JPH0759579B2 - ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成 - Google Patents
６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成Info
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- JPH0759579B2 JPH0759579B2 JP62007372A JP737287A JPH0759579B2 JP H0759579 B2 JPH0759579 B2 JP H0759579B2 JP 62007372 A JP62007372 A JP 62007372A JP 737287 A JP737287 A JP 737287A JP H0759579 B2 JPH0759579 B2 JP H0759579B2
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- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、８位がメチル基で置換されているベンゾ〔i,
j〕キノリジンの合成に関する。特に本発明は6,7−ジヒ
ドロ−5,8−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,
5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸の合成
法に関する。
j〕キノリジンの合成に関する。特に本発明は6,7−ジヒ
ドロ−5,8−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,
5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸の合成
法に関する。
米国特許第4,472,405号には、6,7−ジヒドロ−5,8−ジ
メチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ
〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸の合成が記載され
ている。この特許に開示されている合成法では出発物質
として５−アミノ−２−フルオロ安息香酸を使用して６
−フルオロ−５−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキナ
ルジンを合成する。６−フルオロ−５−カルボキシキナ
ルジンから６−フロオロ−５−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロキナルジン中間体を得るには２つの還元反応を
必要とする。これらの還元反応のために全収率が低下す
るので、この方法に代わる更に有効な方法が望まれてい
た。本発明の例１の方法では、6,7−ジヒドロ−5,8−ジ
メチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ
〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸の収率は米国特許
第4,472,405号に記載されている方法より高い。
メチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ
〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸の合成が記載され
ている。この特許に開示されている合成法では出発物質
として５−アミノ−２−フルオロ安息香酸を使用して６
−フルオロ−５−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキナ
ルジンを合成する。６−フルオロ−５−カルボキシキナ
ルジンから６−フロオロ−５−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロキナルジン中間体を得るには２つの還元反応を
必要とする。これらの還元反応のために全収率が低下す
るので、この方法に代わる更に有効な方法が望まれてい
た。本発明の例１の方法では、6,7−ジヒドロ−5,8−ジ
メチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ
〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸の収率は米国特許
第4,472,405号に記載されている方法より高い。
米国特許第4,301,289号には、化合物６−フルオロ−２
−メチルキノリン、６−フルオロ−２−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン、及びジアルキル２−〔Ｎ−
（６−フルオロ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリニル）〕メチレンマロネートが記載されている。
米国特許第4,472,407号には、化合物５−ブロモ−６−
フルオロ−２−メチルキノリン及びその合成が記載され
ている。
−メチルキノリン、６−フルオロ−２−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン、及びジアルキル２−〔Ｎ−
（６−フルオロ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリニル）〕メチレンマロネートが記載されている。
米国特許第4,472,407号には、化合物５−ブロモ−６−
フルオロ−２−メチルキノリン及びその合成が記載され
ている。
日本のBulletin Chemical Society第49巻（1976年））
第1958乃至1969頁のコウヘイ・タマオ（Kohei Tamao）
らによる文献には、ある種の芳香族ハロゲン化物のニッ
ケル触媒グリニャール置換反応が記載されている。ジク
ロロ〔1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕
ニッケル（II）触媒が特に開示されている。テトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Letters）第23巻（1982
年）第4191乃至4194頁のバーグズトロム（Bergstrom）
らによる文献には、グリニャール試薬のニッケル触媒カ
ップリングによる２′,3′,5′−トリス−Ｏ−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−９−β−Ｄ−リボフラノシル−
６−クロロプリンを経る、６−アルキル及び６−アリー
ル置換９−β−Ｄ−リボフラノシルプリンの合成が開示
されている。この文献でもジクロロ〔1,3−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒が特
に開示されている。
第1958乃至1969頁のコウヘイ・タマオ（Kohei Tamao）
らによる文献には、ある種の芳香族ハロゲン化物のニッ
ケル触媒グリニャール置換反応が記載されている。ジク
ロロ〔1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕
ニッケル（II）触媒が特に開示されている。テトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Letters）第23巻（1982
