PT88431B

PT88431B - Processo para a preparacao de acidos 4-oxo-3-quinolinocarboxilicos uteis coma agentes anti-bacterianos

Info

Publication number: PT88431B
Application number: PT88431A
Authority: PT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1987-09-08
Filing date: 1988-09-06
Publication date: 1992-10-30
Also published as: FI884106A0; FI884106A; NO170930C; MY103910A; AR247553A1; NO883897L; IL87569A0; AU2184388A; PH26759A; DK493988A; ZA886400B; MX12881A; NO170930B; EP0309789A1; JPH01100166A; NO883897D0; NZ225926A; PT88431A; IL87569A; DK493988D0

Description

Descrição do objecto do invento que

STERLING DRUG INC., norte-americana, (Estado de Delaware), industrial, com sede em 90 Park Avenue, Nova Iorque, Estado de Nova Iorque, Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS 4-OXO-3-QUINOLINOCARBOXÍLICOS ÚTEIS COMO AGENTES ANTI-BACTERIANOS presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos ácidos 4-oxo-3-quinòlinocarboxílicos, sendo os referidos compostos úteis como agentes anti-bacterianos.

Ácidas 4-oxo-3-quinolinocarboxílicos anti-bacterialmente activos são conhecidos na técnica anterior os quais incluem as seguintes referências.

A patente norte-americana N2 3.753.993, de Lesher e Carabateas, concedida em 21 de Agosto de 1973, descreve o ácido 7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.

pedido de patente europeia da Sterling Drug Inc., publicada em 30 de Abril de 1986, sob o N² 179.239 descreve o ácido 7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-l-etil-6-fluoro-l,4“ -dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.

A patente norte-americana NS 4.670.444, de Grohe et

60.172

Case 4723/B al., concedida em 2 de Junho de 1987 (Patente Europeia da Bayer A.G. N² 78.362, publicada em 11 de Maio de 1.983) descreve 0 ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(l-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, também conhecido sob a designação genérica ciprofloxacin.

A patente norte-americana N² 4.636,506 de Gilligan et al., concedida em 13 de Janeiro de 1987, descreve compostos da fórmula;

em que é hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono;

Y é escolhido do grupo que consiste alquilo e haloalquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alilo, vinilo, ciclopropilo, hidroxietilo, fenilo, 4-hidroxifenilo e 4-fluorofenilo;

Rr, é 3-piridilo ou 4-piridilo que podem ser substituídos por um ou dois substituintes escolhidos do grupo que consiste em fluoro, cloro, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, amino, dialquilamino com 2 a 8 átomos de carbo-260.172

Case 4723/B

no, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono; 5-pirimidil, ou 6-quinolil, e

R^ é fluoro;

e os seus sais de adição de ácido em é hidrogénio* 0 exemplo 1 desta patente descreve a preparação do ácido 6,8-difluoro-l-etil-7-(4-piridinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.

presente invento refere-se a compostos da fórmula geral:

N

COOR

CH,

R (I) em que:

R é hidrogénio ou alquilo inferior;

R’ é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, fluoro e -SR’, em que R’ é fenilo, benzilo ou alquilo inferior;

R é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio,

60.172

Case 4723/B

fluoro e -SR'” , com a condição de que quando R” R’ é também hidrogénio;

é hidrogénio, e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis; e sais de metal alcalino ou de amina dos compostos em que R é hidrogénio.

Especialmente preferidos sao os compostos de Formula I em que R é hidrogénio e R’ e R” são hidrogénio ou fluoro, compostos esses que tem uma notável actividade anti-bacteriana.

As composições para combater bactérias compreendem uma quantidade anti-bacterianicamente eficaz de um composto de Formula I em que R é hidrogénio e R* é hidrogénio ou fluoro em mistura com um veículo ou diluente adequado.

Pode preparar-se um composto de Formula I em que R é hidrogénio ou alquilo inferior e R^ é hidrogénio ou fluoro mediante um processo que compreende:

(a) fazer reagir um composto da fórmula:

I

Z\

II

-460.1721

Case 4723/B

em que R é alquilo inferior, R’ é hidrogénio ou fluoro, R^ é hidrogénio ou fluoro e X é cloro, bromo ou iodo, com um composto da fórmula:

em que Alk é alquilo com 1-6 átomos de carbono na presença ae um catalisador complexo de paládio; e caso se deseje, (b) se hidrolizar o éster resultante em qie X é substituído por 2,6-dimetil-4-piridinilo,

Pode preparar-se um composto da Formula I em que R e R* são hidrogénio medianteí (a) fazer reagir um composto da Formula I em que R é alquilo com 1-6 átomos de carbono e R⁴ é fluoro, comum sulfureto, R’ SH, na presença de hidreto de sódio para produzir um composto de acordo com a Formula I em que R’ é -SR’; e (b) aquecer-se o último composto com níquel de Raney para substituir o grupo -SR”’ por hidrogénio.

Pode-se combater as bactérias fazendo contactar o local onde se encontram as referidas bactérias, incluindo

-560.172

Case 4723/B

a administração a um hospedeiro mamífero, com uma composição contendo uma quantidade anti-bacterianicamente eficaz de um composto de Formula I em que R é hidrogénio e R’ é hidrogénio um fluoro.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA INCLUINDO FORMAS DE REALIZAÇÃO

PREFERIDAS

Nas definições de R e R”' na Forfliula I acima, o termo alquilo inferior” significa alquilo tendo de preferência um a seis átomos de carbono que pode ser de cadeia linear ou ramificada.

invento também contempla sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Formula I.

A natureza do sal de adição de ácido é imaterial desde que o mesmo seja derivado de um ácido cujo anião é essencialmen te inócuo para os organismos animais. Exemplos de sais de adição de ácidos apropriados incluem o cloridrato, bromidrato, sulfato, metanosulfonato, maleato, citrato, tartarato, p-toluenosulfonato, ciclohexanosulfamato, e análogos.

Os compostos de Formula I em que R^ é hidrogénio podem também ser preparados e utilizados na forma dos seus sais de metal alcalino ou de amina, de preferência sais de sódio, potássio, etilenodiamina ou N-metilglucamina.

Os compostos de fórmula I são preparados de acordo com os seguintes esquemas de reacção:

-660.172

Case 4723/B

-6. SET. 1968

III

VI

F-_f

XÀ

ESQUEMA DE REACÇÃO A

CH_XCOC1 -s,

A1C1₃

AlkOC-OAlk

NaH

Γ- COOH	1. SOC1₂ *	E	''y í
L _χ,	2, CH₂COOH	X-
	COOAlk		V
	(Buli)

X'

VIII

K₉CO_X\L· 2 9

C-COOAlk

HC-NNÍL

O ti

CCH^COOAlk

UME dimetil acetal

C-COOAlk h

X’ HC-N(CH^

VII

-760.172

Case 4723/B

Sn-(Alk

F

X - —COOAlk

CH

II·

II (R’ e R” = H) ch₅ H

Catalisador de Pd

COOAlk

H₂0 (base ou ácido)

I (R, R’ e R” = H)

Esquema de Reacção A acima ilustra a preparação de ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (I; R, R’ e R = H). Um 2,4-di-halofluorobenzeno (III: X Cl, Br ou I, X'=

E, Cl, Br ou I) é submetido a uma reacção de Friedel-Crafts com cloreto de acetilo na presença de cloreto de alumínio para dar a correspondente halo acetofenona substituída (IV). Esta última é feita reagir com um carbonato de dialquilo (Alk = alquilo com 1-6 átomos de carbono) na presença de hidreto de sódio para dar um benzoilacetato de alquilo de Formula V. 0 composto de Formula V pode altei nativamente ser preparado a partir de ácido 3-fluoro-4,6-860.172

Case 4723/B

-di-halobenzóico (VI) convertendo primeiramente este último no seu cloreto de ácido com cloreto de tionilo e tratando 0 cloreto de ácido com uma metade éster de ácido malónico na presença de butil-litio. 0 benzoilacetato (v) é-então tratado com dimetilf ormamida (DM3?) dimetil acetal /(0H₃)₂NCH(OCH₃)₂7 para formar um 3-dimetilaminopropenoato (VII). Este último é então tratado com ciclopropilamina para produzir 0 correspondente 3-ciclopropilaminopropenoato (VIII). A ciclização de VIII é realizada por aquecimento na presença de uma base, de preferência carbonato de potássio, para dar um composto de EÓrmula II (R’ e R” = H). 0 1-ciclopropil-6-fluoro-8-halo-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato (II) é então feito reagir com uma 2,6-dimetil-4-(trialquilestanil)piridina na presença de um catalisador complexo de paládio, produzindo assim um éster de Formula I em que R* e R = H. Este último pode então ser convertido no ácido livre (I; R, R’ e R” = H) por uma reacção de hidrólise convencional com base ou ácido.

