JPH01100166A - 抗菌薬として有用な4−オキソキノリンカルボン酸およびその製法 - Google Patents
抗菌薬として有用な4−オキソキノリンカルボン酸およびその製法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
i粟上例科里分野
本発明は新規な4−オキソ−3−キノリンカルボン酸お
よびその製造方法に関し、前記化合物は抗菌剤として有
用である。
よびその製造方法に関し、前記化合物は抗菌剤として有
用である。
従来夏肢歪
抗菌性4−オキソ−3−キノリンカルボン酸は下記文献
を含む先行技術において既知である。
を含む先行技術において既知である。
1973年8月21日に登録されたレッジ+ −(Le
sher)およびカラバテアスの米国特許第3,753
,993号は、7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニ
ル)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3
−キノリンカルボン酸を開示している。
sher)およびカラバテアスの米国特許第3,753
,993号は、7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニ
ル)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3
−キノリンカルボン酸を開示している。
第179,239号として1986年4月30日に公告
されたスターリング ドラッグ インコーホレーテッド
(Stering Drug Inc、)の欧州特許出
願は、7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1
−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸を開示している。
されたスターリング ドラッグ インコーホレーテッド
(Stering Drug Inc、)の欧州特許出
願は、7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1
−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸を開示している。
1987年6月2日に登録されたグローエ(Grohe
)らの米国特許第4,670,444号(1983年5
月11日に公告されたバイエル アクチェンゲゼルシャ
フト(Bayer AG)の欧州特許節78,362号
〕は、1−ジクロプロピル−6−フルオロ−7−(1−
ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸を開示しており、この化合物は総称
シプロフロキサン(ciprofloxact口)でも
知られている。
)らの米国特許第4,670,444号(1983年5
月11日に公告されたバイエル アクチェンゲゼルシャ
フト(Bayer AG)の欧州特許節78,362号
〕は、1−ジクロプロピル−6−フルオロ−7−(1−
ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸を開示しており、この化合物は総称
シプロフロキサン(ciprofloxact口)でも
知られている。
1987年1月13日に登録さたギリガン(Gilli
gan)らの米国特許第4,636,506号は式:(
式中、R1は水素、薬学的に受容される陽イオンまたは
炭素原子1〜3のアルキルであり;Yは炭素数1〜3の
ハロアルキル並びにアルキル、アリル、ビニル、シクロ
プロピル、ヒドロキシエチル、フヱニル、4−ヒドロキ
シフェニル及び4−フルオロフヱニルから成る群から選
ばれる;R2は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、炭素
原子1〜4のアルコキシ、アミン、炭素原子2〜8のジ
アルキルアミノ、炭素原子1〜6のヒドロキシアルキル
、炭素数1〜6のアミノアルキルから選ばれたlまたは
2の置換基によって置換されていてもよい4−ピリジル
または3−ピリジル;5−ピリミジルまたは6−キノリ
ルであり、そしてR1はフルオロである) の化合物及びR1が水素である場合にはその酸付加塩を
開示している。この特許の実施例1は、6,8−ジフル
オロ−1−エチル−7−(4−ピリジニル)−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸の製造を開示している。
gan)らの米国特許第4,636,506号は式:(
式中、R1は水素、薬学的に受容される陽イオンまたは
炭素原子1〜3のアルキルであり;Yは炭素数1〜3の
ハロアルキル並びにアルキル、アリル、ビニル、シクロ
プロピル、ヒドロキシエチル、フヱニル、4−ヒドロキ
シフェニル及び4−フルオロフヱニルから成る群から選
ばれる;R2は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、炭素
原子1〜4のアルコキシ、アミン、炭素原子2〜8のジ
アルキルアミノ、炭素原子1〜6のヒドロキシアルキル
、炭素数1〜6のアミノアルキルから選ばれたlまたは
2の置換基によって置換されていてもよい4−ピリジル
または3−ピリジル;5−ピリミジルまたは6−キノリ
ルであり、そしてR1はフルオロである) の化合物及びR1が水素である場合にはその酸付加塩を
開示している。この特許の実施例1は、6,8−ジフル
オロ−1−エチル−7−(4−ピリジニル)−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸の製造を開示している。
発朋勿■示
本発明は式I:
(式中、
Rは水素または低級アルキルであり、
R′は水素、フッ素および一3R”(ここで、「はフェ
ニル、ベンジルまたは低級アルキルである)れる。ただ
し、R#が水素のとき、R′も水素である;)の化合物
及びその薬学的に受容される酸付加塩;及びRが水素で
ある化合物のアルカリ金属塩またはアミン塩に関する。
ニル、ベンジルまたは低級アルキルである)れる。ただ
し、R#が水素のとき、R′も水素である;)の化合物
及びその薬学的に受容される酸付加塩;及びRが水素で
ある化合物のアルカリ金属塩またはアミン塩に関する。
特に好ましいのは、Rが水素であり、R′およびり、該
化合物は顕著な抗菌活性を有している。
化合物は顕著な抗菌活性を有している。
抗菌組成物は抗菌的に有効量の゛式1 (Rは水素Pが
水素または低級アルキルであり、R′が水素またはフッ
素である式Iの化合物は次のようにして製造することが
できる: (a)弐■の化合物; ッ素であり、R#は水素またはフッ素であり、そしてX
は塩素、臭素またはヨウ素である)を、下記式の化合物
: (式中、Arkは炭素数1〜6のアルキルである)と、
パラジウム錯体触媒の存在下で反応させ;そして所望に
より、 (b)得られるχが2,6−ジメチル−4−ピリジニル
で置換されたエステルを加水分解する。
水素または低級アルキルであり、R′が水素またはフッ
素である式Iの化合物は次のようにして製造することが
できる: (a)弐■の化合物; ッ素であり、R#は水素またはフッ素であり、そしてX
は塩素、臭素またはヨウ素である)を、下記式の化合物
: (式中、Arkは炭素数1〜6のアルキルである)と、
パラジウム錯体触媒の存在下で反応させ;そして所望に
より、 (b)得られるχが2,6−ジメチル−4−ピリジニル
で置換されたエステルを加水分解する。
RとR′が水素である式Iの化合物は次のようにして製
造することができる: (a) Rが炭素数1〜6のアルキルであり、R′がフ
ッ素である式Iの化合物を、硫化物1’?”SRと、水
素化ナトリウムの存在下で反応させ、R′が=St?″
′である弐Iの化合物を製造し;そして、 (b) 該化合物をラネーニフケルと共に加熱して一5
t?′#基を水素で置換する。
造することができる: (a) Rが炭素数1〜6のアルキルであり、R′がフ
ッ素である式Iの化合物を、硫化物1’?”SRと、水
素化ナトリウムの存在下で反応させ、R′が=St?″
′である弐Iの化合物を製造し;そして、 (b) 該化合物をラネーニフケルと共に加熱して一5
t?′#基を水素で置換する。
む組成物と接触させる(哺乳動物宿主に投与することを
含む)ことによって細菌と戦うことができる。
含む)ことによって細菌と戦うことができる。
上記の式1中のRおよびrの定義において、用語「低級
アルキル」は好ましくは炭素数1〜6の、直鎖または枝
分かれ鎖でありうるアルキルを表わす。
アルキル」は好ましくは炭素数1〜6の、直鎖または枝
分かれ鎖でありうるアルキルを表わす。
本発明は、式■の化合物の薬学的に受容される酸付加塩
も企図する。酸付加塩の性質はその陰イオンが動物組織
に本質的に無害である酸から誘導される限り重要ではな
い。適当な酸付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、P−)ルエンスルホン酸塩、シクロヘキ
サンスルファミド酸塩などが含まれる。
も企図する。酸付加塩の性質はその陰イオンが動物組織
に本質的に無害である酸から誘導される限り重要ではな
い。適当な酸付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、P−)ルエンスルホン酸塩、シクロヘキ
サンスルファミド酸塩などが含まれる。
R′が水素である弐Iの化合物も製造さ、アルカリ金属
塩またはアミン塩(好適には、ナトリウム、カリウム、
エチレンジアミンまたはN−メチルグルカミン塩)の形
で使用される。
塩またはアミン塩(好適には、ナトリウム、カリウム、
エチレンジアミンまたはN−メチルグルカミン塩)の形
で使用される。
式■の化合物は次のフローシートにより製造される:
2」し二之二二りへ
上記のフローシートAは、l−シクロプロピル−7−(
2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−6−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸(1;R,R’およびR“・11)の製造を例示して
いる。2.4−ジハロフルオロヘンゼン(■;X=C1
,BrまたはI、 X’ =F、 CZtBrまたはl
)を塩化アルミニウムの存在下で塩化アセチルとフリー
ゾルタラフッ反応を行うと対応するハロゲン置換アセト
フェノン(TV)が得られる。■を水素化ナトリウムの
存在下でジアルキル炭酸エステル(A4に=炭素数1〜
6のアルキル)と反応させると弐Vのアルキルベンゾイ
ルアセテートが得られる。弐Vの化合物は、上記方法の
代わりに3−フルオロ−4,6−ジハロ安息香酸(Vl
)をまず塩化チオニルで酸塩化物に転換し、ブチルリチ
ウムの存在下でマロン酸の%エステル化物でその酸塩化
物を処理することによって、3−フルオロ−4,6−ジ
ハロ安息香酸から製造することもできる。ベンゾイルア
セテート(V)をジメチルホルムアミド(DMF)ジメ
チルアセタール((CHi)JCH(OCH3)t〕で
処理し、3−ジメチルアミノプロペノエート(■)を形
成する。次いでこれをシクロプロピルアミンで処理し、
対応する3−シクロプロピルアミノプロペノエート(■
)を製造する。■の環化を塩基の存在下で加熱すること
によって行い、式11(R’およびR″=11)の化合
物を得る。1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−ハ
ロー1.4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボキシレート(n)を、パラジウム錯体触媒の存在下で
2.6−ジメチル−4−(トリアルキルスタンニル)ピ
リジンと反応させ、それによってR′およびR“−11
である弐Iのエステルを製造する。次いで式lのエステ
ルは塩基または酸と慣用の加水分解反応によって遊離酸
(I;R,R’およびR”=lI)に転換しうる。
2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−6−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸(1;R,R’およびR“・11)の製造を例示して
いる。2.4−ジハロフルオロヘンゼン(■;X=C1
,BrまたはI、 X’ =F、 CZtBrまたはl
)を塩化アルミニウムの存在下で塩化アセチルとフリー
ゾルタラフッ反応を行うと対応するハロゲン置換アセト
フェノン(TV)が得られる。■を水素化ナトリウムの
存在下でジアルキル炭酸エステル(A4に=炭素数1〜
6のアルキル)と反応させると弐Vのアルキルベンゾイ
ルアセテートが得られる。弐Vの化合物は、上記方法の
代わりに3−フルオロ−4,6−ジハロ安息香酸(Vl
)をまず塩化チオニルで酸塩化物に転換し、ブチルリチ
ウムの存在下でマロン酸の%エステル化物でその酸塩化
物を処理することによって、3−フルオロ−4,6−ジ
ハロ安息香酸から製造することもできる。ベンゾイルア
セテート(V)をジメチルホルムアミド(DMF)ジメ
チルアセタール((CHi)JCH(OCH3)t〕で
処理し、3−ジメチルアミノプロペノエート(■)を形
成する。次いでこれをシクロプロピルアミンで処理し、
対応する3−シクロプロピルアミノプロペノエート(■
)を製造する。■の環化を塩基の存在下で加熱すること
によって行い、式11(R’およびR″=11)の化合
物を得る。1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−ハ
ロー1.4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボキシレート(n)を、パラジウム錯体触媒の存在下で
2.6−ジメチル−4−(トリアルキルスタンニル)ピ
リジンと反応させ、それによってR′およびR“−11
である弐Iのエステルを製造する。次いで式lのエステ
ルは塩基または酸と慣用の加水分解反応によって遊離酸
(I;R,R’およびR”=lI)に転換しうる。
■からIへの転換において、反応は約50〜100°C
の間の温度(慣用の溶媒の還流温度)で不活性溶媒の存
在下、はぼ等モルの■と有機スズ化合物を用いて行われ
る0反応は1〜24時間内に完了する。その代わりに、
反応物質と触媒とを、圧力釜中、不活性雰囲気下(例え
ばアルゴン、窒素)、125〜175°Cの間の温度で
反応が完了するまで(1〜5時間)加熱することもでき
る。パラジウム錯体触媒(約5モル%程度)は、有機ハ
ロゲン化物と有機スズ化合物の交叉カップリングに有効
であることが知られているような触媒、例えばPdCZ
z(PPhz)zlPd(PPhz)4.PdCZz
(P(o−トリル)i) 2+PdC1g+2P (O
Et) 3およびPdC12(PhCN) Zでありう
る(Kosugiら、Bull、Chem、Soc、J
apan 59.677〜679(1986)参照〕好
適な触媒は、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(Pd(Jz(PPhs)z)である。
の間の温度(慣用の溶媒の還流温度)で不活性溶媒の存
在下、はぼ等モルの■と有機スズ化合物を用いて行われ
る0反応は1〜24時間内に完了する。その代わりに、
反応物質と触媒とを、圧力釜中、不活性雰囲気下(例え
ばアルゴン、窒素)、125〜175°Cの間の温度で
反応が完了するまで(1〜5時間)加熱することもでき
る。パラジウム錯体触媒(約5モル%程度)は、有機ハ
ロゲン化物と有機スズ化合物の交叉カップリングに有効
であることが知られているような触媒、例えばPdCZ
z(PPhz)zlPd(PPhz)4.PdCZz
(P(o−トリル)i) 2+PdC1g+2P (O
Et) 3およびPdC12(PhCN) Zでありう
る(Kosugiら、Bull、Chem、Soc、J
apan 59.677〜679(1986)参照〕好
適な触媒は、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(Pd(Jz(PPhs)z)である。