年）第4191乃至4194頁のバーグズトロム（Bergstrom）
らによる文献には、グリニャール試薬のニッケル触媒カ
ップリングによる２′,3′,5′−トリス−Ｏ−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−９−β−Ｄ−リボフラノシル−
６−クロロプリンを経る、６−アルキル及び６−アリー
ル置換９−β−Ｄ−リボフラノシルプリンの合成が開示
されている。この文献でもジクロロ〔1,3−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒が特
に開示されている。
本発明は、構造式Ｉ の6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−９−フルオロ−１−
オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボ
ン酸の合成法を提供する。前記合成法は以下の工程： １） ６−フルオロ−２−メチルキノリン（II）を強い
ルイス酸の存在下で臭素と反応させて５−ブロモ−６−
フルオロ−２−メチルキノリン（III）を得る工程、 ２） 構造式IIIのキノリンをジクロロ〔1,3−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）の存在
下でメチルグリニャール試薬と反応させて2,5−ジメジ
ル−６−フルオロキノリン（IV）を得る工程、 ３） 構造式IVの化合物を触媒の存在下で還元して2,5
−ジメチル−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン（Ｖ）とする工程、 ４） 構造式Ｖのテトラヒドロキノリンを構造式VAのア
ルコキシメチレンマロン酸のジエステル（但し、式中の
“alk"が１乃至約４個の炭素原子を含むアルキル基であ
り、各Ｒ′が独立した１乃至約４個の炭素原子を含むア
ルキル基であるか、２つのＲ′が一緒にイソプロピル基
を形成している）と縮合させて（2,5−ジメチル−６−
フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−キノリニル）
メチレンマロン酸のジエステル（VI）とする工程、 ５） 構造式VIの化合物を環化して6,7−ジヒドロ−5,8
−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,5H−ベン
ゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸のエステル（VI
I）とする工程、及び ６） 構造式VIIの化合物を加水分解して6,7−ジヒドロ
−5,8−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,5H−
ベンゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸（Ｉ）とす
る工程 を含む。
オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボ
ン酸の合成法を提供する。前記合成法は以下の工程： １） ６−フルオロ−２−メチルキノリン（II）を強い
ルイス酸の存在下で臭素と反応させて５−ブロモ−６−
フルオロ−２−メチルキノリン（III）を得る工程、 ２） 構造式IIIのキノリンをジクロロ〔1,3−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）の存在
下でメチルグリニャール試薬と反応させて2,5−ジメジ
ル−６−フルオロキノリン（IV）を得る工程、 ３） 構造式IVの化合物を触媒の存在下で還元して2,5
−ジメチル−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン（Ｖ）とする工程、 ４） 構造式Ｖのテトラヒドロキノリンを構造式VAのア
ルコキシメチレンマロン酸のジエステル（但し、式中の
“alk"が１乃至約４個の炭素原子を含むアルキル基であ
り、各Ｒ′が独立した１乃至約４個の炭素原子を含むア
ルキル基であるか、２つのＲ′が一緒にイソプロピル基
を形成している）と縮合させて（2,5−ジメチル−６−
フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−キノリニル）
メチレンマロン酸のジエステル（VI）とする工程、 ５） 構造式VIの化合物を環化して6,7−ジヒドロ−5,8
−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,5H−ベン
ゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸のエステル（VI
I）とする工程、及び ６） 構造式VIIの化合物を加水分解して6,7−ジヒドロ
−5,8−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,5H−
ベンゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸（Ｉ）とす
る工程 を含む。
特に、一実施例においては本発明の方法は、以下のスキ
ーム（但し、式中のalk及びＲ′は前述のとおりであ
る）で説明される。
ーム（但し、式中のalk及びＲ′は前述のとおりであ
る）で説明される。
反応スキームの第一の工程では、公知の化合物６−フル
オロ−２−メチルキノリン（II）を塩化アルミニウムの
ような強いルイス酸の存在下で50乃至80℃のような高温
において臭素と反応させる。ルイス酸は、好ましくはキ
ノリン１モル当り約1.5当量の割合で使用する。反応は
無溶媒でもよいが、1,2−ジクロロエタン、クロロホル
ム又はメチレンクロライドのような適する不活性溶媒中
で実施してもよい。本発明においてはわずかに、たとえ
ば10％過剰の臭素を使用するのが好ましいが、等モル量
でもよい。反応が完了したら、生成物を亜鉛錯体として
単離し、次いで水酸化アンモニウムのような強塩基の添
加により錯体を分離してもよい。工程（１）の生成物は
公知の化合物である５−ブロモ−６−フルオロキナルジ
ン（構造式III）である。
オロ−２−メチルキノリン（II）を塩化アルミニウムの
ような強いルイス酸の存在下で50乃至80℃のような高温
において臭素と反応させる。ルイス酸は、好ましくはキ
ノリン１モル当り約1.5当量の割合で使用する。反応は
無溶媒でもよいが、1,2−ジクロロエタン、クロロホル
ム又はメチレンクロライドのような適する不活性溶媒中
で実施してもよい。本発明においてはわずかに、たとえ
ば10％過剰の臭素を使用するのが好ましいが、等モル量
でもよい。反応が完了したら、生成物を亜鉛錯体として
単離し、次いで水酸化アンモニウムのような強塩基の添
加により錯体を分離してもよい。工程（１）の生成物は
公知の化合物である５−ブロモ−６−フルオロキナルジ
ン（構造式III）である。
反応スキームの工程（２）は、ジクロロ〔1,3−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触
媒の存在下における５−ブロモ−６−フルオロキナルジ
ン（構造式III）とメチルグリニャール試薬との反応で
ある。反応は、好ましくは５乃至20℃の温度においてジ
エチルエーテル又はトルエンのような溶媒中で実施す
る。グリニャール対イオンは臭素又は塩素であるが、本
発明においては塩素が好ましい。また、1.2乃至1.4当量
のグリニャール試薬を使用しうるが、ニッケル触媒は0.