Na conversão de II em I, 0 processo é realizado utilizando aproximadamente quantidades equimolares de II e 0 composto organoyin num dissolvente inerte a uma temperatura entre cerca de 50^s C e 1002 C, convenientemente â temperatura de refluxo do dissolvente. A reacção está completa num período que varia de 1 a 24 boras. Alternativamente, os reagentes e 0 catalisador podem ser aquecidos num vaso pressurizado numa atmosfera inerte (por 'exemplo argon, azoto) a uma temperatura entre cerca de 125 e 175⁵ C até a reacção estar completa (1-5 horas). 0 catalisador complexo de paládio, presente até uma quantidade de cerca de 5 mole por cento, pode ser qualquer de tais catalisadores conhecidos para efectuar a ligação cruzada de compostos organotin com halogenetos orgânicos /”cf. Kosugi et al., Bull.Chem. Soc. Japan 59, 677-679 (1986}/» por exemplo, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(PPh₃)_4> PdCl^/ P(o-totil)₃72» PdCl₂ +

60.172

Case 4725/B

-6 SET. 1888

2P(0Et)^ e PdGl₂(PhCN)₂. Um catalisador preferido é diclorobis(trifenilfosfina)paládio /”*PdCl₂ (PPh^)₂7.

ESQUEMA DE REAOÇÃO B

XIII XII

nh₂

-10-6.

60.172

Case 4723/B (Continuação)

CH1$ Sn- (Alk) 2

CH,

Catalisador de Pd

COOH h₂o <(base ou ácido)

I (R=H, R’ e R’’=P)

-11-6. SET. 1888

60.172

Case 4723/B '

Esquema de Reacção B acima ilustra a preparação de ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5,6,8-trifluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (I; R = H, R’ e R’ * = P). l,4-Dibromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzeno (IX) é metalizado com butil-lítio e depois feito reagir com dióxido de carbono para dar ácido 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzóico (X). Este último é convertido no seu cloreto de ácido (XI) que reage com uma metade éster de ácido malénico na presença de butil-lítio para proporcionar um 4-bromo2,3,5,6-tetrafluorobenzooilacetato (XIl). Uma série de tran formações (XII-4 XIII—;XIV—^11) inteiramente análoga à sequência V—^VII—>VIII—> II no Esquema de Reacção A pro^ porciona um 7-bromo-l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de alquilo (II; R’ e R’’ = P).

A reacção deste último com 2,6-dimetil-4-(trialquilestanil) piridina na presença de um catalisador complexo de paládio dá I (R =alquilo, R’ e R” = P) que é facilmente hidrolizado até ao ácido livre I (R=H, R’ e R '= P).

ESQUEMA DE REACÇÃO C

-1260.172

Oase 4723/B

Ni de Raney

GOOR

I (R’ = H, R = F)

O Esquema de Reacção acima ilustra a preparação de ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (I; R e R’ = H, R’’ = E). 0 processo envolve a substituição do substituinte 5-fluoro por hidrogénio no composto 5,6,8-trifluoro preparado de acordo com o Esquema de Reacção B. As reacções podem ser realizadas quer sobre o éster (R = alquilo) quer sobre o ácido livre (R = H). 0 composto trifluoro (I; R* e R” ’ = P) é feito reagir com um tiol (R’’’SH, R'' ’ = a alquilo, benzilo ou fenilo) na presença de hidreto de sódio para dar um composto correspondente em que o substituinte 5-fluoro é substituído por R’’’. Quando este último composto é aquecido com níquel de Raney num dissolvente tal como etanol, o grupo tiol é removido para dar (I; R’ H,R” = E). Em alguns casos existe alguma tendência para o grupo 8-fluoro também ser substituído tiol que conduz a uma mis-1360.172

Case 4723/B

tura de produtos que, contudo, sao facilmente separados cristalização fracoionada ou cromatografia.

Uma aproximação alternativa para a preparação de I (R’ = H, R’’ = E’), que evita a remoção do eventual substituinte 5-fluoro de acordo com o Esquema de Reacção C, realizado partindo com ácido 2,3,4,5-tetrafluorobenzóico comercialmente disponível seguindo a sequência de reacção indicada no Esquema de Reacção D seguinte.

ESQUEMA DE REACÇÃO D

E ~x^\-C00H

O

COOAlk

z\

NaU

COOAlk

XVII

-140.172 ase 4723/B

-'6/SfeS— n-BuONO

OuBr₂

^>z H₂0 (base ou ácido)

I (R e R’ = H, R” = F)

O composto XV é produzido a partir do ácido 2,3,4,5tetrafluorobenzéico por uma série de etapas que correspondem à sequência VI—>V—VII—? VIII—?II no Esquema de Reacção A. A fim de substituir o grupo 7-fluoro por brometo antes da reacção de ligação com estanho, o composto XV é feito reagir com azida de sodio para dar o composto 7-ácido XVI. Este último é hidrogenado na presença de paládio-sohre-carhono para formar o composto 7-amino XVII que é convertido no composto 7-hromo XVIII porisacção com n-butil nitrito e brometo cúprico. A reacção de ligação com estanho mediante 2,6-dimetil-4-1560.172

Case 4725/B

-(trialquilestanil)piridina produz o éster do composto desejado de Formula I em que R’ = H e R = F.

Uma outra aproximação alternativa para a preparação de I (R' = H, R’’ = F’) utiliza ácido 2,4-dicloro-5-fluorobenzóico como material de partida. Este último pode ser convertido de acordo com as transformações do Esquema de Reacção A em 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo, que pode ser ligado directamente com 2,6-dimetil-4-(trialquilestanil )pirid’ina.

As estruturas dos compostos foram estabelecidas pelos modos de sínteses, por análises elementares e por infra-vermelhos, ressonância magnética nuclear e/ou espectros de massa.

Os exemplos seguintes ilustrarão melhor o presente invento.

Exemplo 1

a) 4-3romo-2,5-difluoroacetofenona /iV; X = Br, X’ = F/

A uma mistura agitada de 20 g de <í,5-difluorobromobenzeno e 35,2 g de cloreto de alumínio sob atmosfera de azoto a 60² C foram adicionados gota a gota 11,2 ml de cloreto de acetilo. A mistura de reacção foi agitada a 95C durante 90 minutos e depois vazada sobre 250 g de gelo seguido por 17 ml de acido clorídrico concentrado. A mistura aquosa foi extraída com éter, e os extractos lavados com solução de cloreto de sódio e concentrados. 0 resíduo (23,6 g) foi destilado in vacuo para dar 18,4 g (76%) de

4-bromo-2,5-difluoroacetofenona, p.e. 65⁹ C (0,1 mm).

-1660.172

Case 4725/B

b) 4-bromo-2,5-difluorobenzoilacetato de etilo /*V; Alk = C₂h₅, X = Br, X' = |7.

A uma mistura agitada de 18 g de 4-bromo-2,5-difluoroacetofenona e 255 ml de carbonato de dietilo arrefecida num banho de gelo foram lentamente adicionados 6,4 g de hidreto de sódio (60% em óleo). A mistura de reacção foi aquecida a 80^ C durante 90 minutos e depois adicionada a 700 ml de gelo contendo 25 ml de ácido acético. A mistura aquosa foi extraída com éter, e os extractos de éter foram lavados com solução de cloreto de sódio, secados (sulfato de magnésio) e concentrados. 0 resíduo foi destilado, 0 material reunido (15,55 g) foi fervido a 85-155-C (0,05 mm). Este último material foi cromatografado sobre 185 g de gel de sílica (Kieselgel 60) utilizando 20% de éter em hexano como eluente para dar 6,69 g de 4-bromo-2,5-difluorobenzoilacetato de etilo como primeiro produto a ser eluído.

c) 4-Bromo-2,5-difluorobenzoilacetato de etilo /”V; Alk = C₂H₅, X = Br, X' = ?7.