フローシートB
ト
X■
I[(R’およびR#・F)
フローシートB(続き)
上記のフローシートBは、l−シクロプロピル−7−(
2,6−ジメチル−4−ピリジニル) −5,6゜8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸(1;R・II、R’およびR#・F
)の製造を例示している。1.4−ジブロモ−2,3,
5,6−チトラフルオロベンゼン(IV)をブチルチウ
ムでメタレート化し、次いで二酸化炭素と反応させ、4
−ブロモ−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸(
X)を製造する。Xをその酸塩化物(XI)に転換し、
それをブチルリチウムの存在下マロン酸の4エステルと
反応させ、アルキル−4−ブロモ−2,3,5,6−チ
トラフルオロベンゾイルアセテート(XI)を製造する
。フローシートAにおける連続するV→■→■→■と全
<頬(以する一連の変換(Xn→X1ff→XIV→■
)は、アルキル 7−ブロモー1−シクロプロピル−5
,6,8−)リフルオロ−1,4−ジヒドロ−3−キノ
リンカルボキシレート(II;R’およびR#・F)を
産する。パラジウム錯体触媒の存在下での■と2,6−
ジメチル−4−(トリアルキルスタンニル)ピリジンの
反応は、■ (トアルキル、R′およびR″・F)を与
え、これは遊離酸r (R=I(、R’およびR“・F
)に容易に加水分解する。
2,6−ジメチル−4−ピリジニル) −5,6゜8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸(1;R・II、R’およびR#・F
)の製造を例示している。1.4−ジブロモ−2,3,
5,6−チトラフルオロベンゼン(IV)をブチルチウ
ムでメタレート化し、次いで二酸化炭素と反応させ、4
−ブロモ−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸(
X)を製造する。Xをその酸塩化物(XI)に転換し、
それをブチルリチウムの存在下マロン酸の4エステルと
反応させ、アルキル−4−ブロモ−2,3,5,6−チ
トラフルオロベンゾイルアセテート(XI)を製造する
。フローシートAにおける連続するV→■→■→■と全
<頬(以する一連の変換(Xn→X1ff→XIV→■
)は、アルキル 7−ブロモー1−シクロプロピル−5
,6,8−)リフルオロ−1,4−ジヒドロ−3−キノ
リンカルボキシレート(II;R’およびR#・F)を
産する。パラジウム錯体触媒の存在下での■と2,6−
ジメチル−4−(トリアルキルスタンニル)ピリジンの
反応は、■ (トアルキル、R′およびR″・F)を与
え、これは遊離酸r (R=I(、R’およびR“・F
)に容易に加水分解する。
7o−二乙二1C
I(R’およびR’、F)
1 (R’=R”S、I?“・F)
1(R’・It、 R”=F)
上記のフローシートは、1−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(2,6−ジメチ
ル−4−ピリジニル)−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸(T ;RおよびR’=II、 ll’=F)の
製造を例示する。工程はフローシートBによって製造さ
れた5、6.8− )リフルオロ化合物における5−フ
ルオロ置換基の水素による置換を含む。反応はエステル
(R・アルキル)またはiHt[tli (R=H)の
いずれにおいても行いうる。トリフルオロ化合物(1;
R’およびR#・F)は水素化ナトリウムの存在下でチ
オール(R”’SH,17”=アルキル、ベンジルまた
はフェニシレ)と反応し、5−フルオロ置換基がrr−
sによって置換された対応する化合物を与える。
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(2,6−ジメチ
ル−4−ピリジニル)−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸(T ;RおよびR’=II、 ll’=F)の
製造を例示する。工程はフローシートBによって製造さ
れた5、6.8− )リフルオロ化合物における5−フ
ルオロ置換基の水素による置換を含む。反応はエステル
(R・アルキル)またはiHt[tli (R=H)の
いずれにおいても行いうる。トリフルオロ化合物(1;
R’およびR#・F)は水素化ナトリウムの存在下でチ
オール(R”’SH,17”=アルキル、ベンジルまた
はフェニシレ)と反応し、5−フルオロ置換基がrr−
sによって置換された対応する化合物を与える。
この化合物をエタノールのような溶媒中でラネーニッケ
ルと加熱すると、チオール基が除去されI(R’=ll
、R#・F)が得られる。ある′場合には、8−フルオ
ロ基もチオールによって置換され、生成物の混合物にな
る傾向があるが、それらは分別結晶またはクロマトグラ
フィーによって容易に分離される。
ルと加熱すると、チオール基が除去されI(R’=ll
、R#・F)が得られる。ある′場合には、8−フルオ
ロ基もチオールによって置換され、生成物の混合物にな
る傾向があるが、それらは分別結晶またはクロマトグラ
フィーによって容易に分離される。
I(R’・H,I?’・F)の製造の代わりの方法(こ
の方法はフローシートCによる5−フルオロ置換基の除
去を避けるものである)は、市販の2.3,4.5−テ
トラフルオロ安息香酸で出発し、下記のフローシーH)
に概略を記した一連の反応を続けて行う。
の方法はフローシートCによる5−フルオロ置換基の除
去を避けるものである)は、市販の2.3,4.5−テ
トラフルオロ安息香酸で出発し、下記のフローシーH)
に概略を記した一連の反応を続けて行う。
1j二≦6−1D
XVII XVI化合
物XVは、フローシー1−Aの連続反応■→V→■→■
→■に対する一連の工程によって2.3゜4.5−テト
ラフルオロ安息香酸から製造される。スズ−カップリン
グ反応に先立ち、臭素によって7−フルオロ基を置換す
るために、化合物XVをアジ化ナトリウムと反応させ、
7−アジ化物XVIを製造する。XVIをパラジウム−
炭素の存在下で水素化し、7−アミノ化合物X■を形成
する。X■は亜硝酸n−ブチルと臭化筒■銅(CuBr
2)との反応によって7−ブロモ化合物X■に転換され
る。
物XVは、フローシー1−Aの連続反応■→V→■→■
→■に対する一連の工程によって2.3゜4.5−テト
ラフルオロ安息香酸から製造される。スズ−カップリン
グ反応に先立ち、臭素によって7−フルオロ基を置換す
るために、化合物XVをアジ化ナトリウムと反応させ、
7−アジ化物XVIを製造する。XVIをパラジウム−
炭素の存在下で水素化し、7−アミノ化合物X■を形成
する。X■は亜硝酸n−ブチルと臭化筒■銅(CuBr
2)との反応によって7−ブロモ化合物X■に転換され
る。
2.6−ジメチル−4−()リアルキルスタンニル)ピ
リジンとのスズ−カップリング反応は、R’=Hおよび
R’Jである式■の所望の化合物のエステルを製造する
。
リジンとのスズ−カップリング反応は、R’=Hおよび
R’Jである式■の所望の化合物のエステルを製造する
。
1 (R’=H,R”−F )の更なる製造方法は、出
発物質として2.4−ジクロロ−5−フルオロ安息香酸
を用いる。この化合物はフローシートAの変換により、
エチル、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3=キノリンカル
ボキシレートに転換しうる。そしてこれは、2,6−ジ
メチル−4−(トリアルキルスタンニル)ピリジンと直
接カンプリングしうる。
発物質として2.4−ジクロロ−5−フルオロ安息香酸
を用いる。この化合物はフローシートAの変換により、
エチル、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3=キノリンカル
ボキシレートに転換しうる。そしてこれは、2,6−ジ
メチル−4−(トリアルキルスタンニル)ピリジンと直
接カンプリングしうる。
化合物の構造は、合成法、元素分子および赤外、核磁気
共鳴および/または質量スペクトルにより確認された。
共鳴および/または質量スペクトルにより確認された。
以下の実施例は本発明をさらに例示するものである。
(IV ; X=Br、X’=P )
2.5−シフlレオロブロモベンゼン20gおよび塩化
アルミニウム35.2gの混合物(60°C,窒素雰囲
気下)に撹拌下に、塩化アセチル11.2mを滴加した
。
アルミニウム35.2gの混合物(60°C,窒素雰囲
気下)に撹拌下に、塩化アセチル11.2mを滴加した
。
反応混合物を95°Cで90分間攪拌し、氷250g上
に注ぎ濃塩酸17−を加えた。水性混合物をエーテルで
抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し
た。残渣(23,6g)を真空中で蒸留し、4−ブロモ
−2,5−ジフルオロアセトフェノン18.4 g(7
6%)を得た。沸点65℃(0,1mm)b) エチル
4−ブロモ−25−ジ ルオロベンゾイ)Lt7 *
−(VBAI=CzH5,X=Br、X’=F)水浴
中で冷却されたジエチルカルボネート233dおよび4
−ブロモ−2,5−ジフルオロアセトフェノン18gの
混合液に撹拌下で、水素化ナトリウム(油中60%)
6.4gをゆっくりと添加した0反応混合液を80°C
で90分間加熱し、次いで酢酸25mff1を含む氷7
00 ldに加えた。水性混合液をエーテルで抽出し、
エーテル抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を蒸留し、物質を
集め(15,33g ) 、85〜135℃で沸臆した
(0.05 sm)。この物質を溶離剤としてヘキサン
中20%エーテルを用いシリカゲル(にies−elg
el 60)185gでクロマトグラフィーを行い、エ
チル 4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゾイルアセ
テ−)6.69gを溶出による最初の生成物として得た
。
に注ぎ濃塩酸17−を加えた。水性混合物をエーテルで
抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し
た。残渣(23,6g)を真空中で蒸留し、4−ブロモ
−2,5−ジフルオロアセトフェノン18.4 g(7
6%)を得た。沸点65℃(0,1mm)b) エチル
4−ブロモ−25−ジ ルオロベンゾイ)Lt7 *
−(VBAI=CzH5,X=Br、X’=F)水浴
中で冷却されたジエチルカルボネート233dおよび4
−ブロモ−2,5−ジフルオロアセトフェノン18gの
混合液に撹拌下で、水素化ナトリウム(油中60%)
6.4gをゆっくりと添加した0反応混合液を80°C
で90分間加熱し、次いで酢酸25mff1を含む氷7
00 ldに加えた。水性混合液をエーテルで抽出し、
エーテル抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を蒸留し、物質を
集め(15,33g ) 、85〜135℃で沸臆した
(0.05 sm)。この物質を溶離剤としてヘキサン
中20%エーテルを用いシリカゲル(にies−elg
el 60)185gでクロマトグラフィーを行い、エ
チル 4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゾイルアセ
テ−)6.69gを溶出による最初の生成物として得た
。
C) エ ル − ロモー −ジフルオロベンゾ4)
Ltヱ皇之二二重V;Afk−C!Hs、X−Br、X
’=F)乾燥テトラヒドロフラン775−中2.2“−
ビキノリン18mgとモノエチルマロネート37gの溶
液を窒素雰囲気下−30″Cに冷却した。この溶液にヘ
キサン中2.6Mn−ブチルリチウム215 、6 t
allを滴加した。
Ltヱ皇之二二重V;Afk−C!Hs、X−Br、X
’=F)乾燥テトラヒドロフラン775−中2.2“−
ビキノリン18mgとモノエチルマロネート37gの溶
液を窒素雰囲気下−30″Cに冷却した。この溶液にヘ
キサン中2.6Mn−ブチルリチウム215 、6 t
allを滴加した。
反応混合物を一5℃に暖め、次いで一30°Cに冷却し
、更にブチルリチウム20rslを添加した。更なるブ
チルリチウム5dで操作を繰り返し、モノエチルマロネ
ートのメタレーションを完了した。得られる反応混合物
を一50’Cに冷却し、4−ブロモー2.5−ジフルオ
ロヘンジイルクロリド(塩化チオニルと4−ブロモ−2
,5−ジフルオロ安息香酸22.28gから製造した)
を滴加した。次いで反応混合物を室温で1時間攪拌し、
冷却し、そしてIN塩酸750 mlを加えた。水素混
合物をエーテルで抽出し、抽出物を炭酸水素ナトリウム
と塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥しそして濃縮した。ヘキサンから再結晶した残
留物はエチル4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゾイ
ルアセテ−)21.0gを与えた。融点 51〜53℃
。
、更にブチルリチウム20rslを添加した。更なるブ
チルリチウム5dで操作を繰り返し、モノエチルマロネ
ートのメタレーションを完了した。得られる反応混合物
を一50’Cに冷却し、4−ブロモー2.5−ジフルオ
ロヘンジイルクロリド(塩化チオニルと4−ブロモ−2
,5−ジフルオロ安息香酸22.28gから製造した)
を滴加した。次いで反応混合物を室温で1時間攪拌し、
冷却し、そしてIN塩酸750 mlを加えた。水素混
合物をエーテルで抽出し、抽出物を炭酸水素ナトリウム
と塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥しそして濃縮した。ヘキサンから再結晶した残
留物はエチル4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゾイ
ルアセテ−)21.0gを与えた。融点 51〜53℃
。
d) エチル 2− −ブロモ−5−ジ ルオロベンゾ
イル −3−ジメチルアミノ °ロベx 二重〔■:
AZk=CJB、X=Br、X’=F)テトラヒドロフ
ラン5Id中エチル4−ブロモ−2,5−ジフルオロベ
ンゾイルアセテート2.17 gの溶液に攪拌下に、ジ
メチルホルムアミド ジメチルアセタール0.94dを
加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いで真
空中で濃縮し、橙色油2.63gを得た。この油状物は
次の反応に直接用いられた。
イル −3−ジメチルアミノ °ロベx 二重〔■:
AZk=CJB、X=Br、X’=F)テトラヒドロフ
ラン5Id中エチル4−ブロモ−2,5−ジフルオロベ
ンゾイルアセテート2.17 gの溶液に攪拌下に、ジ
メチルホルムアミド ジメチルアセタール0.94dを
加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いで真
空中で濃縮し、橙色油2.63gを得た。この油状物は
次の反応に直接用いられた。
〔■i AZk=CJs+X”Br+X’!F)上記(
d)の生成物をテトラヒドロフラン1〇−中に溶解し、
水浴中で冷却した。シクロプロピルアミン0.5戚を加
え、反応混合物をO′Cで1時間攪拌した。混合物を真
空中で濃縮し、橙色油2.52gを得た。この油状物は
次の反応に直接用いられた。
d)の生成物をテトラヒドロフラン1〇−中に溶解し、
水浴中で冷却した。シクロプロピルアミン0.5戚を加
え、反応混合物をO′Cで1時間攪拌した。混合物を真
空中で濃縮し、橙色油2.52gを得た。この油状物は
次の反応に直接用いられた。
−キノ1ンカルボキシレー
(II ; R=CJs、 R’およびR’=tl、X
=Br )ジメチルホルムアミド10 ml中(e)の
生成物と炭酸カリウム1,8gの混合物を100°C(
蒸気浴)で1時間加熱した。反応混合物を水に加え、生
成物をろ過によって集め、乾燥し、エタノールから再結
