PT95271A - Processo para a preparacao de compostos piridinil-quinolona - Google Patents
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Description
0 0 ··»· 40/-, 1 ♦·;
62648
Case 4723-D JR 0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos ácidos 4-qxo-3-q.uinolinacarboxilicos, e composições e métodos para a sua utilização como agentes antibacterianos. São conhecidos da técnica anterior ácidos 4-oxo-3--quinolinacarboxílicos antibacteriologicamente activos os quais incluem as referências seguintes,
Lesher e Carabateas Patente U.S, N9, 3*753*993, emitida em 21 de Agosto de 1973» revela o ácido 7-(2,6--dimetil-4-piridinil)-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-3-quino-linacarboxílico.
Sterling Drug Inc,, Pedido de Patente Europeia, publicado em 30 de Abril de 1986 sob o nS. 179*239» revela o ácido 7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-l-etil-6-fluo-ro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico.
Grohe et al. Patente U.S. N9. 4*670.444, emitida em 2 de Junho de 1987 (Bayer AG, Patente Europeia NS. 78.362, publicada em 11 de Maio de 1983) revela o áci do l-ciclopropil-6-fluoro-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidro--4-oxo-3-quinolinacarboxílico, também conhecido sob a designação genérica ciprofloxacin.
Gilligan et al. Patente U.S. N9. 4.636.506, emitida em 13 de Janeiro de 1987, revela compostos da fórmula: i*e~
co2Ri 1 5 10 15
Mod. 71 -20.000 ·χ. 20 25 30 62648 Case: 4723-D ^ na qual 4.* ' l
R^ é hidrogénio, um catião farmacêuticamente aceitável ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Y é escolhido do grupo que consiste em alquilo e haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alilo, vinilo, ciclopropilo, hidroxietilo, fenilo, 4-hidroxifenilo e 4--fluorofenilo; R2 ® 3-piridilo ou 4-piridilo que pode ser substituído por um ou dois substituintes escolhidos do grupo que consiste em fluoro, cloro, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1' a 6 átomos de carbono; 5-pirimidilo, ou 6-quinolilo, e R^ é flúor; e os seus sais por adição de ácido quando R^ é hidrogénio. 0 Exemplo 1 da patente revela a preparação do ácido 6,8--difluoro-l-etil-7-(4-piriddLnil)-4-oxo-3-quinolina carbo-xxlico. É descrito também na técnica anterior o ácido 1-ci-clopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluoro-4—exo-3-•quinolinacarboxílico ~e os seus derivados e sais e a sua utilização como agentes antibacterianos· Num aspecto de produto, o presente invento refere-se a compostos da for mula: í 35 -2
162648 Case: 4723-D JR
R» 0
Mod. 71 -20.000 tx. - 90/06 20 25
na qual: R é hidrogénio oú alquilo-inferior; R' é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, flúor e -SRn', onde R,n é fenilo, henzilo ou alquilo-inferior; R« é escolhido do grupo que consiste etn hidrogénio, flúor e -SR”’, com a condição de quando R" for hidrogénio, R· será também hidrogénio; Z é 3-piridinilo ou 4-piridinilo substituido por desde um a três grupos alquilo-inferior ou um seu N-óxi-jio com a condição de Z não poder ser 2,6-dimetil-4-piri-dinilo ou Z ser um grupo da fórmula
- -3- t 35
62648
Case: 4723-D JR onde R2 é acetoxi, hidroxi, cloro, amino, alquilamino--inferior, di-alquilamino-inferior ou alcoxi-inferior; e aos seus sais por adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis; um metal alcalino ou sais de amina de compostos onde R é hidrogénio. São especialmente preferidos os compostos da Fórmula I na qual R é hidrogénio e R* e R” são hidrogénio ou flúor, cujos compostos possuem actividade antibacte-riana relevante.
Mod. 71 - 20.000 ·χ. - 90/08
Num aspecto de produto adicional o presente invento refere-se a composições para cbnbater bactérias as quais compreendem uma quantidade antibacteriológicamente eficaz de um composto da Formula I onde R é hidrogénio em mistura com um veículo ou diluente ádequado.
Num aspecto de processo, o presente invento refere— -se a um processo para a preparação de um composto de For mula I onde R é hidrogénio e R' é hidrogénio ou flúor o qual c ompre ende: i (a) reacção de um composto da fórmula: 25 30 R* 0
35 -4- 10
62648 Case: 4723-D JR om 15 UAj%. na qual R é alquilo-inferior, R* é hidrogénio ou flúor, R" é hidrogénio ou flúor e X é cloro, bromo ou iodo,c um composto da fórmulas Z-Sn-(Alk) ^ na qual Alk é alquilo de 1-6 átomos de carbono, na presen ça de um complexo de paládio; e (b) hidrólise do éster resultante onde X é súbsti-tuido por Z.
Num aspecto de processo adicional, o presente inven to refere-se a um processo para a preparação de um composto da Fórmula I onde R e R* são hidrogénio o qual compreende:
Mod. 71 -29.000 «x. 20 (a) reacção de um composto da fórmula X onde R é alquilo de 1-6 átomos de carbono e R' é flúor, com um sul. fureto, R,MSH, onde R,n tem o significado anteriormente indicado, na presença de hidreto de sódio para produzir um composto de acordo com a Formula X onde R’ I -SR”1j e ’ (b) aquecimento do último composto com' níquel de 25
Raney para substituir o grupo -SR”' por hidrogénio. 30
Ainda num aspecto de processo adicional, o presente invento refere-se^a um processo para a preparação de um composto de Fórmula I onde R é hidrogénio e R2 é hi-droxi, o qual compreende a reacção de um composto da Fórmula I onde R é alquilo-inferior e Z é 35 m ‘imk -5- 62648
/
Case: 4723-D JR
10 15
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 30 com anidrido acético para produzir um composto no qual R° é acetoxi e hidrólise do último com ácido ou base. Ainda num aspecto de processo adicional, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de um composto de Formula I na qual R é hidrogénio e R° é amino alquilamino-inferior, di-alquilamino-inferior ou alcoxi--inferior, o qual compreende a reacção de um composto de Formula I na qual R é alquilo-inferior e R° é cloro com amoníaco uma alquilamina-inferior, uma di-alquilamina-inferior ou um alcóxido-inferior de metal alcalino,respec-tivamente, e hidrólise do éster resultante no ácido car-boxílico livre.
Ainda num aspecto de processo adicional, o presente invento refere-se a um método para combater as bactérias o qual compreende contactar o lugar das referidas bactérias, incluindo administração a um hospedeiro mamífero, com uma composição contendo uma quantidade antibac-teriologicàmente eficaz de um composto de Formula I onde R é hidrogénio. . Nas ^ífinições de R, RM' e Z na Fórmula I acima, o termo Malquilo-inferior” mantêm-se para alquilo possuindo preferivelmente um a seis átomos de carbono o qual pode ser linear ou ramificado. 0 presente invento também abrange sais por adição de ácido, farmacêuticamente aceitáveis, dos compostos de Fórmula I. -6- 35 4
62648 Case: 47^3-^ JR
1 5 A natureza do sal por adição de ácido não é importante por derivar de um ácido, sendo o anião daquele essencial-.· mente inocuo para o organismo dos animais. Exemplos dos sais por adição de ácido adequados incluem o cloridrato, bromidrato, sulfato, metanosulfonato, maleato, citrato, tartrato, p-toluenosulfonato, ciclohe— xanosulfamato, è semelhantes.
Mod. 71 · 20.000 «x. - 90/08 20 25 30
Os compostos da Formulai onde R* é hidrogénio também podem ser preparados e usados na forma dos seus sais de amina ou metal alcalino, preferivelmente, os sais de sódio, potássio, etilenodiamina ou N-metilglucamina« Os compostos da Fórmula I são preparados de acordo com os seguintes esquemas de reacção:
~ns 10 15
Mod. 71 - 20.000 «x. - 90/08 20 25 30
62648 Case: 4723-D JR
Esquema de reacção A
/
CE^COCl A1C1. 1.S0C1,
0 II
AlkOC-OAlk NaH 0 . tl .COOH -X*
VI
VIII i 2.CH2C00H COOAlk (BuLi) ÍW^VCCH2C OOAlk χ_^ΐι_χ DMF dimetil acetal
C-COOAlk A. F—f^V-C x· hc-n—<^| t—" ' H
C-C -COOAlk(I
hc-n(ch3)2 VII K2C03
COOAlk Z-Sn-(Alk). F-Y^y^^V—COOAlk
Pd—ca-fcalizador
II (R« e R" = H) I (R t e R» —Η) HgO (base ou ácido) I (R, R» e R" = H) -8- 35 ' i·' ''"J 62648 /7 f Case: Vf23-D JR IA^— 1 0 Esquema de Reacção A acima ilustra a preparação do ácido l-ciclopropil-7-(z)-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo--3-quinolinacarboxílico (i; R, R* e R" = H). Um 2,ty-di- 5 halofluorobenzeno (III; X = Cl, Br ou I,X* = F, Cl, Br ou i) é submetido a uma reacção Friedel-Crafts com cloreto de acetilo na presença de cloreto de alumínio para dar a correspondente acetofenona (IV) substituída por halo. Esta última é feita reagir com um carbonato de dialquilo (Alk = alquilo de 1-6 átomos de carbono) na 10 presença de hidreto de sódio para dar um benzoilacetato de alquilo de Fórmula V. 0 composto de Formula V pode, em alternativa, ser preparado a partir do ácido 3-fluoro--kt6-dihalobenzoico (Vl), primeiro convertendo o último no seu cloreto de ácido com cloreto de tionilo e tratan- 15 • i i ·© do o cloreto de ácido com uma metade éster de ácido ma-lónico na presença de butillítio. 0 benzoilacetato (v) 1 em seguida tratado com dimetilformamida (DMF) dimetil acetal /·(CH^),,NCH(OCH^)„Ί para formar um 3-dimetilami-nopropenoato (Vil). 0 último é em seguida tratado com 1 20 ciclopropilamina para produzir o correspondente 3~ctcl<>“ propilaminopropenoato (VIII). Ciclização de VIII é rea- 25 lizada por aquecimento em presença de uma base, preferivelmente carbonato de potássio, para dar um composto da irórmula II (R· e R" = H) . 0 l-ciclopropií-6-fluoro—8-" -halo—1,4-dihidro-^·-oxo-3-quinolinacarboxilato (li) ó em seguida feito reagir com uma (trialquilstanil) piri-dina de fórmula Z-Sn-(Alk)^ na presença de um catalizador complexo de paládio, produzindo por consequência, um éster de Formula I onde R* e RM = H. 0 último pode então 30 ser convertido em ácido livre (I, R, R» e RM = H) por uma reacção de hidrólise convencional com base ou ácido. 35 Na conversão de II para I, o processo é realizado ‘usando quantidades aproximadamente equimolares de II e o composto de organotin num solvente inerte a uma tempera- i -9- _ . j-.
Mod. 71 - 20.000 ·χ. -9- 62648
Case: 4723-D JR 10 tura entre cerca de 50-C e 1009C, convenientemente a temperatura de refluxo do solvente. A reacção está completa num periodo compreendido entre 1-24 horas. Altemati-vamente, os reagentes e catalizador podem ser aquecidos num recipiente pressurizado numa atmosfera inerte (p.e. argon, azoto) a uma temperatura entre cerca de 125 e 175SC até a reacção ficar completa (l-5 horas). 0 catalisador complexo de paládio, presente na extensão de cer ca de 5 moles por cento, pode ser qualquer catalisador conhecido para efectuar acoplamento cruzado dos compostos organotin com halogenetos orgânicos /όϊ. Kosugi et al., Buli. Chem. Soc. Japão Jiâ, 677-679 (198617* por exemplo, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, PdCl^PÍo-tolilo)^^ 15
PdCl2+2p(0Et) e PdCl?(PhCN) .
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 25 30
Um catalisador preferido é diclorobis(trxfenilfos-fina) paládio PdCl2(pPh3) 2JJ, -10- 35 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ·χ. - »0/08 20 30 v 35
62648 Case: 4723-D jR
Esquema de reacção B
λλ γ>τ*ρ 4ΠΠΓΙ I. j l ! VkJ
F 0 ΊΙ F —C-COOAlk il Br—J, HC-N(CH3)2 «e F DMF dimetil acetal F_xX' XIII
ch2cooh COOAlk + BuLI
F O
,CCH2COOAlk XII 25
Z-Sn-(Alk)3 Pd catalisador -11
162648Case: 4723-D JR
Esquema de ReacçãoB (continuação)
F 0
OOAlk 10 15 I (R=H, R* e R"=F) I (R» e R" = F)
Mod. 71 - 20.000 ex. 20 25 30 0 Esquema de Reacção B acima ilustra a preparação do ácido l-ciclopropil-7-(Z)-5,6,8-trifluoro-l,4-dihidro--4-oxo-3-quinolinacarboxílico (i; R = H, R’ e R" = F). l,4-Dibromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzevo (ix) é metalizado com butillítio e depois feito reagir com dióxido de carbono para dar o ácido 4-bromo-2,3,-5,6-tetrafluoroben-zóico (X) . 0 último á convertido no seu cloreto de áci do (Xl) o qual reage com uma metade éster de ácido tna-lónico na presença de butillítio para render um 4-bromo--2,3,5,6-tetrafluorobenzoilacetato de alquilo (XIl). ¥ima série de transformações (XII ΧΙΙΣ XIV II) completamente análogo a sequência V j YII VIII II no Esquema de Reacção A rende um 7-bromo-l-ciclo-propil-5,6,8-trif ltKUTOtl, 4-dihidro-3-quinolinacarboxilato de alquilo (II; R' e R" = F). Reacção do último com Z--Sn-(A1K)3 na presença de ura catalisador complexo de paládio dá I (R = alquilo, R' e R" .= F) o qual é prontamente hidrolizado no ácido livre I (R = H, R* e Rw = F)« 35 12-
62648 Case: 4723-D
Q jj '7* 4ΛΛ
Esquema de Reacção C
R'''SH
NaH R f 1 '-S 0
I (R1 = R· · ’S, R"= F) Ni Raney ν' 0li f-í^jVcoorz. F I (R* # H, R" = F) vNk
0 esquema de reacção acima ilustra a preparação do acide? 1-ciclopropil—<S,8-dif luoro-1,4-dihidro-7-(Z ) -4-oxo--3-qúinolinacarboxílico (i; R e R1 = H, Rw = F) . 0 pro cesso implica a substituição do substituinte 5-fluoro por hidrogénio no composto 5»6,8-trifluoro preparado de acordo com o Esquema de Reacção B, As reacções podem ser vea. lizadas ou no éster (R = alquilo) ou no ácido livre (R=H). 0 composto trifluoro (I; R· e Rn.= F) é originado para reagir com um tiol (Rn,SH, R”* salquilo, benzilo ou feni-lo) na presença de hidreto de sódio para dar um composto correspondente oxide o substituinte 5-fluoro é substituído por Rn,-S. Quando o último composto é aquecido com ni ‘quel de Raney num solvente tal como etanol, o grupo tiol é removido para dar X (R‘ = H,R=: F) . Nalguns casos há
13- 1 1 5 10
f
Mod. 71 - 20.000 «x. - 90(08 62648
Case 4723-D JR alguma tendência para o grupo 8-fluoro também ser substituído por tiol conduzindo a uma mistura de produtos, os quais, contudo, são prontamente separados por cromatogra-fia ou cristalização fraccionária.