01乃至0.10当量の範囲で使用され、0.05当量が好まし
い。反応の進行はガスクロマトグラフィーにより追跡す
る。反応が完了したら、生成物である2,5−ジメチル−
６−フルオロキノリン（新規化合物）を希塩酸のような
希釈酸で抽出し、次いで水酸化アンモニウムのような塩
基の添加により沈殿させる。
（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触
媒の存在下における５−ブロモ−６−フルオロキナルジ
ン（構造式III）とメチルグリニャール試薬との反応で
ある。反応は、好ましくは５乃至20℃の温度においてジ
エチルエーテル又はトルエンのような溶媒中で実施す
る。グリニャール対イオンは臭素又は塩素であるが、本
発明においては塩素が好ましい。また、1.2乃至1.4当量
のグリニャール試薬を使用しうるが、ニッケル触媒は0.
01乃至0.10当量の範囲で使用され、0.05当量が好まし
い。反応の進行はガスクロマトグラフィーにより追跡す
る。反応が完了したら、生成物である2,5−ジメチル−
６−フルオロキノリン（新規化合物）を希塩酸のような
希釈酸で抽出し、次いで水酸化アンモニウムのような塩
基の添加により沈殿させる。
工程（３）においては、構造式IVのキノリンを還元して
構造式（Ｖ）のテトラヒドロキノリンとする。この反応
の触媒は白金をベースとしたものであり、たとえば木炭
上に白金を支持したものであり、キノリン20g当り約0.3
乃至1.0gの触媒を使用する。構造式IVの化合物を、酢酸
のような弱い有機酸中、又はイソプロパノールのような
低級アルカノール（すなわち１乃至５個の炭素原子を含
むもの）と弱い有機酸の混合物中に溶解させる。混合物
は、好ましくは約20℃の温度及び2.1乃至4.2kg/cm2（30
乃至60psi）の圧力において水素化する。還元反応が完
了した後、濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させ
る。残存する固体は、トルエン又は1,2−ジクロロエタ
ンのような有機溶媒中に吸収させる。有機溶液を塩基で
洗浄し、乾燥及び蒸発させて構造式Ｖの生成物を得る。
構造式（Ｖ）のテトラヒドロキノリンとする。この反応
の触媒は白金をベースとしたものであり、たとえば木炭
上に白金を支持したものであり、キノリン20g当り約0.3
乃至1.0gの触媒を使用する。構造式IVの化合物を、酢酸
のような弱い有機酸中、又はイソプロパノールのような
低級アルカノール（すなわち１乃至５個の炭素原子を含
むもの）と弱い有機酸の混合物中に溶解させる。混合物
は、好ましくは約20℃の温度及び2.1乃至4.2kg/cm2（30
乃至60psi）の圧力において水素化する。還元反応が完
了した後、濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させ
る。残存する固体は、トルエン又は1,2−ジクロロエタ
ンのような有機溶媒中に吸収させる。有機溶液を塩基で
洗浄し、乾燥及び蒸発させて構造式Ｖの生成物を得る。
工程（４）においては、構造式Ｖの2,5−ジメチル−６
−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンをアルコ
キシメチレンマロン酸のジエステル（VA）と縮合させ
る。構造式VAの好ましいジエステルは、最も容易に入手
しうるという理由でエトキシメチレンマロン酸ジエチル
である。その他の適するアルコキシメチレンマロン酸ジ
エステルには、構造式 （但し、式中のalkは前述のとおりである）のシクロイ
ソプロピリデニルアルコキシマロネートが含まれる。
−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンをアルコ
キシメチレンマロン酸のジエステル（VA）と縮合させ
る。構造式VAの好ましいジエステルは、最も容易に入手
しうるという理由でエトキシメチレンマロン酸ジエチル
である。その他の適するアルコキシメチレンマロン酸ジ
エステルには、構造式 （但し、式中のalkは前述のとおりである）のシクロイ
ソプロピリデニルアルコキシマロネートが含まれる。
縮合反応は、ガスクロマトグラフィーにより反応の完了
が決定されるまで反応体を加熱する必要がある。反応
は、100乃至200℃の温度、好ましくは140乃至160℃の温
度において溶媒不在下で実施する。アルコール副生成物
は、好ましくは蒸留により除去し、反応を完了させる。
この反応の生成物は、構造式VIの化合物である。それは
単離してもよいし、単離することなく工程（５）で直接
使用してもよい。
が決定されるまで反応体を加熱する必要がある。反応
は、100乃至200℃の温度、好ましくは140乃至160℃の温
度において溶媒不在下で実施する。アルコール副生成物
は、好ましくは蒸留により除去し、反応を完了させる。
この反応の生成物は、構造式VIの化合物である。それは
単離してもよいし、単離することなく工程（５）で直接
使用してもよい。
工程（５）においては、構造式VIの中間体を環化して構
造式VIIの中間体エステルを合成する。環化工程は、好
ましくはオキシ塩化燐の存在下で構造式VIの中間体を加
熱することにより実施する。反応は無溶媒でも、トルエ
ンのような適する溶媒中でも実施しうる。塩基又はエタ
ノールの添加により過剰のオキシ塩化燐を分解する。あ
るいは、ポリ燐酸の存在下で構造式VIの中間体を加熱す
ることにより環化反応を実施してもよい。単離した生成
物を工程（６）で直接使用してもよいし、工程（６）で
使用する前に再結晶により精製してもよい。
造式VIIの中間体エステルを合成する。環化工程は、好
ましくはオキシ塩化燐の存在下で構造式VIの中間体を加
熱することにより実施する。反応は無溶媒でも、トルエ
ンのような適する溶媒中でも実施しうる。塩基又はエタ
ノールの添加により過剰のオキシ塩化燐を分解する。あ
るいは、ポリ燐酸の存在下で構造式VIの中間体を加熱す
ることにより環化反応を実施してもよい。単離した生成
物を工程（６）で直接使用してもよいし、工程（６）で
使用する前に再結晶により精製してもよい。
工程（６）では塩酸中における加水分解のような従来の
手段により構造式VIIのエステルをけん化して、構造式
Ｉの6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−９−フルオロ−１