晶し、エチル 7−ブロモー1−シクロプロピル−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリ
ンカルボキシレート1.2gを得た。融点251〜25
3°C g> 2.6−ジメチル−4−(トリメチルスタンニ
ル)ピリジン 窒素雰囲気下、水浴中で冷却されたナトリウム(トルエ
ン中30%分散液> 100gとジメトキシエタン(D
MB)の混合物に、DME 50rnQ中塩化トリメチ
ルスズ121gの溶液を2時間かけて加え、その間中5
°C以下に保った。混合物を0〜5°Cで2.5時間攪
拌し、次いでDME 50m1中4−クロロ−2,6−
シメチルピリジン70gを1.5時間かけて加え、その
間中O〜10°Cに保った一反応混合物を0〜lO°C
で1時間攪拌し、次いで室温に1晩放置した。混合物を
ろ過し濃縮し、残渣をエーテルで処理し、再びろ過しそ
して濃縮した。得られる橙色液体を蒸留し、130°C
(20m+11)で沸騰する物質を集め216−7メチ
ルー4−(トリメチルスタンニル)ピリジン80gを得
た。
=Br )ジメチルホルムアミド10 ml中(e)の
生成物と炭酸カリウム1,8gの混合物を100°C(
蒸気浴)で1時間加熱した。反応混合物を水に加え、生
成物をろ過によって集め、乾燥し、エタノールから再結
晶し、エチル 7−ブロモー1−シクロプロピル−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリ
ンカルボキシレート1.2gを得た。融点251〜25
3°C g> 2.6−ジメチル−4−(トリメチルスタンニ
ル)ピリジン 窒素雰囲気下、水浴中で冷却されたナトリウム(トルエ
ン中30%分散液> 100gとジメトキシエタン(D
MB)の混合物に、DME 50rnQ中塩化トリメチ
ルスズ121gの溶液を2時間かけて加え、その間中5
°C以下に保った。混合物を0〜5°Cで2.5時間攪
拌し、次いでDME 50m1中4−クロロ−2,6−
シメチルピリジン70gを1.5時間かけて加え、その
間中O〜10°Cに保った一反応混合物を0〜lO°C
で1時間攪拌し、次いで室温に1晩放置した。混合物を
ろ過し濃縮し、残渣をエーテルで処理し、再びろ過しそ
して濃縮した。得られる橙色液体を蒸留し、130°C
(20m+11)で沸騰する物質を集め216−7メチ
ルー4−(トリメチルスタンニル)ピリジン80gを得
た。
出発物質4−クロロ−2,6−シメチルビリジンを、2
.6−ルチシンーN−オキシル塩酸塩とオキシ塩化燐と
を加熱(8時間還流)して製造した。粗生成物4−クロ
ロ−2,6−シメチルピリジンと2−クロロメチル−6
−メチルピリジンの混合物をエタノール中トリメチルア
ミンと加熱することによって精製した。それによって副
成物を、水性抽出により所望の4−クロロ−2,6−シ
メチルピリジンから容易に分離されるトリエチル第4ア
ンモニウム塩(−水和物、融点103〜104°C)に
転換した。このようにして、N−オキシドから4−クロ
ロ−2,6=ジメチルピリジン(収率56.6%;沸点
71〜73°C115s)を得た。
.6−ルチシンーN−オキシル塩酸塩とオキシ塩化燐と
を加熱(8時間還流)して製造した。粗生成物4−クロ
ロ−2,6−シメチルピリジンと2−クロロメチル−6
−メチルピリジンの混合物をエタノール中トリメチルア
ミンと加熱することによって精製した。それによって副
成物を、水性抽出により所望の4−クロロ−2,6−シ
メチルピリジンから容易に分離されるトリエチル第4ア
ンモニウム塩(−水和物、融点103〜104°C)に
転換した。このようにして、N−オキシドから4−クロ
ロ−2,6=ジメチルピリジン(収率56.6%;沸点
71〜73°C115s)を得た。
h) エ ル −シ ロブロビルー7−26−ジメチ
ル− −ビ1ジニル −6−フルオロ−14−ジヒ゛ロ
ー4−オキ゛−3−キノ1ンカルボ(T ; R=C2
H5,R’およびR#・H〕2.6−ジメチル−4−(
トリメチルスタンニル)ピリジン(g) 10.1gお
よびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム1.52gを、窒素下でジオキサン240m1中エチ
ル7−ブロモ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1
,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシ
レート(f)12、’13gおよびヘキサメチルホスホ
ラミド(HMPA)10aftの攪拌溶液に加えた。反
応混合物を24時間加熱還流し、次いで冷却し、水と二
塩化メチレンの間で分配した。有機抽出物を塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、
エチル 1−シクロプロピル−7−ジメチル−4−ピリ
ジニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボキシレート12.Ogを得た。
ル− −ビ1ジニル −6−フルオロ−14−ジヒ゛ロ
ー4−オキ゛−3−キノ1ンカルボ(T ; R=C2
H5,R’およびR#・H〕2.6−ジメチル−4−(
トリメチルスタンニル)ピリジン(g) 10.1gお
よびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム1.52gを、窒素下でジオキサン240m1中エチ
ル7−ブロモ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1
,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシ
レート(f)12、’13gおよびヘキサメチルホスホ
ラミド(HMPA)10aftの攪拌溶液に加えた。反
応混合物を24時間加熱還流し、次いで冷却し、水と二
塩化メチレンの間で分配した。有機抽出物を塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、
エチル 1−シクロプロピル−7−ジメチル−4−ピリ
ジニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボキシレート12.Ogを得た。
融点198〜200℃
i) −シ ロ°ロピルー −26−ジメチル−4−
ピ1ジニル −6−フルオロ−14−ジヒ゛ロー4−オ
キ゛−3−キノ1ンカルボン(IiR,R’およびR’
=H) 水酸化ナトリウム3.5gを含む水320rni中エチ
ル1−シクロプロピル−7−(2,6−ジメチル−4−
ピリジニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4=
オキソ−3−キノリンカルボキシレート12.4 gの
懸濁液を2.5時間加熱還流した。反応混合物を木炭で
脱色し、ろ過し、酢酸でp115〜5.5にもっていっ
た。沈澱した固体を集め、真空中で乾燥し、そしてジメ
チルホルムアミドから再結晶し、■−シクロプロピル−
7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸8.4gを得た。融点300〜302℃(分解
)。
ピ1ジニル −6−フルオロ−14−ジヒ゛ロー4−オ
キ゛−3−キノ1ンカルボン(IiR,R’およびR’
=H) 水酸化ナトリウム3.5gを含む水320rni中エチ
ル1−シクロプロピル−7−(2,6−ジメチル−4−
ピリジニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4=
オキソ−3−キノリンカルボキシレート12.4 gの
懸濁液を2.5時間加熱還流した。反応混合物を木炭で
脱色し、ろ過し、酢酸でp115〜5.5にもっていっ
た。沈澱した固体を集め、真空中で乾燥し、そしてジメ
チルホルムアミドから再結晶し、■−シクロプロピル−
7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸8.4gを得た。融点300〜302℃(分解
)。
生成物の試料2.50 gをエチレンジアミン10dと
50〜60°Cに加熱し、次いで室温に冷却し、そして
固体生成物を単離し、乾燥し、エチレンジアミン塩・−
水和物(黄色がかった粉末)1.80gを得た。
50〜60°Cに加熱し、次いで室温に冷却し、そして
固体生成物を単離し、乾燥し、エチレンジアミン塩・−
水和物(黄色がかった粉末)1.80gを得た。
融点303〜305°C0
実崖1
a)24−シクロロー5−フルオロアセ フェノン(r
V;XおよびX’=(J) 実施例1 (a)に記載の方法により、塩化アルミニウ
ム102gの存在下、2,4−ジクロロフルオロベンゼ
ン49.5 gおよび塩化アセチル33gから液体とし
て標記化合物(収率55%)を得た。沸点89〜90°
C(2,5mm) (V ; Alk=CzHs、XおよびX’=(J)実
施例1 (b)に記載の方法により、水素化ナトリウム
の存在下、2.4−ジクロロ−5−フルオロアセトフェ
ノン50gとジエチルカルボネートから、液体として標
記化合物(収率47%)を得た。沸点125〜135°
C(0,25mm) 二重 〔■; Azk=c、u、、 xおよびX’=C1実施
例1(d)の方法により、エチル、2.4−ジクロロ−
5−フルオロベンゾイルアセテート10gとジメチルホ
ルムアミドジメチルアセクール5 mlから、標記化合
物を製造した。粗生成物は直接次の反応で使用した。
V;XおよびX’=(J) 実施例1 (a)に記載の方法により、塩化アルミニウ
ム102gの存在下、2,4−ジクロロフルオロベンゼ
ン49.5 gおよび塩化アセチル33gから液体とし
て標記化合物(収率55%)を得た。沸点89〜90°
C(2,5mm) (V ; Alk=CzHs、XおよびX’=(J)実
施例1 (b)に記載の方法により、水素化ナトリウム
の存在下、2.4−ジクロロ−5−フルオロアセトフェ
ノン50gとジエチルカルボネートから、液体として標
記化合物(収率47%)を得た。沸点125〜135°
C(0,25mm) 二重 〔■; Azk=c、u、、 xおよびX’=C1実施
例1(d)の方法により、エチル、2.4−ジクロロ−
5−フルオロベンゾイルアセテート10gとジメチルホ
ルムアミドジメチルアセクール5 mlから、標記化合
物を製造した。粗生成物は直接次の反応で使用した。
〔■;^Zk=CJs、χおよびχ’=cl)実施例1
(e)の方法により、上記(c)の粗生成物およびシク
ロプロピルアミン2.24gから標記化合物を製造した
。粗生成物は直接次の反応に使用した。
(e)の方法により、上記(c)の粗生成物およびシク
ロプロピルアミン2.24gから標記化合物を製造した
。粗生成物は直接次の反応に使用した。
(Tl ; R=CzHs、 R’およびll’=H,
X=CZ)実施例1(f)の方法により、上記(c)の
粗生成物と炭酸カリウム9.88gから、標記化合物を
製造した。固体生成物7.0gが得られた〔(b)のエ
チル2.4−ジクロロ−5−フルオロベンゾイルアセテ
ートから全体における収率63%〕。
X=CZ)実施例1(f)の方法により、上記(c)の
粗生成物と炭酸カリウム9.88gから、標記化合物を
製造した。固体生成物7.0gが得られた〔(b)のエ
チル2.4−ジクロロ−5−フルオロベンゾイルアセテ
ートから全体における収率63%〕。
(IiR,R’およびR’=H)
エチル 7−フロロ−1−シクロプロピル−6−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボキシレート3.(Igを実施例1 (h)の方法によ
り、ジオキサン媒体中ジクロロビス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム435n+gの存在下、2,6−ジ
メチル−4−(トリメチルスタンニル)ピリジン3.0
gと反応させた。メタノール溶液中粗生成物をシリカゲ
ルtoo gでクロマトグラフし、エタノール中5〜2
0%メタノールで溶出した。所望のエチルエステルを含
む分画を合わせ、蒸気浴で3.5時間3N塩酸50m1
で水素化した。反応混合物を冷却し、クロロホルムで抽
出し、水性層を濃縮し乾燥した。残渣を10%水性炭酸
カリウムで塩基性にし、ろ過しそして酢酸で酸性にした
。固体生成物を集め、乾燥し、!−シクロプロピル−7
−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−6−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリンカルボン酸
1.6gを得た。融点302〜303℃ 実施例1の最
終生成物と一致した。
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボキシレート3.(Igを実施例1 (h)の方法によ
り、ジオキサン媒体中ジクロロビス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム435n+gの存在下、2,6−ジ
メチル−4−(トリメチルスタンニル)ピリジン3.0
gと反応させた。メタノール溶液中粗生成物をシリカゲ
ルtoo gでクロマトグラフし、エタノール中5〜2
0%メタノールで溶出した。所望のエチルエステルを含
む分画を合わせ、蒸気浴で3.5時間3N塩酸50m1
で水素化した。反応混合物を冷却し、クロロホルムで抽
出し、水性層を濃縮し乾燥した。残渣を10%水性炭酸
カリウムで塩基性にし、ろ過しそして酢酸で酸性にした
。固体生成物を集め、乾燥し、!−シクロプロピル−7
−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−6−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリンカルボン酸
1.6gを得た。融点302〜303℃ 実施例1の最
終生成物と一致した。
51フラスコに塩化メチレン2.15 I!、を入れた
。
。
容器を窒素雰囲気下に置き、臭化アルミニウム100g
(0,37m)を攪拌しながら加え、溶液にした。
(0,37m)を攪拌しながら加え、溶液にした。
1.4−ジフルオロベンゼン901d(8,76m)お
よび臭素898m (17,43m)を4.5時間かけ
て少しずつ加えた。
よび臭素898m (17,43m)を4.5時間かけ
て少しずつ加えた。
反応液を一晩攪拌し、次いで30分間40℃に加熱し、
大部分の気体の臭化水素を追いだした。冷却された溶液
を、激しく攪拌しながら水12Nに注入し反応を停止し
た。下層を除去し、蒸気浴で大気圧で濃縮した。大部分
の塩化メチレンが除去されたら、ヘキサン500mを加
え、65℃になるまで蒸留を続けた。残渣をヘキサン2
I!、で希釈し、ドライアイス/イソプロパツール浴を
用いて一5°Cまで冷却した。得られる白色固体を集め
、冷ヘキサン(−30”C)500mjtで洗浄した。
大部分の気体の臭化水素を追いだした。冷却された溶液
を、激しく攪拌しながら水12Nに注入し反応を停止し
た。下層を除去し、蒸気浴で大気圧で濃縮した。大部分
の塩化メチレンが除去されたら、ヘキサン500mを加
え、65℃になるまで蒸留を続けた。残渣をヘキサン2
I!、で希釈し、ドライアイス/イソプロパツール浴を
用いて一5°Cまで冷却した。得られる白色固体を集め
、冷ヘキサン(−30”C)500mjtで洗浄した。
−20°Cと一40℃に母液を冷却することによってそ
れぞれ更に2個の生成物を得た。低融点固体を真空中室
温で16時間乾燥した。最初の2個の生成物総1142
4g (収率59.8%)は先に進むのに十分な純度(
〉98%)であった。
れぞれ更に2個の生成物を得た。低融点固体を真空中室
温で16時間乾燥した。最初の2個の生成物総1142
4g (収率59.8%)は先に進むのに十分な純度(
〉98%)であった。
b) 4−フ゛ロモー25−ジフルオロ6自(Vl
; X=Br、 X’ −F )窒素雰囲気下、無水エ
タノール中1.4−ジブロモ−2,5−ジフルオロヘン
ゼン700g (2,56モル)の冷溶液(T60°C
)に、ヘキサン中n−ブチルリチウムの冷希釈溶液〔ヘ
キサン中1.6M n−ブチルリチウム1.701!