Uma aproximação alternativa para a preparação de I (R1 = H, RM = F')» que evita a remoção do substituinte 5--fluoro eventual de acordo com o Esquema de Reacção C, é efectuada partindo do ácido 2,3^,5-tetrafluorobenzóico co mercialmente disponível seguindo a sequência das reacções desenhadas no Esquema de Reacção D abaixo.
Esquema de Reacção D
35 -14- 62648
/
Case: 4723”D JR
n-BuONO
CuBr„ 10 15
XVIII
F
0 II A I (R» = H, R" = F.) Ψ I (R e R» = H20(base ou ácido) H, R" = F)
Mod. 7) - 20.000 ·χ. 20 25 30 0 composto XV é produzido a partir do ácido 2,3,4, 5-tetrafluorobenzóico a partir de uma série de passos que corresponde à sequência VI—>V—=» VII—5»· VIU—3»·II no Esquema de Reacção A. De forma a substituir o grupo 7-fluo ro por bromo antes da reacção de acoplamento por estanho, o composto XV é feito reagir com azida de sódio para dar o composto XVI 7-azido. 0 último é hidrogenado na presença de paládio-sobre-carbono para formar o composto XVH 7-amino o qual é convertido no composto XVIII 7-brorao por reacção com nitrito de n-butilo e brometo cúprico. A reacção de acoplamento por estanho com Z-Sn-(Alk)^produz o éster do composto desejado da Fórmula I onde R' = H e R" = F.
Uma aproximação alternativa adicional para a preparação de I (R1 e R" = H) utiliza o ácido 2,4-dicloro--5-fluorobenzoico como material de partida. 0 último po- -15- 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 ·χ. 20 25 30
62648 Case: 4723-D JR 4 J> nry
de ser convertido de acordo com as transformações do Esquema de Reacção A no 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4--dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo, o qual p_o de -ser acoplado directamente ao Z-Sn-(Alk)^. Os compostos de fórmula X na qual Z é um N-(Py)—óxido de 3-piridinilo ou 4-piridinilo substituido por desde um a três grupos alquilo-inferior podem ser preparados por reacção do composto de Formula I correspondente onde R é hidrogénio ou alquilo-inferior e Z é 3-piridinilo ou 4-piridinilo substituido por desde um a três grupos alquilo-inferior de um modo convencional com um ácido de pe-roxi orgânico tal como, por exemplo, ácido peracético, á-cido perbenzóico ou ácido m-cloropêrbenzóico, num solvente adequado, por exemplo dicloreto de metileno ou ácido acético, e onde R é alquilo-inferior, hidrólise do éster no ácido carboxílico livre. Uma aproximação sintética alternativa pode ser usada para preparar os compostos de Fórmula X onde na definição de Z, R2 é um grupo funcional como acima definido. Este é realizado partindo com um N-óxido do composto de Fórmula I onde R é alquilo-inferior e z é alquilo-inferior Ν'
CH, preparado por oxidação de perácido convencional, O referi do N-óxido é feito reagir com anidrido acético, aquecido a refluxo, para formar um composto onde RS é acetoxi. -16- 35
62648 Case: 4723-D JR ίΛΛι 0/
Mod. 71 - 20.000 ·χ. - 90f08 20 25 30
Hidrólise do último por aquecimento com ácido clorídrico dá um composto onde RS é hidroxi e R é hidrogénio. 0 composto onde Rtt· é hidroxi na forma do seu éster (R = al-quilo-inferior) reage com cloreto de tionilo, aquecido a refluxo para formar um composto onde R° é cloro que serve como um intermediário comiam para compostos onde R° é ami-no, alquilamino-inferior, di-alquilamino-inferior ou alco-xi-inferior por reacção, respectivamente, com amoníaco, uma alquilamina-inferior, uma di-alquilamina-inferior ou um alcoxido-inferior de metal alcalino. A reacção com amoníaco ou uma amina tem lugar num solvente inerte à temperatura ambiente. A reacção com um alcoxido tem lugar num solvente inerte a uma temperatura de 50-100°C.
As estruturas dos compostos foram estabelecidas pelos modos de síntese, análises elementares e infravermelhos, ressonância magnética nuclear e/ou espectro de massa.
Os exemplos seguintes ilustrarão ainda o invento.
Exemplo 1 a) 4-Bromo-2, 5-difluoroacetofenona ]j~TV ; X = Br, X* = F_7· A uma mistura agitada de 20 g de 2,5-difluorobromo-
O benzeno e 35»2 g de cloreto de alumínio sob azoto a 60“C foram adicionados, gota a gota, 11,2 ml de cloreto de ace
O tilo. A mistura da reacção foi agitada a 95“C durante 90 min. e em seguida vazada sobre 250 g de gelo seguindo--se 17 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura aqujo sa foi extraida com éter, e os extractos lavados com solução de cloreto de sódio e concentrados, 0 resíduo (23*6 g) foi destilado no vácuo para dar 18,4 g (76$) de 4-bromo-2,5-difluoroacetofenona, p.e. 65SC (0,1 mm). -17- 35
Mod. 71 20.000 *x. · 90/08 20 25 30 62648
Case: 4723-D JR b) 4-Bromo-2.5-difluorobenzoilacetato de etilo j[~V ; Alk =
= C2H5, X = Br, X* = F'J A uma mistura agitada de 18 g, 4-bromo-2,5-dif luo-roacetofenona e 233 ml de carbonato de dietilo arrefecido num banho de gelo foram adicionados lentamente 6,4 g de hidreto de sódio (60$ em óleo). A mistura da reacção foi aquecida a 80°C durante 90 min. e em seguida adicionadí. a 700 ml de gelo contendo 25 ml de ácido acético. A mistu ra aquosa foi extraída com éter, e os extractos de éter foram lavados com solução de cloreto de sódio, secos (sulfato de magnésio) e concentrados. 0 resíduo foi destilado, recolhendo o material (l5»33 g) ebulindo a 85-135°C (0,05 mm.) : 0 último material foi cromatografado sobre gel de sílica, l85g, (Kieselgel 6θ) usando éter a 20$ em hexano como eluente para dar 6,69 g de 4-bromo-2,5-difluo-robenzoilacetato de etilo como o primeiro produto a ser eluido. c) 4-Bromo-2.5-difluorobenzoilacetato de etilo Γ~V ; Alk = =C2H5, X = Br, X’ = F_7
Uma solução de 37 g de malonato de monoetilo e 18 mg de 2,2·-biquinolina em 775 ml de tetrahidrofurano seco foi arrefecida para —30°C sob azoto. A esta solução foram adi cionados 215, 6 ml de n-butillítio 2,6M em hexano. A mistura da reacção foi deixada aquecer até -5°C, em seguida arrefecida para -30°C e 20ml de butillítio foram ainda adi cionados. Repetiu-se este procedimento com mais 5ml de butillítio e ficou concluída a metalização do malonato de monoetilo. A mistura reagente resultante foi arrefecida para -50°C e cloreto de 4-bromo-2,5-difluorobenzoilo (preparado a partir de 22,28 g de ácido 4-bromo-2,5-difluoro-benzóico e cloreto de tionilo) foram adicionados gota a gota. A mistura da reacção foi em seguida agitada à tem- -18- 35 ΊΓ·'"»1·*'.' ^».·ΐί';'·Λΐφ··»ι·-li: 11. TI*?;0 15
Mod. 71-20.000 ·χ. - 90/08 20 62648
Caseí 4723-D JR peratura ambiente durante 1 hora, em seguida arrefecida e 750 ml de ácido clorídrico IN foram adicionados. A mis tura aquosa foi extraída com éter, e os extractos foram lavados com soluções de bicarbonato de sódio saturado e de cloreto.de sódio, secos (sulfato de magnésio) e concentrados. 0 resíduo cristalizou a partir de hexano para dar 21,0 g de 4-bromo-2,5-difluorobenzoilacetato de etilo, p.f. 51-53°C. d) 2-(4-Bromo-2,5-difluorobenzoiil)-3-dimetilaminoprope-noato de etilo £ YII ; Alk = C^, X = Br, X» = F_7* A uma solução agitada de 2,17 g de 4-bromo-2,5-di-fluorobenzoilacetato de etilo em 5 ml de tetrahidrofurano foi adicionada 0,94 ml de dimetilformamida dimetil ace-tal, A mistura da reacçao foi agitada à temperatura ambiente durante 24 boras e em seguida concentrada no vácuo para dar 2,63 g de uni óleo laranja o qual foi usado direc—π >.· mente na próxima reacção. e) 2-( 4-Bromo-2,5-difluorobenzoil)-3-ciclo-pronilaminopro-penoato de etilo /"VITI ; Alk = = F_J. 1 0 produto da alínea (d) acima foi dissolvido em 10 25 ml de tetrahidrofurano e arrefecido num banho de gelo. Ciclopropilamina (0,5 ml) foi adicionada e a mistura da reacção foi agitada a 0°C durante 1 hora. A mistura foi concentrada no vácuo ‘para dar 2,52 g de um óleo laranja que foi usado directamente na reacção seguinte. 30 f) 7-Bromo-l-ciclopro-pil—6—fluoro—1,4-dihidro-4—oxo—3— -quinolinacarboxilato de etilo f~II > R = , R’ e R" = Η, X = Br_7· -19- 35 15
Mod. 71 -20.000 ·χ. 20 25 30
626½ Case: 4723-D JR
Uma mistura do produto da alínea (e) e 1,8 g de car bonato de potássio em 10 ml de dimetilformamida foi aquecida a 100°C (banho de vapor) durante 1 hora. A mistura da reacção foi adicionada a água e o produto foi recolhido por filtração, seco, e recristalizado a partir de etanol para dar 1,2 g de 7-bromo-l-ciclopropil-6-fluoro--l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo, p.f. 251-253°C. g) 2.6-Dimetil-4- (trimetilstanil)-piridina. A uma mistura de 100 g de sódio (dispersão em to-lueno de 30°£) e 400 ml de dimetoxietano (DME) arrefecida num banho de sal-gelo e sob azoto foi adicionada uma solução de 121 g de cloreto de trimetilestanho em 50 ml de DME durante um período de 2 horas enquanto a temperatura era mantida abaixo de 5°C« A mistura foi agitada a 0-5°C durante 2,5 horas e em seguida foram adicionados 70 g de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina era 50 ml de DME durante um periodo de 1,5 horas enquanto a temperatura era mantida a 0-10°C, A mistura da reacção foi agitada à temperatura indicada em último lugar durante 1 hora e em seguida deixada permanecer à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada, e o resíduo tratado com éter e de novo filtrado e concentrado. 0 líquido laranja resultante foi destilado, recolhendo o material em ebulição a 130°C (20 mm) para dar 80 g de 2,6- -dimetil-4-(trimetilstanil) piridina. 0 material de partida, 4-cloro-2,6-dimetilpiridina, foi preparado aquecendo (8 horas a refluxo) cloridrato de 2,6-lutidina-N-óxido com óxicloreto de fósforo. 0 pro duto bruto, uma mistura de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina e -20- 35 - 62648 f V3"V® Case: 4723-D JR / 1 2-clorometil—6-metilpiridina, foi purificado aquecendo-o com trietilamina em etanol pelo que o produto acessório foi convertido no seu sal trietilo de amónio quaternário 5 (monohidrato, p.f. 103-104°C) o qual foi prontamente separado da 4-cloro-2,6-dimetilpiridina desejada por extrac— ção aquosa. Por este meio foi obtido um rendimento de 56,6^ de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina (p.e. 71-73°C, 15 mm.) a partir do N-óxido. 10 h) 1-Ciclopropil—7-( 2 , 6-dimetil-4-piridinil) -6-fluoro-1, h— -dihidro-4-oxo-3-quinolinacarbox±lato de etilo f~I : R = = CgHj., R' e RM = Η, Z = 2,6-dimetil-4-piridinil ~J. 15 £ 2,6-Dimetil-4-(trimetilstanil) piridina (alínea g) (10,1 g) e 1,52 g de diclorobis(trifenilfosfina) paládio 8 I x 0 8 1 20 foram adicionados a uma solução agitada de 12,13 g de 7--bromo-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quino-linacarboxilato de etilo (alínea f) e 10 ml de hexametil-fosforamida (HMPA) em ZkO ml de dioxano sob azoto. A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 24 horas, em seguida arrefecida e fraccionada entre água e dicloreto de metileno. 0 extracto orgânico foi lavado com solução de cloreto de sódio, seco (sulfato de magné- 1 . sio) e concentrado para dar 12,0 g de l-ciclopropil-7- 25 -(2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3- -quinolinacarboxilato de etilo, p.f. 198-200OC. 30 i) ácido l-ciclopropil-7-(2.6-dimetil-4-piridinil)-6--fluoro-1.4-dihidro-4-oxo-3-ouinolinacarboxílico /"i } R, R' e R"’:= Η, Z = 2,6-dimetil-4-piridinil_7· 35 Uma suspensão de 12,4 g de l-ciclopropil-7-(2,6-di-me t il-4-piridinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quino-linacarboxilato de etilo em 320 ml de água contendo 3,5 S -21- ΪΡν**'' ~ ‘ ^' ------........ - TF-
Mod. 71 - 20.000 αχ. - 90/06 1 1 5 10 15
Mod. 7! - 20.000 βχ. 20 25 30 6 2648
Case: 4723-D JR de hidroxido de sódio foi aquecida a refluxo durante 2,5 horas. A mistura da reacção foi em seguida descolorada com carvão, filtrada e levada a um pH 5-5.5 com ácido acético. 0 sólido que precipitou foi recolhido, seco no vácuo e recristalizado a partir de dimetilformamida para dar 8,4 g de ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridi-nil)-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico, p.f. 300-302°C (decompos.).