Uma solução de 57 g de malonato de monoetilo e 18 mg de 2,2’-biquinolina em 775 ml de tetrahidrofurano seco foi arrefecida até -50^eC sob atmosfera de azoto. A esta solução foram adicionados gota a gota 215,6 ml de n-butil-lítio 2,6M em hexano. A mistura de reacção foi deixada aquecer a -5-C, depois arrefecida até -50^0 e foram adicionados mais 20 ml de butil-lítio. A repetição do processo com outros 5 ml de butil-litio completou a metalizaçao do malonato de monoetilo. A mistura reagente resultante foi arre fecida até -50-C e cloreto de 4-bromo-2,5- difluorobenzoilo (preparado a partir de 22,28g de ácido 4-bromo-2,5-difluorobenzóico e cloreto de tionilo) foi adicionado gota

-1760.172

Case 4723/B

-6. SET. 1988 a gota. A mistura de reacção foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois arrefecida e foram adicionados 750 ml de ácido clorídrico 1U. A mistura aquosa foi extraída com éter, e os extractos foram lavados com bicarbonato de sódio saturado e soluções de cloreto de sódio (sulfato de magnésio) e concentrados. 0 resíduo foi cristalizado de hexano para dar 21,0 g de 4-bromo-2,5-difluorobenzoilacetato de etilo, p.f. 51-53-C.

d) 2-(4-Bromo-2,5-difluorobenzoil)-3-dimetilamino propenoato de etilo /”VII; Alk = ^{x = Br}» ^x’ ⁼

A uma solução agitada de 2,17 g de 4-bromo-2,5-difluorobenzoilacetato de etilo em 5 ml de tetrahidrofurano foi adicionado 0,94 ml de dimetilformamida dimetil acetal. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e depois concentrada in vacuo para dar 2,63 g de óleo laranja que foi utilizado directamente na reacção seguinte.

e) 2-(4-Bromo-2,5-difluorobenzoil)-3-ciclopropil-aminopropenoato de etilo /VIII; Alk = C.^, X = Br, X’ = F?.

produto da parte (d) acima foi dissolvido em 10 ml de tetrahidrofurano e arrefecido num banho de gel. Ciclopropil amina (0,5 ml) foi adicionada e a mistura de reacção foi agitada a O^C durante 1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo para dar 2,52 g de um óleo laranja que foi utilizado directamente na reacção seguinte.

f) 7-Bromo-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarhoxilato de etilo /~II; R = CgH^, R’ e R’ ’ = Η, X = Br7.

Uma mistura do produto da parte (e) e 1,8 g de carbo-1860.172

Case 4723/B nato de potássio em 10 ml de dimetilformamida foi aquecida a 100^sC (banho de vapor) durante 1 hora. A mistura de reacção foi adicionada a água e o produto foi reunido por filtração, secado, e recristalizado de etanol para dar 1,2 g de 7-bromo-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolenocarboxilato de etilo, p.f. 251-253-0.

g) 2,6-Dimetil-4-(trimetilestanil)piridina

A uma mistura de 100 g de sódio (30% de dispersão em tolueno) e 400 ml de dimetoxietano (EME) arrefecida num banho de gelo-sal e sob atmosfera de azoto foi adicionada uma solução de 121 g de cloreto de trimetil-estanho em 50 ml de EME durante um período de 2 horas enquanto se mantém a temperatura abaixo de 5-C. A mistura foi agitada a 0-5^eC durante 2,5 horas e depois 70 g de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina em 50 ml de EME foram adicionados durante um período de 1,5 horas enquanto se manteve a temperatura a 0-10²C.

A mistura de reacção foi agitada à temperatura ultimamente mencionada durante 1 hora e depois deixada repousar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada, e o resíduo tratado com éter e de novo filtrado e concentrado. 0 líquido laranja resultante foi destilado, reunido o material que ferve a 130^0 (20 mm) para dar 80 g de 2,6-dimetil-4-(trimetilesxanil)piridina.

material de partida, 4-cloro-2,6-dimetilpiridina, foi preparado por aquecimento (8 horas ao refluxos) de cloridrato de 2,6-lutidino-N-óxido com oxicloreto de fósforo. 0 produto bruto, uma mistura de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina e 2-clorometil-6-metilpiridina, foi pirif içado por aquecimento do mesmo com trietilamina em etanol pelo que o sub-produto foi convertido no seu sal de amónio quaternário de trietilo (monohidrato, p.f. 1O3-1O4^SC) que foi facilmente separado a partir da desejada 4-cloro-2,6-dime-1960.172

Case 4723/B tilpiridina por extracção aquosa. Deste modo, foi obtido um rendimento de 56,6% de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina (p.e. 71-73-C, 15 mm) a partir de N-óxido.

h) l-Ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-5“quinolinocarboxiIato /“i; R = 0 ₂H^,

R’ e R” = H?

2,6-Dimetil-4-(trimetilestanil)piridina (parte g) (10,1 g) el,52 g de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio foram adicionados a uma solução agitada de 12,13 g de 7-bromo-l-ciclopropil-6-fluoro7l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo (parte f) e 10 ml de hexametilfosforamida (HMBA) em 240 ml de dioxano sob atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 24 horas, depois arrefecida e repartida entre água e dicloreto de metileno. 0 extracto orgânico foi lavado com solução de cloreto de sódio, secado (sulfato de magnésio) e concentrado para dar 12,0 g de l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo, p.f. 198-200^eC.

i) Ácido I-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4~piridinil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-5-quinolinocarboxílico /i; R, R’ e R = H7.

Uma suspensão de 12,4 g de l-cicloprppil-7-(2,6r-d±metil-4-piridinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo em 320 ml de água contendo 3,5 g de hidróxido de sodio foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi então descolorizada com carvão vegetal,filtrada e levada ao pH 5-5,5 com ácido acético. 0 sólido que precipitou foi reunido, secado in vácuo e recristalizado de dimetilformamida para dar 8,4 g

-2060.172

Case 4723/B

de ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)“6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 300-3022 G (decomposição).

Uma amostra de 2,50 g do produto foi aquecida comilO ml de etilenodiamina a 50-6020, depois arrefecida até à temperatura ambiente e o produto sólido isolado e secado para 1,80 g do sal monohidrato de etilenodiamina, pó amarelado, p.f. 303-305^eC.

Exemplo 2

a) 2,4-Dicloro-5-fluoroacetofenona /‘IV; X e Σ' = Cl7 foi preparada a partir de 49,5 g de 2,4-diclorofluorobenzeno e 33 g de cloreto de acetilo na presença de 102 g de cloreto de alumínio de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, parte (a), e foi obtido com um rendimento de 55% como um líquido, p.e. 89-90^sC (2,5 mm).

b) 2,4-Dicloro-5-fluorobenzoilacetato de etilo /‘V; Alk= C₂H₅, X e X' = Cl7 foi preparado a partir de 50 g de 2,4-dicloro-5-fluoroacetofenona e dietilcarbonato na presença de hidreto de sódio de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, parte (b), e foi obtido com um rendimento de 47% como um líquido, p.e. 125-135-0 (0,25 mm).

c) 2-(2,4-Dicloro-5-fluorobenzoilj^-dimetilamino-propenoato /‘VII; Alk = C₂H₅, X e X’ Cl7 foi preparado a partir de 10 g de 2,4-dicloro-5-fluorobenzoilacetato de etilo e 5 ml de dimetilformamida dimetilacetal de acordo com o processo do Exempío 1, parte (d), e o produto bruto utilizado directamente na reacção seguinte.

-2160.172

Case 4723/B

-6.SET.i988

d) 2-(2,4-dicloro-5-fluorobenzoil)-5-cicIopropilaminopropenoato de etilo /VIII; Alk = C₂H₅, X e X' = Cl? foi preparado a partir do produto bruto da parte (c) e 2,24 g de ciclopropilamina de acordo com o processo do Exemplo 1, parte (e), e o produto bruto utilizado directamente na reac ção seguinte.

e) 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxQ3-quinolinocarboxilato / II; R = 0₂Η^, R’ e R'’ = Η, X = Cl? foi preparado a partir do produto bruto da parte (c) e 9,88 g de carbonato de potássio de acordo com o processo do Exemplo 1, parte (f) para dar 7,0 g de produto sólido (63/ de rendimento total a partir de 2,4-dicloro-5-*fluorobenzoilacetato de etilo da parte b),

f) Ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolinocarboxílico /”l; R, R’ e

R” = H?

