausgeführt durch Erhitzen in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat, um eine Verbindung der Formel Il (R¹ und R" = H) zu erhalten. Das i-Cyclopropyl-e-fluor-ehalo-M-dihydro^-oxo-S-chinolincarboxylat (II) wird dann dazu gebracht, in Anwesenheit eines Palladium-Komplex-Katalysators mit einem (Trialkylstannyl)pyridin der Formel Z-Sn-(AIk)₃ zu reagieren, um auf diese Weise einen Ester der Formel I zu bilden, wobei R' und R" = H ist. Der letztgenannte kann dann durch eine übliche Hydrolyse-Reaktion mit einer Base oder einer Säuro in die freie Säure (I; R, R¹ und R" = H) umgewandelt werden.

In der Umwandlung von Il zu I wird das Verfahren unter Verwendung voii ungefähr äquimolaren Mengen von Il und der Organozinn-Verbindung in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen ungefähr 50°C und 100⁰C, zweckmäßigerweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt. Die Reaktion wird in einem von 1 bis 24 Stunden rangierendem Zeitraum beendet. Im anderen Falle können die Reaktanten und der Katalysator in einem Druckgefäß in einer inerten Atmosphäre (z. B. Argon, Stickstoff) bei einer Temperatur zwischen ungefähr 125°C und 175⁰C erhitzt werden, bis die Reaktion beendet ist (1 bis 5 Stunden). Der Palladium-Komplex-Katalysator, der bis zu einem Anteil von ungefähr 5 Mol-% eingesetzt wird, kann irgend ein solcher Katalysator sein, von dem bekannt ist, daß er eine Quervernetzung von Organozinnverbindungen mit organischen Haliden (s. Kosugi u.a.. Bull.Chem.Soc. Japan 59,677-679 [1986]) bewirkt, zum Beispiel PdCI₂(PPh₃I₂, Pd(PPh₃).,, PdCI₂(P(o-toly)₃)₂, PdCI₂ + 2 P(OEt)₃ und PdCI₂(PhCN)₂. Ein bevorzugter Katalysator ist Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (PdCI₂(PPh₃I₂).

Fließschema B

BuLi

CO2

COOH

C -

CH2COOH

COOAIk +

BuLi

-COOAIk DMF dimethyl F

ccetal < Br

("¹O

	V	F 1V	:_NH2
F —,	N	- r-C00Alk
Br-	y' I F
	f	H
0 Il s-C—

K₂CO₃

COOAIk

(xiv)

II (R¹ and R" - F)

Fließschema B (Fortsetzung)

Pd-Ka talysator

COOH

H20

G J. C Γ

Saure)

_COOAIk

I (R=H₁ R¹ and R"=F)

I (R' «nd R" = F)

Das obige Fließschema B veranschaulicht die Herstellung von 1-Cyclopropyl-7-(Z)-5,6, 8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolincarbonsäure(l; R = H, R¹ und R" = F). 1,4 Dibrom-2,3,5,6-tetrafluorbenzen (IX) wird metallisiert mit ButyUitliium und dann dazu gebracht, mit Carbondioxid zu reagieren, um 4-Brom-2,3,5,6-tetrafluorbcnzoesäure (X) zu erhalten. Die letztgenannte wird umgewandelt in ihre Säurechloride (Xl), die mit einem Halbester der Malonsäure in Anwesenheit von Butyllithium reagieren, um ein Alkyl-4-brom-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylacetat (XII) zu liefern. Eine Reihe von Umwandlungen (XII ->XIII -> XIV -> II) ist vollständig identisch zu der Abfoige V ->; VII -> VIII -+ Il im Fließschema A führt zu einem Alkyl-7-brom-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4,dihydro-3-chinolincarboxylat (II; R¹ und R" = F). Die Reaktion des letztgenannten mit Z-Sn-(AIk)₃ in Anwesenheit eines Palladium-Komplex-Katalysators ergibt I (R = Alkyl-Rest, R' und R" = F), welches vollständig zu der freien Säure KR = H, R' und R" = F) hydrolysiert wird.

Fließschema C

R^m-S 0

NaH

I (R¹ und R" - F)

I (R* - R¹¹¹S, R" - F)

Raney-Nickel

COOR

I (R¹ - H, R

F)

Das obige Fließschema veranschaulicht die Herstellung von i-Cyclopropyl-6, 8-difluor 1,4-dihydro-7-(Z)-4-oxo-3-chinolincarbonsäured; R und R' = H₁R" = F). Diesas Verfahren schließt das Ersetzen des 5-Fluorsubstituenten durch Wasserstoff in der 5,6,8-Ti ifluorverbinr'ung, hergestellt entsprechend dem Fließschema B, ein. Die Reaktionen können entweder am Ester (R = Alkyl-Rest) oder an dur freien Säure (R = H) ausgeführt werden.

Die Trifluor-Verbindung (I; R' und R" = F) wird dazu gebracht, mit einem Thiol (R¹" = Alkyl-, Benzyl oder Phenyl-Rest) in Anwesenheit von Natriumhydrid zu reagieren, um eine entsprechende Verbindung zu erhalten, wobei der 5-Fluor-Substituent durch R'"-S ersetzt ist. Wenn die letztgenannte Verbindung mit Raney-Nickel ir. jinem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol erhitzt wird, wird die Thiolgruppe entfernt und man erhält I (R' = H, R" = F). In einigen Fällen besteht hier die Tendenz, auch die 3-Fluor-Gruppe durch Thiol zu ersetzen, was zu einer Mischung von Produkten führt, die jedoch leicht durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatografie zu trennen ist. Eine andere Methode zur Herstellung von I (R' = H, R" = F¹), bei der die Entfernung des etwaigen 5-Fluor-Substituenten entsprechend zu Fließschema C vermieden wird, führt man durch Beginnen mit der kommerziell verfügbaren 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäure und Folgen der Abfolge der Reaktionen aus, wie sie unten im Fließschema D aufgezeigt ist.

Fließschema D

COOAIk

NaN₃

Pd/C

COOAIk

(XVII^s)

(ivi)

n-BuONO

Fließschema J (Fortsetzung)

0 Il

F -S/\/'\_r-. COOA1 k

Z-Sn-(AIk)₃

Pd-Katalysator

COOAIk

I (R¹ - H, R" = F)

oder I (a ana K¹ = H, R¹' = F)

Die Verbindung XV wird durch eine Reihe von Stufen entsprechend zur Abfolge Vl -> V --> VII —> VIII—> Il auf Fließschema A aus 2,3,4,5-Tetrafluorbezoesäure hergestellt. Um die 7-F!u jr-Gruppe vor der Zinn-Verknüpfungsreaktion durch Brom zu ersetzen, wird die Verbindung XV dazu gebracht, mit i\atriumazid zu reagieren, um die 7-Azido-Verbindung zu erhalten. Die letztgenannte wird in Anwesenheit von auf Aktivkohle aufgetragenem Palladium hydriert, um die7-Amino-Verbindung zu bilden, die durch Reaktion mit n-Butylnitril und Kupferbromid zu der 7-Brom-Verbindung XVIII umgewandelt wird. Die Zinn-Verknüpfungsreaktion mit Z-Sn-(AIk)₃ führt zum Ester der gewünschten Verbindung der Formel I, wobei R¹ = H und R" = F ist.

In einer weiteren alternativen Methode zur Herstellung von I (R¹ und R" = H) wird 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoesäure als Startmaterial verwendet. Die letztgenannte kann entsprechend zu den Umwandlungen des Fließschemas A zu Ethyl-7-chlor-i-cycloprcpyl 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat umgesetzt werden, welches direkt mit Z-Sn-(AIk)₃ verknüpft sein kann. Die Verbindungen der Formel I, in welchen Z ein N-(Py)-Oxid von 3-Pyridinyl oder 4-Pyriainyl ist, substituiert durch ein bis drei Niederalkylgruppen, können durch Reagieren der entsprechenden Verbindung der Formel I hergestellt werden, wobei R Wasserstoff oder ein Niederalkylrest und 7 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl ist, substituiert durch ein bis drei N^; 'leralkyl-Gruppen auf konventionelle Art mit einer organischen Peroxidsäure wie, zum Beispiel Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure in eir.em geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder Essigsäure und, wo R ein Niederalkyl-Rest ist und durch Hydrolysieren des Esters zur freien Carbonsäure.

Ei.ie alternative synthetische Methode kann angewendet werden, um Verbindungen der Formel I herzustellen, wobei in der Definition von Z R⁰ eine wie oben definierte funktionelle Gruppe ist. Dies wird durch Starten mit dem N-Oxid einer Verbindung der Formel I durchgeführt, wobei R ein Niederalkylrest und Z ein

Niederalkyl

hergestellt durch konventionelle Persäure-Oxidation. Die besagten N-Oxide werden dazu gebracht, mit Essigsäureanhydrid zu reagieren, werden unVer Rückfluß erhitzt, um eine Verbindung, in der R⁰ ein Acetoxy-Rest ist, zu erhalten. Eine Hydrolyse der letztgenannten durch Erhitzen mit Salzsäure ergibt eine Verbindung, wo R ein Hydroxy-Rest und R Wasserstoff ist. Die Verbindung, wo R ein Hydroxyl-Rest in Form seines Esters (R = Niederalkyl-Rest) ist, reagiert, unter Rückfluß erhitzt, mit Thionylchlorid, um eine Verbindung, worin R⁰ ein Chlor-Rest ist, zu bilden, welche als allgemein gebräuchliche Intermediärverbindung dient für Verbindungen, bei denen R⁰ ein Amino-, Niederalkylamino-, Di-Niederalkylamino- oder Niederalkoxy-Rest ist, durch Reaktion, in dieser Reihenfolge, mit Ammoniak, einem Niederalkylamin, einem Di-Niederalkylamin oder einem Alkalimetall-Niederalkoxid. Die Reaktion mit Ammoniak oder einem Amin findet in eir.em inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur statt. Die Reaktion mit einem Alkoxid findet in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50-100 ⁰C statt. Die Strukturen dieser Verbindungen werden durch die Art der Synthese, durch Elementaranalyse und durch Infrarot-Kernmagnetische-Resonanz und/oder durch Massenspektra nachgewiesen

Die folgenden Beispiele werden die Erfindung weiter erläutern.