Uma amostra, 2,50g, do produto foi aquecida com 10 ml de etilenodiamina a 50-Ó0°C, em seguida arrefecida -à temperatura ambiente e o produto sólido isolado e seco para dar 1,80 g do sal monohidrato, de etilenodiamina pó amarelado, p.f. 303-305°C.
Exemplo 2 a) 2.4-Dicloro-5-fluoroacetofenona IV ; X e X' = Cl_7 foi preparado a partir de 49,5 S de 2,4-diclorofluoroben-zeno e 33 g de cloreto de acetilo na presença de 102 g de cloreto de alumínio de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, alínea (a), e foi obtido com 55$ de rendimento como um líquido, p.e. 89-90°C (2,5 mm). b) 2.4-Dicloro-5-fluorobenzoilacetato de etilo £~Y j Allc = C2H,, Σ e X' = ClJ foi preparado a partir de 50 g de 2,4-άίο1θΓο-5-ίΊ^θΓθ3θβΐοίβηοηη e dietilcarbonato na presença de hidreto de sódio de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, alínea (b), e foi obtido com rendimento de 47$ como um líquido, p.e. 125-135°C (0,25 mm.) 35 -22- - 62648 "Π <930 Case: 4723-0 JR /) / ' ψ, / 1 γΊ 2-(2.4-Dicloro-5-fluorobenzoil)-3-dimetilaminopropenoa- to de etilo /“Vil ; Alk = 0„Η„. X e X' = Cl ~f foi pre-parado a partir de 10 g de 2,4-dicloro-5-fluorobenzoilace- 5 tato de etilo e 5 ml de dimetilformamida dimetilacetal de acordo com o procedimento do Exemplo 1, alínea (d), e o produto bruto usado directamente na reacção seguinte. 10 d) 2-(2.4-Dicloro-,5-fluorobenzoil)-3-ciclopropilaminopro-oenoato de etilo ΓVIII ; Alk = . X e X· = Cl 7 foi preparado a partir do produto bruto da alínea (c) e 2}24 g de ciclopropilamina de acordo com o procedimento do Exemplo 1, alínea (e)f e o produto bruto usado directa mente na reacção seguinte. 15 1 I * • 1 1 e} 7-Cloro.~—l-ciclopropil-6-fluoro-1.4-dihidro-4-oxo-3--quinolinacarboxilato de etilo Η II : R = CrtH„ . R' e R" = Η, X = ClJ foi preparado a partir do produto bruto da alínea (c) e 9,88 g de carbonato de potássio de 1 20 acordo com o procedimento do Exemplo 1, alínea (f) para dar 7,0 g de produto sólido (rendimento global de 63$) a partir de 2,4-dicloro-5-fluorobenzoilacetato de etilo da alínea (b). 25 f) Acido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-fluore--1.4-dihidro-4-oxoquinolinacarboxílico/ 1; R. R’ e R" = β Η, Z = 2,6-dimètil-4-piridinil_7. 30 7-Cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3--quinolinacarboxilato de etilo (3,0 g ) foi originado para reagir com 3,0 'g de 2,6-dimetil-4-(trimetilstanil) pi- 1 ridina na presença de 435 mg de diclorobis(trifenilfosfi-na) paládio num meio de dioxano de acordo com 0 procedimento do Exemplo 1, alínea (h).0 Produto bruto em solução de metanol foi cromatografado sobre 100 g de gel de síli- 35 ♦ -23- .....7 ... .· · - - .
Mod. 71 -20.000 ax. -
Mod. 71 - 20.000 ex. i·’ r\-T (ΛΛ,ή 62648 '0 ' 'Ό Casei 4723-D JH v · 1 .ca e eluido com metanol 5-20¾ em éter. As fracçoes contendo o éster de etilo desejado foram combinadas e hidro-lisadas com 50 ml de ácido clorídrico 3N num banho de va- 5 por durante 3,5 horas. A mistura da reacção foi arrefecida, extraída com clorofórmio e a camada aquosa concentrada até à secura. 0 resíduo foi tornado básico com ca.r 10 bonato de potássio aquoso a 10$, filtrado é acidificado com ácido acético. 0 produto sólido foi recolhido e seco para dar 1,6 g de ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridi-nil) -6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxoquinolinacarboxílico, p. f. 302-303°C, idêntico ao produto final do Exemplo 1. 16 1 * Exemplo 3 a) 1,4-Dibromo-2.5-difluorobenzeno. 3 i 20 Um frasco cie 5^ foi carregado com cloreto de meti-leno (2,15 L). 0 recipiente foi colocado sob uma atmosfera de azoto e brometo de alumínio (lOO g, 0,37 m) foi adicionado com agitação para formar uma solução. 1,4-Di-fluorobenzeno (901 ml, 8,76 m) e bromo (898 ml, 17,1*3 m) foram adicionados em porçSes por mais um periodo de 4,5 horas. 1 25 A reacção foi agitada durante a noite e em seguida 30 aquecida a-40°C durante 30 minutos para expelir a maior parte do brometo de hidrogénio gasoso. A solução arrefecida foi temperada com agua (12 L) com agitação rápida. A camada inferior foi removida e concentrada à pressão atmosférica num banho de vapor. Quando a maior parte do cloreto de metileno tinha sido removida, hexano (500 ml) foi adicionado e a destilação foi prosseguida até um pico de temperatura de 65°C ser alcançado. 0 resíduo foi di-luido com hexano (2 L) e arrefecido para -50c usando um 35 -24- 10 15
Mod. 71-10000 βχ. -89/07 20 25 30
62648 Case: 4723-D JR ta 9 '/Λ,ν' banho de Neve-carbónica isopropanol. O sólido branco re sultante foi recolhido e lavado cora 500 ml de hexano frio (-30°C). Duas colheitas adicionais foram obtidas arrefecendo os licores-mãe para -20 e -40°C, respectiva-mente. Os sólidos de fusão inferior foram secos durante l6 horas à temperatura ambiente no vácuo. As duas primeiras colheitas totalizando 1424 g (59,8^ de rendimento) foram puras o suficiente ( > 98$) para serem levadas a efeito adiante. b) ácido 4-bromo-2.5-difluorobenzoico ; X- Tj.
Br, X· = A uma solução fria de (-60'°c) de l,4-dibromo-2,5--difluorobenzeno (700 g, 2,56 moles) em éter anidro (lO L) sob azoto foi adicionada uma solução, fria(-60°C) de n-butillítio de diluir em hexano j_ 1,70 L (2,7 moles) de p-butillítio 1,6 M em hexano diluida com 4,8 L adicionais de hexano__7 Por raa-is um periodo de duas horas. Neve Carbónica (0,5 Kg) foi adicionada para produzir um precipitado branco e a temperatura elevou-se rapidamente para -35°C antes de descer para -50°C. A calda foi deixada permanecer durante a noite à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi arrefecida em HC1 1,2 M (4 L) e a camada orgânica foi lavada com água antes de ser concentrada num sólido. Hexano (l,5 L) foi adicionado e a calda resultante foi arrefecida para 5°C e filtrada. 0 bolo de filtro foi lavado com hexano frio e seco ao ar para render 440 g de produto bruto (rendimento 73$) o qual foi usado directamente no passo a seguir, c) Cloreto de 4-bromo-2.5-difluorobenzoilo. Um total de 2075 S (8,79 moles) de ácido 4-bromo--2,5-difluorobenzoico bruto, do passo (b) foi tratado -25- 35 1 6264-8
/
Case: 4723-D JR cora cloreto de tionilo (2,0 L) e a calda resultante foi aquecida lentamente até refluxo (no interior a 90°C) para se obter uma solução. 5
Depois de ter removido o cloreto de tionilo era excesso, o produto foi recolhido a 85-95°C (vácuo não medido por bomba a óleo),deixando um resíduo sólido. 0 destilado rendeu 204-5 g (91$) de um liquido que foi usado directamente no passo seguinte. 10 d) 4—Bromo-2,5-difluorobenzoilacetato de etilo / V · Alk = = Et, X = Br, X' = F_7 15
Mod. 71 - 20.000 ·χ. - 90/08 20 25 30
Uma solução de malonato de monoetilo (800 g, 6,06 moles) e 3 g de 2,2‘-bipiridilo (indicador) em tetrahi-drofurano (ll,0 L) foi arrefecida num banho de Neve Car-bónica/acetona enquanto se adicionava n-butillítio em ha— xano (7,50 L, 1,6 m) até tuna cor avermelhada persistir durante alguns minutos a 15°C. A mistura da reacção foi então arrefecida para ,-60°C e cloreto de 4-bromo-2,5-di-fluorobenzoilo (785 g, 3»07 moles) fòi adicionado por mais um periodo de 1-1/4 horas. A agitação prosseguiu durante l/2 hora antes de se temperar a reacção com 16 L de ácido clorídrico IN. A camada orgânica foi lavadá por 2 U 10 L de água, 2x6 ~L de bicarbonato de sódio aquoso a 10$, e em seguida 2 x 10 L de agua. Concentração da camada orgânica até à secura rendeu um óleo que cristalizou sobre arrefecimento. Os concentrados das 3 voltas (total de 8,0 moles) foram combinados e recristalizados a partir de 6L de hexano para dar uma primeira colheita de I505 g (61,5$) e uma segunda colheita de 220 g(9»°$)· -26- 35 ??0 62648
Case: 4723-D JR e) 3-(Ciclopropilamino)-2-(4-bromo-2, 5-difluorobenzoil) acrilato de etilo ]_ VIII j Alk = Et, X = Br, X’ = F_T» 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ·χ. 20
Uma solução de 4-bromo-2,5-difluorobenzoilacetato de etilo (1224 g, 4,0 moles) e Ν,Ν-dimetilformamida di-metil acetal (630 ml, 4,8 moles) em 2,5 L de tetrahidro-f urano foi aquecida a refluxo durante 2-1/2 horas e depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com hexano para eliminar o Ν,Ν-dimetilfor-mamida dimetil acetal em excesso. 0 solvente foi separado por decantação, 0 resíduo foi dissolvido em 2,5 L de tetrahidrofurano e arrefecido para 5°C. Ciclopropilami-na (305 ml» 4,4 moles) foi adicionada por mais um periodo de l/2 hora, 0 solvente foi removido por destilação no vácuo e o resíduo foi usado directamente no passo seguinte. f) l-Ciclopropil-7-bromo-6-fluoro-1.4-dxhidro-4-oxo-3-qui-nolinacarboxilato de etilo /11; Alk = Et, X = Br J[ 25 30 cAo 3-(ciclopropilamino)-2-bromo-2,5-difluoroben-fcoxl)-acrilato de etilo preparado acima (aceitando 4,0 moles) foi adicionada Ν,Ν-dimetilformamida (2,5 L) e car bonato de potássio (736 g, 5»3 moles). A mistura foi a-quecida a 90°C num banho de vapor, na altura em que uma reacção exotérmica começou a subir a temperatura até 115¾ durante 5 minutos. Formou—se um precipitado espesso. A reacção foi então agitada à temperatura ambiente e os sólidos foram recolhidos a 50°C. 0 bolo de filtro foi la vado com Ν,Ν-dimetilformamida, depois tornado pastoso em 10 L de agua e filtrado novamente. Os sólidos brancos de separação foram lavados com água e secos .0 produtO>brúto:'fói purificado por recristalização de cloreto de metileno em -27- 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 ·κ. 20 25 30 35
626½ Case: 4723—D JR
20 volumes e repetiu-se a operação da segunda e terceira colheitas. A partir de 1585 S de produto bruto obteve-se um total de 1270 g de material purificado com recuperação de 80<. g) 2,6-Cimetil-4-(tributilstanil) piridina.