7-Cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo (3,0 g) foi feito reagir com 3,0 g de 2,6-dimetil-4~(trimetilestanil)piridina na presença de 435 mg de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio em meio de dioxano de acordo com o processo do Exemplo 1, parte (h). 0 produto bruto em solução de metanol foi cromatografado em 100 g de gel de sílica e eluído com 5-20/ de metanol em éter. As fracções contendo o desejado éster etílico foram combinadas e hidrolizadas com 50 ml de ácido clorídrico 3N num banho de vapor durante 3,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, extraída com clorofórmio e a camada aquosa concentrada até ã secura. 0 resíduo foi tornado básico com carbonato de potássio aquoso a 10/, filtrado e acidificado com ácido acético. 0 produto sólido foi reunido e secado para dar 1,6 g de ácido l-ciclopropil-7(2,6-dimetil-4-£iridinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquino-22

60.172

Case 4723/B

linocarboxílico, p.f. 3O2-3O3²C, idêntico ao produto final do Exemplo 1.

Exemplo 3

a) I,4-Dibromo-2,5-difluorobenzeno.

Um frasco de 5 litros foi carregado com cloreto de metileno (2,15 litros). 0 vaso foi colocado sob uma atmosfera de azoto e foi adicionado brometo de alumínio (100 g, 0,37) com agitação para formar uma solução. 1,4-Difluorobenzeno (901 ml, 8,76 m) e brometo (898 ml, 17,43 m) foram adicionados em porções durante um período de 4,5 horas.

A reacção foi agitada durante a noite e depois aquecida a 40²C durante trinta minutos para expelir a maior parte do brometo ácido gasoso. Ajsolução arrefecida foi temperada em água (12 litros) com agitação rápida. A camada inferior foi removida e concentrada à pressão atmosférica sobre um banho de vapor. Quando a maior parte de cloreto de metileno tinha sido removida, foi adicionado hexano (500 ml) e a destilação foi continuada até uma temperatura de cabeça de 65^eO ter sido atingida. 0 resíduo foi diluído com hexano (2 litros) e arrefecido até -5^eC utilizando um banho de gelo seco/isopropanol. 0 sólido branco resultante foi reunido e lavado com 500 ml de hexano frio (-30²C). Eoram obtidas duas colheitas adicionais por arrefecimento dos licores-mãe até -20 e -40²C, respectivamente. Os sólidos de baixo ponto de fusão foram secados durante 16 horas à temperatura ambiente in vacuo. As primeiras duas colheitas totalizando 1,424 g (59,8%Zde rendimento) eram suficientemente puras (> 98%) para serem utilizadas posteriormente.

-2360.172

Case 4723/B

-6. SET. ι'όΒο

b) Ácido 4-bromo-2,5-difluorobenzéico X = Br, X’ = ?7

A uma solução arrefecida (-60²C) de l,4-dibromo-2,5-difluorobenzeno (700 g, 2,56 moles) em éter anidro (10 litros) sob atmosfera de azoto foi adicionada uma solução diluída fria (-60^C) de n-butil-lítio em hexano /”l,70 litros (2,7 moles) de n-butil-lítio 1,6M em hexano diluído com um adicional de 4,8 litros de hexano7 durante um período de duas horas. Poi adicionado gelo seco (0,5 kg) para produzir um precipitado branco e a temperatura rapidamente elevada até -35-C antes de baixar para -SO^c. A pasta foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi temperada em HC1 1,2M (4 litros) e uma camada orgânica foi lavada com água antes de ser concentrada até um sólido. Poi adicionado hexano (1,5 litros) e a pasta resultante foi arrefecida .até 5²C e filtrada. 0 bolo do filtro foi lavado com hexano frio e secado ao ar para proporcionar 440 g de produto bruto (rendimento 73%) o qual foi utilizado directamente na fase seguinte.

c) Cloreto de 4-bromo-2,5-dífluorobenzoilo.

Um total de 2075 g (8,79 moles) de ácido 4-bromo-2,5-difluorobenzéico bruto da fase (b) foi tratado com cloreto de tionilo (2,0 litros), e a pasta resultante foi lentamente aquecida até ao refluxo (90^C internamente) para se obte uma solução. Depois da remoção do excesso de cloreto de tionilo, o produto foi reunido a 85-95^sC (bomba de óleo, vácuo não medido), deixando um resíduo sólido. 0 destilado deu 2045 g (91%) de um líquido que foi utilizado directamente na etapa seguinte.

-2460.172

Case 4723/B

d) 4-Bromo-2,5-difluorobenzoilacetato de etilo (’V; Alk = Et, X = Br, X’ = P?.

Uma solução de malonato de monoetilo (800 g, 6,06 moles) e 3 g de 2,2’-bipiridilo (indicador) em tetrahidrofurano (11,0 litros) foi arrefecida num banho de gelo seco/ acetona enquanto se adiciona n-butil-lítio em hexano (7,50 litros, 1,6M) até persistir uma cor avermelhada durante vários minutos a -15²C. A mistura de reacção foi então arrefecida até -60^0 e foi adicionado cloreto de

4-bromo-2,5-difluorobenzoilo (785 g, 3,07 moles) durante um período de 1-1/4 horas. A agitação foi continuada durante 1/2 hora antes de se temperar a reacção em 16 litros de ácido clorídrico IN. A camada orgânica foi lavada com 2 x 10 litros de água, 2x6 litros de bicarbonato de sódis aquoso a 10%, e depois com 2 x 10 litros de água. A concentração da camada orgânica até â secura deu um óleo que cristalizou por arrefecimento. Os concentrados provenientes das três séries (total de 8,0 moles) foram combinados e recristalizados a partir de 6 litros de hexano para dar uma primeira colheita de 1,505 g (61,5%) e uma segunda colheita de 220 g (9,0%).

e) 3-(Ciclopropilamino)-2-(4-bromo-2,5-difluorobenzoil) acrilato de etilo /VIII; Alk = Et, X = Br, X’ = P/.

Uma solução de 4-bromo-2,5-difluorobenzoilacetato de etilo (1.224 g, 4,0 moles) e Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal (630 ml, 4,8 moles) em 2,5 litros de tetrahidrofurano foi aquecida ao ; refluxo durante 2-1/2 horas e depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 dissolvente foi removido sob pressão neduzida e o resíduo foi triturado com hexano para remover o excesso de Ν,ΪΓ-dimetilformamida dimetil acetal. 0 dissolvente foi separado por decantação. 0 resíduo foi dissolvido em 2,5 litros de. tetrahidrofurano e arrefecido até 5-C. Poi adicionada ciclopropilamina (305 ml, 4,4 moles) durante um período

-2560.172

Case 4723/B

de 1/2 hora. 0 dissolvente foi removido por destilação no vácuo e o resíduo foi utilizado directamente na etapa seguinte.

f) l-Ciclopropil-7-bromo-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo /”ll; Alk = Et, X = Br7.

Ao 3-(ciclopropilamino)-2-(4-bromo-2,5-difluorobenzoil)acrilato de etilo preparado como acima se indicou (assumindo 4,0 moles) foram adicionados Ν,Ν-dimetilformamida (2,5 litros) e carbonato de potássio (736 g, 5,3 moles). A mistura foi aquecida a 90^0 sobre um banho de vapor, momento em que se iniciou uma reacção exotérmica elevando a temperatura até 115^eC durante 5 minutos. Formou-se um precipitado espesso. A reacção foi depois agitada à tempera tura ambiente e os sólidos foram reunidos a 50^0. 0 bolo do filtro foi lavado com Ν,Ν-dimetilformamida, depois empastado em 10 litros de água filtrado de novo. Os sólidos isentos de brancura foram lavados com água e secados. 0 produto bruto foi purificado por recristalização a partir de 20 volumes de cloreto de metileno e repetido o trabalho das segunda e terceira colheiras. A partir de 1.585 g de produto bruto em total de 1.270 g de material purificado foram obtidos em 80% de recuperação.

g) 2,6-Dimetil-4-(tributilestanil)piridina.