Beispiel 1

a) 4-Brom-2,5-difluoracetophenon (IV; X = Br, X¹ = F)

Zu einer gerührten Mischung von 20g Difluorbrombenzen und 35,2 g Aluminiumchlorid wurden tropfenweise 11,2 ml Acetylchlorid unter Stickstoff bei 60°C hinzugefügt. Diese Reaktionsmischung wurde 90 Minuten bei 95⁰C gerührt und dann über 250g Eis gegossen, gefolgt von 17 ml konzentrierter Salzsäure. Die wäßrige Mischung wurde mit Ether extrahiert und die Extrakte wurden mit Natriumchloridlösung gewaschen und konzentriert. Der Rückstand (23,6g) wurde unter Vakuum destilliert, es wurden 18,4g (76%) 4-Brom-2,5-difluoracetophenon, Siedepunkt 65°C (0,1 mm) erhalten.

b) Ethyl-4-brom-2,5-di(luorbenzoylacetat (V; AIk = C₂H₅, X = Br, X' = F)

Zu einer gerührten Mischung von 18g4-Brom-2,5-difluoracetophenonund233ml Diethylcarbonat, gekühlt in einem Eisbad, wurdan langsam 6,4g Natriumhydrid (60% in Öl) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 90 Minuten bei 80°C erhitzt und dann zu 700ml Eis, das 25ml Essigsäure enthielt, hinzugefügt. Die wäßrige Mischung wurde mit Ether extrahiert und die Ethersxtrakte wurden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert, das Material gesammelt (15,33g) und bei 85-135⁰C (0,05mm) gekocht. Das letztgenannte Material wurde an 185g Kieselgel (Kieselgel 60) unter Verwendung von 20% Ether in Hexan als Elutionsmittel chromatografiert, es wurden 6,69g Ethyl-4brom-2,5-difluorbenzoylacetat als das erste Produkt, das eluiert wird, erhalten.

c) Ethyl-4-brom-2,5-difluorbonzoylacotat (V; Alk = C₂H₆, X = Br, X' = F)

Eine Lösung von 37g Monoethylmalonat und 18mg 2,2-Bichinolin in 775ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff auf-30⁰C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 215,6ml 2,6molares n-Butyllithium in Hexan hinzugefügt. Die Reaktionsmischung ließ man abkühlen von warm bis zu -5⁰C, dann wurde bis zu -30°C gekühlt und weitere 20ml Butyllilhium hinzugefügt. Eine Wiederholung der Prozedur mit weiteren 5ml Butyllithium vervollständigte die Metallierung des Monoethylmalonates. Die erhaltene Reagenzmischung wurde auf -5O⁰C gekühlt und tropfenweise 4-Brom-2,5-difluorbenzylchlorid (hergestellt aus 22,28g 4-Brom-2,5-difluorbenzoesäure und Thionylchlorid) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, dann gekühlt und es wurden 750 ml 1 N Salzsäure hinzugefügt. Die wäßrige Mischung wurde mit Ether extrahiert und die Extrakte wurden mit gesättigten Natriumcarbonat- und Natriumchloridlösunger; gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan auskristallisiert und ergab 21,0g Ethyl^-brom^ö-difluorbenoylacetat, Schmelzpunkt 51-53⁰C.

d) Ethyl-2-4-brom-2,5-difluorbenzoyl-3-dimethylaminopropenoat(VII; Alk = C₂H₆, X = Br₁X' = F)

Zu einer gerührten Lösung von 2,17g Ethyl-4-brom-2,5-difluorbenzoylacetat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde 0,94 ml Dimethylformamid-dimethylacetal hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum konzentriert, um 2,63 g eines Orangenöls zu erhalten, was in der nächsten Reaktion direkt verwendet wurde.

e) Ethyl^^-brom^S-difluorbenzoyl-S-cyclopropyl-aminopropenoatlVIII; Alk = C₂H₅, X = Br, X' = F)

Das Produkt vom obigen Teil (d) wurde in 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und in einem Eisbad gekühlt. Cyclopropylamin (0,5 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für eine Stunde bei O⁰C gerührt. Diese Mischung wurde unter Vakuum konzentriert und ergab 2,52g eines Orangenöls, was in der nächsten Reaktion direkt verwendet wurde.

f) Ethyl-7-brom-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat (II; R = C₂H₅; R' und R" = H, X = Br)

Eine Mischung des Produktes von Teil (e) und 1,8g Kaliumcarbonat in 10ml Dimethylformamid wurde für eine Stunde bei 100⁰C (Dampfbad) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zu Wasser hinzugefügt und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert und ergab 1,2g Ethyl^-brom-i-cyclopropyl-e-fluoM^-dihydro^-oxo-S-chinolincarboxylat, Schmelzpunkt 251-253 °C.

g) 2,6-Dimethyl-4-(trlmethylstannyl)pyridin

Zu einer Mischung von 100g Natrium (30%ige Dispersion in Toluen) und 400ml Dimethoxyethan (DME), gekühlt in einem Eis-Salz-Bad und unter Stickstoff wurde im Verlaufe einer zweistündigen Periode eine Lösung von 121gTrimethylzinnchlorid in 50ml DME hinzugefügt, während die Temperatur unter 5⁰C gehalten wurde. Die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei 1-5⁰C gerührt und dann wurden im Verlaufe einer 1,5stündigen Periode 70g 4-Chlor-2,6-dimethylpyridin in 50ml DME hinzugefügt, währenddessen die Temperatur bei 0-1O⁰C gehalten wurde. Diese Reaktionsmischung wurde für eine Stunde bei der letztgenannten Temperatur gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde filtriert und konzentriert, der Rückstand mit Ether behandelt und erneut filtriert und konzentriert. Die erhaltene orange Flüssigkeit wurde destilliert und durch Sammeln des Materials und Kochen bei 130T (20mm) erhielt man 80g 2,6-Dimethyl-4-(trimethylstannyl)pyridin.

Das Startmaterial, 4-Chlor-2,6-dimethylpyridin, wurde durch Erhitzen (8 Stunden unter Rückfluß) von 2,6-Lutidin-N-oxidchlorid mit PhosphorfVJ-oxidchlorid hergestellt. Das Rohprodukt, eine Mischung von 4-Chlor-2,6-dimethylpyridin und 2-Chlormethyl-6-methylpyridin, wurde durch Erhitzen desselben mit Triethylamin in Ethanol gereinigt, wobei das Nebenprodukt zu seinem quarternären Triethylammonium-Salz (Monohydrat, Schmelzpunkt 103-104⁰C) umgewandelt wurde, was durch wäßrige Extraktion vollständig von dem gewünschten 4-Chlor-2,6-dimethyl-pyridin getrennt wurde. Auf diesem Wege wurde eine 56,6%ige Ausbeute von 4-Chlor-2,6-dimethylpyridin (Siedepunkt 71-73⁰C, 15 mm) aus dem N-Oxid erhalten.

h) Ethyl-1-cyclopropyl-7(2,6-dimethyl-4 pyridinylJ-e-fluor-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarboxylat (I; R = C₂H₆, R' und R" -· H, Z = 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)

2,6-Dimethyl-4-(trimethylstannyl)pyridin (Teil g) (10,1 g) und 1,52g Dich!orbis(triphenylphosphin)palladium wurden zu einer gerührten Lösung von 12,13g Ethyl-7-brom-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincharboxylat (Teil f) und 10ml Hexamethylphosphoramid (HMPA) in 240 ml Dioxan unter Stickstoff hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden unter RücKfluß erhitzt, dann gekühlt und zwischen Wasser und Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde mit einer Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert, und man erhielt 12,0g Ethyl-1-cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6-fluor-1_/4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat, Schmelzpunkt 198-200⁰C.

i) 1-Cyclopropyl-7"(2,6-d!methyl-4-pYridinyl)-6-fluor-1,4-dihvdro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (I; R, R' und R" = H, H, Z = 2,6-Oimethyl-4-pyridinyl)

Eine Suspension von 12,4g Ethyl-1-cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl·4-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino!incarboxylat in 320ml Wasser, das 3,5g Natriumhydroxid enthält, wurde unter Rühren für 2,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Holzkohle entfärbt, filtriert und mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5-5,5 eingestellt. Der Feststoff, der sich niederschlug, wurde gesammelt, unter Vakuum getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert und es wurden 84g 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt 300-302⁰C (zersetzt) erhalten.

Eine 2,50g-Probe dieses Produktes wurde mit 10ml Ethylendiamin auf 50-60°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und das feste Produkt wurde isoliert und getrocknet und es wurden 1,80g eines Ethylendiaminmonohydrat-Salzes, als gelbliches Pulver, erhalten, Schmelzpunkt 303-305⁰C erhalten.

Beispiel 2

a) 2,4-Dichlor-5-fluoracetophenon (IX; X und X¹ ^= Cl)

wurde hergestellt aus 49,5g 2,4-Dichlorfluorbenzen und 33g Acetylchlorid in Anwesenheit von 102g Aluminiumchlorid entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, Teil (a), und es wurde in 55%iger Ausbeute als eine Flüssigkeit, Siedepunkt 89-9O⁰C (2,5mm) erhalten.

b) Ethyl-2,4-dichlor-5-fluorbenzoylacetat (V; Alk = C₂H₆, X und X' = Cl)

wurde hergestellt aus 50g Dichlor-5-fluoracetophenon und Diethylcarbonat in Anwesenheit von Natriumhydrid entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, Teil (b) und es wurde in 47%iger Ausbeute als eine Flüssigkeit, Siedepunkt 125-135°C (0,25mm), erhalten.

c) Ethyl-2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-3-dimethylaminopropenoat (VII; Alk = C₂H₅; X und X' = Cl)

wurde hergestellt aus 10g Ethyl-2,4-dichlor-5-fluorbenzoylacetat und 5ml Dimethylformamid-dimethylacetal entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, Teil (d) und das Rohprodukt wurde in der nächsten Reaktion direkt verwendet.

d) Ethyl-2-(2,4-dichlor-5-fiuorbenzoyl)-3-cyclopropylaminopropenoat (VIII; Alk = C₂H₅, H und X' = Cl)

wurde aus dem Rohprodukt von Teil (c) und 2,24g Cyclopropylamin hergestellt, entsprechend zu demVerfahren von Beispiel 1, Teil (e), und das Rohprodukt wurde in der nächsten Reaktion direkt verwendet.

e) Ethyl-7-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat (II; R = C₂H₅, R' und R" = H, X = Cl) wurde aus dem Rohprodukt von Teil (c) und 9,88g Kaliumcarbonat entsprechend zu dem Verfahren von Beispiel I.Teil (f) hergestellt und man erhält 7,0g eines festen Produktes (63% Gesamtausbeute von dem Ethyl-2,4-dichlor-5-fluorbenzoylacetat von Teil [b]).

f) 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolincarbonsäure (I; R, R' und R" = H, Z = 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)

Ethyl-7-chlor-i-cyclopropyl-e-fluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarboxylat (3,0g) wurde dazu gebracht, mit 3,0g 2,6-Dimethyl-4-(trimethylstannyl)pyridin in Anwesenheit von 435mg Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium in einem Dioxan-Medium zu reagieren, entsprechend zu dem Verfahren von Beispiel 1, Teil <h). Das Rohprodukt wurde in einer Methanollösung an 100g Kieselgel chromatografiert und mit 5-20%igem Methanol in Ether eluiert. Die Fraktionen, die den gewünschten Ethylester enthalten, wurden vereinigt und mit 50 ml 3 normale; Salzsäure in einem Dampfbad im Verlaufe von 3,5 Stunden hydrolysiert. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit Chloroform extrahiert und die wäßrige Schicht wurde bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit 10%igem wäßrigen Kaliumcarbonat basisch gemacht, filtriert und mit Essigsäure angesäuert. Das feste Produkt wurde gesammelt und getrocknet und man erhielt 1,6g 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolincarbonsäure, Schmelzpunkt 302-303⁰C, übereinstimmend mit dem Endprodukt von Beispiel 1.