−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−２−カル
ボン酸を得る。
手段により構造式VIIのエステルをけん化して、構造式
Ｉの6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−９−フルオロ−１
−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−２−カル
ボン酸を得る。
工程（５）をポリ燐酸を使用して実施する場合には、工
程（５）でエステルがけん化されるので、工程（６）は
実施する必要がない。
程（５）でエステルがけん化されるので、工程（６）は
実施する必要がない。
以下の例は本発明を説明するために提供するが、本発明
を限定するつもりはない。示される量は全て、特に指示
がない限り重量による。
を限定するつもりはない。示される量は全て、特に指示
がない限り重量による。
例１ A.5−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調
製 25mlの1,2−ジクロロエタンに20.13g（0.125モル）の６
−フルオロ−２−メチルキノリンを溶かした溶液を、2
5.3g（0.189モル）の塩化アルミニウム及び25mlの1,2−
ジクロロエタンの混合物にゆっくり添加した。得られた
溶液を70乃至80℃に加熱し、19.98g（0.125モル）の臭
素をそこへ滴下した。反応混合物を約16時間80乃至85℃
に加熱し、氷上に注いで100mlの濃塩酸の添加により酸
性にした。17.04g（0.125モル）の塩化亜鉛を添加し、
得られた懸濁液を蒸気浴上で15分間加熱した。氷浴中で
冷却した後、濾過により錯体を回収し、100mlの冷たい3
N塩酸及び100mlのメチレンクロライドで連続して洗浄し
た。錯体を100mlの水中でスラリとし、水酸化アンモニ
ウムを用いてpHを11に調製した。生成物を濾過により回
収し、水で洗浄して150mlのトルエン中に溶解させた。
トルエン溶液を硫酸マグネシウム及び脱色木炭で処理
し、次いで蒸発させ、公知の化合物である５−ブロモ−
６−フルオロ−２−メチルキノリン22.5g（0.094モル）
を得た。NMRスペクトル分析により構造を確認した。
製 25mlの1,2−ジクロロエタンに20.13g（0.125モル）の６
−フルオロ−２−メチルキノリンを溶かした溶液を、2
5.3g（0.189モル）の塩化アルミニウム及び25mlの1,2−
ジクロロエタンの混合物にゆっくり添加した。得られた
溶液を70乃至80℃に加熱し、19.98g（0.125モル）の臭
素をそこへ滴下した。反応混合物を約16時間80乃至85℃
に加熱し、氷上に注いで100mlの濃塩酸の添加により酸
性にした。17.04g（0.125モル）の塩化亜鉛を添加し、
得られた懸濁液を蒸気浴上で15分間加熱した。氷浴中で
冷却した後、濾過により錯体を回収し、100mlの冷たい3
N塩酸及び100mlのメチレンクロライドで連続して洗浄し
た。錯体を100mlの水中でスラリとし、水酸化アンモニ
ウムを用いてpHを11に調製した。生成物を濾過により回
収し、水で洗浄して150mlのトルエン中に溶解させた。
トルエン溶液を硫酸マグネシウム及び脱色木炭で処理
し、次いで蒸発させ、公知の化合物である５−ブロモ−
６−フルオロ−２−メチルキノリン22.5g（0.094モル）
を得た。NMRスペクトル分析により構造を確認した。
B.2,5−ジメチル−６−フルオロキノリンの合成 窒素雰囲気下で、28.0g（0.05モル）のジクロロ〔1,3−
ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（I
I）触媒（ジー・アール・ヴァン・ヘッケ（G.R.Van Hec
ke）及びダブリュー・デュウ・ホロックス（W.Dew.Horr
ocks）によるInorganic Chemistry第５巻（1966年）第1
968頁に記載されている方法により調製した）を、3.8l
のトルエンに240g（1.0モル）の５−ブロモ−６−フル
オロ−２−メチルキノリンを溶かした溶液に添加した。
塩化メチルマグネシウムの3.17モル濃度テトラヒドロフ
ラン溶液440ml（1.4モル）を迅速に前記混合物に添加
し、その際生ずる発熱は氷浴で制御した。反応混合物は
一昼夜室温において攪拌した。反応混合物を１の水で
処理して過剰のグリニャール試薬を分解し、次いで有機
層及び水性層を分離した。有機層を3Nの塩酸１で２回
抽出した。酸による抽出物を合わせ、１のメチレンク
ロライドで２回抽出し、水酸化アンモニウム及び氷で塩
基性（pH＞９）とした。生成物を黄褐色の固体（156.4
g、0.894モル）として回収した。この物質を１のヘキ
サンから再結晶させ、77.1g（0.44モル）の2,5−ジメチ
ル−６−フルオロキノリンを得た。このものはガスクロ
マトグラフィー分析によれば純度98.7％であった。
ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（I
I）触媒（ジー・アール・ヴァン・ヘッケ（G.R.Van Hec
ke）及びダブリュー・デュウ・ホロックス（W.Dew.Horr
ocks）によるInorganic Chemistry第５巻（1966年）第1
968頁に記載されている方法により調製した）を、3.8l
のトルエンに240g（1.0モル）の５−ブロモ−６−フル
オロ−２−メチルキノリンを溶かした溶液に添加した。
塩化メチルマグネシウムの3.17モル濃度テトラヒドロフ
ラン溶液440ml（1.4モル）を迅速に前記混合物に添加
し、その際生ずる発熱は氷浴で制御した。反応混合物は
一昼夜室温において攪拌した。反応混合物を１の水で
処理して過剰のグリニャール試薬を分解し、次いで有機
層及び水性層を分離した。有機層を3Nの塩酸１で２回
抽出した。酸による抽出物を合わせ、１のメチレンク
ロライドで２回抽出し、水酸化アンモニウム及び氷で塩
基性（pH＞９）とした。生成物を黄褐色の固体（156.4
g、0.894モル）として回収した。この物質を１のヘキ
サンから再結晶させ、77.1g（0.44モル）の2,5−ジメチ
ル−６−フルオロキノリンを得た。このものはガスクロ
マトグラフィー分析によれば純度98.7％であった。