Um frasco de 22 litros foi carregado com 740 g de

4-bromo-2,6-lutidina e 10,0 litros de éter dietilico e arrefecido até -60^eC num banho de gelo seco/acetona sob atmosfera de azoto. Uma solução de 4,0 moles de n-butil-lítio foi adicionada gota a gota durante 1 hora^r- mantendo a temperatura abaixo de -58^0 para formar um precipitado laranja-amarelo. Depois de se continuar a agitar no frio durante 15 minutos, 1.280 g de cloreto de tiibutil-estanho

-2660.172

Oase 4723/B

foram adicionados durante 2 horas a uma temperatura de -602 a -57^eC para formar uma solução. A reacção foi agitada a frio durante 45 minutos antes de a mesma ter sido lentamente (2 horas) aquecida até 20^eC. A porção de Super-Gel (100 g) foi adicionada e a mistura de reacção foi filtrada para remover o cloreto de lítio precipitado. 0 bolo foi lavado com éter dietilico (2 X 500 ml). Depois de concentra ção até à secura, um total de 1.575 g (99,7% de rendimento) de produto foi obtido, o qual foi utilizado sem posterior purificação.

h) I-Ciclopropil-7-(2,6-dimetiI-4-piridinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo /“i;

Alk = Et, R’ e R = g7.

Uma mistura de l-ciclopropil-7-bromo-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo (500 g, 1,42 mole), 2,6-dimetil-4-(tributilestanil)piridina (617 g,

1,56 mole) e diclorobis(trifenilfosfina) paládio (28 g,

3% molar) em 400 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi lentamente aquecida até 15O2C numa atmosfera de azoto e mantida a essa temperatura durante uma hora. A mesma foi arrefecida^ dissolvida em 3 litros de clorofórmio e agitada com 2 litro de água durante 15 minutos. A solução de dupla fase foi filtrada através de um leito de Super-Gel, e a camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi agitado com 3 litros de éter durante 25-30 minutos. 0 mesmo foi filtrado e lavado com mais éter (2 litros). Os sólidos foram secados ao ar dentro de uma campânula para dar 430 g (80%) de produto, utilizado diractamente na reacção seguinte.

-2760.172

Case 4725/B

i) Ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-pirid.il )-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-5-quinolinocarboxílico /”I; R, R’ e R” = h7.

Uma suspensão de l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-6-f luoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo (430 g, 1,13 mole) e hidróxido de sódio (115 g,

2,87 moles) em 5 litros de água foi agitada num banho de vapor durante 4 horas resultando numa solução clara. A solução quente foi tratada com carvão vegetal (20 g) e filtrada. 0 filtrado amarelo foi arrefecido até à temperatura ambiente e lavado uma vez com 3 litros de acetato de etilo para remover impurezas não-acídicas. A camada aquosa foi depois agitada com excesso de ácido acético (240 ml) a 60-7020 durante uma hora. 0 sólido branco foi filtrado a quente, lavado com 2 litros de água, e secado a 60-70^sC sob vácuo durante 24 horas para proporcionar 363 g (91%) de produto bruto. Este material foi cristalizado a partir de 8 litros de N,R-dimetilformamida para dar 340 g (93,6%) de produto amarelo desmaiado, p.f. 3OO-3O1SC, idêntico ao produto dos Exemplos 1 (i) e 2 (f).

Exemplo 4

a) Ácido 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzóico /x/· n-Butil-lítio (42 ml, 2,4M em hexano) foi lentamente adicionado a uma solução de 30,78 g de 1,4-dibromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzeno em 200 ml de tetrahidrofurano arrefecida até -7020 sob atmosfera de azoto. Dióxido de carbono sólido (cerca de 12 g) foi depois adicionado à mistura agitada que foi então deixada aquecer gradualmente até 0^eC em cujo ponto foram adicionados 16 ml de ácido clorídrico

-28-6. SET. 1888

60.172

Case 4723/B

6m e 16 ml de água. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo extraído com dicloreto de metileno. 0 extracto foi lavado com solução de cloreto de sódio concentrada, secado (sulfato de magnésio) e concentrado até à secura para dar 22,23 g (81,5%) de ácido 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzóieo, p.f. 128-135^SC.

b) 4-Bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoilcloreto /^_Xl7·

Uma mistura de 21,8 g de ácido 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzóico e 16,7 g de pentacloreto de fósforo foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de três dias. A mistura de reacção foi então destilada sob aspirador de vácuo para dar 20,44 g (88%) do cloreto de ácido.

c) 4-Bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoilacetato Alk = o₂h₅7.

n-Butil-lítio (192 ml, 2,4M em hexano) foi lentamente adicionado a uma solução agitada de 30,24 g de monoetilmalonato e 15 mg de 2,2'-bipiridina em 500 ml de tetrahidrofurano arrefecido até -60 a -70^0 sob atmosfera de azoto. Depois de cerca de metade do butil-lítio ter sido adicionada, a temperatura da mistura foi elevada até -20R a -25⁹C a cuja temperatura foi adicionado 0 butil-lítio restante. A mistura de reacção foi então arrefecida de novo até -60SC a -70⁹C e foram adicionados 33,41 g de cloreto de 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzóilo em 10 ml de tetrahidrofurano. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante a noite, e depois vazada em 460 ml de ácido clorídrico 1M. A camada orgânica foi separada, secada (sulfato de magnésio) e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em éter, lavado com solução aquosa de bicarbonato de potássio, secada (sulfato

-29-6.SET.1S8b

60.172

Case 4723/B de magnésio), concentrado e destilado para dar 34,18 g de 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoilacetato, p.e. 112-117-C (0,8 mm).

d) 2-(4-Bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoil)-5-dimetilaminopropenoato de etilo /“XIII; Alk = C₂H^7·

Dimetilformamida dimetilacetal (11,85 g) foi adicionado a uma solução de 33,63 g de 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoilacetato de etilo em 100 ml de tetrabidrofurano arrefecido num banho de gelo. A mistura de reacção foi então imersa num banho de água quente a fim conduzir a mesma à finalização. A solução resultante foi utilizada directamente na reacção seguinte.

e) 2-(4-Bromo-2,3,3,6-tetrafluorohenzoil)-3-ciclopropilaminopropenoato / XIV; Alk = C₂H^7?

A solução proveniente da parte (d) acima foi arrefecida num banho de gelo, e foram adicionados 7 ml de ciclopropilamina. A mistura de reacção foi concentrada, o resíduo dissolvido em 550 ml de etanol absoluto quente, e o produto deixado cristalizar por arrefecimento para dar 31,66 g de 2-(4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoil)-3-ciclopropilaminopropenoato de etilo, p.f. 167-168,5-0 (79% de rendimento a partir de 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoil acetato de etilo).

f) 7-Bromo-l-ciclopropiI-5,6,8-trifluoro-I,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo / II? B’ θ B’ ’ =

F, Alk = C₂H₅7.

Carbonato de potássio (30 g) foi adicionado a uma so lução/suspensão agitada de 31,65 g de 2-(4-bromo-2,3,5,6-30-6.SET.1988

60.172

Case 4723/B

-tetrafluorobenzoil)-3-ciclopropilaminopropenoato de etilo em 300 ml de dimetilformamida. A mistura foi aquecida a 150^0 durante 1,5 horas, depois arrefecida, vazada em água e extraída com dicloreto de metileno. 0 extracto foi lavado com água e solução de cloreto de sódio, secado (sulfato de magnésio) e concentrado. 0 resíduo foi recristalizado de acetonitrilo para dar 19,3 g (64%) de 7-bromo-l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo, p.f. 187-189^SC.

g) Ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetílpiridinil)-5,6,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico /I, R = H, R’ e R” = í7.

Uma mistura de 2,8 g de 7-bromo-l-ciclopropil--5,6,8-trifluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo, 2,2 g de 2,6-dimetil-4-(trimetilestanil)piridina (Exemplo 1, parte g), 2 ml de hexametilfosforamida, 320 mg de diclorobis(trifenilfosfina)paládio e 50 ml de dioxano foi agitada e aquecida sob refluxo numa atmosfera de argon durante 24 horas. A mistura de reacção foi concentrada até à secura e o resíduo foi tratado com 100 ml de ácido clorídrico IN e aquecido ao refluxo durante 2 horas. A última mistura foi filtrada e o filtrado concentrado até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em 50 ml de carbonato de potássio aquoso a 5%, descolorizado com carvão vegetal e filtrado. 0 filtrado foi acidificado com ácido clorídrico concentrado, adicionado acetato de sódio, e o precipitado resultante foi reunido, secado e recristalizado de etanol para dar 1,6 g de ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetilpiridinil)-5,6,8- trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico como um sólido de cor creme, p.f. 264-2662C.