Beispiel 3

a) 1,4-Dibrom-2,5-difluorbenzen

Eine 5-Liter-Flasche wurde mit Methylenchlorid (2,15I) beschickt. Der Behälter wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt und unter Rühren wurde Aluminiumbromid (100g, 0,37 Mol) hinzugefügt, um eine Lösung zu bilden. 1,4-Difluorbenzen (901 ml, 8,76 Mol) und Brom (898ml, 17,43 Mol) wurden im Verlaufe einer Periode von 4,5 Stunden in Einzelportionen hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und dann für 30 Minuten auf 40⁰C erhitzt, um das meiste des gasförmigen Hydrogenbromidszu verdrängen. Die gekühlte Lösung wurde unter heftigem Rühren mit Wasser(12l) innig vermischt (to quench). Die untere Schicht wurde entfernt und unter atmosphärischem Druck in einem Dampfbad konzentriert. Wenn das meiste des Methylenchlorids entfernt worden ist, wurde Hexan (500ml) hinzugefügt und die Destillation fortgeführt, bis eine Spitzentemperatur von 65⁰C erreicht wurde. Der Rückstand wurde mit Hexan (2I) verdünnt und auf -5⁰C gekühlt unter Anwendung eines Trockeneis/Isopropanol-Bades. Der erhaltene weiße Feststoff wurde gesammelt und mit 500 ml kaltem (-3O⁰C) Hexan gewaschen. Durch Kühlen der Mutterlösungen auf -2O⁰C beziehungsweise auf -40⁰C wurden zwei zusätzliche Produktmengen (im folgenden für ,crop' = Ernte verwendet) erhalten. Die niedrig schmelzenden Feststoffe wurden für 16 Stunden unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Die ersten beiden Produktmengen, die sich insgesamt auf 1424g (59,8% Ausbeute) belaufen, waren rein genug (>98%), um fortzufahren.

b) 4-Brom-2,5-difluorbenzoesäure(VI; X = Br, X' = F)

Zu einer kalten (-6O⁰C) Lösung von 1,4 Dibrom-2,5-difluorbenzen (700g, 2,56 Mol) in wasserfreiem Ether (101) wurden unter Stickstoff eine kalte (-60⁰C) verdünnte Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,701 [2,7 Mol] eines 1,6 Mol n-Butyllithium in

Hexan, verdünnt mit zusätzlichen 4,81 Hexan) im Verlaufe einer zweistündigen Periode hinzugefügt. Trockeneis (0,5 kg) wurde hinzugefügt, wodurch sich ein weißer Niederschlag bildet und die Temperatur rasch auf —35°C ansteigt, bevor sie auf -5O⁰C zurückfällt. Diese Suspension wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter starkem Rühren mit 1,2 Mol HCI (41) innig vermischt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, bevor sie zu einem Feststoff eingeengt wurde. Hexan (1,51) wurde hinzugefügt und die erhaltene Suspension wurde auf 5°C gekühlt und filtrier».. Der Filterkuchen wurde mit kaltem Hexan gewaschen und luftgetrocknet, wobei sich 440g eines Rohproduktes (73% Ausbeute) ergaben, welches in der nächsten Stufe direkt verwendet wurde.

c) 4-Brom-2,5-difluorbonzoylchlorid

Eine Gesamtmenge von 2075g (8,79 Mol) an Roh-4-Brom-2,5-difluorbenzoesäure aus der Stufe (b) wurde mit Thionylchlorid (2,01) behandelt und die resultierende Suspension wurde langsam unter Rückfluß (9O⁰C Innentemperatur) erhitzt, um eine Lösung zu erhalten. Nach der Entfernung von überschüssigem Thionylchlorid wurde das Produkt bei 85-95⁰C (Ölpumpe, Vakuum nicht gemessen) gesammelt, wobei ein fester Rückstand übrigbleibt. Das Destillat ergab 2045g (91 %) einer Flüssigkeit, welche in der nächsten Stufe direkt verwendet wurde.

d) Eth /l-4-brom-2,b-difluorbenzoyliicetat (V; Alk = Et, X = Br, X' = F)

Eine Lösung von Monoethylmalonat (800g, 6,06 Mol) und 3g 2,2-Bipyridyl (Indikator) in Tetrahydrofuran (11,01) wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt, wobei so lange n-Butyllithium in Hexan (7,501,1,6 Mol) hinzugefügt wird, bis eine rötliche Farbe für einige Minuten bei -15⁰C bestehen bleibt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf -60°C gekühlt und 4-Brom-2,5-difluorbenzoylchlorid (785g, 307 Mol) im Verlaufe einer 1-¹A stündigen Periode hinzugefügt. Das Rühren wurde eine halbe Stunde fortgesetzt, bis die Reaktionsmischung unter starkem Rühren mit 161 einer 1 N Salzsäure innig vermischt wurde. Die organische Schicht wurde mit 2x 101 Wasser, 2x 6110%igem wäßrigen Natriumbicarbonat und dann mit2x 101 Wasser gewaschen. Die Konzentrierung der organischen Schicht zurTrockne lieferte ein Öl, welches durch Kühlen kristallisiert wurde. Die Konzentrate aus drei Versuchen (Gesamtmenge 8,0 Mol) wurden vereinigt und aus 61 Hexan umkristallisiert und man erhält als eine erste Produktmenge 1 505g (61,5%) und eine zweite Produktmeiige von 22Og (9,0%).

e) Ethyl-3-(cyclopropylamino)-2-(4-brom-2,5-difluorbenzoyl)acrylat (VIII; Alk = Et, X = Br, X' = F)

Eine Lösung von Ethyl-4-brom-2,5-difluorbenzoylacetat (1 224g, 4,0 Mol) und Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal (630ml, 4,8 Mol) in 2,5I Tetrahydrofuran wurde unter Rückfluß für 2-Vz Stunde erhitzt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, um das überschüssige Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde vorsichtig abgegossen. Der Rückstand wurde in 2,51 Tetrahydrofuran gelöst und auf 5°C abgekühlt. Cyclopropylamin (305ml, 4,4 Mol) wurde im Verlaufe einer halben Stunde hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand wurde in der nächsten Stufe direkt verwendet.

f) Ethyl-1-cyclopropyl-7-brom-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat(ll; Alk = Et₁X = Br)

Zu dem Ethyl-3-(cyclopropylamino)-2-(4-brom-2,5-difluorbenzoyl)acrylat, hergestellt wie oben (angenommen 4 Mol), wurden N,N-Dimethylformamid (2,51) und Kaliumcarbonat (736g, 5,3 Mol) hinzugefügt. Diese Mischung wurde in einem Dampf-Bad auf 9O⁰C erhitzt, zu dieser Zeit begann eine exotherme Reaktion, wodurch sich die Temperatur über fünf Minuten auf 115⁰C steigerte. Es bildete sich ein dicker Niederschlag. Die Reaktion wu;ue dann bei Umgebungstemperatur gerührt und die Feststoffe wurden bei 50⁰C gesammelt. Der Filterkuchen wurde mit Ν,Ν-Dimethylformamid gewaschen, dann in 101 Wasser aufgeschlämmt und erneut filtriert. Die schwach weißen Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren mit dem zwanzigfachen Volumen an Methylenchlorid und wiederholter Aufarbeitung der zweiten und dirtten Produktmengen gereinigt. Aus 1 585g Rohprodukt wurde die Gesamtmenge von 1 270g an gereinigtem Material in 80%iger Ausbeute erhalten.

g) 2,6-Dimethyl-4-(tributylstannyl)pyridin

Eine 22-l-Flasche wurde mit 740g 4-Brom-2,6-lutidin und 10,01 Diethylether beschickt und in einem Trockeneis/Aceton-Bad unter Stickstoff auf -60⁰C gekühlt. Eine Lösung von 4,0 Mol n-Butyllithium wurde tropfenweise im Veraufe einer Stunde hinzugefügt unter Aufrechterhalten einer Temperatur unterhalb von -58⁰C, um ein orange-gelbes Präzipitat zu bilden. Nach fortlaufendem Rühren für 15 Minuteninder Kälte wurden im Verlaufe von zwei Stunden 1280gTributylzinnchlorid hinzugefügt bei einer Temperatur von -60⁰C bis -57°C, um eine Lösung zu bilden. Diese Reaktionsmischung wur Je für 45 Minuten kalt gerührt, bevor sie langsam (2 Stunden) erwärmt wurde bis auf 2O⁰C. Ein Teil ,Super-Cel' (100g) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde filtriert, um das präzipitierte Lithiumchlorid zu entfernen. Der Filterkuchen wurde mit Diethylether (2 x 500 ml) gewaschen. Nach der Konzentrierung zur Trockne wurde eine Gesamtmenge von 1575g (99,7% Ausbeute) des Produktes erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

h) Ethyl-1-cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat (I; Alk = Et, R'und R"= H, Z = 2,6-Dimetyl-4-pyridinyl)

Eine Mischung von Ethyl-1-cyclopropyl-7-brom-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat (500g, 1,42 Mol), 2,6-Dimethyi-4-(tributylstannyl)pyridin (617g, 1,56 Mol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (28g, 3Mol%) in 400ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde in einer Stickstoffatmosphäre langsam auf 150⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur für eine Stunde gehalten. Dann wurde gekühlt, in 31 Chloroform gelöst und mit 21 Wasser 15 Minuten gerührt. Diezweiphasige Lösung wurde durch ein ,Super-Cel'-Filterbett filtriert und die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde für 25-30 Minuten mit 3I Ether gerührt. Es wurde filtriert und mit mehr Ether (2I) gewaschen. Die Feststoffe wurden im Inneren eines Digestoriums luiftgetrocknet und man erhielt 430g (80%) eines Produktes, das in der nächsten Reaktion direkt verwendet wird.

i) 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pvridyl(-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (I; R, R'und R" = H, Z = 2,6 Dimethyl-4-pyridinyl)

Eine Suspension aus Ethyl-1-cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolincarboxylat (43Og, 1,13 Mol) und Natriumhydroxid (115g, 2,87 Mol) in 5I Wasser wurde für 4 Stunden in einem Dampf-Bad gerührt, bis sich eine klare Lösung ergab. Diese heiße Lösung wurde mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das gelbe Filtrat wurde auf Raumtemperatur gekühlt und einmal mit 3I Ethylacetat gewaschen, um nicht-saure Verunreinigungen zu entferr an. Die wäßrige Schicht wurde dann für eine Stunde bei 60-70⁰C mit überschüssiger Essigsäure (240 ml) gerührt. Der weiße Feststoff wurde heiß filtriert, mit 21 Wasser guwaschen und für 24 Stunden bei 60-70⁰C unter Vakuum getrocknet, wodurch mar. 363g (91 %) eines Rohproduktes erhält. Dieses Material wurde aus 81 Ν,Ν-Dimethylformamid auskristallisiert, wodurch man eine Ausbeute von 340g (93,6%) eines schwach-gelben Produktes erhält, Schmelzpunkt 300-301⁰C, identisch mit dem Produkt der Beispiele 1 (i) und 2 (f).

