KR19980073026A

KR19980073026A - 3-할로메틸-3-세펨의 제조 방법

Info

Publication number: KR19980073026A
Application number: KR1019970008085A
Authority: KR
Inventors: 민동원; 박상후
Original assignee: 구광시; 주식회사 코오롱
Priority date: 1997-03-11
Filing date: 1997-03-11
Publication date: 1998-11-05

Abstract

화학식 2의 화합물을 1,10-페난쓰롤린 또는 1,7-페난쓰롤린과 반응시키면 높은 수율 및 높은 순도로 간편하게 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 화학식에서 X는 염소, 브롬 또는 요도드이다.

Description

3-할로메틸-3-세펨의 제조 방법

[산업상 이용 분야]

본 발명은 3-할로메틸-3-세펨의 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 세파계 항생 물질을 제조하는데 중간 물질로서 유용한 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 고수율, 고순도로 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다.

[종래기술]

세파계 항생 물질로 사용되는 하기한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 대한민국 특허공보 제83-566호에 개시되어 있다.

상기 화학식 1에서 X는 염소, 브롬 또는 요도드이다.

개시된 방법에 의하면 -80℃의 온도에서 3-메틸렌 세팜을 할로겐화제의 존재하에서 저급알코올의 알칼리 금속염 또는 1,4-디아자바이사이클릭[4.3.0]논-5엔(DBN), 1,8-디아자바이사이클릭[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)과 반응시켜 3-할로메틸-3-세펨을 제조할 수 있다.

또한, 영국 특허번호 제1,407,803호에 기재된 3-할로메틸-3-세펨의 제법은 3-메틸렌 세팜을 유리 할로겐과 반응시켜 생성된 3-할로메틸 세팜을 염기와 반응시키는 것이다.

그러나 이와 같은 종래의 제조 방법을 사용하여 생산된 3-할로메틸-3-세펨은 바람직한 색상의 제품을 얻기 곤란하고, 순도가 높지 못하며, 수율이 낮은 문제점이 있다.

본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 종래의 제조 방법들의 문제점을 개선하여 수율이 높으며, 별도의 정제 과정이 필요 없는 고순도의 3-할로메틸-3-세펨의 제조 방법을 제공하는 것이다.

상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 할로겐화제의 존재하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 1,10-페난쓰롤린(1,10-phenanthroline)과 반응시키거나 또는 화학식 4의 1,7-페난쓰롤린과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 여기에서, 상기한 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물에 대하여 1 내지 15당량 사용되는 것이 바람직하다.

상기 화학식에서 X는 전술한 바와 같다.

[실시예]

대표적인 실시예

화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서는 용매에 1,10-페난쓰롤린 또는 1,7-페난쓰롤린을 용해시킨 후 알로겐화제를 용매에 용해시켜 첨가하고, 3-메틸렌 세팜을 용매에 용해시켜 첨가하여 반응시킨다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물에 1 내지 10당량의 트리메틸 포스페이트를 첨가하여 남아있는 할로겐화제를 불활성화시키고 수층으로 세척, 건조 후 용매를 제거한 후 수득한다.

본 발명에서 출발물질로 사용되는 화학식 2의 3-메틸렌 세팜은 공지의 화합물이며, 미합중국 특허 제3,275,626호 및 Journal of Organic Chemistry, 38, 2994 (1973)에 기술되어 있는 방법에 따라서 제조하여 사용할 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화 탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, 테트라 히드로퓨란, 벤젠, 톨루엔 등이 포함되며 이중 메틸렌 클로라이드를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 이러한 반응은 통상 -80℃에서 30℃의 온도에서 수행되며 바람직하게는 -70 내지 0℃의 온도에서 수행된다.

이 반응에서 화학식 3의 화합물은 출발 물질인 화학식 2의 화합물에 대해 1 내지 15당량을 사용하며, 바람직하게는 2 내지 6당량을 사용한다. 사용되는 할로겐화제는 염소, 브롬, 요오드 등이 바람직하고, 그 양은 1 내지 15당량 사용하며 반응 시간은 통상 30분 내지 10시간 정도 수행되는 것이 바람직하다. 본 발명의 공정에서 생성된 화합물은 높은 수율로 인하여 일반적으로 항생제 화합물의 제조에 사용하기 전에 더 이상 정제하는 과정이 필요 없다. 그러나 경우에 따라서는 적절한 용매를 사용하여 재결정시켜 고순도로 정제할 수도 있다.

바람직한 실시예

본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 구성 및 효과를 나타내는 본 발명의 일 실시예일 뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 400㎖에 26.1g의 1,10-페난쓰롤린 0.145mol을 가하고 -60℃로 냉각시켜 반응 용액을 제조하였다. 제조된 반응 용액에 브롬 7.5㎖를 천천히 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 상기 용액에 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트 20.0g을 메틸렌 클로라이드 250㎖에 용해시킨 용액을 30분 동안에 걸쳐서 첨가하고 등온도에서 30분 동안 교반한 후 25℃로 온도를 상승시켜 2시간 동안 교반시킨 후 트리메틸포스파이트 14.4g을 첨가하였다.