C.2,5−ジメチル−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリンの調製 7.0kgの2,5−メチル−フルオロキノリン、51.5kgの氷酢
酸及び350gの50％水で湿めらせた炭素上に５％の白金を
支持した触媒を混合し、3.5kg/cm2（50psi）の圧力にお
いて20時間水素化した。ガスクロマトグラフィーによれ
ば残存出発物質の存在が判明したので、更に35gの触媒
を添加し、更に２時間水素化を継続した。混合物を濾過
して触媒を除去し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物を
約38l（10ガロン）の冷水に溶解させ、得られた混合物
を30℃未満の温度に保持しながら水酸化アンモニウムを
用いて塩基性とし、pH1とした。得られた混合物を30l
（８ガロン）の1,2−ジクロロエタンで抽出し、抽出物
を共沸蒸留により乾燥させた。乾燥した抽出物を硫酸マ
グネシウムで処理して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、
黒いオイルである2,5−ジメチル−６−フルオロ−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリンを得た。このものは次の工
程で直接使用した。
ロキノリンの調製 7.0kgの2,5−メチル−フルオロキノリン、51.5kgの氷酢
酸及び350gの50％水で湿めらせた炭素上に５％の白金を
支持した触媒を混合し、3.5kg/cm2（50psi）の圧力にお
いて20時間水素化した。ガスクロマトグラフィーによれ
ば残存出発物質の存在が判明したので、更に35gの触媒
を添加し、更に２時間水素化を継続した。混合物を濾過
して触媒を除去し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物を
約38l（10ガロン）の冷水に溶解させ、得られた混合物
を30℃未満の温度に保持しながら水酸化アンモニウムを
用いて塩基性とし、pH1とした。得られた混合物を30l
（８ガロン）の1,2−ジクロロエタンで抽出し、抽出物
を共沸蒸留により乾燥させた。乾燥した抽出物を硫酸マ
グネシウムで処理して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、
黒いオイルである2,5−ジメチル−６−フルオロ−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリンを得た。このものは次の工
程で直接使用した。
D.（2,5−ジメチル−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−キノリニル）メチレンマロン酸ジエチルの調
製 3350g（18.7モル）の2,5−ジメチル−６−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン及び4445.7g（20.6モル）
のエトキシメチレンマロン酸ジエチルを混合し、110℃
に加熱した。まず常圧蒸留により、次いで減圧蒸留によ
りエタノールを除去した。その時反応温度は150℃に達
した。得られた物質（2,5−ジメチル−６−フルオロ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−１−キノリニル）メチレンマ
ロン酸ジエチルは次の工程で直接使用した。
ドロ−１−キノリニル）メチレンマロン酸ジエチルの調
製 3350g（18.7モル）の2,5−ジメチル−６−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン及び4445.7g（20.6モル）
のエトキシメチレンマロン酸ジエチルを混合し、110℃
に加熱した。まず常圧蒸留により、次いで減圧蒸留によ
りエタノールを除去した。その時反応温度は150℃に達
した。得られた物質（2,5−ジメチル−６−フルオロ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−１−キノリニル）メチレンマ
ロン酸ジエチルは次の工程で直接使用した。
E.6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−９−フルオロ−１−
オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボ
ン酸エチルの調製 8.0kgのトルエンに36.6モルの（2,5−ジメチル−６−フ
ルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−キノリニル）メ
チレンマロン酸ジエチルを溶かした溶液を２時間にわた
って40kgの還流オキシ塩化燐に添加した。添加中及び添
加が完了した後1.5時間の間還流を保持した。反応はガ
スクロマトグラフィーにより追跡した。真空下で溶媒を
蒸発させた。残留物を50kgの冷たい1,2−ジクロロエタ
ンと混合し、35℃未満の温度に保持しながら45.5kgの水
に9.5kgの水酸化ナトリウムを溶かした溶液を添加し
た。有機及び水性層を分離し、水性層は1,2−ジクロロ
エタンで抽出した。２つの有機抽出物を混合し、共沸蒸
留により乾燥させ、真空下で濃縮して黒い固体を得た。
この固体を38kgの変性エチルアルコールに溶解させ、濾
過して不溶性塩を除去し、10℃に冷却した。得られた固
体を回収し、19l（５ガロン）の冷エタノールで再びス
ラリとし、回収して乾燥させ、6892gの6,7−ジヒドロ−
5,8−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,5H−ベ
ンゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸エチルを得
た。母液の濃縮及び冷却により更に1596gの目的物が得
られた。
オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボ
ン酸エチルの調製 8.0kgのトルエンに36.6モルの（2,5−ジメチル−６−フ
ルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−キノリニル）メ
チレンマロン酸ジエチルを溶かした溶液を２時間にわた