、(2,7モル)をヘキサン4.81で希釈) (−
60℃)を2時間かけて加えた。ドライアイス0.5k
gを加え、白色沈澱物を生成させ、−50℃にもどる前
に温度を一35℃に急速に上昇させた。
; X=Br、 X’ −F )窒素雰囲気下、無水エ
タノール中1.4−ジブロモ−2,5−ジフルオロヘン
ゼン700g (2,56モル)の冷溶液(T60°C
)に、ヘキサン中n−ブチルリチウムの冷希釈溶液〔ヘ
キサン中1.6M n−ブチルリチウム1.701!
、(2,7モル)をヘキサン4.81で希釈) (−
60℃)を2時間かけて加えた。ドライアイス0.5k
gを加え、白色沈澱物を生成させ、−50℃にもどる前
に温度を一35℃に急速に上昇させた。
スラリーを周囲温度で一晩放置した0反応混合物を1.
2M MCI 41に入れ、固体に濃縮する前に有機層
を水で洗浄した。ヘキサン1.5fiを加え、得られる
スラリーを5°Cに冷却し、ろ過した。ろ過ケーキ冷へ
キサンで洗浄し、風乾し、粗生成物440gを得た(収
率73%)。生成物は次の工程に直接用いられた。
2M MCI 41に入れ、固体に濃縮する前に有機層
を水で洗浄した。ヘキサン1.5fiを加え、得られる
スラリーを5°Cに冷却し、ろ過した。ろ過ケーキ冷へ
キサンで洗浄し、風乾し、粗生成物440gを得た(収
率73%)。生成物は次の工程に直接用いられた。
(b)工程で製造した粗4−プロモー2,5−ジフルオ
ロ安息香酸2075g (8,79モル)を塩化チオニ
ル2.0で処理し、得られるスラリーをゆっくり加熱還
流(内部温度90℃)し、溶液を得た。過剰の塩化チオ
ニルを除去した後、生成物を85〜95℃で集め(油ポ
ンプ、真空度は測定せず)、固体残渣を残した。留出物
は、次の工程に直接使用される液体2045g (91
%)を与えた。
ロ安息香酸2075g (8,79モル)を塩化チオニ
ル2.0で処理し、得られるスラリーをゆっくり加熱還
流(内部温度90℃)し、溶液を得た。過剰の塩化チオ
ニルを除去した後、生成物を85〜95℃で集め(油ポ
ンプ、真空度は測定せず)、固体残渣を残した。留出物
は、次の工程に直接使用される液体2045g (91
%)を与えた。
(V ; AI−Et、 X=Br、 X’ −F)テ
トラヒドロフラン11.H中モノエチルマロネート80
0g (6,06モル)と2,2゛−ビピリジル(指示
薬)の溶液を赤みがかった色が一15℃で数分間持続す
るまでヘキサン7.50 ffi (1,6M)中n−
ブチルリチウムを加える間、ドライアイス/アセトン浴
で冷却した6次いで反応混合物を一60℃に冷却し、4
−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゾイル クロリド7
85g (3,07モル)を1χ時間かけて加えた0反
応液をIN塩酸161に入れる前に2時間攪拌を続けた
。有機層を水Lojl!X2.10%水性炭酸水素ナト
リウム62×2、そして次いで水10Il×2で洗浄し
た。乾燥のために有機層を濃縮し、冷却すると結晶化す
る油状物を得た。3回の操作による濃縮物(総量8.0
モル)を合わせ、ヘキサン61から再結晶化し、第1生
成物1505g (61,5%)と第2生成物220g
(9,0χ)を得た。
トラヒドロフラン11.H中モノエチルマロネート80
0g (6,06モル)と2,2゛−ビピリジル(指示
薬)の溶液を赤みがかった色が一15℃で数分間持続す
るまでヘキサン7.50 ffi (1,6M)中n−
ブチルリチウムを加える間、ドライアイス/アセトン浴
で冷却した6次いで反応混合物を一60℃に冷却し、4
−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゾイル クロリド7
85g (3,07モル)を1χ時間かけて加えた0反
応液をIN塩酸161に入れる前に2時間攪拌を続けた
。有機層を水Lojl!X2.10%水性炭酸水素ナト
リウム62×2、そして次いで水10Il×2で洗浄し
た。乾燥のために有機層を濃縮し、冷却すると結晶化す
る油状物を得た。3回の操作による濃縮物(総量8.0
モル)を合わせ、ヘキサン61から再結晶化し、第1生
成物1505g (61,5%)と第2生成物220g
(9,0χ)を得た。
〔■; AZk4t、X=Br、 X’ =F)テトラ
ヒドロフラン2.51中エチル 4−ブロモ−2,5−
ジフルオロベンゾイルアセテート1224 g(4,0
モル)とN、N−ジメチルホルムアミド ジメチルアセ
タール630a+1(4,8モル)のtg液を2y2時
間加熱還流し、次いで周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をヘキサンで粉砕し、過剰のN
、N−ジメチルホルムアミドを除去した。溶媒を傾潟し
た。残留物をテトラヒドロフラン2.51に溶解し、5
℃に冷却した。シクロプロピルアミン305m (4,
4モル)を2時間かけて加えた。溶媒を減圧蒸留によっ
て除去し、残留物を次の工程に直接用いた。
ヒドロフラン2.51中エチル 4−ブロモ−2,5−
ジフルオロベンゾイルアセテート1224 g(4,0
モル)とN、N−ジメチルホルムアミド ジメチルアセ
タール630a+1(4,8モル)のtg液を2y2時
間加熱還流し、次いで周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をヘキサンで粉砕し、過剰のN
、N−ジメチルホルムアミドを除去した。溶媒を傾潟し
た。残留物をテトラヒドロフラン2.51に溶解し、5
℃に冷却した。シクロプロピルアミン305m (4,
4モル)を2時間かけて加えた。溶媒を減圧蒸留によっ
て除去し、残留物を次の工程に直接用いた。
(II ; A/に=Et、X−Br )上で製造した
エチル 3−(シクロプロピルアミノ) −2−(4−
ブロモ−2,5−ジフルオロベンゾイル)アクリレ−)
(4,0モルと仮定)に、N、 N−ジメチルホルム
アミド2.51と炭酸カリウム736g(5,3モル)
を加えた。混合物を蒸気浴で90°Cに加熱した。その
時発熱反応が始まると5分以上115°Cに上昇した。
エチル 3−(シクロプロピルアミノ) −2−(4−
ブロモ−2,5−ジフルオロベンゾイル)アクリレ−)
(4,0モルと仮定)に、N、 N−ジメチルホルム
アミド2.51と炭酸カリウム736g(5,3モル)
を加えた。混合物を蒸気浴で90°Cに加熱した。その
時発熱反応が始まると5分以上115°Cに上昇した。
次いで反応液を周囲温度で攪拌し、固体を50°Cで集
めた。ろ過ケーキをN、N−ジメチルホルムアミドで洗
浄し、次いで水lOl中でスラリー化し、再ろ過した。
めた。ろ過ケーキをN、N−ジメチルホルムアミドで洗
浄し、次いで水lOl中でスラリー化し、再ろ過した。
オフホワイトの固体を水で洗浄し、乾燥した。粗生成物
を塩化メチレン20容量から再結晶することによって精
製し、第2および第3生成物について繰り返した。粗生
成物1585gから総量1270 gの精製物質を、回
収率80%で得た。
を塩化メチレン20容量から再結晶することによって精
製し、第2および第3生成物について繰り返した。粗生
成物1585gから総量1270 gの精製物質を、回
収率80%で得た。
22Nのフラスコに4−ブロモー2.6−ルチジン74
0gとジエ・チルエーテル10.ONを入れ、窒素雰囲
気下ドライアイス/アセトン中で一60’Cに冷却した
。4.0モルのn−ブチルリチウムの溶液を一58°C
の温度を維持しながら1時間かけて滴加し、橙黄色沈澱
を形成した。冷却下15分間攪拌を続けた後、塩化トリ
ブチルスズ1280 gを−60〜−57°Cの温度で
2時間かけて加え、溶液を形成した。反応液を20°C
に徐々に(2時間)暖める前に45分間冷たいまま撹拌
した。5uper−Gel (100g)の一部を加え
、反応混合物をろ過し、沈澱させられた塩化リチウムを
除去した。ケーキをジエチルエーテルで洗浄した(2
X500uffi) 、乾燥のための濃縮後、総fi1
1575g (収率99.7%)の生成物を得た。それ
は更に精製されることなく使用された。
0gとジエ・チルエーテル10.ONを入れ、窒素雰囲
気下ドライアイス/アセトン中で一60’Cに冷却した
。4.0モルのn−ブチルリチウムの溶液を一58°C
の温度を維持しながら1時間かけて滴加し、橙黄色沈澱
を形成した。冷却下15分間攪拌を続けた後、塩化トリ
ブチルスズ1280 gを−60〜−57°Cの温度で
2時間かけて加え、溶液を形成した。反応液を20°C
に徐々に(2時間)暖める前に45分間冷たいまま撹拌
した。5uper−Gel (100g)の一部を加え
、反応混合物をろ過し、沈澱させられた塩化リチウムを
除去した。ケーキをジエチルエーテルで洗浄した(2
X500uffi) 、乾燥のための濃縮後、総fi1
1575g (収率99.7%)の生成物を得た。それ
は更に精製されることなく使用された。
(1; AZk−Et、 R’およびR#・■〕N、N
−ジメチルホルムアミド400m1中、エチル1−シク
ロプロピル−7−ブロモ−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート50
0g (1,42モル)、2.6−ジメチル−4−(ト
リブチルスタンニル)ピリジン617g (1,56モ
ル)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム28g(3モル%)の混合物を窒素雰囲気中で
ゆっくりと150°Cに加熱し、その温度を1時間維持
した。冷却し、クロロホルム31に熔解し、水2Nと1
5分間攪拌した。2M溶液を5uper−Gel床を通
してろ過し、そして有機層を分離し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエ
ーテル3!と25〜30分間攪拌した。ろ過し、エーテ
ル21で洗浄した。固体をフード内で風乾し、生成物4
30g (80%)を得、そして次の反応に直接用いた
。
−ジメチルホルムアミド400m1中、エチル1−シク
ロプロピル−7−ブロモ−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート50
0g (1,42モル)、2.6−ジメチル−4−(ト
リブチルスタンニル)ピリジン617g (1,56モ
ル)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム28g(3モル%)の混合物を窒素雰囲気中で
ゆっくりと150°Cに加熱し、その温度を1時間維持
した。冷却し、クロロホルム31に熔解し、水2Nと1
5分間攪拌した。2M溶液を5uper−Gel床を通
してろ過し、そして有機層を分離し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエ
ーテル3!と25〜30分間攪拌した。ろ過し、エーテ
ル21で洗浄した。固体をフード内で風乾し、生成物4
30g (80%)を得、そして次の反応に直接用いた
。
(1iR,R’およびR#・H]
水5j!中エチル l−シクロプロピル−7−(2,6
−ジメチル−4−ピリジニル)−6−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレー
ト430g (1,13モル)および水酸化ナトリウム
115g (2,87モル)の懸濁液を蒸気浴で4時間
撹拌し、澄明な溶液を得た。熱溶液を木炭20gで処理
し、ろ過した。黄色ろ液を室温まで冷却し、酢酸エチル
31で1回洗浄し、非酸性不純物を除去した0次いで水
性層を過剰の酸240m1と60〜70°Cで1時間攪
拌した。白色固体を熱ろ過し、水2!で洗浄し、真空下
60〜70°Cで24時間乾燥し、粗生成物363g
(91%)を得た。物質をN、N−ジメチルホルムアミ
ド81から再結晶し、かすかに黄色の生成物340g
(93,6%)を得た。融点300〜301’C1実施
例1(j)および2(f)の生成物と一致した。
−ジメチル−4−ピリジニル)−6−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレー
ト430g (1,13モル)および水酸化ナトリウム
115g (2,87モル)の懸濁液を蒸気浴で4時間
撹拌し、澄明な溶液を得た。熱溶液を木炭20gで処理
し、ろ過した。黄色ろ液を室温まで冷却し、酢酸エチル
31で1回洗浄し、非酸性不純物を除去した0次いで水
性層を過剰の酸240m1と60〜70°Cで1時間攪
拌した。白色固体を熱ろ過し、水2!で洗浄し、真空下
60〜70°Cで24時間乾燥し、粗生成物363g
(91%)を得た。物質をN、N−ジメチルホルムアミ
ド81から再結晶し、かすかに黄色の生成物340g
(93,6%)を得た。融点300〜301’C1実施