Um frasco de 22 L foi carregado com Jko g de 4-bro-mo-2,6-lutidina e 10,0 L de dietil éter e arrefecido para -60°C num banho de Neve Carbónica/acetona sob azoto. Uma solução de 4,0 moles de n-butillítio foi adicionada, gota a gota, durante 1 hora mantendo a temperatura abaixo de -58°G para formar um precipitado laranja-amarelo. Depois de agitação contínua no frio durante 15 minutos, 1280 g de cloreto de tributilestanho foi adicionado durante 2 horas a uma temperatura de -60°C até -57°C para formar uma solução, A reacção foi agitada fria durante 45 minutos antes de ter aquecido lentamente (2 horas) até 20°C. Uma porção de Super-Cel (100 g) foi adicionada e a mistura da reacção foi filtrada para eliminar o cloreto de lítio precipitado. 0 bolo foi lavado com dietil éter (2 x 500 ml). Depois da concentração até à secura foi obtido um total de 1575 g (99»7$ de rendimento) de produto o qual foi usado sem purificação ulterior. h) Í-Ciclopropil-7-(2.6-dimetil-4-piridinil)-6-fluoro-l.4--dihidro-4—oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo Alk = Et, R’ e R" = Η, Z = 2,6-dimetil-4-piridi-nij.7· Uma mistura de l-ciclopropil-7-brorao-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-$-quinolinacarboxilato de etilo (500 g, 1,42 mole), 2,é-dimetil-4-(tributilstanil) piridina (6l7 g, 1,56 mole) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (28 g, -28-
15 10 15
Mod. 71 - 20.000 ·χ. - 90/08 20 25 30
62648 Case: 4723-D JR
; '9CO a f/ A Ά„ $ 3 molar) em 400 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi aquecida lentamente até 150°C numa atmosfera de azoto e mantida àquela temperatura durante 1 hora. Foi arrefecida dissol-. vida em 3b de clorofórmio e agitado com 2 L de água durante 15 minutos. A solução por duas fases, foi filtrada atra vés de um leito de Super-Cel, e a camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi agitado com 3 L de éter durante 25-30 minutos. 0 mesmo foi filtrado e lavado com mais éter (2 L). Os sólidos foram secos ao ar dentro de campânula para dar 43O g (80$) de produto, usado directamente na reacção seguinte. i) ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-6-fluo-ro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico /”l; R, R* e R" = Η, Z = 2,6-dimetil-4-piridinil_7·
Uma suspensão de l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-pi-ridil)-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3*-quinolinacarboxílato de etilo (430 g, 1,13 mole) e hidróxido de sódio (115 g, 2,87 moles) em 5 L de água foi agitada num banho de vapor durante 4 horas originando tuna solução clara. A solução quente foi tratada com carvão (20 g) e filtrada. 0 filtro amarelo foi arrefecido à .temperatura ambiente e lavado uma vez com 3 L de acetato de etilo para remover as impurezas não acídicas, A camada aquosa foi então agitada com ácido acético excedente (240 ml) a 60-70°C durante uma hora, 0 sólido branco foi filtrado quente, lavado com 2 L de água e seco a 60-70°C sob vácuo durante 24 horas para render 363 g (91$) de produto bruto. ^ Este material foi cristalizado a partir de 8 L de N,1T—dimetil— .formamida para render 340 g (95,6$) de produto amarelo desmaiado, p.f. 300-301°C, idêntico ao produto dos Exem- * -29- 35 1 62648 ' , jrJ iO^q Case: 4723-0 Λ /y Íílsi/ / pios l(i) e 2 (f)« 5 Exemplo 4 Ácido 4-bromo-2,3, 3,6-tetrafluorobenzoico Γ~X /· 10 n-Butillítio (42 ml, 2,4 M era hexano) foi adicionado lentamente a uma solução de 30,78 g de 1,4-dibromo--2,3-5,6-tetrafluorobenzeno em 200 ml de tetrahidrofurano arrefecido a -70°C sob azoto. Dióxido de carbono sólido (cerca de 12 g) foi então adicionado à mistura agitada, que foi em seguida deixada aquecer gradualmente até 0°C, sendo nesta altura adicionados lé ml de ácido clorídrico 15 I t • i 6M e l6 ml“de água. A mistura da reacção foi concentrada e o resíduo extraído com dicloreto de metileno. 0 ex-tracto foi lavado com solução de cloreto de sódio concentrado, seco (sulfato de magnésio) e concentrado até à secura para dar 22,23 g (81,5/0 de ácido 4-bromo-2,3,- i 20 -5,6-tetrafluorobenzoico, p.f. 128-135°C. b) Cloreto de 4T-bromo-2.3.5.6-tetrafluorobenzoilo f~XI 7. 25 Uma das misturas de 21,83 g de ácido 4-bromo-2,3, 5,6-tetrafluoxobenzoico e 16,7 g de pentacloreto de fósforo foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de três dias. A mistura da reacção foi então destilada sob um aspirador a vácuo para dar 20,44 g (88^) do cloreto de ácido. 30 c) 4-Bromo-2.3,3.6,-tetrafluorobenzoilacetato de etilo f~XII ; AIR = C2H5_7‘. 35 n-Butillítio (192 ml, 2,4M em hexano) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de 30,24 g de monoe- ♦ -30-
62648 Case: 4723-0 JR
Mod. 71 - 20.000 «x. -90/08 711¾¾) 711¾¾) Λλ > 626½
Case: ^723-D JR
Mod. 71 - 20.000 ·χ. - 90/08 tilmalonato e 15 mg de 2,2-bipiridina em J>00 ml de de te-trahidrofurano arrefecido para -60 até -70°C sob azoto. Decorrido cerca de meia hora depois de adição do butillí-tio, a temperatura da mistura foi elevada para -20° até -25°C, sendo adicionada a esta temperatura o butillítio remanescente, A mistura da reacção foi então re-arrefe-cida para -60 até -70°C e 33*^1 g de cloreto de íf-bromo--2,3,5,6,-tetrafluorobenzoilo em 10 ml de tetrahidrofu-rano foram adicionados, A mistura da reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente, agitada durante a noite, e em seguida vazada em 460 ml de ácido clorídrico 1M. A camada orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio) e concentrada, 0 resíduo foi dissolvido em éter,lavado com solução de bicarbonato de potássio aquoso, seco (sulfato de magnésio), concentrado e destilado para dar 3^,18 g de k-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoilacetato de etilo, p.e. 112-117°C (0,8 mm.).
Alk = 20 25
d) 2-(4-Bromo-2,3« 5,6,-tetrafluorobenzoil)—3-dimetilami-nopropenoato de etilo XIII
Dimetilformamida dimetilacetal (11,85 g) foi adicionada a uma solução de 33 »63 g de 4-bromo-2,3,5»6-tetra— fluorobenzoilacetato de etilo em 100 ml de tetrahidrofu-rano arrefecido num banho de gelo. A mistura da reacção foi depois imersa num banho de água quente de forma a con duzir esta à sua conclusão. A solução resultante foi usa da directamente na reacção seguinte. 30 e) 2-(b-Bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoil)-3-ciclonropila-minopropenoato de etilo /~XXV ; Alk = C^H, “7. A solução da alinea (d) acima foi arrefecida num banho de gelo, e 7 ml de cielopropilamina foram adicionados. A mistura da reacção foi concentrada, o resíduo dis -31- 3 62648
Casei 4723-D JR solvido em 550 ml de etanol absoluto quente, e 0 produto deixado, .cristalizar depois de arrefecer para dar 31, 66 g de 2-(4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoil)-3-ciclopropila-minopropenoato de etilo, p.f. I67-I68, 5°C (rendimento de 79% a partir de 4-bromo-2,3,5»6-tetrafluorobenzoil acetato de etilo) .
f) 7-Bromo-l-ciclopropil-3«6«8-trifluoro-1«4-dihidro-4--oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo /~ΙΙ; R’ e R" = F, 10 Alk e = C2H
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08
Carbonato de potássio (30 g) foi adicionado a uma solução agitada/suspensão de 31*65 g de 2-(4-bromo-2,3,5» 6-tetrafluorobenzoil)-3-ciclopropilaminopropenoato de 15 etilo em 300 ml de dimetilformamida. A mistura foi aquecida a 150°C durante 1,5 horas, depois arrefecida, despejada em água e extraída com dicloreto de metileno. 0 ex-tracto foi lavado com água e solução de cloreto de sódio, seco (sulfato de magnésio) e concentrado. 0 resíduo foi 20 recristalizado a partir de acetonitrilo para dar 19,3 S (64¾) de 7-bromo-l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-dihi— dro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo p.f. 187-189°C. 25 35 g) ácido l-cilopropil-7-(a.6-dimetilpiridinil)-5.6.-8--trifluoro-1.4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico £I ; R = H, R* e RM F, Z = 2,6-dimetil-4—piridinil/7.
Uma mistura de 2,8 g de 7-bromo-l-ciclopropil-5,6, 8-trifluoro-1,4-dibidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo, 2,2 g de 2,6-dimetil-4-(trimetilstanil) piridina (Exemplo 1, alínea g), 2 ml de hexametilfosforamida, 320 mg de diclorobis (trifenilfosfina)paládio e 50 ml de dio-xano foi agitada e aquecida sob refluxo numa atmosfera de argon durante 24 horas. A mistura da reacção foi con--32- 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ·χ. - 90/08 20 25 30 35 ippai. j ifijjiili i|ij r
62648 Case: 4723-D JR
centrada até à secura e o resíduo foi tratado com 100 ml de ácido clorídrico IN e aquecido a refluxo durante 2 horas. A mistura referida em último lugar foi filtrada e o filtrado concentrado até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em 50 ml de carbonato de potássio aquoso a descolorado com carvão e filtrado. 0 filtrado foi acidificado com ápido clorídrico concentrado, acetato de sódio adicionado, e o precipitado resultante foi recolhido, seco e recristalizado a partir de etanol para dar 1,6 g de ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetilpiridinil)-5,6,8--trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico como um sólido em forma de creme, colorido, p.f. 264-266°C. Exemplo 5 a) l-Ciclopropil-6.8-difluoro-7-(2.6-dimetil-4-piridinil)--5“(henziltio)-1.4-dihidro-4-oxo-3-quinolina.ca-r’boxila-to de etilo /"l; R = C2H5» R1 = O^H^CE^S, R" = F, Z = = 2,6-dimetil-4-piridinil_7. Hidreto de sódio ( 1 g, 60$ em óleo), foi adicionado em porções a uma mistura de'7,39 g de 1-ciclopropil--7-( 2,6-dimetil-4-piridinil) -5*6,8— trif luoro-1,4-dihidro--4-pxo-3-quinolinacarboxilato de etilo (Exemplo 4,alínea g) e 2,1 ml de benziltiol em 25O ml de tetrahidrofurano arrefecido num banho de gelo. Depois de completada~a adi ção de hidreto de sódio, cromatógrafia de camada delgada indicou que o material de partida havia permanecido: por conseguinte, foram adicionados 0,2 ml de benziltiol e 0,1 g de hidreto de sódio. A mistura da reacção foi lavada com água e solução de cloreto de sódio, e a camada · aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos (sul- ........ --- - -33- 10 15
Mod. 71 - 20.000 ·χ. 20 25 30
62648
Case: 4723-D JR fato de sódio) e concentrados, 0 resíduo foi suspenso era hexano e o produto sólido recuperado (7,0 g)· Este último foi tomado em isoproil acetato-dicloreto do metileno (l:l) e cromatografado sobre silica usando isopropil acetato, 0 primeiro produto que eluiu (2,27 g, sólido amare lo, p.f, 184-186°C) foi identificado como 5,8-bis(benzil— txo)-l-ciclopropil-7~(2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluoro--1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo. 0 segundo produto que eluiu (2,12 g, sólido amarelo pálido, p.f. 190-195°C) foi identificado com o l-ciclopropil-6,8— difluoro-7-(2,6-d±metil-4-piridinil)-5-(benziltio)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo, desejado. b) l-Ciclopropil-6,8-difluoro-7~( 2,6-d~imetil-4-piridinil) — -1.4-dihidro-4-oXo-3-quinolinacarboxilato de etilo £~τ ; R - C2H^, R* = H, R" = F, Z = 2,6-dimet'il-4-pir±- dinil_7·
Nxquel de Raney (10 g, molhado) foi enxaguado com etanol absoluto e adicionado a uma suspensão de 2,12 g de l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5— -(benziltio)-l,4-dihidro-4- oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo em 100 ml de etanol absoluto, A mistura foi aqueci— ! da a refluxo durante 15 min. depois filtrado e concentrada. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica u-sando acetato de etilo para dar 1,0 g de 1-ciclopropil--6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-l,4-dihidro-4--oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo, p.f. 186,5-187°C. c) ácido l-ciclopropil-6.8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piri-dinil)-1.4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico /~I; R e R' a» H, R" = F, Z s 2,6-dimetil-4-piridinil_7»
Uma suspensão de 1,0 g de l-ciclopropil-6,8-difluo— ro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quino— -34- 35
62648
Case! 4723-D JR linacarboxilato de etilo em 20 ml de ácido clorídrico 1M foi aquecida a refluxo durante 2 horas, A mistura da re_ac ção foi arrefecida, vazada em acetato de sódio saturado e extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi seco (sulfato de sódio) e concentrado, e o resríduo (o,R4 s) foi recristalizado a partir de etanol absoluto para dar 0,70 g de ácido 1—ciclopropil—6,8—difluoro—7—(2,6—dimetil—4— -piridinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico, agulhas incolor, p,f. 246-2^8,5°C,
Uma amostra do ácido precedente foi convertida no seu sal de sódio, obtido na forma de um pó amarelo, p.f. acima de 300°C. 0 metil éster do ácido precedente, sólido amarelo pálido, p.f. 227-228°C, foi preparado pelo tratamento do ácido livre com N,N'-carbonildiimidazol em solução de di-metilformamida, depois adicionando metanol e aquecendo a mistura 3 horas a refluxo.