って40kgの還流オキシ塩化燐に添加した。添加中及び添
加が完了した後1.5時間の間還流を保持した。反応はガ
スクロマトグラフィーにより追跡した。真空下で溶媒を
蒸発させた。残留物を50kgの冷たい1,2−ジクロロエタ
ンと混合し、35℃未満の温度に保持しながら45.5kgの水
に9.5kgの水酸化ナトリウムを溶かした溶液を添加し
た。有機及び水性層を分離し、水性層は1,2−ジクロロ
エタンで抽出した。２つの有機抽出物を混合し、共沸蒸
留により乾燥させ、真空下で濃縮して黒い固体を得た。
この固体を38kgの変性エチルアルコールに溶解させ、濾
過して不溶性塩を除去し、10℃に冷却した。得られた固
体を回収し、19l（５ガロン）の冷エタノールで再びス
ラリとし、回収して乾燥させ、6892gの6,7−ジヒドロ−
5,8−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,5H−ベ
ンゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸エチルを得
た。母液の濃縮及び冷却により更に1596gの目的物が得
られた。
F.6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−９−フルオロ−１−
オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボ
ン酸の調製 5.80kg（19.1モル）のＥで得られたエチルエステルを58
kgの５％水酸化ナトリウム水溶液に添加した。混合物を
１時間85℃に加熱し、次いで0.5時間85℃に保持した。
溶液を濾過し、次いで30％の塩酸18kg及び破砕した氷19
l（５ガロン）の混合物に添加した。温度を10℃未満に
保持した。得られた固体を回収し、38l（10ガロン）の
水で洗浄し、45l（12ガロン）の水で再びスラリとし、
再び回収して7.6l（２ガロン）の水で洗浄した。真空下
90℃において固体を乾燥し、5010gの6,7−ジヒドロ−5,
8−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,5H−ベン
ゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸を得た。
オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボ
ン酸の調製 5.80kg（19.1モル）のＥで得られたエチルエステルを58
kgの５％水酸化ナトリウム水溶液に添加した。混合物を
１時間85℃に加熱し、次いで0.5時間85℃に保持した。
溶液を濾過し、次いで30％の塩酸18kg及び破砕した氷19
l（５ガロン）の混合物に添加した。温度を10℃未満に
保持した。得られた固体を回収し、38l（10ガロン）の
水で洗浄し、45l（12ガロン）の水で再びスラリとし、
再び回収して7.6l（２ガロン）の水で洗浄した。真空下
90℃において固体を乾燥し、5010gの6,7−ジヒドロ−5,
8−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,5H−ベン
ゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸を得た。
例２ ５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製 20.1g（0.125モル）の６−フルオロ−２−メチルキノリ
ンを60℃の温度において25.3g（0.189モル）の塩化アル
ミニウムに添加した。19.98g（0.125モル）の臭素をガ
スとして添加した。反応混合物を一昼夜80℃に加熱し
た。次いで反応混合物を氷上に注ぎ、固体の塊が溶解す
るまで50％の水酸化ナトリウム水溶液を添加した。次い
で混合物をトルエンで抽出した。トルエン抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、淡い黄
褐色の固体として23gの５−ブロモ−６−フルオロ−２
−メチルキノリンを得た。構造はNMRスペクトル分析に
より確認した。
ンを60℃の温度において25.3g（0.189モル）の塩化アル
ミニウムに添加した。19.98g（0.125モル）の臭素をガ
スとして添加した。反応混合物を一昼夜80℃に加熱し
た。次いで反応混合物を氷上に注ぎ、固体の塊が溶解す
るまで50％の水酸化ナトリウム水溶液を添加した。次い
で混合物をトルエンで抽出した。トルエン抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、淡い黄
褐色の固体として23gの５−ブロモ−６−フルオロ−２
−メチルキノリンを得た。構造はNMRスペクトル分析に
より確認した。
例３ ５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製 33lの1,2−ジクロロエタンに12.1kg（75モル）の６−フ
ルオロ−２−メチルキノリンを溶かした溶液を５℃に冷
却し、そこへ15.0kg（113モル）の塩化アルミニウムを1
5分間にわたって少しずつ添加した。混合物を窒素でパ
ージし、次いで75℃に加熱した。2lの1,2−ジクロロエ
タンに13.2kg（82.6モル）の臭素を溶かした溶液を5.5
時間かけて添加した。添加中及び添加が完了した後更に
15分反応混合物を75℃に保持した。反応混合物を70℃に
おいて23時間攪拌し、次いで10℃に冷却し、8kgの30％
塩酸、41の水及び31.75kgの氷の混合物にゆっくり添
加した。添加中混合物を50℃に暖めた。混合物を加熱し
て還流し、共沸蒸留により1,2−ジクロロエタンを除去
した。残存する水溶液を60℃に冷却し、12kgの10％塩酸
を添加した。溶液をCelite （ジョンズ・マンビル・コ
ーポレーション（Johns-Manville Corp.）から入手）で
処理し、濾過した。濾液を25℃に冷却し、18kgの30％塩
酸及び10.22kgの塩化亜鉛を添加した。得られたスラリ
を５℃に冷却し、数日間攪拌した。固体を回収し、次い
で38l（10ガロン）の水で再びスラリとした。スラリを
５℃に冷却し、22kgの冷却した水酸化アンモニウムを添
加した。得られたスラリ（pH10〜11）を95l（25ガロ