-31TÊ SET. 1888

60.172

Case 4723/B

Exemplo 5

a) l-0icIopropil-6,8-difIuoro-7-(2,6-dimetiI-4-piridinil)-5-(benziltio)-I,4-dihidro-4-oxo-3-quinoIinocarboxilato de etilo /”l; R = C₂H₅ R’ = C₆H₅CH₂S, R = F?·

Hidreto de sódio (1 g, 60% em óleo) foi adicionado por porções a uma mistura de 7,39 g de l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5,6,8-trifluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo (Exemplo 4, parte g) e 2,1 ml de benziltiol em 250 ml de tetrahidrodurano arrefecido num banho de gelo. Depois da adição de hidreto de sódio estar completa, a cromatografia em camada delgada indicou que ainda permanecia material de partida ; portanto, um adicional de 0,2 ml de benziltiol e 0,1 g de hidreto de sódio foram adicionadas. A mistura de reacção foi lavada com água e solução de cloreto de sódio, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secados (sulfato de sódio) e concentrados. 0 resíduo foi suspenso em hexano e o produto sólido recuperado (7,0 g). Este último foi retomado em acetato de isopropilo - dicloreto de metileno (1:1) e cromatografado sobre sílica utilizando acetato de isopropilo. 0 primeiro produto eluído (2,27 g, sólido amarelo, p.f. 184-1865C) foi identificado como 5»8-bis(besziltio)-1-c iclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo. 0 segundo produto eluído (2,12 g, sólido amarelo pálido, p.f. 190-195-0) foi identificado como o desejado l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(benziltio)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato.

b) l-0iclopropil-6,8-difIuoro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato /i; R =

-3260.172

Case 4723/B

C₂H₅, R’ = H, R =

Níquel de Raney (10 g, húmido) foi enxaguado com etanol absoluto e adicionado a uma suspensão de 2,12 g de l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(benziltio)-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo em 100 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 15 minutos, depois filtrada e concentrada. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo para dar 1,0 g de l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo, p.f. 186,5-187-C.

c) Ácido l-cicIopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetiI-4-piridinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinoIinocarboxílico /I; R e R* = H, R = E?.

Uma suspensão de 1,0 g de l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-l,4“dihidro-4-oxo-3“quinolinocarboxilato de etilo em 20 ml de ácido clorídrico IM foi aquecida ao refluxo: durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, vazada em acetato de sódio saturado e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi secado (sulfato de sódio) e concentrado, e o resíduo (0,84 g) foi recria, talizado de etanol absoluto para dar 0,70 g de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, agulhas incolores, p.f. 246-248,5²C.

Uma amostra do ácido anteriormente mencionado foi transformada no seu sal de sódio, obtido na forma de um pó amarelo, p.f. acima de 300²C.

-33 -6. SET. I988

Case 4723/B

Exemplo 6

a) l-Ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(feniltio)-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo / I; R = C₂H^, R' = C^H^S, R = E7 foi prepara do a partir de 7,50 g de l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5,6,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato, 1,95 ml de tiofenol e 0,92 ml de hidreto de sódio em 190 ml de tetrahidrofurano de acordo com o processo do Exemplo 5, parte (a), e foi obtido com um rendimento de 80% como um sólido amarelo, p.f, 23O-231⁹C (a partir de acetonitrilo).

b) l-Ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-1_>4-dihidro-4-oxo-5-quinolinocarboxilato de etilo l_ I; R = C2H5, R’ = H, R = ?7 foi preparado a partir de 2,5 g de l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5~(f eniltio)-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino carboxilato de etilo e 25 g de níquel de Raney em etanol de acordo com 0 processo do Exemplo 5, parte (b), e foi obtido com 0 rendimento de 86%, p.f. 185-187^eC, idêntico ao produto do Exemplo 5, parte (b),

c) Ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimet il-4-piridinil)-6,8-difluoro-5-(feniltio)-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico / I; R = H, R’ = CgH^S, R = ?7 foi preparado por hidrólise de l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(feniltio)-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo com ácido clorídrico de acordo com 0 processo de Exemplo 5, parte (c), e foi obtido na forma de um sólido amarelo claro, p.f. 246,5-247,5-C (a partir de acetonitrilo).

-3460.172

Case 4723/B

-6.SET.1S88

Exemplo 7

Ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimeti1-4-piridinil)-6-fluoro—1,4-dihidro-4-oxo-8-(benziltio)-3-quinolinocarboxílico /”l; R e R* = H, R = CgH^CH^S? foi obtido por tratamento de 5,8-bis(benziltio)-l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinii)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo (o sub-produto obtido no Exemplo 5» parte a) com níquel de Raney de acordo com o processo do Exemplo 5, parte (b), seguido pela hidrólise do éster resultante com ácido clorídrico de acordo com o processo do Exemplo 5, parte (c), e foi obtido como um sólido incolor, p.f. 207-20820 quando recristalizado a partir de etanol.

Exemplo 8

a) Cloreto de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoilo.

Cloreto de tionilo (2,9 litros), 2,5 kg de ácido 2,3,4,5-tetrafluorobenzóico e 14,5 ml de dimetilformamida foram carregados num vaso de reacção de 12 litros e aquecidos a 9O-95²C durante cerca de 90 minutos. O excesso de cloreto de tionilo foi primeiramente removido à pressão atmosférica, depois in vacuo. O resíduo foi destilado sobrí um banho de vapor a uma pressão de bomba de água que reune a fracção com p.e. de 65-7O⁹c a cerca de 15 mm resultando em 2.635 g (96,2%) de destilado amarelo pálido.

b) 2,3,4,5-tetrafluorobenzoiIacetato de etilo.

Numa atmosfera de azoto .uma caldeira de 50 galões foi carregada com 50,9 kg de tetrahidrofurano, 5,2 kg de malonato de monoetilo e cerca de 5 kg de 2,2'-dipiridilo.

-35-6 SET. 1988

60.172

Case 4723/B

J 25

Depois de arrefecimento da mistura até -36^SC, 41,6 kg de n-butil-lítio (15% em hexano) foram adicionados durante 3 horas mantendo a temperatura a -25 até -35²C. A pasta resultante foi arrefecida ainda até -6O2C e depois tratada durante cerca de 50 minutos com 0 cloreto de ácido da parte (a) a -622 até -54²C. A mistura verde/amarelo foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e deixada aquecer depois durante a noite. A mistura (-24²C) foi temperada (vácuo) em ácido clorídrico diluído ambiente (15 litros de ácido muriático e 61 litros de água desionizada). A mistura temperada foi separada e a fase orgânica foi lavada com 2 x 40 litros de água desionizada. As fases aquosas combinadas foram extraídas com 40 litros de hexano-éter (1 : 1). Todas as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com 100 litros de solução de bicarbonato de sódio saturado; de novo a extracção da fase aquosa com 40 litros de hexano-éter (1:1), foi realizada. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até um óleo in vacuo seguindo-se a dissolução em 20 litros de hexano e concentração repetida até à secura. 0 óleo quente foi finalmente dissolvido em 19 litros de hexano. A solução foi arrefecida até -5^B 0 e os sólidos cristalizados foram filtrados utilizando 4,8 litros de hexano frio (-62C) como lavagem. 0 material foi secado in vacuo à temperatura ambiente proporei0nando 4.234 g de produto adequado para utilização na etapa seguinte. Uma segunda colheita foi obtida concentrando 0 filtrado combinado e lavando e arrefecendo a baixa temperatura. 0 rendimento combinado para a primeira e segunda colheitas foi de 4.841 g (74,9%).

c) l-Ciclopropil-6,7,8-trifluoro-l,4-dihidro-4-oxo-5~quinolinocarboxilato de etilo /~XV; Alk = Et7.

Um frasco de 12 litros agitado foi carregado com 4,8

-3660.172

Case 4723/B

-6.SET.1SS8 litros de tetrahidrofurano, 1.584 g de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoilacetato de etilo e 834 ml de dimetilformamida dimetil acetal. Depois de se estabelecer uma atmosfera de azoto, esta mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora e depois agitada à temperatura ambiente durante quatro horas. A mistura foi arrefecida e mantida a 4-5²C enquanto se adicionavam 438 ml de ciclopropilamina durante um período de 35 minutos. A mesma foi depois agitada a 3-5²C durante 1 hora e concentrada in vacuo. O sólido cristalino amarelo foi dissolvido em 3,6 litros de dimetilformamida e 912 g de carbonato de potássio em pó foram adicionados com agitação vigorosa. A pasta foi então aquecida num banhe de vapor durante 1 hora (a temperatura interna máxima foi de 1082C durante 5 minutos). A mistura quente foi vazada em 30 litros de água fria. A filtração, lavagem primeiro com 6 litros de água fria e depois com 6 litros de etanol frio seguida por secagem in vacuo a 5Q²C deu 1.615 g de produto (rendimento 86,5%).

d) 7-Azido-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolinocarboxilato de etilo /~XVI; Alk = Et/.