Beispiel 4

a) 4-Brom-2,3,5,6-tetrafluorbonzoesäure (X)

N-Butyllithium (42ml, 2,4 Mol in Hexan) wurde langsam zu einer Lösung von 30,78g 1,4-Dibrom-2,3,5,6-tetrafluorbenzen in 200ml Tetrahydrofuran hinzugefügt und unter Stickstoff auf 7O⁰C gekühlt. Dann wurde zu der gerührten Mischung festes Kohlendioxid (ungefähr 12 g) hinzugefügt, wodurch es möglich wurde, schrittweise auf 0⁰C zu erwärmen bis zu dem Punkt, an dem 16ml 6 Mol Salzsäure und 6ml Wasser hinzugefügt wurden. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit konzentrierter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und bis zur Trockne konzentriert und man erhielt 22,23g (81,5%) 4-Brom-2,3,5,6-te(rafluorbenzoesäure, Schmelzpunkt 128-135⁰C.

b) 4-Brom-2,3,5,6-tetrafluorbonzolychlorid (Xl)

Eine Mischung aus 21,83g 4-Brom-2,3,5,6-tetrafiuorbenzoesäure und 16,7g Phosphorpentachlorid wurden für ungefährzwei Tage bei Raumtemperatur gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter einem Aspiratorvakuum destilliert und man erhielt 20,44g (88%) des Säurechlorids.

c) Ethyl-4-brom-2,3,5,6-tetrai!uorbenzoylacetat (XII; Alk = C₂H₆)

N-Butyllithium (192 ml, 2,4 Mol in Hexan) wurden langsam zu einer gerührten Lösung von 30,24 g Monoethylmalonat und 15 mg 2,2-Bipyridin in 500 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben und unter Stickstoff auf -6O⁰C bis -70°C gekühlt. Nachdem ungefähr die Hälfte des Butyllithiums hinzugefügt worden war, wurde die Temperatur der Mischung auf -20⁰C bis -25⁰C angehoben, bei dieser Temperatur wurde der Rest an Butyllithium hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann zurückgekühlt auf -60°C bis -7O⁰C und es wurden 33,41 g 4-Brom-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylchlorid in 10ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die Reaktionsmischung ließ man bis auf Raumtemperatur warm werden, rührte sie über Nacht und schüttelte sie dann in 460 ml 1 Mol Salzsäure hinein. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, mit wäßriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), konzentriert und destilliert und man erhielt 34,18g Ethyl-4-brom-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylacetat, Siedepunkt 112-117⁰C (0,8mm).

d) Ethyl-2-(4-brom-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-dimethylaminopropenoat (XIII; Alk = C₂H₅)

Dimethylformamid-dimethylacetc.' ;i 1.85g) wurden zu einer Lösung von 33,63g Ethyl-4-brom-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylacetat in 100ml Tetrahydrofuran, gekühlt in e.nem Eis-Bad, hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann in ein Warmwasser-Bad eingetaucht, um die Reaktion zur Vollendung zu bringen. Die erhaltene Lösung wurde in der nächsten Reaktion direkt verwendet.

e) Ethyl-2-(4-brom-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminopropenoat (XIV; Alk = C₂H₅)

Die Lösung von Teil (d) oben wurde in einem Eis-Bad gekühlt und es wurden 7 ml Cyclopropylamin hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, der Rückstand in 550ml heißem absolutem Alkohol gelöst und man ließ das Produkt unter Kühlen auskristallisieren und erhielt 31,66g Ethyl-2-(4-brom-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminopropenoat, Schmelzpunkt 167-168,5⁰C (79% Ausbeute aus Ethyl-4-brom-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylacetat).

f) Ethyl-7-brom-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat(ll; R'und R"= F₁AIk = C₂H₆) Kaliumcarbonat (30g) wurden zu einer gerührten Lösung/Suspension von 31,65g Ethyl-2-(4-brom-2,3,5,6-tetrufluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminopropenoat in 300ml Dimethylformamid hinzugefügt. Diese Mischung wurde für 1,5 Stunden auf 15O⁰C erhitzt, dann abgekühlt, in Wasser hineingeschüttet und mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert und man erhielt 19,3g (64%) Ethyl-7-brom-1-cyciopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat, Schmelzpunkt 187-189⁰C.

g) 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethylpyridinyl)-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure(l; R = H, R'und R" = F, Z = 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)

Eine Mischung von 2,8g Ethyl-7-brom-1 -cyclopropy!-5,6,8-trifluor-1 Adihydro-^oxo^-chinolincarboxylat, 2,2 g 2,6-Dimethyl-4-(trimethylstannyl)pyridin (Beispiel 1,Teil g), 2ml Hexamethylphosphoramid, 320mg Dichlorbis(tripenylphosphin)-palladium und 50ml Dioxan wurden gdrührt und unter Rückfluß ineinerArgon-Atmosphärefür24 Stunden erhitzt. Diese Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne konzentriert und der Rückstand wurde mit 100ml einer 1 N Salzsäure behandelt und für zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die letztgenannte Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 50ml 5%igem wäßrigem Kaluimcarbonat gelöst, mit Holzkohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, Natriumacetat hinzugefügt und der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert und man erhielt 1,6g 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethylpyridinyl)-5,6,8· trifluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure als einen creme-farbenen Feststoff, Schmelzpunkt 264-266°C.

Beispiel 5

a) Ethyl-i-CYclopropvl-e.e-difluor-y-ia.e-dimethyl-^pyridinyD-Slbenzoylthiol-IAdihvdro-^oxo-a-chinolincarboxYlatd; R = C₂H₅, R' = C₆H₆CH₂S, R" = F, Z = 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)

Zu einer Mischung aus 7,39g Ethyl-1-cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat (Beispiel 4, Teil g) und 2,1 ml Benzoylthiol in 250 ml Tetrahydrofuran, gekühlt in einem Eis-Bad, wurde portionsweise Natriumhydrid (1 g, 60% in Öl) hinzugefügt.

Nach der Zugabe von Natriumhydrid war die Reaktion abgeschlossen; eine Dünnschichtchromatografie zeigte an, daß immer noch Startmaterial zurückgeblieben war; deshalb wurden zusätzlich 0,2 ml Benzylthiol und 0,1g Natri'imhydrid hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde in Hexan suspendiert und das feste Produkt zurückgewonnen (7,0g). Das letztgenannte wurde in Isopropylacetat-Methylendichlorid (1:1) aufgenommen und an Siliziumdioxid chromatografiert unter Anwendung von Isopropylacetat. Das erste Produkt (2,27g, gelber Feststoff, Schmelzpunkt 184-186⁰C), das eluiert wurde, wurde als Ethyl-5,8-bis-(benzylthio)-1-cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat identifiziert. Das zweite Produkt, das eluiert wurde (2,12g, ein matt-gelber Feststoff, Schmelzpunkt 190-195°C), wurde als das gewünschte Ethyl-i-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-5-(benzylthio)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat identfiziert.

b) Ethyl-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chiriolincarboxylat(l; R = C₂H₅, R' = H, R" = F, Z = 2,6-Dimethyl-4-pyridinyi;

Raney-Nickel (10g, feucht) wurde mit absolutem Ethanol gespült und zu einer Suspension von 2,12g Ethyl-i-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-5-(benzylthio)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat in 100ml absolutem Ethanol hinzugefügt. Diese Mischung wurde für 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Anwendung von Ethylacetat chromatografiert und man erhielt 1,0g Ethyl-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl^-pyridinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarboxylat, Schmelzpunkt 186,5-187⁰C.

c) 1-Cyclopropy!-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure(l; R und R' = H, R" = F, Z = 2,6-Dimethyl-pyridinyl)

Eine Suspension von 1,0g Ethyl-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat in 20ml 1 Mol Salzsäure wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt Diese Reaktionsmisc'nung wurde gekühlt, in gesättigtes Natriumacetat hineingeschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, und der Rückstand (0,84g) wurde aus absolutem Ethanol auskristallisiert und man erhielt 0,70g 1 -Cyrlopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, farblose Nadeln, Schmelzpunkt 246-248,5⁰C.

Eine Probe der vorhergehenden Säure wurde zu ihrem Natriumsalz umgewandelt, erhalten in der Form eines gelben Pulvers, Schmelzpunkt ungefähr 300⁰C.

Der Methylester der vorhergehenden Säure, ein matt-gelber Feststoff, Schmelzpunkt 227-228°C, wurde durch Behandeln der freien Säure mit N,N-Carbonyldiimidazol in einer Dimethylformamid-Lösung, dann durch Zugabe von Methanol und durch Erhitzen der Mischung für 3 Stunden unter Rückfluß hergestellt.

Beispiele

a) Ethyl-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-5-(phenylthIo)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat (I; R = C₂H₆, R' = C₆H₆S, R" = F, Z = 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)

wurde hergestellt aus 7,50g Ethyl-1-cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat, 1,95ml Yhiophenol und 0,92 Natriumhydrid in 190ml Tetrahydrofuran entsprechend zu dem Verfahren von Beispiel 5, Teil (a), und es wurde in 80%iger Ausbeute als ein leicht-gelber Feststoff erhalten, Schmelzpunkt 230-231 "C (aus Acetonitril).

b) Ethyl-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat(l; R = C₂H₆, R' = H, R" = F, Z = 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)

wurde hergestellt aus 2,5g Ethyl-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-5-(phenylthio)-1,4-dihydro-4-oxochinolincarboxylat und 25g Raney-Nickel in Ethanol entsprechend zu dem Verfahren von Beispiel 5, Teil (b), und es wurde in 86%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 185-187°C, identisch mit dem Produkt von Beispiel 5, Teil (b) erhalten.

c) 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6,8-difluor-5-(phenylthio)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsfiure (I; R =H, R' = C₆H₅S, R" = F, Z = 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)

wurde durch Hydrolyse von Ethyl-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-5-(phenylthio)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat mit Salzsäure entsprechend zu dem Verfahren von Beispiel 5, Teil (c), hergestellt und es wurde in der Form eines leicht-gelben Feststoffes, Schmelzpunkt 246,5-247,5°C (aus Acetonitril) erhalten.

Beispiel 7

1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-8-(benzylthio)-chlnollncarbonsäure(l; Rund R' = H R" = C₆H₅CH₂S₁Z = 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)

wurde durch Behandlung von Ethyl-5,8-bis(b9nzylthio)-1-cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4,4-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat (das in Beispiel 5, Teil a, erhaltene Nebenprodukt) mit Raney-Nickel entsprechend zu dem Verfahren von Beispiel 5, Teil (b) erhalten, gefolgt von einer Hydrolyse des resultierenden Esters mit Salzsäure entsprechend zu dem Verfahren von Beispiel 5, Teil (c) und es wurde als ein farbloser Feststoff, Schmelzpunkt 207-208°C erhalten, wenn es aus Ethanol umkristallisiert wurde.

Beispiele

a) 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylchlorid

Thionylchlorid (2,91), 2,5 kg 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäure und 14,5 ml Dimethylformamid wurden in einen ^!Reaktionsbehälter gefüllt und für 90 Minuten auf 90-95⁰C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde zuerst unter atmosphärischem Druck und dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in einem Dampfbad unter dem Druck einer Wasserstrahlpumpe destilliert und es wurde eine Fraktion mit einem Siedepunkt von 65-70°C bei ungefähr 15mm gesammelt, resultierend in 2635g (96,2%) eines matt-gelben Destillats.

b) Ethyl-2,3,4,5-tetrafluorb8nzoylacetat

Ein 50-Gallonen-Rührkessel wurde in einer Stickstoffatmosphäre mit 50,9kg Tetrahydrofuran, 5,2kg Monoethylmalonat jnd ungefähr 5g 2,2-dipyridyl gefüllt. Nach Kühlen der Mischung auf -36⁰C wurden im Verlaufe von 3 Stunden und unter Aufrechterhalten der Temperatur bei -25°C bis -35⁰C 41,6kg n-Butyllithium (15% in Hexan) hinzugefügt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde weiterhin abgekühlt auf -60°C und dann im Verlaufe von etwa 50 Minuten mit dem Säurechlorid von Teil (a) bei -62⁰C bis -54°C behandelt. Die grün/gelbe Mischung wurde für zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und man ließ sie zur Erwärmung weiterhin über Nacht stehen. Diese Mischung (-24⁰C) wurde unter starkem Rühren (Vakuum) innig vermischt mit der umgebenden verdünnten Salzsäure (151 Salzsäure und 611 deionisiertes Wasser). Diese unter starkem Rühren eingetragene Mischung wurde getrennt und die organische Schicht wurde mit 2 χ 4Ol deionisiertem Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 40I Hexan-Ether (1:1) zurückextrahiert. Alle organischen Schichten wurden vereinigt und mit 1001 gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen; von neuem Zurückextrahieren der wäßrigen Phase mit 401 Hexan-Ether (1:1). Die vereinigten organischen Schichten wurden unter Vakuum zu einem Öl konzentriert, gefolgt durch Lösen ii, 20I Hexan und Wiederholen der Konzentrierung bis zur Trockne. Das heiße Öl wurde schließlich in 191 Hexan gelöst. Diese Lösung wurde auf-5⁰C gekühlt und die auskristallisierenden Feststoffe wurden unter Anwendung von 4,81 kalten Hexans (-6⁰C) filtriert als Reinigung. Das Material wurde bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet, wobei 4234g eines Produktes geliefert wurde, das geeignet ist für die Anwendung in der nächsten Stufe. Eine zweite Produktmenge wurde durch Konzentrieren der vereinigten Filtrate und Waschen und Kühlen bei niedriger Temperatur erhalten. Die vereinigte Ausbeute aus den ersten und zweiten Produktmengen war 4841 g (74,9%).