例1(j)および2(f)の生成物と一致した。
醒(X)
n−ブチルリチウム42m1Cエキサン中2.4M)を
テトラヒドロフラン200#111中1.4−ジブロモ
−2,3゜5.6−チトラフルオロベンゼン30.78
gの溶液をゆっくりと加え、窒素雰囲気下−70°Cに
冷却した。固体二酸化炭素的12gを混合液に攪拌下に
加え、次いでそれを徐々に0℃に暖め、その時点で6M
塩酸16rdと水16N1を加えた0反応混合物を濃縮
し、残留物を二塩化メチレンで抽出した。抽出物を製塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮し、4−ブロモ−2,3,5,6−テトラフルオ
ロ安息香酸22.23g (81,5%)を得た。融点
128〜135°C6 b) 4−プロモー2356−− −フルオロベンシ
ネ土久旦工上〔X■〕 4−ブロモー2.3,5.6−テトラフルオロ安息香酸
21.83gと五塩化燐16.7 gの混合物を室温で
約3日間攪拌した。反応混合液をアスピレータ−減圧下
で蒸留し、酸クロリド20.44g (88%)を得た
。
テトラヒドロフラン200#111中1.4−ジブロモ
−2,3゜5.6−チトラフルオロベンゼン30.78
gの溶液をゆっくりと加え、窒素雰囲気下−70°Cに
冷却した。固体二酸化炭素的12gを混合液に攪拌下に
加え、次いでそれを徐々に0℃に暖め、その時点で6M
塩酸16rdと水16N1を加えた0反応混合物を濃縮
し、残留物を二塩化メチレンで抽出した。抽出物を製塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮し、4−ブロモ−2,3,5,6−テトラフルオ
ロ安息香酸22.23g (81,5%)を得た。融点
128〜135°C6 b) 4−プロモー2356−− −フルオロベンシ
ネ土久旦工上〔X■〕 4−ブロモー2.3,5.6−テトラフルオロ安息香酸
21.83gと五塩化燐16.7 gの混合物を室温で
約3日間攪拌した。反応混合液をアスピレータ−減圧下
で蒸留し、酸クロリド20.44g (88%)を得た
。
(XII;^Zk=CJs)
n−ブチルリチウム192m1(ヘキサン2.4M)を
、テトラヒドロフラン500d中モノメチルマロネート
30.24gおよび2,2°−ビピリジン15mgの溶
液に撹拌下に徐々に加え、窒素雰囲気下−60〜−70
°Cに冷却した。約半量のブチルリチウムを加えた後、
混合物の温度を−20〜−25°Cに上昇させ、その温
度で残りのブチルリチウムを加えた0反応混合物を再び
−60〜−70°Cに冷却し、そしてテトラヒドロフ中
ソ−ロー中4−プロモー2.3,5.6−チトラフルオ
ロベンゾイルクロリド33.41gを加えた6反応混合
物を室温にまで暖め、−晩攪拌し、次いで1M塩酸46
0 ml中に注いだ。有m層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮した。残留物をエーテルで溶解し、水性
炭酸水素カリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮し蒸留し、エチル4− フtel モー2.3,
5.6−チトラフルオロベンゾイルアセテート34.1
8gを得た。沸点112〜117℃(0,8mm)〔X
■ ; 八Zk=CJs) ジメチルホルムアミド ジメチルアセクール11.85
gをテトラヒドロフ5冫100フ1:l −E−−2.
3,5.6−チトラフルオロベンゾイルアセテート33
.63gの溶液を加え、水浴中で冷却した。
、テトラヒドロフラン500d中モノメチルマロネート
30.24gおよび2,2°−ビピリジン15mgの溶
液に撹拌下に徐々に加え、窒素雰囲気下−60〜−70
°Cに冷却した。約半量のブチルリチウムを加えた後、
混合物の温度を−20〜−25°Cに上昇させ、その温
度で残りのブチルリチウムを加えた0反応混合物を再び
−60〜−70°Cに冷却し、そしてテトラヒドロフ中
ソ−ロー中4−プロモー2.3,5.6−チトラフルオ
ロベンゾイルクロリド33.41gを加えた6反応混合
物を室温にまで暖め、−晩攪拌し、次いで1M塩酸46
0 ml中に注いだ。有m層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮した。残留物をエーテルで溶解し、水性
炭酸水素カリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮し蒸留し、エチル4− フtel モー2.3,
5.6−チトラフルオロベンゾイルアセテート34.1
8gを得た。沸点112〜117℃(0,8mm)〔X
■ ; 八Zk=CJs) ジメチルホルムアミド ジメチルアセクール11.85
gをテトラヒドロフ5冫100フ1:l −E−−2.
3,5.6−チトラフルオロベンゾイルアセテート33
.63gの溶液を加え、水浴中で冷却した。
反応混合物を反応を完結させるために温水中に浸漬した
。得られる溶液を次の反応に直接使用した。
。得られる溶液を次の反応に直接使用した。
( X IV ; Al k=cxHs )上記(d)
で得た溶液を水浴中で冷却し、シクロプロピルアミン7
mlを加えた0反応混合液を濃縮し、残留物を熱無水
エタノール550me中に溶解し、冷却して生成物を結
晶化し、エチル 2−(4−ブロモ−2.3,5.6−
チトラフルオロベンゾイル)−3−シクロプロピルアミ
ノプロペノエート31.66gを得た。融点167〜1
6B.5°C(エチル 4−ブロモ−2.3,5.6−
チトラフルオロベンゾイルアセテートから収率79%) (II;R’およびR#・F, Alに=C1Hs)炭
酸カリウム30gをジメチルホルムアミド300m2中
エチル 2−(4−ブロモー2.3,5.6−チトラフ
ルオロベンゾイル)−3−シクロプロピルアミノプロペ
ノエート31.65 gの溶液/懸濁液に攪拌下に添加
した。混合物を150°Cで1.5時間加熱し、次いで
冷却し、水中に注ぎ、二塩化メチレンで抽出した。抽出
物を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮した.残留物をア七ト二トリルから再結
晶し、エチル 7−ブロモ−1−シクロプロピル−5.
6.8−トリフルオロ−1.4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルホキシレー日9.3g (64%)
を得た。融点187〜189°C ( I i R=ll,R’およびR#・F〕エチル
7−ブロモ−1−シクロプロピル−5。
で得た溶液を水浴中で冷却し、シクロプロピルアミン7
mlを加えた0反応混合液を濃縮し、残留物を熱無水
エタノール550me中に溶解し、冷却して生成物を結
晶化し、エチル 2−(4−ブロモ−2.3,5.6−
チトラフルオロベンゾイル)−3−シクロプロピルアミ
ノプロペノエート31.66gを得た。融点167〜1
6B.5°C(エチル 4−ブロモ−2.3,5.6−
チトラフルオロベンゾイルアセテートから収率79%) (II;R’およびR#・F, Alに=C1Hs)炭
酸カリウム30gをジメチルホルムアミド300m2中
エチル 2−(4−ブロモー2.3,5.6−チトラフ
ルオロベンゾイル)−3−シクロプロピルアミノプロペ
ノエート31.65 gの溶液/懸濁液に攪拌下に添加
した。混合物を150°Cで1.5時間加熱し、次いで
冷却し、水中に注ぎ、二塩化メチレンで抽出した。抽出
物を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮した.残留物をア七ト二トリルから再結
晶し、エチル 7−ブロモ−1−シクロプロピル−5.
6.8−トリフルオロ−1.4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルホキシレー日9.3g (64%)
を得た。融点187〜189°C ( I i R=ll,R’およびR#・F〕エチル
7−ブロモ−1−シクロプロピル−5。
6、8− トリフルオロ−1.4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボキシレート2.8g, 2.6
−ジメチル−4−(トリメチルスタンニル)ピリジン(
実施例1,g)2.2g、ヘキサメチルホスホラミド2
d、ジシクロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム320mgおよびジオキサン50−の混合物を攪拌し
、アルゴン雰囲気下24時間加熱還流した。
ソ−3−キノリンカルボキシレート2.8g, 2.6
−ジメチル−4−(トリメチルスタンニル)ピリジン(
実施例1,g)2.2g、ヘキサメチルホスホラミド2
d、ジシクロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム320mgおよびジオキサン50−の混合物を攪拌し
、アルゴン雰囲気下24時間加熱還流した。
反応混合物を濃縮乾固し、残留物をIN塩酸100−で
処理し、2時間加熱還流した.この混合物をろ過し、ろ
液を濃縮乾固した。残留物を5%水性炭酸カリウムに溶
解し、木炭で脱色しろ過した。
処理し、2時間加熱還流した.この混合物をろ過し、ろ
液を濃縮乾固した。残留物を5%水性炭酸カリウムに溶
解し、木炭で脱色しろ過した。
ろ液を濃塩酸で酸性化し、酢酸ナトリウムを加え、得ら
れる沈澱を集め、乾燥し、エタノールから再結晶し、l
−シクロプロピル−7−(2,6−シメチルビリジニル
) −5,6,8−)リフルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸1.6gをクリー
ム色の固体として得た。融点264〜266℃ (r ; R=CzHs+ R’=CJSCH!S、I
?”=F)水素化ナトリウムIg(油中60%)を、テ
トラヒドロフラン250m中エチル 1−シクロプロピ
ル−7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル) −5
,6゜8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボキシレート(実施例41g)と
ベンジルチオール2.1mflの混合物に少しずつ加え
、水浴中で冷却した。水素化ナトリウムの添加が完了し
た後、薄層クロマトグラフィーは出発物質がまだ残って
いることを示して1だので、更にベンジルチオール0.
2tnlと水素化ナトリウム0.1gを加えた。反応混
合物を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、水性層を酢酸
エチルで抽出した。合わされた有機層を乾燥(硫酸ナト
リウム)し、濃縮した。残留物をヘキサン中に懸濁し、
固体生成物を回収した(7.0g)。この生成物を酢酸
イソプロピル−二塩化メチレン(1: 1)に溶解し、
酢酸イソプロピルを用いるシリカでクロマトグラフした
。溶離された第1生成物(2,27g、黄色固体、融点
184〜186°C)を、エチル5−18−ビス(ベン
ジルチオ)−1−シクロプロピル−7−(2,6−ジメ
チル−4−ピリジニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレートとし
て同定した。溶離された第2生成物(2,12g 、淡
黄色固体、融点190〜195°C)を、所望のエチル
1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−(2
,6−ジメチル−4−ピリジニル)=5−(ベンジルチ
オ) −1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボキシレートとして同定した。
れる沈澱を集め、乾燥し、エタノールから再結晶し、l
−シクロプロピル−7−(2,6−シメチルビリジニル
) −5,6,8−)リフルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸1.6gをクリー
ム色の固体として得た。融点264〜266℃ (r ; R=CzHs+ R’=CJSCH!S、I
?”=F)水素化ナトリウムIg(油中60%)を、テ
トラヒドロフラン250m中エチル 1−シクロプロピ
ル−7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル) −5
,6゜8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボキシレート(実施例41g)と
ベンジルチオール2.1mflの混合物に少しずつ加え
、水浴中で冷却した。水素化ナトリウムの添加が完了し
た後、薄層クロマトグラフィーは出発物質がまだ残って
いることを示して1だので、更にベンジルチオール0.