Exemplo 6 á) l-Ciclopropil-6.8-difluoro-7-(2.6-dimetil-4-piridinil)--5-f feniltio)-1.4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo £~T; R = C^, R' = Cgl^S, R" = F, Z = 2,6-dimetil--4-piridinil7 foi preparado a partir de 7»5°g de 1-ciclo-propil -7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5,6,8-trifluoro-1,4--dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo, 1,95 rol de tiofenol- e 0,92 g em 190 ml de tetrahidrofurano de acordo com o procedimento do Exemplo 5» alínea (a), e foi adicionado com 80$ de rendimento como um sólido amarelo claro, p.f. 230-231°C (a partir de acetonitrilo). b) 1- Ciclopropil-6.8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piridi-nil)-l,4-dihidro-4-oxo-3'-quinolinacarboxilato de etilo) £~X·, R = ,R'sHjR” « F,Z = 2,6-dimetil-4- -piridinil_7 -35- JJ A; 1»- *y
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 25 30 62648
Case: 4723“D JR foi preparado a partir de 2,5 g de l-ciclopropil-6,8-di-fluoro-7-( 2,6-dimetil-4-piridin.il) -5-( f eniltio) -1,4-dihi-dro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo e 25 g de níquel de Raney em etanol de acordo com o procedimento do Exemplo 5, alínea (b), e foi obtido com 86^ de rendimento, p.f. 185-187°C. idêntico ao produto do Exemplo 5, alínea (b). c) Ácido l-ciclopropil-7-(2«6-dimetil-4-piridinil)-6.8-difluoro-5-(feniltio)-1.4-dihidro—4-oxo—3-quinolina-carboxílico Γ~I ; R = H, R* =-C^H^S, R" = F, Z = 2,6--dimetil-4-piridinil_J7 foi preparado por hidrólise de l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)--5-(feniltio)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilatro de etilo com ácido clorídrico de acordo com o procedimento do Exemplo 5, alínea (c), e foi obtido na fôrma de um sólido amarelo pálido, p.f. 246,5-247,5°C ( a partir de aceonitrilo).
Exemplo 7 Ácido l-ciclopropil-7-f2.6-dimetil-4-piridinil)-6-fluoro- -1,4-dihidro-4-òxo-8-(benziltio)-3-quinolinacarboxílico 1 /7l ; R e R' = H, R" = CgH^CI^S, Z = 2,6-dimetil-4-piri-dinil_7 foi obtido por meio de tratamento de 5,8-bis (benziltio)-Jk:iclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6--fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo ( produto acessório obtido no Exemplo 5, alínea a) com níquel de Raney de acordo cora o procedimento do Exemplo 5, alínea (b), seguido por hidrólise do éster resultante com ácido clorídrico de acordo com o procedimento do Exemplo 5> alínea (c), e foi obtido na forma de um sólido incolor, p.f· 207-208°C quando recristalizado a partir de etanol. -36- 35
1 ^06264 8 Case: 4723-D JR 4/ ' I.
Exemplo 8 a) Cloreto de 2,3«^.5-tetrafluorobenzoilo.
Cloreto de tionilo (2,9 L), 2,5 kg de ácido 2,3,4, 5-tetrafluorobenzóico e 14,5 ml de dimetilformamida foram carregados para um recipiente de reacção de 12 L e aquecidos a 90-95°c durante cerca de 90 minutos. 0 cloreto de tionilo em excesso foi removido primeiro à pressão atmosférica, depois no vácuo. 0 resíduo foi destilado sobre um banho de vapor a pressão de bomba de água recolhendo a fracção com p.e. 65-70°C a cerca de 15 mm resultando um destilado de 2635 g (96,24) amarelo pálido. b) 2,3.4,5-Tetrafluorobenzoilacetato de etilo. 20 25
Numa atmosfera de azoto uma caldeira de 189,25 litros (50 galões) foi carregada com 50,9 kg de tetrahi-drofurano, 5,2 kg de malonato de monoetilo e cerca de 5 g de 2,2’-dipiridilo. Depois de arrefecer a mistura para -36°C, 4l,6 kg de n-butillítio (l5$ em hexano) foi adicionado mais 3 horas mantendo a temperatura a -25 até --35°C. A calda resultante foi arrefecida ainda até -60°C e‘ depois tratada durante cerca de 50 minutos mais com o cloreto de ácido da alínea (a) a —62° até -54°C. A mistura verde/amarelo foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e deixada aquecer ainda durante a noite. 30 A mistura (24°c) foi temperada (vácuo) em ácido clorídrico de diluir à temperatura ambiente (15 L de ácido muriático e 6l L de água desionázada). A mistura em re^ pouso foi separada e a fase orgânica foi lavada com 2x40 L de agua desionizáda. As fases aquosas combinadas foram extraídas novamente com 40 L de hexano-éter (l:l). Todas as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com 100 L de -37- 35
62648 Case: 4723-D JR n—r I. J !
Hf í, Λ*"*
Mod. 71 · 20.000 ·χ. - 90/08 20 25 30 solução de bicarbonato de sódio saturado; extraída novamente a fase aquosa com 40 L hexano-éter (l:l). As camadas orgânicas combinadas foram concentrados num óleo no vácuo seguindo-se dissolução em 20 L de hexano e repetida a concentração até secura. 0 óleo quente foi finalmente dissolvido em 19 L de hexano. A solução foi arrefe cida para 5°U e °s sólidos cristalizadbs foram filtrados usando 4,8 L de hexano frio (-6°C) como lavagem. O material foi seco no vácuo à temperatura ambiente rendendo 4234 g de produto apropriado para ser usado no passo seguinte. Uma segunda colheita foi obtida por concentra'ção do filtrado combinado e lavagem e arrefecimento a baixa temperatura. 0 rendimento combinado das primeira e segun da colheitas foi 4841 g (74,9$)· c) l-Ciclopropil-6.7«8-trifluoro-1.4-dihidro-4-oxo-3--qui-nolinacarboxilato de etilo ^""XV ; Alk = Et
Um frasco de 12 L agitado foi carregado com 4,8 L de tetrahidrofurano, 1584 g de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoi-lacetato de etilo e 834 ml de dimetilformamida dimetil acetal. Depois de estabelacida uma atmosfera de azoto, esta mistura foi aquecida a refluxo durante 1 hora e depois agitada à temperatura ambiente durante quatro horas. A mistura foi arrefecida e mantida a 4-5°C enquanto eram adicionados 438 ml de ciclopropilamina por tnais um período de 35 minutos. A mesma foi então agitada a 3-5°C durante 1 hora e concentrada no vácuo, 0 sólido cristalino amarelo foi dissolvido em 3,6 L de dimetilformamida e 912 g de carbonato de potássio em pó foi adicionado com agi-taçãqfvigorosa. A calda foi então aquecida num banho de vapor durante 1 hora (temperatura interna máxima de 108°C durante 5 minutos). A mistura quente foi vazada em '30 L de água fria. Filtração, lavagem primeiro com 6 L -38- 35
/
Mod. 71 - 20.000 «x. - 90/08 20 25 30 62648
Case: 4723-D JR de água fria e depois com 6 L de etanol frio seguida por secagem no vácuo a 50 °C deu 1615 g do produto (86,5^ de rendimento), d) 7-Azido-l-ciclopropil-6.8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo--quinolinacarboxilato £"XVI ; Alk = Et_"7·
Dimetilformamida (2638 ml), 807 S de ciclopropil éster de etilo da alínea (c) e 177*3 g de ãzida de sódio foram combinadas e aquecidas num frasco de 12 L a 90-95°C durante 2 horas. A solução escura resultante foi deixada arrefecer ligeiramente. A solução foi diluída (vácuo) com 9 L de água desionizada usando 8,7 L adi-:, cionais de água desionizada para lavar e transferir a caída espessa. 0 sólido cristalino foi recolhido e lavado com 6,0 L de água desionizada à temperatura ambiente. O mesmo foi seco no vácuo a 50-55°C resultando 809 g (93A$) de material de cor parda. e) 7-Amino-l-ciclopropil-6.8-difluoro-1.4-dihidro-4-oxo--3-quinolinacarboxilato de etilo XVII ; Alk = Et_J.
Uma calda de 1,£© kg de 7-azido-l-c±clopropil-6,8-t-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de eti lo em 12 L de dimetilformamida foi carregada para um au-toclave de 18,925 litros (5 galões). Depois de colocado o recipiente sob azoto, foi adicionada uma calda de 76 g de paládio-sobre-carbono a 10$ em 700 ml de dimetilformamida. A mistura foi hidrogenada a 48-50 p.s.i. e 600 r.p.m. durante 4 horas. A mistura da reacção foi fil trada e concentrada sob pressão por aspirador para dar um resíduo escuro espesso mas que pode ser agitado. Etanol (3 L) foi adicionado e a suspensão foi levada a refluxo •brevemente antes de ser permitido o arrefecimento. Após -39- 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 25 30 62648 Case: 4723-B JTl
U
arrefecimento a 5°C» o produto foi recolhido, lavado por 2x500 ml com etanol frio e depois seco a 65-70°C no vácuo durante a noite para dar 962 g (86,7^) do produto, f) 7-Bromo-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo--quinolina-3-carboxilato de etilo J_ . XVIII ; Alk = Et Um frasco de 22 L foi carregado com 960 g de 7-ami-no-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3~quinoli-cacarboxilato de etilo, 8,7 L de acetonitrilo e 835 g de brometo cúprico e aquecido a 70°C. Nitrito de N-butilo (545 ml) foi adicionado durante 30 minutos e a mistura da reacção foi aquecida a refluxo durante 2 horas, 0 mesmo foi concentrado no vácuo até cerca de 6L de destilado serem recolhidos, 0 concentrado foi vazada em 19 L de ácido clorídrico 2 molar para formar um precipitado. Após agitação durante 30 minutos o produto foi recolhido e lavado com 4,0 L de água desionizada, 12 L de hidróxido de amónio 3*75 molar e finalmente com 12 L adicionais de água desionizada. Após secagem no vácuo a 60°C foi obtido um total de 984 g (85,1$) do composto de bromo, bruto, 0 produto bruto foi dissolvido em metanol em refluxo e arrefecido lentamente para 2°C, Os sólidos foram recolhidos, ( - lavados por 2x 350 ml de metanol frio e secos no vácuo a 50-55°C para rehder uma primeira colheita de 598*5 S (60,8$). g) l-Ciclopropil-6,8-difluoro-1.4-dihidro-7-(2,6-dimetil--4-piridinil)-4-oxo-3-QUinolinacarboxilato de etilo J Alk = Et, R· = H, R" = F, Z = 2,6-dimetil-4-pi-ridinil_7· Um frasco de 5 L foi carregado com 590 g de 7-bromo--1—ciclopropil—6,8-difluoro-1,4—dihidro—4-oxo-3-quinolina— -40 35 1
1 TJ 1Ç?Q
f 62648
Case: 4?23-D jr 5 10 15
Mod. 71 20.000 ,χ. - 90/08 20 carboxilato de etilo, 689 g de 2,6-dimetil-4-(tributiis-tanil) piridina, 33»6 g de catalizador de diclorobis (tri fenilfosfina) paládio e 375 ml de dimetilformamida sob azoto, e aquecido lentamente até a reacção ter começado a libertar calor a 130°C. A l40°C o aquecimento foi retirado e a temperatura subiu para 155°C. Depois de a libertação de calor ter cessado, a solução foi aquecida a refluxo durante 1 hora. A mistura de reacção arrefecida foi dissolvida numa mistura de clorofórmio (3»2 l)--água (2,6 L) e filtrado através de Super-Cel para eliminar o catalisador desperdiçado. 0 bolo de filtro foi lavado por 2 x 500 ml com clorofórmio e 1,0 L de água. A camada orgânica inferior foi separada e seca sobre sul fato de magnésio. 0 agente de secagem foi filtrado e lavado com 500 ml de clorofórmio. 0 filtrado foi concentra do no vácuo para formar um sólido cristalino que foi tornado pastoso em 3*5 D de hexano* 0 sólido foi recolhido e lavado com mais hexano (700 ml) e tornado novamente pastoso em 2,6 L de éter. 0 produto foi finalmente filtrado, lavado com 2;0 L de éter e seco ao ar sob um pano da chaminé para dar 512 g (80,7$ de rendimento) de pro duto. 25 h Ácido l-ciclopropil-7-(2.6-dimetil-4-niridil)-6.8-di-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilico £l 5 R e R* = H,R" a F, Z = 2,6-dimetil-4-piridinil_7.
Uma suspensão de 550 g do éster da alínea (g) em 7,0 L de ácido clorídrico 1 molar foi agitada num banho 30 de vapor durante 2,5 horas para dar uma solução clara, A solução quente foi tratada com 30 g de carvão e filtrada. 0 filtrado amarelo foi arrefecido à temperatura ambiente e lavado uma vez com 3,0 L de clorofórmio para remover as impurezas não-básicas. A camada aquosa foi di- -41- 35 1 mnn Ó2Ó48 ffl
Case: 4723-D 5 10 luida com 5L de água, tornada fortemente alcalina com hidróxido de sódio de 35$ (pH 11-12) e aquecida num banho de vapor a 40°C durante duas horas. No fim deste periodo foi adicionado um excesso de ácido acético (280 ml) e a mistura da reâcção foi aquecida até 60-70°C num banho de vapor durante 4-6 horas. A mesma foi arrefecida para 4o°C e filtrada, lavada com 4 L de água e o produto sólido branco foi seco a 65-70°C durante 2b horas sob vácuo para dar 397 g (78$) de produto bruto. 0 produto bruto de quatro cozeduras foi combinado e os sólidos totais (1038 g) foram cristalizados a partir de uma mistura de 2,5 D de clorofórmio e 5,5 L de etanol. As duas colheitas foram recolhidas para dar 980 g (94$) de produto puro, idêntico ao produto do Exemplo 5 (c). «
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 15 20 25 30 35
Exemplo 9 ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1«4-dihidro-7-(2-metil-4-pi-rldinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico f~I: Rf e R" = H, Z = 2-metil-4-piridinil_7 foi preparado a partir de 7--bromo-l-ciclopropil-6-fluoro—l,4-dihidro-4-oxo-3-quino-linacarboxilato de etilo, 2-metil-4-(trimetilstanil) pi-ridina (preparada a partir de 4-bromo-2-metilpiridina e cloreto de trimetilestanho) e diclorobis (trifenilfosfi-na) paládio em solução de etanol, aquecida 5 horas, num autoclave, e o éster bruto resultante foi hidrolizado com ácido clorídrico 2N, e obtido na forma de um pó de côr parda, p.f. 287-288°C (decomp.) quando recristaliza-do a partir de dimetilformamida. De acordo com os procedimentos descritos imediata-mente atrás, foram preparados os compostos “seguintes: -42- ; 7 10 15
Mod. 71 - 20.000 ·χ. - 90/08 62648 Case: 4-723“®
Exemplo 10 7 Ácido l-ciclopropil-7-(2<6-dimetil-3-piridinil).6~fluoro~ -1.4-dlhf dro-^-oxo^-quinolinacarboxílico / I ; R, R* e R” s Η, Z = 2,6-dimetil-3-piridinil_7, pó de côr parda, p.f. 243-244°C quando recristalizado a partir de acetoni-trilo.