c) Ethyl-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat (XV; Alk = Et)

Ein 12-l-Rührkolben wurde mit 4,81 Tetrahydrofuran, 184g Ethyl-2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylacetat und 834ml Dimethylformamiddimethylacetal gefüllt. Nach Errichten einer Stickstoff-Atmosphäre wurde diese Mischung für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann für vier Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde gekühlt und auf 4-5⁰C gehalten, während im Verlaufe einer Periode von 35 Minuten 438 ml Cyclopropylamin hinzugefügt wurden. Sie würde dann für eine Stunde bei 3-5⁰C gerührt und unter Vakuum konzentriert. Der gelbe, kristalline Feststoff wurde in 3,61 Dimethylformamid gelöst und es wurden 912g pulverisiertes Kaliumcarbonat unter heftigem Rühren hinzugefügt. Diese Aufschlämmung wurde dann für eine Stunde in einem Dampfbad erhitzt (die Höchstgrenze an innerer Temperatur war 108⁰C für 5 Minuten). Die heiße Mischung wurde in 3Ol kaltes Wasser hineingeschüttet. Filtration, Waschen, zuerst mit 6I an kaltem Wasser und dann mit 6I an kaltem Ethanol, gefolgt von Trocknen unter Vakuum bei 5O⁰C ergaben 1 615g des Produktes. (86,5% Ausbeute).

d) Ethyl-7-azido-1-cyclopropylG,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolincarboxylat (XVI; Alk = Et)

Dimethylformamid (2638ml), 807g Ethylcyclopropylester aus Teil (c) und 177,3g Natriumazid wurden vereinigt und in einem 12-l-Kolben für 2 Stunden bei 90-95⁰C erhitzt. Die erhaltene dunkle Lösung ließ man leicht abkühlen. Die Lösung wurde verdünnt (Vakuum) mit 91 deionisiertem Wasser und unter Anwendung von zusätzlichen 8,71 deionisiertem Wasser, um die dickflüssige Aufschlämmung zu waschen und zu überführen. Der kristalline Feststoff wurde gesammelt und mit 6,01 deionisiertem Wasser bei Raumtemperatur gewaschen. Er wurde bei 50-55⁰C unter Vakuum getrocknet und es ergaben sich 809g (93,4%) an Gerbmaterial.

e) Ethyl-7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat (XVIIII; Alk = Et)

In einen 5-Gallonen-Autoklaven wurde eine Aufschlämmung von 1,20kg Ethyl-7-azido-1 -cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4· oxo-3-chinolincarboxylat in 121 Dimethylformamid gefüllt. Nachdem der Behälter unter Stickstoff gesetzt worden war, wurde -ine Aufschlämmung von 76g aus Kohlenstoff aufgebrachtem 10%igem Palladium in 700ml Dimethylformamid hinzugefügt. Diese Mischung wurde für vier Stunden bei48--50psi und600Upm hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und unter Aspiratordruck konzentriert und man erhielt einen dicken, aber rührfähigen dunklen Rückstand. Ethanol (3I) wurde hinzugefügt und die Suspension wurde kurz unter Rückfluß erhitzt, bevor sie zum Abkühlen stehen gelassen wurde Nach dem Kühlen auf 5°C wurde das Produkt gesammelt, mit 2χ 500 ml an kaltem Ethanol gewaschen und dann unter Vakuum bei 65-70°C über Nacht getrocknet und man erhielt 962g (86,7%) des Produktes.

f) Ethyl^-Brom-i-cyclopropyl-e.e-difluor-i^-dihydro^-oxochlnolin-S-carboxylat (XVIII; Alk = Et)

Ein 22-l-Kolben wurde mit 960g Ethyl-7-amino-i-cyclopropyl-e.e-difluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarboxylat, 8,71 Acetonitril und 835g Kupferbromid gefüllt und auf 7O⁰C erhitzt. N-Butylnitrit (545ml) wurden im Verlaufe von 30 Minuten hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sie wurde unter Vakuum konzentriert bis ungefähr 61 an Destillat gesammelt waren. Dac Konzentral wurde in 191 einer 2molaren Salzsäure hineingeschüttet, um einen Niederschlag zu bilden. Nach Rühren für 30 Minuten wurde das Produkt gesammelt und mit 4,01 deionisiertem Wasser, 1213,75 molarem Ammoniumhydroxid und schließlich mit zusätzlichen 121 deionisiertem Wasser gewaschen. Nach Trocknen unter Vakuum bei 6O⁰C wurde eine Gesamtmenge von 984g (85,1 %) der Roh-Bromverbindung erhalten. Dieses Rohprodukt wurde in unter Rückfluß erhitztem Methanol gelöst und langsam auf 2°C abgekühlt. Die Feststoffe wurden gesammelt, mit 2x 350ml kaltem Methanol gewaschen und bei 50-55⁰C unter Vakuum getrocknet und man erhielt eine erste Produktmenge von 598,5g (60,8%).

g) Ethyl-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihvdro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat (I; Alk = Et, R = H, R = F; Z = 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)

Ein 5-l-Kolben wurde mit 59Og Ethyl^-brom-i-cyclopropyl-e.e-difluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarboxylat, 689g 2,6-Dimethyl-4-(tributystannyl)pyridin, 33,6g Dichlorbis(triphenylph.osphin)palladium-Katalysator und 375ml Dimethylformamid unter Stickstoff gefüllt und langsam erhitzt bis die Reaktion bei 130°C exotherm zu werden begann. Bei 140°C wurde die Heizvorrichtung entfernt und die Temperatur sank auf 155°C. Nachdom das Exotherme abgeklungen war, wurde die Lösung unter Rückfluß für eine Stunde erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde in einer Chloroform (3,2 0-Wasser (2,6 D-Mischung gelöst und durch ,Super-Cel' filtriert, um den verbrauchten Katalysator zu entfernen. Der Filterkuchen wurde mit 2x 500ml Chloroform und 1,01 Wasser gewaschen. Die untere organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und mit 500ml Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um einen kristallinen Feststoff zu bilden, der in 3,51 Hexan aufgeschlämmt wurde. Der Feststoff wurde gesammelt und mit mehr Hexan (700 ml) gewaschen und wiederaufgeschlämmt in 2,61 Ether. Das Produkt wurde schließlich filtriert, mit 2,01 Ether gewaschen und unter einem Abzug luftgetrocknet und man erhielt 512g (80,7%ige Ausbeute) des Produktes.

h) 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure(l; R und R' = H, R" = F, Z = 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)

Eine Suspension aus 550g des Esters von Teil (g) in 7,01 einer 1 molaren Salzsäure wurden in einem Dampfbad für 2,5 Stunden gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Diese heiße Lösung wurde mit 30g Holzkohle behandelt und filtriert. Das gelbe Filtrat wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und einmal mit 3,Ol Chloroform gewaschen, um nicht-basische Verunreinigungen zu entfernen. Die wäßrige Schicht wurde mit 51 Wasser verdünnt, mit 35%igem Natriumhydroxid (pH 11-12) streng alkalisch gemacht und in einem Dampfbad fürzwei Stunden bei 4O⁰C erwärmt. Am Ende dieser Periode wurde ein Überschuß an Essigsäure (280ml) hinzugefügt und die Renktionsmischung wurde in einem Dampfbad für 4-6 Stunden auf 60-70⁰C erwärmt. Sie wurde auf 40"C gekühlt und filtriert, mit 41 Wasser gewaschen und der weiße Feststoff wurde unter Vakuum für 24 Stunden bei 65-7O⁰C getrocknet und man erhielt 397 g (78%) eines Rohproduktes. Das Rohprodukt aus vier Ansätzen wurde vereinigt und die gesamten Feststoffe (1 038g) wurden aus einer Mischung von 2,51 Chloroform und 5,51 Ethanol auskristallisiert. Zwei Produktmengen wurden gesammelt und ergaben 980g (94%) eines reinen Produktes, identisch mit dem Produkt von Beispiel 5 (c).

Beispiel 9

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure(l; R, R'undR" = H, Z = 2Methyl-4-pyridinyl)

wurde aus Ethyl^-brom-i-cyclopropyl-e-fluor-M-dihydro^-oxo-S-chinolincarboxylat, 2-Methyl-4-(trimrthylstannyl)pyridin (hergestellt aus 4-Brom-2-Methylpyridin und Tiimethylzinnchlorid) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium in Ethanollösung hergestellt, in einem Autoklaven 5 Stunden erhitzt und der erhaltene Rohestet wurde mit 2 N Salzsäure hydrolysiert und er wurde in der Form eines gelb-braunen Pulvers, Schmelzpunkt 287-288⁰C (Zersetzung) erhalten, wenn or aus Dimethylformamid umkristallisiert wurde.

In Übereinstimmung mit den vorher beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 10

1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure(l; R, R'undR" = H, Z = 2,6-Dimethyl-3-pyridinyl), gelb-braunes Pulver, Schmelzpunkt 243-244⁰C, wenn es aus Acetonitril umkristallisiert wurde.

Beispiel 11

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2,3,6-trimethyl-4-pyridinyl)-3-chinolincarbonsäure (I; R, R' und R" = H, Z = 2,3,6-Trimethyl-4-pyridinyl), ein leicht gelb-braunes Pulver, Schmelzpunkt 297-298°C, wenn es aus Acetonitril umkristallisiert wurde.

Beispiel 12

1-Cyclopropyl-7-(2-Ethyl-4-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dlhydro-4-oxo-3-chinollncarbonsäure (I; R, R' und R" = H, Z = 2-Ethyl-4-Pyridinyl), ein farbloses Pulver, Schmelzpunkt 286~288°C, wenn es aus Acetonitril umkristallisiert wurde.

Beispiel 13

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(6-methyl-3-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure(l; R, R'undR" = H, Z = 6-Methyl-3-pyridinyl), farbloses Pulver, Schmelzpunkt 243-245°C (Zersetzung).

Beispiel 14

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(5-Methyl-3-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chlnolincarbonsäure(l; R, R'undR" = H, Z = 5-Methyl-3-pyridinyl), farbloser Feststoff, Schmelzpunkt 260-264⁰C.