2tnlと水素化ナトリウム0.1gを加えた。反応混
合物を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、水性層を酢酸
エチルで抽出した。合わされた有機層を乾燥(硫酸ナト
リウム)し、濃縮した。残留物をヘキサン中に懸濁し、
固体生成物を回収した(7.0g)。この生成物を酢酸
イソプロピル−二塩化メチレン(1: 1)に溶解し、
酢酸イソプロピルを用いるシリカでクロマトグラフした
。溶離された第1生成物(2,27g、黄色固体、融点
184〜186°C)を、エチル5−18−ビス(ベン
ジルチオ)−1−シクロプロピル−7−(2,6−ジメ
チル−4−ピリジニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレートとし
て同定した。溶離された第2生成物(2,12g 、淡
黄色固体、融点190〜195°C)を、所望のエチル
1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−(2
,6−ジメチル−4−ピリジニル)=5−(ベンジルチ
オ) −1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボキシレートとして同定した。
(1’ ; R=CJ2. R’・H,R“=F)ラネ
ーニッケル(10g、湿潤)を無水エタノールですすぎ
、無水エタノール100a+f中エチル 1−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−7−(2,6−ジメチル
−4−ピリジニル)−5−(ベンジルチオ”) −1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルホキシレ
ー) 2.12 gの懸濁液に加えた。混合物を15分
間加熱還流し、次いでろ過濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルを用いるシリカゲルでクロマトグラフィーを行い、エ
チル l−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−
(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート1.
0gを得た。融点186.5〜187°C 醍 (1;RおよびI+’=H,R’、F)1M塩酸
20mA!中エチル1−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキ
シレート1.Ogの懸濁液を2時間加熱還流した。反応
混合物を冷却し、飽和酢酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃
縮し、残留物(0,84g)を無水エタノールから再結
晶し、1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−
(2,6−ジメチル−4−ピリジニル) −1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の無色針
状結晶0.70 gを得た。融点246〜248.5°
C0 前記酸の試料をそのナトリウム塩に転換すると、黄色粉
末の形態で得られた。融点300°C以上実JfdL灸 (T ; R−CzHslR’・C611SS、 R
“・F〕標題化合物を、実施例5 、 (a)の方法に
より、テトラヒドロフラン19〇−中エチル 1−シク
ロプロピル−7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル
)−5,6,8−)リフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボキシレート7.50g、
チオフェノール1.95#j!および水素化ナトリウム
0.92gから製造し、淡黄色固体として80%の収率
で得た。
ーニッケル(10g、湿潤)を無水エタノールですすぎ
、無水エタノール100a+f中エチル 1−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−7−(2,6−ジメチル
−4−ピリジニル)−5−(ベンジルチオ”) −1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルホキシレ
ー) 2.12 gの懸濁液に加えた。混合物を15分
間加熱還流し、次いでろ過濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルを用いるシリカゲルでクロマトグラフィーを行い、エ
チル l−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−
(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート1.
0gを得た。融点186.5〜187°C 醍 (1;RおよびI+’=H,R’、F)1M塩酸
20mA!中エチル1−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキ
シレート1.Ogの懸濁液を2時間加熱還流した。反応
混合物を冷却し、飽和酢酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃
縮し、残留物(0,84g)を無水エタノールから再結
晶し、1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−
(2,6−ジメチル−4−ピリジニル) −1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の無色針
状結晶0.70 gを得た。融点246〜248.5°
C0 前記酸の試料をそのナトリウム塩に転換すると、黄色粉
末の形態で得られた。融点300°C以上実JfdL灸 (T ; R−CzHslR’・C611SS、 R
“・F〕標題化合物を、実施例5 、 (a)の方法に
より、テトラヒドロフラン19〇−中エチル 1−シク
ロプロピル−7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル
)−5,6,8−)リフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボキシレート7.50g、
チオフェノール1.95#j!および水素化ナトリウム
0.92gから製造し、淡黄色固体として80%の収率
で得た。
融点230〜231°C(アセトニトリルから)(1;
R=C1H5,R’、H1R’J)標題化合物を、実
施例5 、 (b)の方法により、エタノール中エチル
1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−(2
,6−ジメチル−4−ピリジニル)−5−(フェニルチ
オ) −1,4−ジヒドロ−4=オキソ−3−キノリン
カルボキシレート2.5gとラネーニッケル25gから
製造し、収率86%で得た。
R=C1H5,R’、H1R’J)標題化合物を、実
施例5 、 (b)の方法により、エタノール中エチル
1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−(2
,6−ジメチル−4−ピリジニル)−5−(フェニルチ
オ) −1,4−ジヒドロ−4=オキソ−3−キノリン
カルボキシレート2.5gとラネーニッケル25gから
製造し、収率86%で得た。
融点185〜187’C,実施例5(b)の生成物と一
致した。
致した。
(1; R=1(、R’=ChHsS、 R”J)標題
化合物を、実施例5 、 (c)の方法に従ってエチル
l−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−(2
,6−ジメチル−4−ピリジニル)−5−(フェニルチ
オ) −1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボキシレートの塩酸による加水分解によって製造し
、淡黄色固体として得た。融点246.5〜247.5
°C(アセトニトリルから)実施M1 1−シ ロプロビル−7−6−ジメ ルー(I it?
およびR′・H,R’=CJsCHzS )標題化合物
を、実施例5 、 (b)の方法によりエチル5.8−
ビス(ベンジルチオ)−1−シクロプロピル−7−(2
,6−ジメチル−4−ピリジニル)−6−フルオロ−1
,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシ
レート(実施例5 、 (a)で得られた副成物)をラ
ネーニッケルで処理、次いで得られるエステルを実施例
5 、 (c)の製法により塩酸で加水分解することに
よって得た。無色固体として得られた。融点207〜2
08°C(エタノールから再結晶) 塩化チオニル2.92.2.3,4.5−テトラフルオ
ロ安息香酸2.5kgおよびジメチルホルムアミド14
.5−を12ffiの反応容器に装填し、90〜95℃
で約90分間暖めた。過剰の塩化チオニルを最初に大気
圧で、次に真空中で除去した。残留物を蒸気浴上、水ポ
ンプ圧で蒸留し、沸点65〜70°C(約15III1
1)の分画を集め、淡黄色留出物2635g (96,
2%)を得た。
化合物を、実施例5 、 (c)の方法に従ってエチル
l−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−(2
,6−ジメチル−4−ピリジニル)−5−(フェニルチ
オ) −1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボキシレートの塩酸による加水分解によって製造し
、淡黄色固体として得た。融点246.5〜247.5
°C(アセトニトリルから)実施M1 1−シ ロプロビル−7−6−ジメ ルー(I it?
およびR′・H,R’=CJsCHzS )標題化合物
を、実施例5 、 (b)の方法によりエチル5.8−
ビス(ベンジルチオ)−1−シクロプロピル−7−(2
,6−ジメチル−4−ピリジニル)−6−フルオロ−1
,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシ
レート(実施例5 、 (a)で得られた副成物)をラ
ネーニッケルで処理、次いで得られるエステルを実施例
5 、 (c)の製法により塩酸で加水分解することに
よって得た。無色固体として得られた。融点207〜2
08°C(エタノールから再結晶) 塩化チオニル2.92.2.3,4.5−テトラフルオ
ロ安息香酸2.5kgおよびジメチルホルムアミド14
.5−を12ffiの反応容器に装填し、90〜95℃
で約90分間暖めた。過剰の塩化チオニルを最初に大気
圧で、次に真空中で除去した。残留物を蒸気浴上、水ポ
ンプ圧で蒸留し、沸点65〜70°C(約15III1
1)の分画を集め、淡黄色留出物2635g (96,
2%)を得た。
窒素雰囲気において、50ガロンびんにテトラヒドロフ
ラン50.9kg、モノエチルマロネー) 5.2kg
と2,2゛−ジピリジル5gを装填した。混合物を一3
6°Cに冷却後、n−ブチルリチウム(ヘキサン中15
%)41.6kgを温度を−25〜−35°Cに保ちな
がら3時間にわたって添加した。得られたスラリーをさ
らに一60°Cに冷却し、次いで約50分間にわたって
(a)の酸クロリドにより一62@〜−54゛Cで処理
した。黄緑色の混合物を周囲温度で2時間攪拌し、さら
に−夜昇温させた。混合物(−24°C)を周囲の希塩
酸(塩酸15I!、および脱イオン水612)に注入し
て反応停止した。この混合物を分離し、有機相を脱イオ
ン2X40fで洗浄した。水相を合わせてヘキサン−エ
ーテル(11)4oIlで逆抽出した。有機層をすべて
合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液1001で洗浄し
;再び水相をヘキサン−エーテル(1:1)4042で
逆抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮して油を得
た。次いでこれをヘキサン201に溶解し、再び濃縮乾
固した。
ラン50.9kg、モノエチルマロネー) 5.2kg
と2,2゛−ジピリジル5gを装填した。混合物を一3
6°Cに冷却後、n−ブチルリチウム(ヘキサン中15
%)41.6kgを温度を−25〜−35°Cに保ちな
がら3時間にわたって添加した。得られたスラリーをさ
らに一60°Cに冷却し、次いで約50分間にわたって
(a)の酸クロリドにより一62@〜−54゛Cで処理
した。黄緑色の混合物を周囲温度で2時間攪拌し、さら
に−夜昇温させた。混合物(−24°C)を周囲の希塩
酸(塩酸15I!、および脱イオン水612)に注入し
て反応停止した。この混合物を分離し、有機相を脱イオ
ン2X40fで洗浄した。水相を合わせてヘキサン−エ
ーテル(11)4oIlで逆抽出した。有機層をすべて
合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液1001で洗浄し
;再び水相をヘキサン−エーテル(1:1)4042で
逆抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮して油を得
た。次いでこれをヘキサン201に溶解し、再び濃縮乾
固した。
最後に高温の油をヘキサン19nに溶解した。この溶液
を一5°Cに冷却し、結晶化した固体を冷(−6”C)
ヘキサン4.81を洗浄液として用いて濾過した。この
物質を真空中で室温において乾燥させると、次の工程に
用いるのに適した生成物4234 gが得られた。濾液
および洗液を合わせて濃縮し、低温にまで冷却すること
により、第2回分が採取された。第1回分および第2回
分を合わせた収量は4841g (74,9%)であっ
た。 。
を一5°Cに冷却し、結晶化した固体を冷(−6”C)
ヘキサン4.81を洗浄液として用いて濾過した。この
物質を真空中で室温において乾燥させると、次の工程に
用いるのに適した生成物4234 gが得られた。濾液
および洗液を合わせて濃縮し、低温にまで冷却すること
により、第2回分が採取された。第1回分および第2回
分を合わせた収量は4841g (74,9%)であっ
た。 。
(X V i AZk=Et)
12ffiのフラスコに攪拌下にテトラヒドロフラン4
.8Cエチル2.3,4.5−テトラヒドロフルオロベ
ンゾイルアセテート1584 gとジメチルホルムアミ
ドジメチルアセクール834m1を装填した。窒素雰囲
気にした後、この混合物を1時間加熱還流し、次いで周
囲温度で4時間攪拌した。混合物を冷却し、4〜5°C
に維持しながらシクロプロピルアミン438滅を35分
間にわたって添加した。次いでその溶液を3〜5℃で1
時間攪拌し、真空中で濃縮した。黄色結晶固体をジメチ
ルホルムアミド3.6P中に溶解し、炭酸カルシウム粉
末912gを強く攪拌しながら添加した。スラリーを蒸
気浴で1時間加熱した(最高内部温度は5分間108°
Cであった)。熱い混合物を冷水3ONに注いだ。ろ過
し、まず冷水6I!で、次いで冷エタノール6I!で洗
浄し、真空中で50°Cで乾燥し、生成物1615g
(収率86.5%)を得た。
.8Cエチル2.3,4.5−テトラヒドロフルオロベ
ンゾイルアセテート1584 gとジメチルホルムアミ
ドジメチルアセクール834m1を装填した。窒素雰囲
気にした後、この混合物を1時間加熱還流し、次いで周
囲温度で4時間攪拌した。混合物を冷却し、4〜5°C
に維持しながらシクロプロピルアミン438滅を35分
間にわたって添加した。次いでその溶液を3〜5℃で1
時間攪拌し、真空中で濃縮した。黄色結晶固体をジメチ
ルホルムアミド3.6P中に溶解し、炭酸カルシウム粉
末912gを強く攪拌しながら添加した。スラリーを蒸
気浴で1時間加熱した(最高内部温度は5分間108°
Cであった)。熱い混合物を冷水3ONに注いだ。ろ過
し、まず冷水6I!で、次いで冷エタノール6I!で洗
浄し、真空中で50°Cで乾燥し、生成物1615g
(収率86.5%)を得た。
(XVI i^Zk、[!t)
ジメチルホルムアミド2638rm、(c)で得たエチ
ルシクロプロピルエステル807gおよびアジ化ナトリ
ウム177.3gを合わせ、12ρフラスコ中で2時間
90〜95°Cで加熱した。得られる暗色溶液をわずか
に放冷した。溶液を脱イオン水9I!、で希釈(真空)
し、さらに8.71の脱イオン水を用い、洗浄し粘稠な
スラリーにした。結晶性固体を集め、室温で脱イオン水
6.02で洗浄した。それを真空中50〜55°Cで乾
燥し、淡褐色物質809g (93,4%)を得た。
ルシクロプロピルエステル807gおよびアジ化ナトリ
ウム177.3gを合わせ、12ρフラスコ中で2時間
90〜95°Cで加熱した。得られる暗色溶液をわずか
に放冷した。溶液を脱イオン水9I!、で希釈(真空)
し、さらに8.71の脱イオン水を用い、洗浄し粘稠な
スラリーにした。結晶性固体を集め、室温で脱イオン水
6.02で洗浄した。それを真空中50〜55°Cで乾
燥し、淡褐色物質809g (93,4%)を得た。
〔X■; AZk=Et)
ジメチルホルムアミド121巾エチル 7−アジド−1
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート1.