Dimetilformamida (2.638 ml), 807 g do éter ciclopropil etílico da parte (c) e 177,3 g de azida de sódio foram combinados e aquecidos num frasco de 12 litros á 9O-95²C durante 2 horas. A solução escura resultante foi deixada arrefecer ligeiramente. A solução foi diluída (vácuo) com 9 litros de água desionizada utilizando .um adicional de 8,7 litros de água desionizada para lavar e transferir a pasta espessa. 0 sólido cristalino foi reunido e lavado com 6,0 litros de água desionizada à temperatura ambiente. 0 mesmo fòi secado in vacuo a 5O-55²C resultando em 809 g (93,4%) de material bronzeado.

-37-6. SET. 1S86

60.172

Case 4723/B

e) 7-Amino-l-ciclopropil-6,8-cÍlfluoro-I_>4-dihldro-4OxO3-quinolinocarboxilato de etilo /^-XVII; Alk - Et/.

Uma pasta com 1,20 kg de 7-azido-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo em 12 litros de dimetilf ormamida foi carregada nun^autoclave de cinco galões. Depois de se colocar 0 vaso sob atmosfera de azoto, foi adicionada uma pasta de 76 g de paládio sobre carvão a 10% em 700 ml de dimetilformamida. A mistura foi hidrogen^jida a 33,74-35,15 kg/cm (48-50 p.s.i.) e 600 r.p.m. durante 4 horas. A mistura de reacção foi filtrada e concentrada sob pressão de aspiração para dar um resíduo escuro espesso mas agitável. Poi adicionado etanol (3 litros) e a suspensão foi brevemente refluxada antes de ser deixada arrefecer. Depois de arrefecimento a 5-C 0 produto foi reunido, lavado com 2 x 500 ml de etanol frio e depois secado a 65-702 in vacuo durante a noite para dar 962 g (86,7%) de produto.

f) 7-Bromo-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxiIato de etilo /“XVIII; Alk = Et/.

Um frasco de 22 litros foi carregado com 960 g de 7-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo, 8,7 litros de acetonitrilo e 835 g de brometo cúprico e aquecido atê 7020. Nitrilo de N-butilo (545 ml) foi adicionado durante 30 minutos e a mistura de reacção foi aquecida a.o refluxo durante 2 horas, A mesma foi concentrada in vacuo até cerca de 6 litros de destilado serem recolhidos. 0 concentrado foi vazado em 19 litros de ácido clorídrico 2 molar para formar um precipitado. Depois de agitação durante 30 minutos o produto foi reunido e lavado com 4,0 litros de água desionizada, 12 litros de hidróxido de amónio 3,75 molar e final -38-6. SET. 1888

60.172

Case 4723/B mente com 12 litros adicionais de água desionizada. Depois de secagem in vacuo a 60^0 um total de 984 g (85,1%) de composto de bromo bruto foram obtidos. 0 produto bruto foi dissolvido em metal com refluxo e arrefecido lentamente até 29c. Os sólidos foram reunidos, lavados com 2 x 350 ml de metanol frio e secados in vacuo a 50-55-0 para dar uma primeira colheita de 598,5 g (60,8%).

g) l-Ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil )-4-oxo-3-quinolinocarboxilato /”l; Alk =

Et, R' = H, R» = F7.

Um frasco de 5 litros foi carregado com 590 g de 7-bromo-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo, 689 g de 2,6-dimetil-4-(tributilestanil)piridina, 33,6 g de catalisador de diclorobis(trifenilfosfina)paládio e 375 ml de dimetilformamida sob atmosfera de azoto, e aquecido lentamente até a reacção começar a ser exotérmica a 130SC. A 140^0 o aquecedor foi retirado e a_temperatura elevou-se até 155²0. Depois de a reacção exotérmica ter diminuído, a solução foi aquecida ao refluxa durante uma hora. A mistura de reacção arrefecida foi dissolvida numa mistura de clorofórmio (3,2 litros)-água (2,6 litros) e filtrada através de Super-Gel para remover o catalisador dispendido. 0 bolo do filtro foi lavado com 2 x 500 ml de clorofórmio e 1,0 litro de água. A camada orgânica inferior foi separada e secada sobre sulfato de magnésio. 0 agente de secagem foi filtrada e lavado com 500 ml de clorofórmio. 0 filtrado foi concentrado in vacuo para formar um sólido cristalino que foi misturado em 3,5 litros de hexano. 0 sólido foi reunido e lavado com mais hexano (700 ml) e misturado de novo em 2,6 litros de éter. 0 produto foi finalmente filtrado, lavado com 2,0 litros de éter e secado ao ar sob

-39”

-6. SET. 1988

60,172

Case 4723/B uma campânula para dar 512 g (80,7% de rendimento) de produto.

h) Ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetiI-4-piridil)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-5-quinolinocarboxílico /^-I;

R'ie R' = H, R = F7.

Uma suspensão de 550 g do éster da parte (g) em 7,0 litros de ácido clorídrico 1 molar foi agitada sobre um banho de vapor durante 2,5 horas para dar uma solução límpida. A solução quente foi tratada com 30 g de carvão vegetal e filtrada. 0 filtrado amarelo foi arrefecido até à temperatura ambiente e lavado uma vez com 3,0 litros de clorofórmio para remover impurezas não-básicas. A camada aquosa foi diluída com 5 litros de água, tornada fortemente alcalina com hidróxido de sódio a 35% (pH 11-12) e aquecida num banho de vapor a 402C durante 2 horas. Ao fim deste período um excesso de ácido acético (280 ml) foi adicionado e a mistura de reacção foi aquecida a 60-7020 num banho de vapor durante 4-6 horas. A mesma foi arrefecida até 4O2C e filtrada, lavada com 4 litros de água e o sólido branco foi secado a 65-702C durante 24 horas sob vácuo para dar 397 g (78%) de produto bruto. 0 produto bruto proveniente de quatro porções foi combinado e os sólidos totais (1.038 g) foram cristalizados a partir de uma mistura de 2,5 litros de clorofórmio e 5,5 litros de etanol. Foram reunidas duas colheitas para dar 980 g (94%) de produto puro, idêntico ao produto do Exemplo 5(c).

A actividade anticrobiana in~vitro dos compostos do invento foi determinada por um processo de diluição em micro-plãoa. As culturas bacterianas desenvolveram-se em caldo Meuller Hinton II (catião suplementado) (S. aureus,

S. faescalis, M. luteus, E. coli e P. aeruginosa), caldo

-4060.172

Case 4723/B

-6.SET.1888

Brain Heart Infusion (BHI) suplementado com soro de cavalo inactivado quente á’10% (í3. pneumoniae) ou caldo BHI suplementado com 5 mcg/ml de Hemin e 0,5 mcg/ml de vitamina K (B. fragilis) a 37®C durante 18-24 horas. As culturas foram produzidas sob condições aeróbicas com a excepção de B> ’ fragilis que foi desenvolvida 48 horas sob condições não aeróbicas (atmosfera 5% de 00₂, 10% de H₂ e 85% de N₂). As suspensões resultantes foram diluídas na proporção de 1/10 no caldo apropriado ou utilizadas não diluídas para o inoculador. As soluções aquosas dos compostos do invento foram solubilizadas em dimetilsulfóxido (BMSO) à concentração desejada o 200 mel foram dispensados dentro da primeira fila de reservatórios de uma micro-placa estéril.