Beispiel 15

a) 1,5-Di(trifluormethyl)-1,3,5-trioxopentan (FJCCOCH₂-COCh₂COCF₃)

Zu 36g Natriumhydrid (60 !'oige Dispersion) in 350ml Üioxan wurde unter Rückfluß tropfenweise eine Lösung von 10,4g Aceton und 76,7g Ethyltrifluorace at in 350ml Dimethylformamid im Verlaufe einer Periode von 30 Minuten hinzugegeben. Diese Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 16 Stunden erhitzt, dann in Eis gekühlt und es wurden 6ml Ethanol und 6ml Wasser hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum zurückgewonnen und der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser ausgeschüttelt. Die Ether-Schicht wurde mit Wasser und verdünntem Natriumhydroxid extrahiert und die vereinigten wäßrigen Ext.akic wurden rnit Salzsäure angesäuert. Die letztgenannte Mischung wurde mit Ether extrahiert, getrocknet (MgSO₄), unter Vakuum konzentriert und destilliert und man erhielt 30g 1,5-Di(trifluormethyl)-1,3,5-trioxopentan, Siedepunkt 65-70⁰C (35mm).

j) 2,6-Di'(trifluormethyl)-4-hydroxypyridin

Eine Mischung von 30g 1, 5-Di(trifluormethyl)-1,3,5-trioxopentan und 125ml 28%igem Ammoniumhydroxid wurde in einem Autoklaven für 5 Stundenauf 130 ⁰C erhitzt. Diese Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert, in 350 ml Ethanol gelöst und mit 11 ml 6 N Salzsäure behandelt. Die erhaltene Mischung wurde unter Vakuum konzentriert, 100ml Wasser zu dem Rückstand hinzugefügt und filtriert und man erhielt 8,0g 2,6-Di(trifluormethyl)-4-hydroxypyridin, Schmelzpunkt 123-130⁰C.

c) 4-Brom-2,6-di(trifluormethyl)pyridin

Eine Mischung von 6g 2,6-Di(trifluormethyl)-4-hydroxypyridin und 4,9 ml Phosphortribromid wurden 15 Minuten auf 140-150°C und 90· Minuten auf 160-170⁰C erhitzt. Diese Reaktionsmischung wurde gekühlt, 150ml Methylendichlorid wurden hinzugefügt und sie wurde in Eis-Wasser hineingeschüttet. Aus dei Methylendichlorid-Schicht, die isoliert wurde, erhielt man 3,5g 4-Brom-2,6 di(trifluormethyl)pyridin, einen farblosen Feststoff, Schmelzpunkt 92-95°C.

d) 2,6-Di(trifluormethyl)-4-(trimothylstannyl)pyridin

wurde hergestellt aus 8,7g 4-Brom-2,6-di(trifluormethyl)-pyridin 12,4ml Butyllithium (24 Mol in Hexan) und 6g Trimethylzinnchlorid in 200ml Ether entsprechend zu Beispiel 3, Teil (g), und es wurde als ein gelber, halbfester Stoff erhalten (11g).

e) Ethyl-1cyclopropyl-6-fluor-7-[2,6-di(tritluormethyl)-4-pyridinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat

wurde hergestellt aus 4g 7-Brom-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat, 5g 2,6-di(trifluormethyl)-4-(Uimethylstannyl)pyridin, 400 mg Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium und 2 ml HMPA in 60 m! Dioxan entsprechend zu dem Verfahren von Beispiel 1, Teil (h), und wurde als ein Feststoff mit dem Schmelzpunkt 239-241⁰C erhalten (2,8g).

f) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[2,6-di(trifluormethyl)-4-pyridinyl]-1,4-dih\ .Iro^-oxo-S-chinolincarbonsäure (I; R, R' und R" = H, Z = 2,6-Di(trifluormethyl)pyridinyl)

wurde hergestellt durch Hydrolyse dos Ethylesters von Teil (e) mil Natriumhydroxid in wäßrigem Methanol, und es wurde in 87%iger Ausbeute als ein farbloser Feststoff erhalten, Schmelzpunkt ungefähr 300°C, wenn es aus Methanol umkristallisiert wurde.

Beispiel^

a) Ethyl-1-cyclopropyl-7-[2,6-dimethyl-4-pyridinyi]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat-N(Py)-Oxid

M-Chlorpei benzoesäure (85%, 282 mg) wurde zu einer gerührten Mischung von 0,5g 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat und 12ml Methylendichlorid hinzugefügt. Diese Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, dann konzentriert und der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt. Das feste Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und man erhielt 0,47 g Ethyl-1-cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6 fluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarboxylat-NIPyl-Oxid, Schmelzpunkt 250-255⁰C.

b) 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-2-chinolincarbonsäure-N(Py)-Oxld (I; R, R' und R" = H, Z = 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl-N-Oxid)

Eine Mischung von 2,5g Ester von Teil (a) und 646mg Natriumhydroxid in 68ml Wasser wurde für drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Diese Reaktionsmischung wurde filtriert und mit Essigsäure angesäuert. Das feste Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und man erhielt 1,7g 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-2-chinolincarbonsäure-N(Ph)-Oxid, Schmelzpunkt 314°C (Zersetzung), wenn es aus Dimethylformamid umkristallisiert wurde.

Beispiel 17

a) Ethyl-7-[2-(acetoxymethyl)-6-methyl-4-pyridinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino!incarboxylat (I; R = CH, R'und R" = H, Z = 2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-pyridinyl)

Ethyl-1-cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat-N(Py)-Oxid (Beispiel 16a) (3g) wurde portionweise unter Rückfluß zu 10ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt. Diese Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, es wurde Ethanol hinzugefügt und unter Vakuum konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Ether hinzugefügt und das feste Produkt gesammelt (3,2g).

b) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[2-(hydroxymethyl)-6-methyl-4-pyridinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (I; R, R' und R" = H, Z = 2-(Hydroxymethyl)-6-methyl-4-pyridinyl)

Der Ester von Teil (a) (1,5g) in 30ml einer 6N Salzsäure wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Diese Reaktionsmischung wurde gekühlt, es wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid hinzugefügt, bis sich eine klare Lösung bildete und mit Essigsäure angesäuert. Das feste Produkt (0,92g) wurde gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert und man erhielt i-Cyclopropyl-6-fluor-7-[2-(hydroxymethyl)-6-methyl-4-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, ein leicht gelb-braunes Pulver, Schmelzpunkt 270-272⁰C (Zersetzung).

Beispiel 18

a) Ethyl-1-cyclopropyl-6-fluor-7-[2-Hydroxymethyl)-6-methyl-4-pyridinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat Ethanolische Chlorwasserstoff lösung (150 ml) wurde zu einer Suspension von 7,5 g Ethyl-7-[2-(acetoxymethyl)-6-methyl-4-pyridinyll-i-cyclopropyl-e-fluor-M-dihydro^-oxo-S-chinolincarboxylat (Beispiel 17 a) in 200ml absolutem Ethanol hinzugefügt, und diese Mischung wurde für 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und man erhielt 6,68g Ethyl-1-cyclopropyl-6-fluor-7-[2-(hydroxymethyl)-6-methyl-4-pyridinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat in der Form seines Hydrochloridsalzes, Schmelzpunkt 240⁰C (Zersetzung).

b) Ethyl-1-cyclopropyl-7-[2-(chlormethyl)-6-methyl-4-pyridinyl]-6-fluor-1,4-dihyclro-4-oxo-3-chinolincarboxylat (I; R = C₂H₅, R' und R" = H, Z = 2-(chlormethyl)-6-methyl-4-pyridinyl)

Ethyl 1-".vclopropyl-6-fluor-7-[2-(hydroxvmethyl)-6-meth/l-4-pyrinidyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylathydrochlorid (6,68g) in 40 ml Thionylchlorid wurden für zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum und durch wiederholtes Hinzufügen von Ethanol und durch Konzentrieren entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethanol auskristallisiert und man erhielt 5,50g Ethyl-1-cyclopropyl 7-[2-(chlormethyl)-6-methyl-4-pyridinyll-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat in Form seines Hydrochloridsalzes.

c) 1-Cyclopropyl-7-[2-(ethylaminomethyl)-b-methyl-4-pyridinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure (I; R₁, R¹ und R" = H, Z = 2-(Ethylaminomethyl)-6-methyl-4-pyridinyl)

Eine Mischung von 1,1 g Ethyl-1-cyclopropyl-7-(2-(chlormethyl)-6-methyl-4-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylathydrochloHd, 5ml Wasser und 10ml Methylendichlorid wurde unter Rühren in einem Eis-Bad mit 5ml 70%igem Ethylamin behandelt. Diese Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für ungefähr 16 Stunden gerührt und dann mit Methylendichlorid extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand (1 g) wurde wiederholt einer Dünnschichtchromatographie unterworfen, entwickelt mit 3%igem Isopropylacetat in Ethylacetat und der erhaltene Ethylester des gewünschten Produktes (760mg) wurde mit 6N Salzsäure (3 Stunden unter Rückfluß) hydrolysiert und man erhielt 1-Cyclopropyl-7-[2-(ethylaminoethyl)-6-methyl-4-pyridinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolincarboxylsäurein der Form seines Hydrochloridsülzes, Schmelzpunkt 277°C (Zersetzung), wenn es aus Ethanol umkristallisiert wurde.

Durch Ersetzen des Ethylamine in dem vorhergehenden Verfahren durch eine molar äquivalente Menge von Ammoniak wird beabsichtigt, daß dadurch 1-Cyclopropyl-7-(2-(aminomethyl)-6-methyl-4-pyridinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (I; R, R' und R" = H, Z = 2-(Aminomethyl)-6-methyl-4-pyridinyl) erhalten werden kann.

Beispiel 19

1-Cyclopropyl-7-(2-(dimethylaminomethyl)-6-methyl-4-pyridinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (I; R, R' und R" = H, Z = 2-(Dimethylaminomethyl)-6-methyl-4-pyridinyl)

wurde entsprechend zu dem Verfahren von Beispiel 18, Teil (b) hergestellt, wobei das Ethylamin durch eine molar äquivalente Menge von Dimethylamin ersetzt wurde, und es wurde in der Form seines Hydrochloridsalzes erhalten, Schmelzpunkt 259-262°C (Zersetzung), wenn es aus Ethanol/Ether umkristallisiert wurde.

Beispiel 20

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[2-(methylaminomethyl)-6-mothyl-4-pyridinylJ-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure(l; R, R' und R" = H, Z = 2-(Methylaminomethyl)-6-methyl-4-pyridinyl)

wurde entsprechend zu dem Verfahren von Beispiel 18, Teil (b) hergestellt, wobei das Ethylamin durch eine molar äquivalente Menge von Methylamin ersetzt wurde, und es wurde in der Form seines Hydrochloridsalzes erhalten, Schmelzpunkt 262-265⁰C, wenn es aus Ethanol umkristallisiert wurde.

Beispiel 21

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[2-(methoxymethyl)-6-methyl-4^yridinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-ehinolincarbonsäure (I; R, R' und R" = H, Z = 2-(Methoxymethyl)-6-methyl-4-pyridinyl)

Eine Lösung von 1,52g Ethyl-1-cyclopropyl-7-[2-(chlormethyl)-6-methyl-4-pyridinylJ-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Beispiel 18b) in 125ml Methanol wurde mit 1,5g pulverförmigem Natriummethoxid behandelt, und diese Reaktionsmischung wurde für ungefähr 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde unter starkem Rühren mit Eis enthaltender Essigsäure innig vermischt und mit Methylendichlorid extrahiert. Diese Extrakte wurden konzentriert und der Rückstand mit Wasser behandelt. Das feste Produkt wurde gesammelt und getrocknet (1,11 g) und es wurde aus Ethylacetat/ Hexan auskristallisiert und man erhielt 0,91 g i-Cyclopropyl-o-fluor^-^-tmethoxymethyO-e-methyl^-pyridinyll-i^-dihydro^- oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt 192-193⁰C.