20kgのスラリーを5ガロンのオートクレーブに装填
した。容器を窒素下に置いたのち、活性炭担持パラジウ
ム(10%)76gのジメチルホルムアミド100d中
のスラリーを添加した。混合物を48〜50p、s、
t、および600r、p、m、で4時間加水分解した0
反応混合物をろ過し、アスピレータ圧下で濃縮し、粘稠
であるが攪拌可能な暗色残留物を得た。エタノール31
を添加し、冷却する前に短時間還流した。5℃に冷却後
、生成物を集め、冷エタノール2×500#Il!で洗
浄し、真空中65〜70℃で一晩乾燥し、生成物962
g (86,7%)を得た。
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート1.
20kgのスラリーを5ガロンのオートクレーブに装填
した。容器を窒素下に置いたのち、活性炭担持パラジウ
ム(10%)76gのジメチルホルムアミド100d中
のスラリーを添加した。混合物を48〜50p、s、
t、および600r、p、m、で4時間加水分解した0
反応混合物をろ過し、アスピレータ圧下で濃縮し、粘稠
であるが攪拌可能な暗色残留物を得た。エタノール31
を添加し、冷却する前に短時間還流した。5℃に冷却後
、生成物を集め、冷エタノール2×500#Il!で洗
浄し、真空中65〜70℃で一晩乾燥し、生成物962
g (86,7%)を得た。
〔X■; Afk=Et)
22Nフラスコに、エチル 7−アミノ−1−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボキシレート960g。
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボキシレート960g。
アセトニトリル8.71および臭化第11洞835gを
装填し、70°Cに加熱した。N−ブチルニトリル54
5 dを30分間にわたって添加し、反応混合物を2時
間加熱還流した。それを真空中で留出物が約61になる
まで濃縮し、集めた。濃縮物を2モルの塩酸19ffi
に注ぎ、沈澱を形成した。30分間攪拌した後、生成物
を集め、脱イオン水4.0!、3.75モルの水酸化ア
ンモニウムおよび最後にさらに121の脱イオン水で洗
浄した。真空中60°Cで乾燥し、総’It 984g
(85,1%)の粗ブルム化物を得た。粗生成物を還
流メタノール中に溶解し、徐々に2°Cに冷却した。固
体を集め、冷メタノール2X350ん2で洗浄し、真空
中50〜55°Cで乾燥し、第1生成物598.5g
(60,8%)を得た。
装填し、70°Cに加熱した。N−ブチルニトリル54
5 dを30分間にわたって添加し、反応混合物を2時
間加熱還流した。それを真空中で留出物が約61になる
まで濃縮し、集めた。濃縮物を2モルの塩酸19ffi
に注ぎ、沈澱を形成した。30分間攪拌した後、生成物
を集め、脱イオン水4.0!、3.75モルの水酸化ア
ンモニウムおよび最後にさらに121の脱イオン水で洗
浄した。真空中60°Cで乾燥し、総’It 984g
(85,1%)の粗ブルム化物を得た。粗生成物を還
流メタノール中に溶解し、徐々に2°Cに冷却した。固
体を集め、冷メタノール2X350ん2で洗浄し、真空
中50〜55°Cで乾燥し、第1生成物598.5g
(60,8%)を得た。
ヱ先之乞二重
(1; Alk=Et、 I?’=Il、 R“=F)
5Nのフラスコに、エチル 7−ブロモ−1−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボキシレート590g、2.
6−ジメチル−4〜(トリブチルスタンニル)ピリジン
689 g 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン
)パラジウム触媒33.6gおよびジメチルホルムアミ
ド375−を窒素雰囲気下で装填し、反応物が130℃
で発熱しはしめるまで徐々に加熱した。 140°Cで
ヒーターを取りはずして、温度を155°Cに上昇させ
た。発熱がおさまったのち、溶液を1時間加熱還流した
。冷却された反応混合物をクロロホルム(3,21)−
水(2,642)混合物に溶解し、5uper−Gel
を通して使用済み触媒をろ去した。ろ過ケーキをクロ
ロホルム2×500m1および水1.ONで洗浄した。
5Nのフラスコに、エチル 7−ブロモ−1−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボキシレート590g、2.
6−ジメチル−4〜(トリブチルスタンニル)ピリジン
689 g 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン
)パラジウム触媒33.6gおよびジメチルホルムアミ
ド375−を窒素雰囲気下で装填し、反応物が130℃
で発熱しはしめるまで徐々に加熱した。 140°Cで
ヒーターを取りはずして、温度を155°Cに上昇させ
た。発熱がおさまったのち、溶液を1時間加熱還流した
。冷却された反応混合物をクロロホルム(3,21)−
水(2,642)混合物に溶解し、5uper−Gel
を通して使用済み触媒をろ去した。ろ過ケーキをクロ
ロホルム2×500m1および水1.ONで洗浄した。
下層の有機層を分翻し、硫酸マグネシウムで乾燥させた
。乾燥剤をろ過し、クロロホルム500mff1で洗浄
した。ろ液を真空中でfi縮し、結晶性固体を形成した
。これをヘキサン3.51中にスラリー化した。固体を
集め、ヘキサン700allで洗浄し、エーテル2.6
1中に再スラリー化した。生成物を最終的にろ取し、エ
ーテル2、ONで洗浄したのち、フード内で風乾し、生
成物512g(収率80.7%)を得た。
。乾燥剤をろ過し、クロロホルム500mff1で洗浄
した。ろ液を真空中でfi縮し、結晶性固体を形成した
。これをヘキサン3.51中にスラリー化した。固体を
集め、ヘキサン700allで洗浄し、エーテル2.6
1中に再スラリー化した。生成物を最終的にろ取し、エ
ーテル2、ONで洗浄したのち、フード内で風乾し、生
成物512g(収率80.7%)を得た。
CI:RおよびR’=H,I?’=F)1モルの塩酸7
.O40中(、g)で得たエステル550gの懸濁液を
蒸気浴で2.5時間攪拌し、澄明な溶液を得た。高温の
溶液を木炭30gで処理したのち、ろ過した。黄色ろ液
を室温に冷却し、クロロホルム3.OI!、で1回洗浄
し、非塩基性不純物を除いた。
.O40中(、g)で得たエステル550gの懸濁液を
蒸気浴で2.5時間攪拌し、澄明な溶液を得た。高温の
溶液を木炭30gで処理したのち、ろ過した。黄色ろ液
を室温に冷却し、クロロホルム3.OI!、で1回洗浄
し、非塩基性不純物を除いた。
水性層を水5Nで希釈し、35%水酸化ナトリウムで強
アルカリ性(pH11〜12)にし、蒸気浴で2時間4
0℃に暖めた。この期間の終わりに過剰の酢酸280
dを加え、反応混合物を蒸気浴で4〜6時間60〜70
°Cに暖めた。これを40℃に冷却し、ろ過し、水41
で洗浄し、白色固体を真空下で24時間65〜70°C
で乾燥し、粗生成物397g (78%)を得た。
アルカリ性(pH11〜12)にし、蒸気浴で2時間4
0℃に暖めた。この期間の終わりに過剰の酢酸280
dを加え、反応混合物を蒸気浴で4〜6時間60〜70
°Cに暖めた。これを40℃に冷却し、ろ過し、水41
で洗浄し、白色固体を真空下で24時間65〜70°C
で乾燥し、粗生成物397g (78%)を得た。
4ハツチからの粗生成物を合わせ、総311038gの
固体をクロロホルム2.51とエタノール5.5℃の混
合物から結晶化した。生成物を集め、精製生成物980
g (94%)を得た。実施例5(c)の生成物と一致
した。
固体をクロロホルム2.51とエタノール5.5℃の混
合物から結晶化した。生成物を集め、精製生成物980
g (94%)を得た。実施例5(c)の生成物と一致
した。
本発明の化合物のインビトロ抗微生物活性はミクロプレ
ート希釈法により測定された。細菌培養物をミュラー・
ヒントン■(陽イオン補充)ブロス〔黄色ブドウ球菌旦
」肛ユ蛙、大便連鎖球菌クス 15、 faecalis) % ミクロコツカス・ル
テ#中嘔]、D1捜」−1大腸菌J、および緑M苗狂、
並匹紅匹並)〕、プレイン・ハート・インフュージョン
(BIII)ブロス、熱不活性化したウマ血清10%を
補充〔肺炎双球菌(S、pneumoniae) )、
または8++1プロス、ヘミン5IIlcg/r11お
よびビタミンK O,5mcgノmlを補充【バクテロ
イデス・フラギリス(B、 fragilis) )中
で37°Cにおいて18〜24時間増殖させた。これら
の培養物は好気性条件下で増殖され、ただしバクテロイ
デス・フラギリスは嫌気的条件で(5%cot 、10
%■2および85%N2雰囲気)。得られた懸濁液を適
宜なブロスに1八〇に希釈するか、または希釈せずに接
種に用いた。本発明の化合物の水溶液を目的の濃度でジ
メチルスルホキシド (DMSO)に溶解し、200I
Ilclを無菌ミクロプレートの第1列の各ウェルに分
注した。次いでこれらの化合物をDMSOに2倍に系列
希釈して、操作用ストック濃度範囲プレートを得た。最
後の列の各ウェルは化合物を含まない状態にし、増殖対
照として用いるためにDMSOのみを入れた。5mcl
を操作用ストックプレートの各ウェルから、適宜なプロ
ス95mc”j2 /ウェルを含む別個のプレートの対
応するウェルに移した。希釈はすべて自動希釈装置によ
るか、または手動で行った。次いでブロスに目的とする
化合物濃度および化合物不含の増殖対照を含むミクロプ
レートに、1.5+wcf/ウヱルを付与する?lrC
2000イノキ異レータ−を用いて接種して、微生物1
04個/ウェルまたは105個/滅の最終接種水準を得
た。プレートを前記と同様にインキュベートし、目で見
える増殖を読取った。各微生・物に対して試験した各化
合物の最小阻止濃度<MTC:mcg/mlで表わす)
は、目に見える微生物の増殖を阻止する最小の化合物濃
度と定められた。
ート希釈法により測定された。細菌培養物をミュラー・
ヒントン■(陽イオン補充)ブロス〔黄色ブドウ球菌旦
」肛ユ蛙、大便連鎖球菌クス 15、 faecalis) % ミクロコツカス・ル
テ#中嘔]、D1捜」−1大腸菌J、および緑M苗狂、
並匹紅匹並)〕、プレイン・ハート・インフュージョン
(BIII)ブロス、熱不活性化したウマ血清10%を
補充〔肺炎双球菌(S、pneumoniae) )、
または8++1プロス、ヘミン5IIlcg/r11お
よびビタミンK O,5mcgノmlを補充【バクテロ
イデス・フラギリス(B、 fragilis) )中
で37°Cにおいて18〜24時間増殖させた。これら
の培養物は好気性条件下で増殖され、ただしバクテロイ
デス・フラギリスは嫌気的条件で(5%cot 、10
%■2および85%N2雰囲気)。得られた懸濁液を適
宜なブロスに1八〇に希釈するか、または希釈せずに接
種に用いた。本発明の化合物の水溶液を目的の濃度でジ
メチルスルホキシド (DMSO)に溶解し、200I
Ilclを無菌ミクロプレートの第1列の各ウェルに分
注した。次いでこれらの化合物をDMSOに2倍に系列
希釈して、操作用ストック濃度範囲プレートを得た。最
後の列の各ウェルは化合物を含まない状態にし、増殖対
照として用いるためにDMSOのみを入れた。5mcl
を操作用ストックプレートの各ウェルから、適宜なプロ
ス95mc”j2 /ウェルを含む別個のプレートの対
応するウェルに移した。希釈はすべて自動希釈装置によ
るか、または手動で行った。次いでブロスに目的とする
化合物濃度および化合物不含の増殖対照を含むミクロプ
レートに、1.5+wcf/ウヱルを付与する?lrC
2000イノキ異レータ−を用いて接種して、微生物1
04個/ウェルまたは105個/滅の最終接種水準を得
た。プレートを前記と同様にインキュベートし、目で見
える増殖を読取った。各微生・物に対して試験した各化
合物の最小阻止濃度<MTC:mcg/mlで表わす)
は、目に見える微生物の増殖を阻止する最小の化合物濃
度と定められた。
下記の化合物を上記方法に従って試験した。
A、 1−シクロプロピル−7−(2,6−ジメチル
−4−ピリジニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(実施例11お
よび2f)。
−4−ピリジニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(実施例11お
よび2f)。
8、 1−シクロプロピル−7−(2,6−ジメチル−
4−ピリジニル) −5,6,8−)リフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(
実施例4c)。
4−ピリジニル) −5,6,8−)リフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(
実施例4c)。
C,1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−(
2,6−ジメチル−4−ピリジニル) =1.4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(実施例5
c)。
2,6−ジメチル−4−ピリジニル) =1.4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(実施例5
c)。
先行技術による化合物:
I’、 7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)
−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸。
−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸。
0.1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(1−ピ
ペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸。
ペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸。
R,7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1−
エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルボン酸。
エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルボン酸。
下記の第1表に上記化合物の試験結果をまとめる。
男−」ニー表
インビ ロ mCmり
A O,50,030,0080,060,032
0,5B O,50,1250,0080,060
,03B 0.5CO,250,060,0080
,060,01640,125P 8 0.25
0.25 1 2 32 16Q 2
0.004 0.25 0.5 0.25 0.125
2RO,50,060,030,250,2542E
C=大腸菌 SA=黄色ブドウ球菌 SF−大便連鎖球菌 sp−肺炎双球菌 PA=緑膿菌 BF=バクテロイデス・フラギリス 上記の表から認められるように、本発明の化合物(A、
B、C)は先行技術による化合物(P、Q、R)より、
大腸菌および緑膿菌以外の全ての微生物に対して、そし
て化合物Rの場合にはミクロコツカス・ルテウス以外の
全ての微生物に対して実質的に活性が高い。活性の改良
は重要な病原体である黄色ブドウ球菌の場合に特に著し
く、化合物A、BおよびCは化合物PおよびQの30倍
、そして化合物Rの4倍の活性を示す。
0,5B O,50,1250,0080,060
,03B 0.5CO,250,060,0080
,060,01640,125P 8 0.25
0.25 1 2 32 16Q 2
0.004 0.25 0.5 0.25 0.125
2RO,50,060,030,250,2542E
C=大腸菌 SA=黄色ブドウ球菌 SF−大便連鎖球菌 sp−肺炎双球菌 PA=緑膿菌 BF=バクテロイデス・フラギリス 上記の表から認められるように、本発明の化合物(A、
B、C)は先行技術による化合物(P、Q、R)より、
大腸菌および緑膿菌以外の全ての微生物に対して、そし
て化合物Rの場合にはミクロコツカス・ルテウス以外の
全ての微生物に対して実質的に活性が高い。活性の改良
は重要な病原体である黄色ブドウ球菌の場合に特に著し
く、化合物A、BおよびCは化合物PおよびQの30倍
、そして化合物Rの4倍の活性を示す。
本発明の化合物のインビボ抗菌活性は雌マウス(各18
18−2Oにおいて測定された。被験化合物の水溶液は
遊離酸型のものを希水酸化ナトリウムに溶解し、この溶
液を蒸留水で目的濃度にまで希釈することにより調製さ
れた。