ン）の水で希釈し、固体を回収し、水で洗浄して真空下
60℃で乾燥し、５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル
キノリンの粗生成物を得た（ガスクロマトグラフィーに
よる純度84.5％）。この物質をヘキサンから再結晶し、
純度99.2％の５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキ
ノリンを得た。
ルオロ−２−メチルキノリンを溶かした溶液を５℃に冷
却し、そこへ15.0kg（113モル）の塩化アルミニウムを1
5分間にわたって少しずつ添加した。混合物を窒素でパ
ージし、次いで75℃に加熱した。2lの1,2−ジクロロエ
タンに13.2kg（82.6モル）の臭素を溶かした溶液を5.5
時間かけて添加した。添加中及び添加が完了した後更に
15分反応混合物を75℃に保持した。反応混合物を70℃に
おいて23時間攪拌し、次いで10℃に冷却し、8kgの30％
塩酸、41の水及び31.75kgの氷の混合物にゆっくり添
加した。添加中混合物を50℃に暖めた。混合物を加熱し
て還流し、共沸蒸留により1,2−ジクロロエタンを除去
した。残存する水溶液を60℃に冷却し、12kgの10％塩酸
を添加した。溶液をCelite （ジョンズ・マンビル・コ
ーポレーション（Johns-Manville Corp.）から入手）で
処理し、濾過した。濾液を25℃に冷却し、18kgの30％塩
酸及び10.22kgの塩化亜鉛を添加した。得られたスラリ
を５℃に冷却し、数日間攪拌した。固体を回収し、次い
で38l（10ガロン）の水で再びスラリとした。スラリを
５℃に冷却し、22kgの冷却した水酸化アンモニウムを添
加した。得られたスラリ（pH10〜11）を95l（25ガロ
ン）の水で希釈し、固体を回収し、水で洗浄して真空下
60℃で乾燥し、５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル
キノリンの粗生成物を得た（ガスクロマトグラフィーに
よる純度84.5％）。この物質をヘキサンから再結晶し、
純度99.2％の５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキ
ノリンを得た。
例４ 2,5−ジメチル−６−フルオロキノリンの調製 窒素雰囲気下で、24.0g（0.1モル）の５−ブロモ−６−
フルオロ−２−メチルキノリン、2.8g（0.005モル）の
ジクロロ〔1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパ
ン〕ニッケル（II）触媒、及び380mlのジエチルエーテ
ルを混合した。塩化メチルマグネシウムの3.17Mテトラ
ヒドロフラン溶液44mlを迅速に滴下した。反応混合物を
室温において一昼夜攪拌した。エーテル溶液をデカンテ
ーションし、はげしく攪拌しながら氷浴中の200mlの3N
塩酸に入れた。次いで水性層及び有機層を分離した。水
性層を100mlの酢酸エチルで抽出し、氷浴中で冷却し、p
Hを濃厚水酸化アンモニウムで10に調整した。これを100
mlの酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を混合し、30ml
のブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
して蒸発させ、14.9gの2,5−ジメチル−６−フルオロキ
ノリンを得た。このものはガスクロマトグラフィー分析
によれば純度94.4％であった。
フルオロ−２−メチルキノリン、2.8g（0.005モル）の
ジクロロ〔1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパ
ン〕ニッケル（II）触媒、及び380mlのジエチルエーテ
ルを混合した。塩化メチルマグネシウムの3.17Mテトラ
ヒドロフラン溶液44mlを迅速に滴下した。反応混合物を
室温において一昼夜攪拌した。エーテル溶液をデカンテ
ーションし、はげしく攪拌しながら氷浴中の200mlの3N
塩酸に入れた。次いで水性層及び有機層を分離した。水
性層を100mlの酢酸エチルで抽出し、氷浴中で冷却し、p
Hを濃厚水酸化アンモニウムで10に調整した。これを100
mlの酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を混合し、30ml
のブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
して蒸発させ、14.9gの2,5−ジメチル−６−フルオロキ
ノリンを得た。このものはガスクロマトグラフィー分析
によれば純度94.4％であった。
Claims (1)
- 【請求項１】6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−９−フル
オロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−
２−カルボン酸の合成法であって、以下の工程： １） 臭素と６−フルオロ−２−メチルキノリンを反応
させて５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン
を得る工程、及び ２） 前記５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノ
リンをジクロロ（1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）
プロパン〕ニッケル（II）の存在下でメチルグリニャー
ル試薬と反応させて2,5−ジメチル−６−フルオロキノ
リンを得る工程、及び ３） 前記2,5−ジメチル−６−フルオロキノリンを還
元して対応する2,5−ジメチル−６−フルオロ−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリンを得る工程、及び ４） 前記2,5−ジメチル−６−フルオロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリンを、 構造式： （ただし、式中のalkは１乃至約４個の炭素原子を含む
アルキル基であり、各R1は独立した１乃至約４個の炭素
原子を含むアルキル基であるか、又は２つのR1が一緒に