Beispiel 22

1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-ditnethyl-4-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbcnsäure-N(Py)-oxid (I; R und R' = H, R" = F, Z = 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl-N-oxid)

Zu 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Beispiel 8 [h]) (10g) in 200 ml Essigsäure wurden tropfenweise 7,12 ml einer 35%igen Peressigsäure hinzugefügt und diese Mischung wurde über Nacht bei 7O⁰C gerührt. Diese Mischung wurde zu einem großen Volumen an Eis und Wasser hinzugefügt und der sich ergebende Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und ausEthylalkohol umkristallisien, mit Holzkohle behandelt und man erhielt 5,87g (56,3%ige Ausbeute) des gelb-braun gefärbten Titelproduktes; Schmelzpunkt 250,O-252,0°C.

Beispiel 23

a) 7-[2-(Acetoxymethyl)-6-methyl-4-pyridinyl|-1-cyclo' opyl-e.e-difluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure (I; R und R' = H, R" = F, Z = 2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-pyridinyl)

1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-N(Py)-oxid (Beispiel 22) (4,5g) wurde unter Rückfluß zu 25ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt und diese Mischung wurde für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und vorsichtig zu Eis und Wasser hinzugefügt. Der erhaltene gummiartige Niederschlag wurde verfestigt und Feststoff wurde durch Filtration gesammelt (3,89g) und aus Acetonitril umkristallisiert und man erhielt 1,46 g des Titelproduktes (a) (Ausbeute 29,3%), Schmelzpunkt 169-17O⁰C.

b) 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7[2-(hydroxymethyl)-6-fnethyl-4-pyridinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (I; R und R' = H, R" = F, Z = 2-Hydroxymethyl-6-methyl-4-pyridinyl)

Das Produkt aus Beispiel 23 (a) (0,85g) und 160mg Natriumhydroxid wurde zu 25ml Wasser hinzugefügt und diese Mischung wurde für drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert und das Filtrat wurde mit Essigsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ethylalkohol umkristallisiert und man erhielt 0,56g des Titelproduktes (b) (Ausbeute 73,1 %), Schmelzpunkt 228,0-229,9³C.

Beispiel 24

a) 2-Methyl-4-(tributylstannyl)pyr!din

4-Brom-2-methylpyridin (3,15g), unter Stickstoff in 50 ml trocken'im Diethylether gelöst, wurde unter Rühren auf -70°C gekühlt, und es wurden im Verlaufe von 20 Minuten tropfenweise 7,3 ml einer Lösung von N-Buty!lithium in Hexan (2,5molare Lösung) hinzugefügt. Das Rühren wurde für 20 Minuten bei -6O⁰C bis-7O⁰C fortgeführt, und es wurden im Verlaufe von 15 Minuten 6,0 g Tributylzinn tropfenweise hinzugefügt. Das Rühren bei -70⁰C wurde für 1V2 Stunden fortgeführt und diese Mischung wurde dann stehengelassen, um auf Raumtemperatur zu gelangen und über Nacht unter Stickstoff gelagert. Die leicht gefärbte Suspension wurde zweimal unter Anwendung eines Filterhilfsmittels filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum bei 30⁰C zur Trockne eingedampft und unter Vakuum für Vh Stunden auf 90⁰C bis 100°C erhitzt und man erhielt die Titelverbindung (a) als ein braunes Öl.

b) 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2-methyl-4-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (I; R und R' = H, R" = F, Z = 2-Methyl-4-pyridinyl)

Eine Mischung von 1,00g von Ethyl-7-brom-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat (Beispiel 8 [f|),1,07g 2-Methyl-4-(tributylstannyl)pyridin aus (a) oben und 100mg Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium in 40ml von 2-Methoxyethanol wurde für 2 Stunden untor Stickstoff und unter Rühren auf 110-130⁰C und dann für weitere 5 Stunden auf 130-140°C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Holzkohle behandelt und unter Anwendung eines Filterhilfsmittels filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum bei Dampfbadtemperatur zur Trockne eingedampft. Auskristallisieren aus Isopropylacetat ergab 480 mg (43%ige Ausbeute) eines Methoxyet hy !esters der Titel verbindung (b), 470 mg von dieser wurden für 2 Stunden bei Dampfbadtemperatur mit 6ml 1 N Salzsäure behandelt. Diese Mischung wurde, nach Stehen über Nacht, mit 20ml Wasser verdünnt, gelinde erwärmt, bis sich der Feststoff gelöst hatte, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde erhitzt bis zum Siedepunkt, unter Rühren wurde tropfenweise 35%ige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt und die Lösung wurde zum Abkühlen bis zur Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene Suspension wurde erwärmt und zu der erhaltenen Lösung wurde tropfenweise unter Rühren Eisessig hinzugefügt. Es präzipitierte ein weißer Feststoff. Diese Mischung wurde auf pH 6 angesäuert und die erhalter.3 Suspension wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und man erhielt 220 mg (54,4%ige Ausbeute) der Titelverbindung (b), Schmelzpunkt 225,5-257,O⁰C.

Beispiel 25

a) 2,6-Dimethyl-3-(trimethylstannyl)pyridin

3-Brom-2,6-dimethylpyridin (2,49g), gelöst in 135ml trockenem Ethylether, wurde mit 5,9ml einer Lösung von N-Butyllithium in Hexan (2,5molare Lösung) behandelt, gefolgt von 2,79g Trimethylzinnchlorid in einer Art analog zu dem Verfahren von Beispiel 24 (a), mit der Ausnahme, daß die so erhaltene Suspension eines weißen Feststoffes in 150ml Wasser hineingeschüttet wurde und die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Ether extrahiert wurde. Der Ether-Extrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft und man erhielt ein gelbes Öl, das einer Chromatografie (Kieselgel; Ethylacetat-Hexan, 15:85) unterworfen wurde und man erhielt 1,57g oder Titelverbindung (a).

b) 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincorbonsäure (I; R und R' = H, R" = F, Z = 2,6-Dimethyl-3-pyridinyl)

Eine Mischung von 1,90g 7-Biom-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat (Beispiel 8 [f]), 1,51 g 2,6-Dimethyl-3-(trimethylstannyl)pyridin aus (a) oben und 200mg Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium in 80ml 2-Methoxyethanol wurde fü,· 24 Stunden unter Stickstoff auf 135-14O⁰C unter Rühren erhitzt und zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen. Holzkohle wurde hinzugefügt und die Mischung wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, unter Anwendung eines Filterhilfsmittels filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft und man erhielt eine viskose Flüssigkeit, die einer Chromatografie unterworfen wurde (Kieselgel; Ether-Isopropylalcohol, 96:4) und man erhielt den Methoxyethylester der Titelverbindung (b); 525 mg von dieser wurden mit 6 ml einer 1 N Salzsäure in einer Art analog zu Beispiel 24 (b) behandelt und man erhielt 330mg der Titelverbindung (b), Schmelzpunkt 213,0-221,0°C.

Die in vitro antimikrobielle Aktivität von diesen Verbindungen der Erfindung wurde durch ein Mikroplatten-Verdünnungsverfahren bestimmt. Man ließ Bakterienkulturen in Müller-Hinton Il - (durch Kationen ergänzt) Fermentationslösung wachsen (S. aureus, S. faecalis, M. luteus, E. coil, und P. aeruginose), in Gehirn-Herz-Infusions-Fermentationslösung (BHI), ergänzt mit 10%igem hitzeinaktiviertem Pferdeserum (S. pneumoniae) oder in BHI-Fermentationslösung, ergänzt mit 5pg/ml Hemin und 0,5pg/ml Vitamin K (B. fragllis) für 18-24 Stunden bei 37⁰C wachsen. Die Kulturen wurden unter aeroben Bedingungen erzeugt mit Ausnahme von B. fragilis, der 48 Stunden unter anaeroben Bedingungen (5%igeCO2-Atmosphäre, 10% H2 und 85% N₂) wuchs. Die erhaltenen Suspensionen wurden in einer geeigneten Fermentationslösung 1 /10 verdünnt und unverdünnt für das Inoculum verwendet. Wäßrige Lösungen der Verbindungen dieser Erfindung wurden bei der gewünschten Konzentration in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und 200μΙ wurden abgezogen in die erste Reihe der Vertiefungen einer sterilen Mikroplatte. Diese Verbindungen wurden dann serienmäßig zweifach in DMSO verdünnt, um eine Arbeits-Stammkonzentrationsbereichs-Platte zu erhalten. Die letzte Reihe der Vertiefungen wurde frei von Verbindungen belassen, enthaltend nur DMSO, um als eine Wachstumskontrolle zu dienen. 5μΙ von jeder Reihe der Arbeitsstammplatte wurde zu den entsprechenden Reihen von einer separaten Platte, die 95pl/Vertiefung einer geeigneten Fermentationslösung enthielt, übertragen. Alle Verdünnungen wurden entweder mit einem automatisiertem Verdünner oder manuell gemacht. Die Vertiefungen der Mikroplatte, die die gewünschten Konzentrationen der Verbindung und die

verbindungsfreien Wachstumskontrollen in Fermentationslösung enthielten, wurden dann unter Anwendung des MIC 2000-Inoculators, der 1,5pl/Vertiefung überträgt, inoculiert, um eine End-Inoculum-Konzentration von 10 Mikroorganismen/ Vertiefung oder von 10 Mikioorganismen/ml zu orhalten. Die Platten wurden wie oben beschrieben inkubiert und für das offensichtliche Wachstum vorbereitet. Die minimale Inhibitorkonzentration (MIC: ausgedrückt in Mg/ml) von jeder Verbindung, getestet gegen jeden Test-Mikroorganismus, wurde bestimmt als die niedrigste Konzentration der Verbindung, die ein offensichtliches mikrobielles Wachstum verhindert

Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend zu dem vorhergehenden Verfahren getestet:

A. 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyM-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Beispiele 1 iund2i,

B. 1 -Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-5,6,8-trifluor-1 Adihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure (Beispiel 4g)

C. 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1,4-dihydrc-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Beispiel bc)

Stand der Technik-Verbindungen:

P. 7-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-1-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Q. 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonshure

R. 7-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Die folgende Tabelle I faßt die Ergebnisse der Testung der vorhergehenden Verbindungen zusammen:

Tabelle I

	In vitro (pg/ml)	EC MIC	SA MIC	SF MID	SP MIC	PA MIC	BF MIC
Verbindung	ML MIC	0,03 0,125 0,06	0,008 0,008 0,008	0,06 0,06 0,06	0,03 0,03 0,016	2 8 4	0,5 0,5 0,125
A B C	0,5 0,5 0,25	0,25 0,004 0,06	0,25 0,25 0,03	1 0,5 0,25	2 0,25 0,25	32 0,125 4	16 2 2
P Q R	8 2 0,5

ML = Micrococcusluteus EC = Escharichiacoli SA - Staphylococcus aureus SF - Streptococcusfaecialis SP = Strsptococcuspneumonlao PA = Pseudomonasaeruginosa BF = Bacteroidesfragilis

Es ist aus der obigen Tabelle ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung (A, B, C) beträchtlich aktiver gegenüber allen Organismen sind als die Stand-der-Technik-Verbindungen (P, Q, R), ausgenommen. E.coli und P. aeruglnosa, und ausgenommen M.lutous im Falle der Verbindung R. Die Verbesserung in der Aktivität ist besonders ausgeprägt im Falle des wichtigen pathogenen Staphylococcus aureus, wo die Verbindungen A, B und C dreißigmal so aktiv wie die Verbindungen P und Q und viermal so aktiv wie die Verbindung R sind.