Exemplo 11 Ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1.4-dihidro-4-oxo-7-f2.3.6.--trimetil-4-piridinil)-3-QUÍnolinacarboxílico ]_ Ί. ; R,R*e R” ss Η, Z = 2,3}6"trimetil-4-piridinil__7» pó de côr ligei- ramente parda, p.f. 297-298°® quando recristalizado a partir de acetonitrilo.
Exemplo 12 20 Ácido l-ciclopropil-7-( 2-etil-4-piridinil) -6-fluoro-1.4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico r* ; R, R» e R" = =H, Z s= 2-etil-4-piridinil-7^, pó incolor, p.f· 286-288°C quando recristalizado a partir de acetonitrilo. 25 30
Exemplo 13 Ácido l-ciclopropil-6-»fluoro-7-( 6-m^til~3-PÍr3-ãinil) -dihidro-4-oxo-3,<S2Ínolinacarboxílico /~I, R, R* e R'*=H,Z = 6-metil-3“piridinil_J7, pó incolor, p.f. 243“245°c (decomp.) -43- 35
62648 Case:4723-D JR 4 4 ' I,
10 15
Mod. 71 · 20.000 ·χ. · 90f08 20 25
Exemplo 14 Ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(5-metil-3-piridinil)-1.4--dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico j[_ Ί. ; R, R' e R" = = Η, Z ss ^-metil-3-piridinil_J7í sólido incolor, p.f, 26o-264°C.
Exemplo 15 a) 1.5-Dif trifluorometil) -1.3« 5-trioxopentano/>2CCOCH2COCH2COCr3-7 À 36 g de hidreto de sódio (dispersão em 60%) em 35O ml de dioxano a refluxo foi adicionada gota a gota uma solução de 10,4 g de acetona e 7^,7 g de trifluoro-acetato de etilo em 350 ml de dimetilformamida durante um periodo de 30 minutos, -á mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 16 horas, depois arrefecida em gelo e 0 ml de etanol e 6 ml de água foram adicionados. 0 solvente foi removido no vácuo e o resíduo repartido entre éter e água. A camada éter foi extraída com água e hidróxido de sódio de diluir e de extractos aquosos combinados acidificarem com ácido clorídrico. A última mistura foi extraída com éter, seca (MgSO^), concentrada no vácuo e destilada para dar 30 g de l,5-di(trifluorome til)-1.3,5-trioxopentano, p.e. 65-70°C (35 mm«). t>) 2.6-Di-(trifluorometil) -4-hidroxipiridina.
Uma mistura de 30 g de l,5-di( trif luorome til)-2»3,5--trioxopentano e 125 ml de hidróxido de amónio aquoso a 28% foi aquecida num autoclave a 130°C durante 5 horas. A mistura da reacção foi concentrada no vácuo, dissolvida em 330 ml de etanol e tratada com 11 ml de ácido clorídrico 6h. A mistura resultante foi concentrada no vá cuo, 100 ml de água foram adicionados ao resíduo e fil- -44-
Iw f * ÃJ! Γ»«~Γ 4ΠΛΛ 62648 Case: 4723-D JR íjJLJ·^ 1 trada para dar 8,0 g de 2,6-di(trifluororaetil)-4-hidroxi-pirina, p.f. 123-130°C. 5 c) 4-Bromo-2,6-di(trifluorometil) piridina. 10 Uma mistura de 6g de 2,6-di(trifluorometil)-4-hidro-xipiridina e 4,9 ml de tribrometo de fósforo foi aquecida 15 min. a l40-150°C e 90 min, a 160-170°C. A mistura da reacção foi arrefecida, 150 ml de dicloreto de metileno foram adicionados, e vazados em gelo-água. A partir da camada de dicloreto de metileno is.olaram-se 3»5 g de 4--bromo-2,é-di(trifluorometil) piridina, sólido incolor, p.f. 92-95°C. 15 1 d) 2.6-Diftrifluorometil)-4—ftrimetilstanil) piridina í 8 1 20 foi preparada a partir de 8,7 g de 4-bromo-2,6-di( (trifluorometil) piridina, 12,4 ml de butillxtio (24 M em hexano) e 6 g de cloreto de trimetilestanho em 200 ml de éter de acordo com 0 procedimento do Exemplo 3» alínea (g), e foram obtidos (llg) de um semi-sólido amarelo. 25 e) l-Ciclopropil-6-fluoro-7-/””2,6-di(trifluorometil)-4-1 -piridinil 7-1.4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxi-lato de etilo ΐΐ>Ί brébaráflò a partir de 4 g de 7--bromo-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quino-linacarboxilato, 5 g de 2,6-di(trifluorometil)-4-(trime-txlstanil) piridina,~400 mg de diclorobis(trifenil)fosfi— na) paládio e 2 ml de HMPA em 60 ml de dioxano de acordo 30 - com 0 procedimento do Exemplo 1, alinea (h), e foram obti dos (2,8 g ) como um sólido com p.f. 239-24l°C. ,.λ f 35 .: ;: -45- i .... . ' ' " ·. " ' .. Γ . '?.· “V-'. •'. j»· '"-*' ·.. --.-' ' " - .V,· “ r . - ·**** :nt*r'tf ------
Mod. 71 -20.000 ·χ. - 70/08
62648
Case: 4723-^ JR f) Ácido l-ciclopropil-6-f luoro-7-/ 2,6-di( trifluorometil)-„4-piridinil 7-1,4-dihidro-4-oxo-3~quinolinacarboxíli-co Γΐ ; R, R' e R" = Η, Z = 2,6-di(trifluorometil)pi-ridinil_7 foi preparado por hidrólise de éster de eti-lo de alínea (e) com hidroxido de sódio em metanol aquo so, e foi obtido com 87$ de rendimento como um sólido incolor, p.f. acima dos 300°C quando recristalizado a partir de metanol.
Exemplo 16 a) l-Ciclopropil-7-f 2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluoro-l.4-dihidro-4-oxo'-3-quinolinacarboxilato de etilo N(Py)--óxido Ácido m-cloroperbenzoico ('85$, 282 mg) foi adicionado a uma mistura agitada de 0,5 g de 1-ciclopropil--7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluoro-l,4-dihidro-4- -oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo e 12. ml de diclo-reto de metileno. A mistura da reacção fòi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois concentra da e o resíduo tratado com solução de bicarbonato de sódio saturado. O produto sólido foi recolhido, lavado com água e seco para dar 0,47 g de l-ciclopropil-7-1 -(2,6-dimetil-4-piridinil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo- -3-quinolinacarboxilato de etilo N(Py)-óxido. p.f. 250-255°C. b) Ácido l-ciclopropil-7-(2.6-dimetil-4-piridinil)-6-fluo- ro-1.4-dihidro-4-oxo-2-quinolinacarboxílico N(Py)-óxido R, R’ e Rn = H, Z = 2,6-dimetil-4-piridinil N-
-óxldoJJ
Uma mistura de 2,5 g de éster de alínea (a) e 646 mg de hidroxido de ácido em 68 ml de água foi aquecida a -46-
Mod. 71 -20.000 ·χ. - 626k8 *’»·j T *9?.W Case: U7%3-D JR 1 1 refluxo durante três horas. A mistura da reacção foi filtrada e acidificada com ácido acético. 0 produto sólido foi recolhido, lavado com água e seco para dar 1,7 g do 5 ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-β-fluoro--1,k-dihidro-^-oxo-2-quinonacarboxílico N(Py)-óxido,p.f· 3l4°C (decomp.) quando recristalizado a partir de dimetil-formamida. 10 Exemplo 17 15 a) 7-£~2-(acetoximetil)-6-metil-^-piridinil_7-l“cicloPro“ pil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo ΓI ; R = C„H _. R' e R” = Η. Z = 2-acetoxime-til-6-metil-^-piridinil_7. ύ m 1 i 20 l-Cicloprõpil-7-(2,ó-dimetil-U—piridinil)-6-fluoro--l,íf-dihidro-íl-oxo-3-quinòlinacarboxilato de etilo N(Py)-óxido (Exemplo l6a) (3 g) foi adicionado em porções cuida-dosamente a 10 nil de anidrido acético em refluxo. A mistura da reacção foi aquecida a refluxo durante 30 min., depois arrefecida, etanol foi adicionado e concentrado no 'vácuo. Éter foi adicionado ao resíduo e o produto sólido recolhido (3,2 g), ' 25 b) ácido l-ciclppropil-ó-fluoro-7-/ 2-(hidroximetil)-ó--metil-^-piridinil_7-l, U-dihidro-^-oxo-3-q.tiinolinacar- boxílico f~I : R. R* * RM = Η. Z = 2-(hidroximetil)--6-metil-^—piridinil_J7. 30 0 éster da alínea (a) (l,5 g) em 30 ml de ácido clorídrico ÓM foi aquecido sob refluxo durante 2 horas. A mistura, da reacção foi arrefecida,hidroxido de amónio •concentrado adicionado até resultar tuna solução, olarã^ie 35 acidificada com ácido acético. 0 produto sólido (0,92 g) · ·* '=»>· ; -; 1 £ 1 -r-* -----— r......: .........-------- ' 62648 n-T iQnrv , i. 0 •‘wXÍ Case: 4723-D JR 1 foi recolhido e cristalizado a partir de etanol para dar ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-/ 2-(hidroximetil)-6-metil--4-piridinil_7l»^“cli^lidro“^“oxo-3-quinolinacarboxílico, 5 pó de cor ligeiramente parda, p.f. 270-272°C (decomp.). Exemplo 18- 10 a) l-Ciclopropil-6-fluoro-7-/ 2-(hidroxiraet±l)-6-metil-4--piridinil_/-1,4-dihidro-4-oxo— 3-quinolinacarboxilat o de etilo 15 X e S Cloreto de hidrogénio etanólico (150 ml) foi adicionado a uma suspensão de 7» 5 g de 7-*/2”(acetoximetil) --6-metil-4-piridinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro--4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo (Exemplo 17a) em 200 ml de etanol absoluto, e a mistura aquecida a refluxo durante 9o min,, Mod. 71 - 5 IO O A mistura da reacção foi concentrada no vácuo para dar 6,68 g de l-ciclopropil-ô-fluoro^-jiíTs-kidroxiinetil) -. -6-metil-4-piridinil_7-l, 4-dihidro-4-oxo^quinolinacarbo-xilato de etilo na forma do seu sal cloridrato, p.f. 240°C (decomp.) 25 1 b) 1-Ciclopropil—7-ΤΓ"2-(clorometil) -6-metil-4-piridinil_7~ -6-fluoro-1.4-dihidro-4-oxo-3-auinolinacarboxxlato de etilo Γ~I ϊ R = C„H_, R* e R" = Η, Z = 2-(clorometil)- -6-metil-4-piridinil_7. 30 Cloridrato de l-Ciclopropil-6-fluoro-7rZT"2-hidroxi-metil) -6-metil-4-piridinil_J7-l,4-dxhxdro-4-oxo-3-quinoli-nacarboxilato de etilo (6,68 g)‘ em 40 ml de cloreto de 35 tionilo foi aquecido a refluxo durante duas horas. 0 cloreto de tionilo em excesso foi removido no vácuo e por adi ção.de etanol repetidamente e concentração. 0 resíduo foi * -48-
Mod. 71 - 20.000 «x. 1 .t -ΊΠ 5 10 15 1 20 25 30
62648 Case: 4723-D JR
j / cristalizado a partir de etanol para dar 5,50 g de 1-ci-clopropil-7-/, 2-(clorometil) -6-metil-4-piridinil_7-6-fluo ro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo como o seu sal cloridrato. c) Ácido l-ciclopropil-7“.Zr*2“(e"fci-1-am:*-rlotne^i^)’*6-metil-4--piridinilT’-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacar“ boxilico /—I; R, R’ e R" = Η, Z = 2-( etilaminometilo) -6-metil-4-piridinil_7.