なってイソプロピル基を形成する）で示されるアルコキ
シメチレンマロン酸のジエステルと縮合させて、２−
（Ｎ−テトラヒドロキノリニル）メチレンマロン酸のジ
エステルを得る工程、及び ５） 前記２−（Ｎ−テトラヒドロキノリニル）メチレ
ンマロン酸のジエステルを閉環して6,7−ジヒドロ−5,8
−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,5H−ベン
ゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸のエステルを得
る工程、及び ６） 前記エステルを加水分解して6,7−ジヒドロ−5,8
−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−1H,5H−ベン
ゾ〔i,j〕キノリジン−２−カルボン酸を得る工程、 を含む合成法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82104886A | 1986-01-22 | 1986-01-22 | |
| US821048 | 1986-01-22 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6303704A Division JP2593292B2 (ja) | 1986-01-22 | 1994-12-07 | ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成用の中間体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62201888A JPS62201888A (ja) | 1987-09-05 |
| JPH0759579B2 true JPH0759579B2 (ja) | 1995-06-28 |
Family
ID=25232365
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62007372A Expired - Lifetime JPH0759579B2 (ja) | 1986-01-22 | 1987-01-14 | ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成 |
| JP6303704A Expired - Lifetime JP2593292B2 (ja) | 1986-01-22 | 1994-12-07 | ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成用の中間体及びその製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6303704A Expired - Lifetime JP2593292B2 (ja) | 1986-01-22 | 1994-12-07 | ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成用の中間体及びその製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0245913B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0759579B2 (ja) |
| KR (1) | KR900005656B1 (ja) |
| CA (1) | CA1302413C (ja) |
| DE (1) | DE3777685D1 (ja) |
| ES (1) | ES2032438T3 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793524A (fr) * | 1971-12-30 | 1973-06-29 | Riker Laboratories Inc | Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives |
| US4472405A (en) * | 1982-11-12 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9 fluoro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives |
| US4472407A (en) * | 1983-03-17 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu |
-
1986
- 1986-12-16 CA CA000525488A patent/CA1302413C/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-14 JP JP62007372A patent/JPH0759579B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-21 KR KR8700434A patent/KR900005656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 DE DE8787300483T patent/DE3777685D1/de not_active Expired - Fee Related
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- 1987-01-21 ES ES198787300483T patent/ES2032438T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-07 JP JP6303704A patent/JP2593292B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
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| JPH07300461A (ja) | 1995-11-14 |
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