Die in vivo antibakterielle Aktivität der Verbindungen der Erfindung wurde in'weiblichen Mäusen, jedes 18-2Og, bestimmt. Wäßrige Lösungen der Verbindungen, die zu testen sind, wurden durch Lösen der freien Säure-Form in verdünntem Natriumhydroxid und durch Verdünnen der Lösung mit destilliertem Wasser bis zu der gewünschton Konzentration hergestellt. Kulturen von E.coli ließ man in Gehirn-Herz-Infusions-Fermentationslösung wachsen, und die Maus wurde intraperitoneal mit 0,5ml bakteriellem Test-Inoculum, suspendiert in physiologischer Kochsalzlösung, inoculiert. Kulturen von Staph. aureus wurden von den gefrorenen Gesamtplatten (pooled stocks) aufgetaut und mit 5%igem Mucin gemischt. Eine 0,5ml Zubereitung wurde verwendet, um eine Maus durch intraperitoneale Inoculation zu infizieren.

Diese Maus wurde eine halbe Stunde nach der Infektion subcutan (se) oder oral (po) mit 0,5 ml einer Lösung der Testverbindung behandelt. Todesfälle wurden für sieben Tage täglich protokolliert. Fünfzig Prozent Schutz-Dosis-Werte (protective dose values, PD₅₀) wurden kalkuliert unter Anwendung einer Probitanalyse. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle Il angegeben.

Tabelle Il

	Staph. aurous	(PD60)	In vivo (Maus, mg/kg)	(PD60)
	SC	po	E.coli	po
Verbindung	0,08 0,08 0,06	0,20 0,14 0,09	SC	3,8 10,8 5,7
A B C	2,37 1,16 0,71	3.8 5,9 1,38	3,1 8,9 6,1	17,9 0,57 8,24
P Q R		13,5 0,09 5,39

Es ist aus der obigen Tabelle Il ersichtlich, daß, obwohl die Verbindungen dieser Erfindung (A, B, C) in der Aktivität ungefähr gleich sind zu den Verbindungen P und R und weniger aktiv als die Verbindung Q gegen E.coli, diese neuen Verbindungen deutlich mehr aktiv sind (9-30fach) als die Stand-der-Technik-Verbindungen gegen Staph. aureus.

In Affen ergaben die Verbindungen A und C hohe und verlängerte Serumspiegel nach 25mg/kg oraler Dosierung. Die Verbindung A zeigte eine maximalo Konzentrat ion von 13pg/ml bei 7 Stunden mit einer Halblebenszeit von 13 Stunden; und die Verbindung C zeigte eine maximale Konzentration von 34 pg/ml bei 5,5 Stunden mit einer Halblebenszeit von 20 Stunden. Für die Verbindung von Beispiel 6(c), 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6,8-difluor-5-(phenylthio)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, wurde ebenfalls gefunden, daß sie eine merkliche antibakterielle Aktivität in vitro aufweist, MIC(Mg/ml-Werte wie folgend: M.luteus (16,0), Staph.aureus (1,0), Strep, faecalis (16,0), Strop, pneumoniao (2,0) und B.fragilis (16,0). Für die Verbindung von Beispiel'/, 1-Cyclopropyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-8-(benzylthio)-3-chinolincarbonsäure, wurde ebenfalls gefunden, daß sie eine merkliche antibakterielle Aktivität in vitro aufweist, MlClpg/ml)-Werte wie folgend: M.luteus (64,0), E.coli (4,0), Stoph.aureus (< 0,125), Strop.faecalis (2,0), Strop.pneumonia© (2,0) und B.fragilis (64,0).

Tabelle III unten zeigt die In-vitro-Aktivitätsdaten zusätzlicher Verbindungen innerhalb des Anwendungsbereiches dieser Erfindung.

Tabelle III

	EC	SA	in vitro (μο/ηιΙ)	SP	PA	BF
Verbindung des	0,03	0,016		0,06	2,0	0,5
Beispiels	0,5	1,0	SF	8,0	>16	4,0
9	0,125	0,06	0,06	0,25	8,0	4,0
10	0,125	0,03	4,0	0,25	4,0	1,0
11	0,03	0,06	0,5	0,125	4,0	0,25
12	0,06	0,016	0,25	0,06	2,0	0,25
13	0,5	0,125	0,25	1,0	>16	8,0
14	0,125	0,25	0,125	0,5	8,0	4,0
15f	0,06	0,03	1,0	0,06	4,0	1,0
16b	0,06	0,5	0,5	0,5	8,0	8,0
17b	0,06	0,06	0,125	0,5	8,0	2,0
18c	> 0,016	0,125	2,0	0,25	1,0	2,0
19	0,25	0,03	0,5	0,125	8,0	1,0
20		0,2
21		0,125

Ausgewählte Verbindungen dieser Erfindung besitzen auch Topoisomerase-Il-Inhibitor-Aktivität. Die Verbindungen dieser Erfindung können unter Anwendung konventioneller pharmazeutischer Verfahren hergestellt werden; das heißt, durch Losen oder duspendieren derselben in einer pharmazeutisch annehmbaren Bindemittellösung, zum Beispiel Wasser, wäßiiger Alkohol, Glycol, Öllösung oder Öl-Wasser-Emulsion, für parenterale oder orale Verabreichung oder für lokale Anwendung; oder durch Einschließen derselben in eine einheitliche Verabreichungsform als Kapseln oder Tabletten für die orale Verabreichung entweder allein oder in Kombination mit konventionellen Zusatzmitteln oder Bindemitteln, zum Beispiel Calciumcarbonat, Stärke, Laktose, Talk, Magnesiumstearat, Gummi arabicum und ähnliche.

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   1. Vorfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
   R' O

   COOH

   worin R¹ und R" Wasserstoff oder Fluor sind, unter der Bedingung, daß, wenn R" Wasserstoff ist, auch R¹ Wasserstoff und Z ein 3-Pyridinyl-Rest oder ein 4-Pyridinyl-Rest ist, substituiert durch eine bis zu drei Niederalkyl-Gruppen oder durch ein N-Oxid davon, unter der Bedingung, daß Z kein 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl-Rest sein kann; oder daß Z eine Gruppe der Formel

   'i^tlctilCl'"^M ep-.

   oder

   CP₃

   ist, wobei R⁰ ein Acetoxy-, ein Hydroxy-, ein Chlor-, ein Amino-, ein Niederalkylamino-, ein Di-Niederalkylamino- oder ein Niederalkoxy-Rest ist, wobei in dieser Definition von Z der Niederalkylut >d der Niederalkoxy-Rest jeden Vorkommens von 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; welches (a) das Reagieren einer Verbindung der Formel

   COOR

   wobei R ein Niederalkyl-Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R¹, R" und X Chlor, Brom oder Jod ist, mit einer Verbindung der Formel:

   Z-Sn-(AIk)₃

   umfaßt, worin Alk ein Alkyl-Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und Z die oben angegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit von einem Palladium-Komplex-Katalysator; und b) Hydrolysieren des erhaltenen Esters, wobei X durch Z ersetzt wird.
2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
   H O

   COOR

   worin R Wasserstoff oder ein Niederalkyl-Rest ist, R" aus einer Wasserstoff, Fluor und -SR¹" enthaltenden Gruppe ausgewählt ist, wobei R¹" ein Phenyl-, Benzyl- oder Niederalkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z ein 3-Pyridinyl- oder 4-Pyridinyl-Rest ist, substituiert durch eine bis zu drei Niederalkyl-Gruppen oder durch ein N-Oxid davon, unter der Bedingung, daß Z kein 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl-Rest sein kann oder daß Z eine Gruppe der Formel

   Niedere 1ky1

   ο der"

   CH₂R*

   Ar,

   ist, wobei R⁰ ein Acetoxy-, ein Hydroxy-, ein Chlor-, ein Amino-, ein Niedeialkylamino-, ein Di-Niederalkylamino- oder ein Niederalkoxy-Rest ist, wobei in den Definitionen von R, R¹" und Z der Niederalkyl- und der Niederalkoxy-Rest jeden Vorkommens von 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; welches (a) das Reagieren einer Verbindung der Formel

   COOR

   mit einem Sulfid, R"' SH, in Anwesenheit von Natriumhydrid umfaßt, um eine Verbindung herzustellen, wobei R -SR'" ist und

   (b) Erhitzen der letztgenannten Verbindung mit Raney-Nickel, um die-SR"'-Gruppe durch Wasserstoff zu ersetzen.
   3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   Ni ederalky1

   COOH

   worin R¹ und F' Wasserstoff oder Fluor sind unter der Bedingung, daß, wenn R" Wasserstoff ist, auch R¹ Wasserstoff ist, welches das Reagieren einer Verbindung der Formel

   Niederalkv 1

   CH₃

   COO Wiedoralkyl

   mit Essigsäureanhydrid umfaßt und Hydrolysieren der letztgenannten mit einer Säure oder Base. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   R' O

   Ni=?dE?ralkyl

   COOH

   worin R¹ aus einer Wasserstoff, Fluor und -SR¹" enthaltenden Gruppe ausgewählt ist, wobei R¹" ein Phenyl-, ein Benzyl- oder ein Niederalkyl-Rest ist;

   R" aus einer Wasserstoff, Fluor und -SR¹" enthaltenden Gruppe ausgewählt ist, vorausgesetzt, daß, wenn R" Wasserstoff ist, R¹ auch Wasserstoff ist und R⁰ ein Amino-, ein Niederalkylamino-, ein Di-Niederalkylamino- oder ein Niederalkoxy-Rest ist, daß das Niederalkyl-Element der besagten R°-Gruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,

   welches das Reagieren einer Verbindung der Formel

   Niederalkyi

   COO Niedleralkyl

   mit Ammoniak, einem Niederalkylamin, einem Di-Niederalkylamin oder beziehungsweise mit einem Alkalimetall-Niederalkoxid umfaßt und Hydrolysieren des erhaltenen Esters zur freien Carbonsäure.
   5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   COOH

   wobei R' aus einer Wasserstoff, Fluor und -SR'" enthaltenden Gruppe ausgewählt ist, wobei R'" ein Phenyl-, Benzyl- oder Niederalkyl-Rest ist, vorausgesetzt daß, wenn R" Wasserstoff ist, auch R' Wasserstoff ist;

   R" aus einer Wasserstoff, Fluor und-SR"¹ enthaltenden Gruppe ausgewählt ist, wobei R¹" ein Phenyl-, Benzyl- oder Niederalkyl-Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z ein N(Py)-Oxid eines 3-Pyrinidyl- oder eines 4-Pyrinidyl-Restes ist, substituiert durch eine bis zu drei Alkyl-Gruppen, welches das Reagieren der entsprechenden Verbindung, wobei Z ein 3-Pyrinidyl- oder ein 4-Pyrinidyl-Rest ist, substituiert durch eine bis zu drei Alkyl-Gruppen oder durch einen niederen Alkyl-Ester (C₁^) davon mit einer organischen Peroxidsäure umfaßt, wobei das Startmaterial ein Ester ist und Hydrolysieren des Esters zur freien Carbonsäure.
3. 6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche das Kombinieren einer Verbindung der Formel