Uma mistura de 1,1 g de cloridrato de 1-ciclopropil--7-/~2-clorometil) -6-metil-4-piridinil_7r-6-*f luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etilo, 5 ml de água jb 10 ml de cicloreto de metileno foi tratada enquanto era agitada num banho de gelo com 5 ml de etilamina a 70$. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 16 horas, e depois extraída com dicloreto de metileno, seca (MgSO^) e concentrada. O resíduo (1 g) foi submetido repetidamente a cromatografia de placa desenvolvida com acetato de isopropilo em acetato de etilo, e o ester de etilo resultante do produto desejado (760 mg) hidrolisado com ácido clorídrico 6lí (3 horas sob refluxo) para dar o ácido l-ciclopropil-7-./ 2-(etila-minometil) -6-metil-4-piridinil_7-6-fluoro-l, 4-dihidro-4--oxo-3-quinolinacarboxílico na forma do seu sal cloridrato, p.f, 277°C (decomp.) quando recristalizado a partir de etanol. ___
Por substituição da etilamina no procedimento anterior por uma quantidade equivalente molar de amoníaco, está contemplado que se pode obter o ácido l-ciclopropil-7-2-(aminometil) -6-metil-4-piridinil_TP-6-dluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílxcó £"I ; R, R* e R” = H, Z = 2— (aminometil)—6-raetil-4-piridinil_7·
^ ^......--Γ: T -49- 1 1
626k8
Case: 4723-^ JR
Exemplo 19 Ácido l-ciclopropil-7-/ dimetilaminouio -6-metil-4-piri- dxnxlJ7-6-f luoro-1,^-dxhxdro-4-oxo.Q>»Mulnoiinacarboxílico 3-5 R» R 1 ® R'* = Hf Z = 2—(dimetilamI.Hometil) — 6—metil—4— —pxridxnil^^ foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 18,' alínea (b), substituindo a etilamina por uma quantidade equivalente molar de d Utetilamina, e obtido na forma do seu sal clorxdrato, p.Γ, 25£-262°C (decomp.) quando recristalizado a partir de etauoi/éter.
Exemplo 20 15
Mod. 71 20.000 ·χ. - 90/08 20 Ácido l-cxclopropil-6-fluoro-7-/“2-(m«fciiaminometil)-6-me- t il—4—pxrxdxnxl^T^l»4—dihidro—4—oxo-3»rjuinolinacarboxxlico j_ Xj R, R* e RM — Η, Z — 2—(metilaminnme-fciqJ —6—metil—4—pi— ridinil_7 foi preparado de acordo οοτη 0 procedimento do Exemplo 18, alínea (b), substituindo * etilamina por uma quantidade equivalente molar de metilatninaj e obtido na forma do seu sal clorxdrato} p-f. 26JS*3(5^oc quando recris-talizado a partir de etanol. i Exemplo 21 25 Ácido l-ciclopropxl-6-fluoro-7-jf"2-(n\e feoximetil) -6-metil- -4-piridinil_7-l»4-dihxdro-4-oxo-3-qu:Ínolinacarboxxlico /"ij R, R» e R" = Η, Z = 2-(metoximetll)«6-metil-4-piridi-30 nil_7*
Uma solução de 1,52 g de ácido Χ»ο1ο1ορτορχ1-7-7“2-( clorometil)-é-metil^-piridxnilJT-^tlUoro-l^-dihidro-4-bxo-3-quinolxnacarboxílico de etilo (Exemplo 18b) em
35
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Case: 4723—b JR 125 ml de metanol foi tratada com 1,5 g de metóxido de sódio em pó, e a mistura da reacção foi aquecida a refluxo durante cerca de l6 horas. A mistura foi esfriada em gelo contendo ácido acético e extraída com 'dicLoreto de me-tileno. Os extractos foram concentrados e o resíduo tratado com água. 0 produto sólido foi recolhido e seco (l 11 g) e recristalizado a partir de acetato de etilo/ /hexano para dar 0,91 g de ácido l-ciclopropil-6-fluoro--7-/-2 -(metoximetil)-6-metil-4- piridinil_7—1,4-dihidro--4-oxo-3-Q.uinolinacarboxílico, p.f. 192-193°C.
Exemplo 22 ácido l-ciclopropil-6.8-difluoro-7-(2.6-dimetil-4-piridi-nil)-1.4-dihidro-4- oxo-3-quinolinacarboxílico N(Py)-óxido /”"I ; R e R' = H, R” = F, Z = 2,6-dimetil-4-piridinil N-óxido__7 0 ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil--4-piridinil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-<luinolinacarbox£lico (Exemplo 8(h) (lOg) em 200 ml de ácido acético foi adicionado gota a gota 7,12 ml de ácido peracético a 35^ e a mistura foi agitada durante a noite a 70°C. A mistura foi,adicionada a uma grande quantidade de gelo e água e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água e recristalizado a partir de etil álcool com tratamento de carvão para dar 5,87 g (56,3$ de rendimento) do pro-/ i — Λ duto em epígrafe, de cor parda; p.f. 250,0-251,0°C. • Exemplo 23 a) ácido 7-/-2-acetoximetil)-6-metil-4-piridinil__7“l-ci“ clopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-££rtoxílico jTx ; r e R» = H, R" = F,Z = 2-acetoxi- ” T'i* *" -51- 62648
Case; 4723-D JR metil-6-m:etil-4-piridinil_7. Ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-( 2,6-dimetil-4--piridinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico N(Py)-óxido (Exemplo 22) (4,5 g) foi adicionado a 25 ml de anidrido acético a refluxo e a mistura foi aquecida a refluxo durante uma hora, arrefecida e adicionada cuidadosamente a gelo e água* 0 precipitado gomósõ resultante solidificou e o sólido foi recolhido por filtração (3,89 g) e recristalizado a partir de acetonitrilo para dar 1,46 g do produto em epígrafe (a) (rendimento 29,!$), p.f. 169-170°C. b) Ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-/_2-hidroximetil)--6-metil-4-piridinil_7-l»4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico £I j R e R’ = H, R” = F, Z = 2-hidroxi- metil-6-metil-4-piridinil_J7· 0 produto do Exemplo 23(a) (0,85 g) e l60 mg de hidróxido de sódio foi adicionado a 25 ml de água e a mistura foi aquecida a refluxo durante três horas, arrefecida e .filtrada e o filtrado foi tratado com ácido acético. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e recristalizado a partir de etil álcool para dar 0,56 g do produto em epigrafe (b) (rendimento 73»1/0 * P.f. 228,0-229,0°C. .
Exemplo 24 a) 2-Metil-4-(tributilstànil) piridina. 4-Bromo-2-metilpiridina (3*15 g) dissolvido em 50 ml de dietil éter seco sob azoto foi arrefecido para -70°C com agitação e 7,3 ml de uma solução de n-butillí- .-52--.
62648 Case: 4723-D JR
<1. 2rT WX h P ·9ι 10 tio em hexano (solução 2,5M) foram adicionados gota a gota durante 20 minutos. Prosseguiu a agitação a -60° até -70°C durante 20 minutos e 6,0 g de cloreto de tri-butilestariho foram adicionados, gota a gota, durante 15 minutos. Prosseguiu a agitação a -70°C durante 1-1/2 horas e a mistura foi deixada então atingir a temperatura ambiente e armazenada durante a noite sob azoto. A suspensão de cor ligeira foi filtrada duas vezes com o auxilio de filtro e o filtrado foi evaporado até à secura in vacuo a 30°C e aquecido no vácuo a 90° até 100°C durante 2-l/2 horas para dar o composto em epígrafe (a) como um óleo castanho. 15
Mod. 71 - 20.000 ·χ. 20 25 30 b) ácido l-cicloprooil-6.8-difluoro-7-(2-metil-4-piridi-nil)-1.4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico /~I ; R eR1 = H, R” = F, Z = 2-metil-4-piridinil_7«
Uma mistura de 1,00 g de 7-bromo-l-ciclopropil-6,8--difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de eti lo (Exemplo 8 (f), 1,07 g de 2-metil-4-(tributilstanil) piridina a partir de (a) acima e 100 mg de diclorobis ; (trifenilfosfina) paládio em 40 ml de 2-metoxietanol foi aquecida sob azoto a 110-130°C com agitação durante 2 horas .e depois a 130-l40°C durante 5 horas adicionais. A'solução resultante foi tratada com carvão e filtrada com o auxílio do filtro. 0 filtrado foi evaporado até à secura no vácuo à temperatura de banho de vapor. Cristalização a partir de acetato de isopropilo deu 480 mg (ren dimento de 43$) do ester de metoxietilo do composto em epígrafe (b) , 4/0 ml do qual foram tratados com 6 ml de . ácido clorídrico IN à temperatura do banho de vapor duran te 2 horas. A mistura, depois de repousar durante a noite, foi diluida com 20 ml de água, aquecida suavemente até dissolução do sólido e extraída com cloreto de metile- -53- *'· 35
62648 Case: 4723-D JR Ί. οη-ΐοηQiJt '% / no. A solução aquosa foi aquecida até ao ponto de ebuli-.-ção, solução de hidróxido de sódio aquosa a 351¾ foi adicionada gota a gota com agitação e a solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida e ácido acético glacial foi adicionado gota a gota com agitação à solução resultante. Precipitou-se um sólido branco. A mistura foi acidificada para pH 6 e a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, arrefecida e filtrada. 0 sólido foi lavado com água para dar 220 mg (54,41¾ de rendimento) do composto em epígrafe (b), p«f« 225,5“ -257,0°C.
Exemplo 25 a) 2.6-Dimetil-3-(trimetilstanil) piridina, 3-Bromo-2,6-dimetilpiridina (2,49 g) dissolvida em 135 ml de dietil éter seco foi tratada com 5,9 ml de uma solução de n-butillítio em hexano (solução 2,5 M) seguida por 2,79 g de cloreto de trime tiles tanh.o de maneira análoga ao procedimento do Exemplo 24 (a) com a excepção de que a suspensão do sólido branco assim obtido foi valsada em 150 ml de água e a camada aquosa foi separada e extraída com éter. 0 extracto de éter foi seco sobre car bonato de pobássio e evaporado até à secura no vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido a cromatografia (gel de sílica; acetato de etilo-hexano, 15:85) para dar 1,57 g do composto em epígrafe (a).. b) ácido l-ciclopropil-6.8-difluoro-7-(2«6-dimetil-3-pi-ridinil)-1.4-dihidro-4~oxo-3—quinolinacarboxílico ; R e R* = H, RM = F, 2 = 2,6-dimetil-3-piridinil7· -54-
62648 Case 4-723“D JR í9?q * *. J' }
Uma mistura de 1,90 g de 7-bromo-l-ciclopropil-6,8- difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de eti-lo· (Exemplo 8 (f), 1,51 g de 2,6-dimetil-3-(trimetilsta-nil) piridina a partir de (a) acima e 200 mg de dicloro-bis (trifenilfosfina) paládio em 80 ml de 2-metoxietanol foi aquecida sob azoto a ..135-1^0°C com agitação durante 24 horas e deixada arrefecer à temperatura ambiente.
Carvão foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora, filtrada usando o auxílio de fil-tro e evaporada ate a secura no vacuo para dar um liquido viscoso que foi submetido a cromatografia (gel de sílica; eter-áloool isopropílico, 9^:4) para dar o mêtoxie til éster do composto em epígrafe (b),525 mg do qual foram tratados com 6 ml de ácido clorídrico IN de maneira análoga à do Exemplo 24 (b) para dar 330 mg do composto em epígrafe (b), p.f. 213,0-221,0°C. A actividade antimicrobiana in vitro dos compostos do invento foi determinada por um processo de diluição em microplaca* As culturas bacterianas desenvolveram-se em caldo Meuller Hinton Il(catiões suplementados) (S. au**< reus. S. faecalis. M. luteus. E.coli e P. aeruginosa). ealdo de Infusão de Tecidos do cérebro e do coração) (BHl) suplementado com 10$ de soro de cavalo inactivado ao quente (S.pneumoniae) ou caldo de (BHl) suplementado com 5mcg/ml de Hemin e 0,5 mcg/ml de vitamina K (B. fragilis) t a 37°C durante 18-24'horas. As culturas foram produzidas em condições aeróbicas com excepção da B.fragilis que se desenvolveu em 48 horas sob condições anaeróbicas (era atmosfera de C0g 5$ Hg 10$ e Ng 85$. As suspensões resultantes foram diluídas l/lO no caldo apropriado ou usadas não diluidas para a inoculação. As soluções aquosas dos. compostos do invento foram solubilizadas em dimetilsulfó-xido (DMSO) na concentração desejada e 200 mel foram dis -55-
/ 10 15
Mod. 71 - 20.000 ·χ. · 90/08 20 25 626^8
Case 4723-D JR tribuidos na primeira fila de cavidade dum microprato esterilizado. Os compostos foram depois diluidos em séries duplas em DMS0 para dar uma gama de concentração de trabalho armazenado em placa. A ultima fila de cavidades foi deixada livre de compostos recebendo apenas DMS0 para servir de controlo do desenvolvimento. 5 Mel de cada cavidade de trabalho armazenado em placa foram transferidos para as cavidades correspondentes de uma placa separada contendo 95 mel/cavidade do caldo apropriado. Todas as diluições foram fei. tas ou automática ou manualmente. As cavidades do microprato contendo as concentrações do composto desejado e controlos de crescimento livres de compostos em caldo foram depois inoculados usando inoculador CIM 2000 que distribui l,5mcl/cavidade para dar um índice de inoculação final de 10^ microorganismo/cavidade ou 10^ microorganis-mo/ml. As placas foram incubadas como acima descrito e lido para desenvolvimento visível. A concentração inibitória mínima (CIM: expressa em mcg/ml) de cada composto testado contra cada microorganismo de ensaio foi determinada como a concentração mais baixa de composto que inibe 0 desenvolvimento microbiano visível. 1 Os compostos seguintes foram ensaiados de acordo com o procedimento anterior: A. ácido l-ciclopropil-7-(2,6-diraetil-4-piridinil--6-fluoro-l,^-dihidro-4-oxo-3-qninolinacarboxílico.
Exemplos li e 2f). B. ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)--5,6,8-trif luoro-1,4-dihidro-^·-oxo—3-quinolinacarboxí li-co (Exemplo hg). -56 35 1 62648 ,;'V'9;ÍV Case Jj-723—D ^ / f C. Ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil--U-piridinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-çiuinolinacarboxílico (Exemplo 5c)· 5 Compostos da técnica anterior: P. Ácido 7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-l-etil-lfh--dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxxlico. 10 Q. Ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(l-piperazinil)--1,4-dihidr o- ^-oxo-3-q.uinol inac arb oxí li c o. 15 κ • 8 R. Ácido 7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-l-etil-5-fluo-ro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarbox£lico. 0 Quadro X seguinte resume os resultados dos ensaios dos compostos anteriores: Mod. 71 to Ο » 25 t * - 30 35 -57- -*·......- - -v- " '
Mod. 71 · 20.000 ·χ.