상기 반응 용액에 정제수 500㎖를 첨가하여 유기층을 분액하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후 감압 조건하에서 용매를 증발시켰다. 노말헥산 500㎖를 첨가하고 1시간 동안 교반한 후 생성물을 여과하고 건조시켜 미황색 결정 상태의 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 22.6g(순도 97%)을 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,δ): 3.62(ABq, 2H, J=18Hz), 4.43(ABq, 2H, J=18Hz), 4.56(s, 2H), 5.04(d, 1H, J=5Hz), 5.38(ABq, 2H, J=10Hz), 5.93(dd, 1H, J=5Hz), 6.90-8.22(m, 10H)

실시예 2

질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 500㎖에 26.1g의 1,7-페난쓰롤린 0.145mol을 가하고 -60℃로 냉각시켜 반응 용액을 제조하였다. 제조된 반응 용액에 브롬 7.5㎖를 천천히 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 상기 용액에 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트 20.0g을 메틸렌 클로라이드 250㎖에 용해시킨 용액을 30분 동안에 걸쳐서 첨가하고 등온도에서 30분 동안 교반한 후 25℃로 온도를 상승시켜 2시간 동안 교반시킨 후 트리메틸포스파이트 14.4g을 첨가하였다.

상기 반응 용액에 정제수 500㎖를 첨가하여 유기층을 분액하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후 감압 조건하에서 용매를 증발시켰다. 노말헥산 500㎖를 첨가하고 1시간 동안 교반한 후 생성물을 여과하고 건조시켜 미황색 결정 상태의 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 21.2g(순도 92%)을 제조하였다.

실시예 3

니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 400㎖에 26.1g의 1,10-페난쓰롤린 0.145mol을 가하고 -60℃로 냉각시켜 반응 용액을 제조하였다. 제조된 반응 용액에 t-부틸하이포클로라이드 16.4㎖를 천천히 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 상기 용액에 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트 20.0g을 메틸렌 클로라이드 250㎖에 용해시킨 용액을 30분 동안에 걸쳐서 첨가하고 등온도에서 30분 동안 교반한 후 25℃로 온도를 상승시켜 2시간 동안 교반시킨 후 트리메틸포스파이트 14.4g을 첨가하였다.

상기 반응 용액에 정제수 500㎖를 첨가하여 유기층을 분액하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후 감압 조건하에서 용매를 증발시켰다. 노말헥산 500㎖를 첨가하고 1시간 동안 교반한 후 생성물을 여과하고 건조시켜 미황색 결정 상태의 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 20.8g(순도 98%)을 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,δ): 3.63(ABq, 2H, J=18Hz), 4.53(ABq, 2H, J=18Hz), 4.58(s, 2H), 5.08(d, 1H, J=5Hz), 5.39(ABq, 2H, J=10Hz), 5.95(dd, 1H, J=5Hz), 6.82-8.39(m, 10H)

실시예 4

니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-요오드메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 600㎖에 26.1g의 1,7-페난쓰롤린 0.145mol을 가하고 -60℃로 냉각시켜 반응 용액을 제조하였다. 제조된 반응 용액에 브롬 7.5㎖를 천천히 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 상기 용액에 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트 20.0g을 메틸렌 클로라이드 250㎖에 용해시킨 용액을 30분 동안에 걸쳐서 첨가하고 등온도에서 30분 동안 교반한 후 25℃로 온도를 상승시켜 2시간 동안 교반시킨 후 트리메틸포스파이트 14.4g을 첨가하였다.

상기 반응 용액에 정제수 500㎖를 첨가하여 유기층을 분액하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후 감압 조건하에서 용매를 증발시켰다. 노말헥산 500㎖를 첨가하고 1시간 동안 교반한 후 생성물을 여과하고 건조시켜 미황색 결정 상태의 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-요오드메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 23.2g(순도 98%)을 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,δ): 3.61(ABq, 2H, J=18Hz), 4.43(ABq, 2H, J=18Hz), 4.51(s, 2H), 5.08(d, 1H, J=5Hz), 5.33(ABq, 2H, J=10Hz), 5.96(dd, 1H, J=5Hz), 6.81-8.39(m, 10H)

상기한 실시예에서 알 수 있듯이, 본 발명의 제조 방법에 의하면 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 비교적 간단한 방법으로 고순도 및 높은 수율로 제조할 수 있다.

Claims

할로겐화제의 존재하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 1,10-페난쓰롤린과 반응시키거나 또는 화학식 4의 1,7-페난쓰롤린과 반응시키는;

단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

상기 식에서 X는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
제1항에 있어서, 상기한 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물에 대하여 1 내지 15당량 사용되는 화학식 1의 화합물의 제조 방법.