18−2Oにおいて測定された。被験化合物の水溶液は
遊離酸型のものを希水酸化ナトリウムに溶解し、この溶
液を蒸留水で目的濃度にまで希釈することにより調製さ
れた。
大腸菌の培養物をプレイン・ハード・インフユージゴン
ブロス中で増殖させ、食塩水に懸濁した細菌被験接種液
0 、5 mlをマウスに腹腔内接種した。
ブロス中で増殖させ、食塩水に懸濁した細菌被験接種液
0 、5 mlをマウスに腹腔内接種した。
黄色ブドウ球菌の培養物を凍結保存した原液から解凍し
、5%ムチンと混合した。調製物0 、5 mlを腹腔
内接種によるマウスの感染に用いた。
、5%ムチンと混合した。調製物0 、5 mlを腹腔
内接種によるマウスの感染に用いた。
マウスに感染の半時間後に被験化合物溶液0.5dを皮
下(sc)または経口(po)投与した。死亡を7日間
、毎日記録した。プロビット(probi t)分析法
により50%保護値(PD、。)を計算した。結果を下
記の第■表に示す。
下(sc)または経口(po)投与した。死亡を7日間
、毎日記録した。プロビット(probi t)分析法
により50%保護値(PD、。)を計算した。結果を下
記の第■表に示す。
インビボ マウス m k)
A O,080,203,13,8B
0.0B 0.14 8.9 10.8CO
,060,096,15,7 P 2.37 3.8 13.5 17
.9Q 1.16 5.9 0.09
0.57R,0,711,385,398,24上記
の第■表から認められるように、本発明の化合物(A、
B、C)は大腸菌に対しては化合物PおよびRとほぼ等
しい活性を示し、化合物Qより活性が低いが、新規化合
物は黄色ブドウ球菌に対しては先行技術による化合物よ
り著しく活性が高い(9〜30倍)。
0.0B 0.14 8.9 10.8CO
,060,096,15,7 P 2.37 3.8 13.5 17
.9Q 1.16 5.9 0.09
0.57R,0,711,385,398,24上記
の第■表から認められるように、本発明の化合物(A、
B、C)は大腸菌に対しては化合物PおよびRとほぼ等
しい活性を示し、化合物Qより活性が低いが、新規化合
物は黄色ブドウ球菌に対しては先行技術による化合物よ
り著しく活性が高い(9〜30倍)。
サルの場合、化合物AとCは、25■/kgの経口投与
後高い持続的な血清水準を与えた。化合物Aは7時間目
に最高濃度13μg / ml、半減期13時間であり
、化合物Cは5.5時間目に最高濃度3Apg/ml、
半減期20時間であった。
後高い持続的な血清水準を与えた。化合物Aは7時間目
に最高濃度13μg / ml、半減期13時間であり
、化合物Cは5.5時間目に最高濃度3Apg/ml、
半減期20時間であった。
実施例6(c)の化合物、1−シクロプロピル−7−(
2,6−ジメチル−4−ピリジニル) −6,8−ジフ
ルオロ−5−(フェニルチオ) −114−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸もインビトロでか
なりの抗菌活性を示すことが認められた。
2,6−ジメチル−4−ピリジニル) −6,8−ジフ
ルオロ−5−(フェニルチオ) −114−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸もインビトロでか
なりの抗菌活性を示すことが認められた。
MIC(g/mff1)値は以下のとおりである。ミク
ロコツカス・ルテウス(16,0)、黄色ブドウ球菌(
1,0)、大便連鎖球菌(16,0)、肺炎双球菌(2
,0)およびバクテロイデス・フラギリス(16,0)
。
ロコツカス・ルテウス(16,0)、黄色ブドウ球菌(
1,0)、大便連鎖球菌(16,0)、肺炎双球菌(2
,0)およびバクテロイデス・フラギリス(16,0)
。
実施例7の化合物、1−シクロプロピル−7−(2,6
−ジメチル−4−ピリジニル)−6−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−8−(ベンジルチオ)−3−
キノリンカルボン酸もインビトロでかなりの抗菌活性を
示すことが認められた。MICCn/ml)値は以下の
通りである。ミクロコツカス・ルテウス(64,0)、
大腸菌(4,0) 、黄色ブドウ球菌(< 0.125
)、大便連鎖球菌(2,0) 、肺炎双球VJ(2,0
)およびバクテロイデス・フラギリス(64,0)。
−ジメチル−4−ピリジニル)−6−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−8−(ベンジルチオ)−3−
キノリンカルボン酸もインビトロでかなりの抗菌活性を
示すことが認められた。MICCn/ml)値は以下の
通りである。ミクロコツカス・ルテウス(64,0)、
大腸菌(4,0) 、黄色ブドウ球菌(< 0.125
)、大便連鎖球菌(2,0) 、肺炎双球VJ(2,0
)およびバクテロイデス・フラギリス(64,0)。
本発明の化合物を使用するためには、通常の薬剤学的方
法により調製できる。すなわちこれらを薬剤学的に受容
できるビヒクル、たとえば水、水性アルコール、グリコ
ール、油溶液または油−水エマルジヨン中に溶解または
懸濁することにより、非経口もしくは経口投与または局
所投与のために;あるいはこれらを経口投与のために、
単位用壁剤形にカプセル剤または錠剤として単独で、ま
たは通常のアジュバン士もしくは賦形剤、たとえば炭酸
カルシウム、デンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、アラビアゴムなどと組合わせて含有させる
ことにより調製できる。
法により調製できる。すなわちこれらを薬剤学的に受容
できるビヒクル、たとえば水、水性アルコール、グリコ
ール、油溶液または油−水エマルジヨン中に溶解または
懸濁することにより、非経口もしくは経口投与または局
所投与のために;あるいはこれらを経口投与のために、
単位用壁剤形にカプセル剤または錠剤として単独で、ま
たは通常のアジュバン士もしくは賦形剤、たとえば炭酸
カルシウム、デンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、アラビアゴムなどと組合わせて含有させる
ことにより調製できる。
(外4名)
Claims (9)
- (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 Rは水素または低級アルキルであり; R′は水素、フッ素または−SR′″であり、ここでR
′″はフェニル、ベンジルまたは低級アルキルデアり; R″は水素、フッ素および−SR′″から選ばれる、但
し、R″が水素である場合にはR′も水素である)を有
する化合物、若しくはそれらの薬学的に受容される酸付
加塩;またはRが水素である化合物のアルカリ金属塩若
しくはアミン塩。 - (2)Rが水素であり、R′およびR″が水素またはフ
ッ素である請求項1記載の化合物。 - (3)1−シクロプロピル−7−(2,6−ジメチル−
4−ピリジニル)−5,6,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸であ
る、請求項2記載の化合物。 - (4)1−シクロプロピル−7−(2,6−ジメチル−
4−ピリジニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸である、請求項2
記載の化合物。 - (5)1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−7−(2,6−ジメチル−4−ピリジニ
ル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸である、請
求項2記載の化合物。 - (6)1−シクロプロピル−7−(2,6−ジメチル−
4−ピリジニル)−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−5−(フェニルチオ)−3−キノリンカルボン酸
である、請求項1記載の化合物。 - (7)1−シクロプロピル−7−(2,6−ジメチル−
4−ピリジニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
8−(ベンジルチオ)−3−キノリンカルボン酸である
、請求項1記載の化合物。 - (8)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは低級アルキルであり、R′およびR″はそ
れぞれ水素またはフッ素であり、Xは塩素、臭素または
ヨウ素である)の化合物を、式; ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Alkは炭素数1〜6のアルキルである)の化
合物と反応させて、式 I の化合物を製造し;所望によ
り、得られた式 I の化合物を加水分解してRが水素で
ある対応する化合物とし、 所望により、R′がフッ素である式 I の化合物をスル
フィドR′″SHと反応させてR′が−SR′″である
式 I の化合物とし、所望により、この化合物をラネー
ニッケルと共に加熱して−SR′″基を水素と置換し、
所望により、得られた遊離塩基を変換してその酸付加塩
とし、そして 所望により、Rが水素である得られた化合物を塩基と反
応させてそのアルカリ金属塩またはアミン塩とする、こ
とから成る、請求項1または2記載の化合物の製造法。 - (9)抗菌作用を示す量の請求項1に記載の化合物、お
よび1種以上の薬学的に受容される賦形剤、希釈剤、キ
ャリアーまたは溶剤から成る抗菌用組成物。
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US94359 | 1987-09-08 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004517149A (ja) * | 2000-08-16 | 2004-06-10 | 大▲連▼緑源新化学股▲分▼有限公司 | キノリンカルボン酸の製造方法 |
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US5075319A (en) * | 1987-09-08 | 1991-12-24 | Sterling Drug Inc. | Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use |
US4996355A (en) * | 1989-04-14 | 1991-02-26 | Mallinckrodt, Inc. | Novel intermediates for the production of 2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride |
ES2147721T3 (es) | 1990-04-18 | 2000-10-01 | Procter & Gamble Pharma | Quinolonil lactamas antimicrobianas. |
WO2010058421A2 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Aditya Birla Science & Technology Co. Ltd. | A process for synthesis of 2, 4-dichloro-5- fluoroacetophenone (dcfa) |
CN107686456B (zh) * | 2017-07-25 | 2018-10-23 | 杭州师范大学 | 一种喹喏酮关键中间体乙酯胺化物及其制备方法和应用 |
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US3753993A (en) * | 1971-05-17 | 1973-08-21 | Sterling Drug Inc | 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives |
US3907808A (en) * | 1971-05-17 | 1975-09-23 | Sterling Drug Inc | 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives |
US4670444B1 (en) * | 1980-09-03 | 1999-02-09 | Bayer Ag | and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds |
NZ208470A (en) * | 1983-07-18 | 1988-06-30 | Abbott Lab | 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such |
US4529725A (en) * | 1984-04-26 | 1985-07-16 | Abbott Laboratories | 1-Pyridine substituted quino-benzothiazine |
EP0179239A3 (en) * | 1984-09-17 | 1986-08-13 | Sterling Drug Inc. | 7-(pyridinyl)-/-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid having antibacterial activity and preparation thereof |
US4636506A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Pfizer, Inc. | 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones |
-
1988
- 1988-08-24 NZ NZ225926A patent/NZ225926A/en unknown
- 1988-08-26 IL IL87569A patent/IL87569A/xx unknown
- 1988-08-29 ZA ZA886400A patent/ZA886400B/xx unknown
- 1988-08-31 MX MX1288188A patent/MX12881A/es unknown
- 1988-09-01 NO NO883897A patent/NO170930C/no unknown
- 1988-09-02 AU AU21843/88A patent/AU598394B2/en not_active Ceased
- 1988-09-06 PT PT88431A patent/PT88431B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-06 FI FI884106A patent/FI884106A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-06 DK DK493988A patent/DK493988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-09-07 KR KR1019880011552A patent/KR890005083A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-09-07 EP EP88114636A patent/EP0309789A1/en not_active Withdrawn
- 1988-09-07 JP JP63224384A patent/JPH01100166A/ja active Pending
- 1988-09-08 AR AR88311890A patent/AR247553A1/es active
- 1988-09-08 MY MYPI88001002A patent/MY103910A/en unknown
-
1992
- 1992-08-24 PH PH37449A patent/PH26759A/en unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004517149A (ja) * | 2000-08-16 | 2004-06-10 | 大▲連▼緑源新化学股▲分▼有限公司 | キノリンカルボン酸の製造方法 |
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IL87569A0 (en) | 1989-01-31 |
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