Os compostos foram então diluídos em série duas vezes em BMSO para dar uma placa de variação de concentração de reserva de trabalho. A última fila de reservatórios foi deixada isenta de composto para receber apenas BMSO para servir como um controle de crescimento. Cinco mel provenientes de cada reservatório da placa de reserva de trabalho foram transferidos para reservatórios correspondentes de uma placa separada contendo 95 mcl/reservatório do caldo apropriado. Todas as diluições foram feitas quer com um diluidor automatizado quer manualmente. Os reservatórios de micro-placa contendo as desejadas concentrações de composto e controles de crescimento isentos de composto no caldo foram então inoculados utilizando o inoculador MIO 2000 que dispensa 1,5 mcl/reservatório para dar um nível de inoculação final de 10^ microorganismos/reservatórios ou 10^ microorganismos/ml. Foram incubadas placas como se descreveu acima e concebidas para crescimento visível. A concentração inibidora mínima (MIC: expressa em mcg/ml) de cada composto testado contra cada microorganismo de teste foi' determinada como a concentração mais baixa do composto que evita o desenvolvimento microbiano visível.

-41-6. SET. 1888

60.172

Case 4723/B

Os compostos seguintes foram testados de acordo com o procedimento anterior:

-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (Exemplos li e 2f).

B. Ácido l-ciclopropil-7~(2,6-dimetil-4-piridinil)-5,6,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (Exemplo 4h).

C. Ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (Exemplo 5c).

Compostos da técnica anteriorfc

P. Ácido 7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-3-auinolinocarboxílico.

Q. Ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(l“piperazinil)-l,4 dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.

R. Ácido 7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.

A Tabela seguinte sintetiza os resultados dos testes com os compostos anteriores:

-42-6. SET. 1888

60.172

Case 4723/B

Tabela 1

In vitro (mcg/ml)

Composto	ML	EC	SA	SE	SB	BA	BE
	MIC	MIC	MIC	MIC	MIC	MIC	MIC
A	0,5	0,03	0,008	0,06	0,03	2	0,5
B	0,5	0,125	0,008	0,06	0,03	8	0,5
0	0,25	0,06	0,008	0,06	0,016	4	0,125
B	8	0,25	0,25	1	2	32	16
0	2	0,004	0,25	0,5	0,25	0,125	2
R	0,5	0,06	0,03	0,25	0,25	4	2

ML = Micrococcus luteus

EC = Escherichia coli

SA = Staphylococcushaureus SE ~ Streptococcus faecális SB = Streptococcus pneumonias BA = Bseudomonas aerugino sa BE = Bacteroides fragilis

Ver-se-à pela Tabela acima que os compostos do presente invento (A,B,C) são substancialmente mais activos que os compostos da técnica anterior (B,Q,R) contra todos os organismos excepto o E. coli e B. aeruginosa,e excepto M. luteus no caso do composto R. 0 aperfeiçoamento na actividade é particularmente marcado no caso do patogéneo Staph.

-43-6. SET. 1888

60.172

Case 4723/B

aureus, em que os compostos A, B e C são trinta vezes tão activos como os compostos P e Q e quatro vezes tão activos como o composto R.

A actividade antibacteriana in vivo dos compostos do invento foi determinada em ratos fêmea, com 18-20 gramas cada. Soluções aquosas dos compostos a ser tratados foram preparadas dissolvendo a forma de ácido livre em hidróxido de sódio diluído e diluindo a solução com água destilada até à desejada concentração.

Culturas de E. coli foram desenvolvidas em caldo de ifusão de núcleo cerebral, e os ratos foram inoculados intraperitonealmente com 0,3 ml do inoculo de teste bacteriano suspenso em salmoura. Culturas de Staph. aureu©'foram descongeladas das reservas congeladas e misturadas com mucin, a 5%. Eoi utilizada uma preparação de 0,5 ml para infectar ratos por inoculação i.p. (intraperitoneal).

Os ratos foram medicados sub-cutaneamente (sc) ou oralmente (po) com 0,5 ml de solução do composto de teste meis hora depois da infecção. As mortes foram registadas diariamente durante sete dias. Cinquenta por cento dos valores da dose protectora (PD^q) foram calculados utilizando análises por sonda. Os resultados estão indicados na Tabela II seguinte.

-44-6. SEM

60.172

Case 4723/B

Tabela II

In vivo (Rato, mg/kg)

Composto	Staph. aureus (PD^)	E. coli (PD^q) sc po
sc	PO
A	0,08	0,20	3,1 3,8
B	0,08	0,14	8,9 10,8
C	0,06	0,09	6,1 5,7

P	2,37	3,8	13,5	17,9
Q	1,16	5,9	0,09	0,57
R	0,71	1,38	5,39	8,24

Ver-se-à pela Tabela II acima que, embora os compostos do invento (A, B, C) sejam praticamente iguais em actividade aos compostos P e R e menos activos que 0 composto Q contra 0 B.coli, os novos compostos são marcadamente mais activos (9-30 vezes) que os compostos da técnica anterior contra Staph. aureus.

Em macacos, os compostos A e C deram elevados e prolongados níveis de soro a partir de 25 mg/kg de dose oral.

composto A mostrou uma concentração máxima de 13 >ug/ml a 7 horas com meia-vida de 13 horas, e o composto C mostrou uma concentração máxima de 34 jig/ml a 5,5 horas com uma meia-vida de 20 horas.

composto do Exemplo 6(c), ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6,8-difluoro-5-(feniltio)-1,4-45-6. SET. 1988

60.172

Case 4723/B

-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, também mostrou ser apreciável actividade anti-bacteriana in vitro, MIC (>ug/ ml) valores como segue: M. luteus (16,0), Staph. aureus (1,0), Strep. faecalis (16,0), Strep. pneumoniae (2,0), e B. frágilis (16,0).

O composto do Exemplo 7, o ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-8-(benziltio)-3-quinolinocarboxílico, também mostrou ter apreciável actividade anti-bacteriana in vi tro, MIC (jug/ml) com valores como segue: M. luteus (64,0), E. coli (4,0),Staph. aureus (<0,125), Strep. faecalis (2,0),

Strep. pneumoniae (2,0) e B. fragilis (64,0).

Os compostos do presente invento podem ser preparados para utilização por processos farmacêuticos convencionais, isto é, dissolvendo ou suspendendo os mesmos num veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo água, álcool aquo· so, glicol, solução de óleo ou emulsão óleo-água, para administração parenteral ou oral ou aplicação tópica; ou por incorporação dos mesmos na forma de unidade de dosagem como cápsulas ou comprimidos para administração oraljquer isoladamente quer em combinação com adjuvantes ou excipientes convencionais, por exemplo carbonato de cálcio, amido, lactose, talco, estearato de magnésio, goma de acácia e análogos.

depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América em 8 de Setembro de 1987 sob o P 094.359.

Claims

1-.— Processo para a preparação de um composto de fórmula geral

C00R em que:

R á hidrogénio ou alquilo inferior;

R’ é hidrogénio, fluor ou -SR'” em que R' é fenilo, benzilo ou alquilo inferior,

R é seleccionado de entre hidrogénio, fluor e -SR', com a condição de que quando R é hidrogénio, R’ ó também hidrogénio;

de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável; ou de um sal de metal alcalino ou de amina de um composto em que R é hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral:

-4760.172

Case 4723/B

-6. SET. 1988 em oue R é alquilo inferior, cada um de R’ e R” é hidrogénio ou fluor e X é cloro, bromo ou iodo, com um composto de fórmula geral:

J 25 na qual Alk é alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, para se preparar um composto correspondente de fórmula geral I;

se se desejar, hidrolisar 0 composto de Pormula geral I obtido para se preparar o correspondente composto em que R é hidrogénio,

-48-6. SET. 1988

60.172

Case 4723/B se se desejar fazer reagir um composto de Formula geral I, em que R’ é fluor, com um sulfureto, R'” SH, para produzir um composto de Formula geral I, em que R’ é -SR’, aquecendo-se se se desejar o último composto com níquel de Raney para substituir o grupo -SR’” por hidrogénio;

se se desejar, converter a base livre obtida para se obter um sal de adição de ácido correspondente, e se se desejar fazer reagir um composto obtido em que R é hidrogénio com uma base para se obter um sal de metal alcalino ou de amina correspondente.

2§·.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os reagentes serem escolhidos de modo tal que R é hidrogénio e R’ e R são hidrogénio ou fluor.

3-.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4- piridinil)-5,6,8-trifluor-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolinocarboxílico.

4^.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido l-ciclopropil-7”(2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.

5^â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.

6§.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6,8-difluor-1,4”di-hidro-5-(feniltio) -3-quinolinocarboxílico.

-4960.172

Case 4723/B

7-.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluor-l,4-di-hidro-8-(benziltio)-3-quinolinocarboxílico.