Mod. 71 - 20.000 ·χ. - 90/08 62648 1. 371990 Case : 4723-D JR /7 / / \---fy / 1 QUADRO I Compos- ML EC SA SF SP PA BF to CIM δ CIM CIM CIM CIM CIM CIM A 0.5 0.03 0.008 0.06 0.03 2 0.5 B 0.5 0.125 0.008 0.06 0.03 8 0.5 C 0.25 0.06 0.008 0.06 0.016 4 0.125 10 P 8 0.25 O.25 1 2 32 16 Q 2 o.oo4 0.25 0.53 0.25 0.125 2 15 R 0.5 0.06 0.03 0.25 O.25 4 2 20 ML = Micrococus luteus EC = Escberichia coli SA = Staphvlococus aureus r 1 SF = Streptococcus faecalis 25 SP = Streptococcus pneumoniae *1 . « PA = Pseudomonas aeruginosa - BF = Bacteroides fragilis 30 Poderá - - ser observado no Quadro acima que os compos- tos do invento (A, B, C) são substancialmente mais acti- vos do que os compostos- da técnica anterior (P, Q , R) con tra todos os organismos excentos E. coli e P. aeruginosa 35 -58- ·.· - 1 5 10 15
Wod. 71 - 20.000 ·χ. - 90/08 20 25 30
62648 Case: 4723-D JR /. ' ÍOon ' •'ij
e excepto M. luteus no caso do composto R. G melhoramento na actividade é particularmente acentuado no caso do patogénico importante Staph. aureus, onde os compostos A, B e C são trinta vezes tão activos como os compostos P e Q e quatro vezes tão activos como o composto R A actividade antibacteriana _in vivo dos compostos do invento foi determinada em ratos fêmeas, de 18-20 gra mas cada. Soluções aquosas dos compostos a ser ensaiados foram preparados dissolvendo a forma de ácido livre em hidroxido de sódio de diluir e diluindo a solução com água destilada para a concentração desejada. Culturas de B«coli desenvolveram-se em caldo de Infusão de Tecido do cérebro e do coração e os ratos foram inoculados intraperitonealmente com 0,5 ml da inócilação de ensaio bacteriano suspenso em salmoura. Culturas de Staph. aureus foram derretidas de lotes em forma de bolos congelados e misturadas com 5$ de mucin. Uma preparação de 0,5 ml foi usada para contaminar ratos com inoculação i. p.
Os ratos foram medicamentados subcutâneamente (Sc) ou oralmente (po) com 0,5 ml da solução do composto de ensaio meia-hora após a contaminação. Registaram-se mortes diárias durante sete dias. Foram calculados valores de dosagem protectora de cinquenta por cento PD^q usando análise completa. Os resultados são dados no Quadro II seguinte. 4 -59- 35
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/00 62648 Casei 4723 -D JR ( '· J' f. 1??0 1 * QUADRO II In vivo (Rato,mg/kg) Composto Staph. aureus <PV E. coli (pV 5 sc po sc po · A 0.08 0.20 3.1 3.8 B 0.08 0.14 8.9 10.8 10 C 0.06 0.09 6.1 5.7 P 2.37 3.8 13.5 17.9 Q I.16 5.9 0.09 0.57 15 R 0.71 1.38 5.39 8.24 Poderá observar-se no Quadro II que embora os com— 20 postos do invento (A, B, C) sejam equivalentes em acti— vidade aos compostos P e R e menos activos do que 0 com— posto Q contra E. coli. os novos compostos são acentua— demente mais activos (9—30 vezés) do que os compostos de técnica anterior contra Staph. aureusi 25 30
Em macacos, compostos A e C mostraram níveis no soro elevados e prolôngados depois de uma dosagem oral de 25 mg/kg. 0 composto A mostrou uma concentração máxima de 13 jug/ml em 7 horas com uma meia-vida de 13 horas; e o composto C mostrou uma concentração máxima de 3k ^agyfol em 5,5, horas com uma meia-vida de 20 horas. 0 composto do Exemplo 6(c), ácido l-ciclopropil-7— -(2,6-dimetil-4-piridinil)-6,8-difluoro-5—(feniltio)-1,4— _6G_ -·* 35
62648
Case: W3-D JR -dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico, também foi dado possuir actividade antibacteriana _in vitro apreciável CiM (ug/ml) valores como segue: M. luteus (l6.0). Stapb.. aureus (l.O), Strep. faecalls (l6.o), Strep. pneumoniae (2.0), e B. frágilis (l6.o).
0 composto do Exemplo 7, ácido l-ciclopropil-7-( 2,6-dimetil-4-piridinil) -6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-8--(benziltio)- 3-quinolinacarboxílico, também foi dado pos-10 suir actividade antibacteriana JLn vitro apreciável CiM (ug/ml) valores como segue: M« luteus (64.0), E. coli (4.O), Stapha aureus (<í 0.125), Strep. faecalis (2.0), Strep. pneumoniae (2.0) e B. fragilis (64.0). 15 o Quadro III abaixo dá os dados da actividade in vi
Mod. 71 - 20.000 ·χ. 90/08 tro para compostos adicionais dentro do âmbito do presente invento. 20 25 30 -6(1- i 35
1 62648 Case: 4723-D JP í Srí -99í
VlL3
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07
Compos do Exemplo EC SA 9 0.03 0.016 10 0.5 1.0 11 0.125 o.oô 12 0.125 0.03 13 0.03 0.06 l4 o.o6 0.016 i5f 0.5 0.125 l6b 0.125 0.25 17b 0.06 0.03 18c o.o 6 0.5 19 0.06 . o.o6 20 S 0.016 0.125 21 0.25 0.03
Quadro III in vitro fmcg/ml) SF SP PA BF 0.06 0.06 2.0 0.5 4.0 8.0- >16 4.0 0.5 0.25 8;.0 4.0 0.25 0.25 4.0. 1.0!. 0.25 0.125 4.0 0.25 0.125 0.06 2.0 0.25 1.0 1.0 > 16 8.0 0.5 0.5 8.0 4.0 0.125 o.o6 4.0 1.0 2.0 0.5 8.0 8.0 0.5 0.5 8.0 2.0 0.2 0.25 1.0 2.0 0.125 0.125 8.0 1.0 25
Compostos escolhidos do presente invento também possuem actividade de inibição topoisomerase II. 30
Os compostos do presente invento podem ser preparados para utilização em procedimentos farmacêuticos con vencionais; i.e. para dissolução ou suspensão dos mesmos num veículo farmaceuticamente aceitável, p.e. água, álcool aquoso, glicol, solução de óleo ou emulsão óleo-água, para administração parentérica ou oral ou para apli cação tópica; ou para incorporação dos mesmos numa forma -62- 35
Claims (2)
1 62648 4,1 η»·τ . I. S Τ 10ηη Case: 4723-D JR . μ '' '(V / de dosagem unitária como cápsula ou comprimidos para administração oral quer só em combinação com adjuvantes ou excipientes convencionais, p.e. carbonato de cálcio, 5 amido, lactose, talco, estearato de magnésio, goma acácia, e semelhantes. 10 -REIVINDICAÇÕES - 1¾. - Processo para a preparação de um composto da fórmula 15 X 4» 8 R· 0 F ^/VY—C00H T i £ 1 20 25 na qual R* e R" são hidrogénio ou flúor com a condição de quando R" fór hidrogénio, R’ será também hidrogénio e Z será 3-piridinilo ou 4-piridinilo substituído por desde um a três grupos alquilo-inferior ou um seu N-óxido, com a condição de Z não poder ser 2,6-di-metil-4-piridi-nilo: ou Z ser um grupo da fórmula: 30 ΙΟ CO vo 1 '" · ‘ -íϊ ’r ’ "" ' ' 71 - 20.000 ·χ. 15 10 15 Mod. 71 20.000 ·χ- · 90)08 20 25 62648 Case: 4723“® JR
s /
onde R' é acetoxi, hidroxi, cloro, amino, alquilamino-in-ferior, di-alquilamino-inferior ou álcoxi-inferior, onde, na definação de Z em cada ocorrência, alquilo-inferior e alcoxi-inferior, têm de 1 a 6 átomos de carbono; caracterizado por compreender (a) reacção de um composto da fórmula: I
COOR s onde R é alquilo-inferior de 1-6 átomos de carbono, R', R” e X é cloro, bromo ou iodo, com um composto da fórmula: 30 Z-Sn-(Alk)3 na qual Alk é alquilo de 1-6 átomos de carbono e Z têm os : 35 ·* * f '· 4 * ::-v- - ; -64- 62648 Case: 4723“® JR
significados acima indicados, na presença de um catalisador complexo de paládio: e (b) hidrólise do éster resultante onde X I substituído por Z. 2^« - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto da fórmula: 10 15 H 0
Mod. 71 -20.000 «x. 20 25 30 na qual R é hidrogénio ou alquilo-inferior, R'' é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, fluor e -SR,M onde R,n é fenilo, benzilo ou alquilo inferior de 1-6 átomos de carbono e Z é 3-piridinilo ou 4-piridinilo substituído por desde 1 a três grupos alquilo-inferior ou um seu N-óxido, com a condição de Z não poder ser 2,6-di-me— til-4-piridinilo; ou Z ser um grupo da fórmula: alquilo—inferior
-65- 35 i 626½ Case: k723-B JR
1 5 10 15 Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 onde R' ê acetoxi, hidroxi, cloro, amino, alquilamino-inferior. di-alquilamino-inferior ou alcoxi-inferior, onde, nas definições de R, R,M e Z, em cada ocorrência, alquilo--inferior e alcoxi-inferior, têm de 1 a 6 átomos de carbono: caracterizado por compreender (a) reacção de um composto da fórmula:
COOR com um sulfureto,R,,f SH,^ na presença de hidreto de sódio para produzir um composto onde R* e -SR1,1 j e (b) aqueci mento do ultimo composto com níquel de Raney para substi— » , 25 tuir o grupo -SR”' por hidrogénio. 3- · - Processo de acordo com as reivindicações ante riores, para a preparação de um composto da fórmula: 30 35 -66- 10 S26ka Case; W3-D JR R» 0
COOH
15 Mod. 71 · 20.000 *x. 20 na qual R1 e R" são hidrogénio ou flúor com a condição de, quando R" for hidrogénio, R’ será também hidrogénio, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula: 0<£-
C00 ALQUIL0-INFERI0R 25 com anidrido acético e hidrólise deste último com ácido ou base, 4^. _ Processo de acordo com as reivindicações anteriores, para a preparação de um composto da fórmula: 30 ( -67- 35
10 15 Mod. 71-10000 βχ. - 89/07 20 ha qual R* é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, flúor e -SRf”, onde R*" é fenilo, benzilo ou alqui-1o-inferior; R" é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, flúor e -SRn*, com a condição de, quando R” for hidrogénio, R* será também hidrogénio e R' será alquilam ino-inferior, di-alquilamino-inferior ou alcoxi--inferior sendo o elemento alquilo-inferior do referido grupo R* de 1-6 átomos de carbono, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula:
com amónio, uma alquilamina-inferior ou di-alquilamina--inferior ou um metal alcalino de alcóxido-inferior, res-pectivamente, e hidrólise do éster resultante no acido .carboxílico livre. -68- 35 1 5 10 15 Mod. 71-10000 βχ. - 89/07 20 25 30 626^8 Case: 4723-D JR V.t ' i. J Ou 7 10oq
55. - Processo de acordp teriores, para a preparação de com as reivindicações an-um composto da fórmula: R* 0
onde R' é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, com a condição de, quando R” for hidrogénio, R' será também hidrogénio e -SR”', onde R"' será fenilo, benzilo ou alquilo-inferior; R"é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio£luore-SE? onde R'" é fenilo, benzilo ou alquilo inferior de 1-6 átomos de carbono, e Z é um N^Py)-óxido de 3-piridinilo ou 4--piridinilo substituído por desde um a três grupos alquilo, caracterizado por compreender a reacção do compojs i """ to correspondente onde Z I 3-piridinilo ou 4-piridinilo substituído por desde um a três grupos alquilo ou seu éster (ci_g) de alquilo inferior com um ácido peróxido orgânico, e, onde o material de partida é um éster, e hidrólise do éster no ácido carboxílico livre, 6*, - Método para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender em combinação um composto da fórmula: -69- 35 Mod. 71-10000 βχ. -89/07
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Families Citing this family (13)
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DE4015299A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-(het)-aroyl-acrylsaeurederivaten |
ES2039301B1 (es) * | 1991-11-20 | 1994-05-16 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de nuevos intermedios de sintesis utiles para la preparacion de fluoroquinolonas. |
US5334595A (en) * | 1992-10-23 | 1994-08-02 | Sterling Winthrop Inc. | Pyrazoloquinolones as anticancer agents |
US5330992A (en) * | 1992-10-23 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones |
DE4301247A1 (de) * | 1993-01-19 | 1994-07-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung mehrfach halogenierter Benzotrichloride und Benzoylchloride sowie neue Trihalogenbenzotrichloride und -benzoylchloride |
US5356903A (en) * | 1993-04-22 | 1994-10-18 | Sterling Winthrop Inc. | 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolines |
EP1070713B1 (en) * | 1998-04-06 | 2006-10-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof |
US6455554B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-09-24 | Targacept, Inc. | Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use |
JP2001081080A (ja) * | 1999-09-14 | 2001-03-27 | Nissan Chem Ind Ltd | 4(5)−クロロメチル−2−フェニル−1,2,3−トリアゾール誘導体の製造法 |
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