KR100390549B1 - 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세파계 항생물질을 제조하는 데 중간물질로서 유용한 다음의 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 다음 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 다음 구조식 (Ⅲ)의 피롤리디노 피리딘 존재하 할로겐화제와 반응하게 하여 고수율, 고순도로 목적화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 구조식에서 X는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자이다.

Description

3-할로메틸-3-세펨의 제조방법
[발명이 속하는 기술분야]
본 발명은 세파계 항생물질을 제조하는 데 중간물질로서 유용한 다음의 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 니트로벤질 7-페녹시아세트 아미드-3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 고수율, 고순도로 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서 X는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐이다.
[종래기술]
이 화합물을 제조하는 방법은 대한민국 특허공보 제 83-566호에 기술되어 있다. 이 방법에 따르면 -80℃ 에서 3-메틸렌 세팜을 할로겐화제 존재하에서 저급 알코올의 알칼리 금속염 또는 1, 4-디아자바이사이클릭[4. 3. 0] 논-5-엔(DBN), 1,8-디아자바이사이클릭[5. 4. 0] 운덱-7-엔(DBU)과 반응 시킴으로써 3-할로메틸-3-세펨을 제조할 수 있다. 또한 영국 특허 명세서 제 1,407,348호에 기재된 3-할로메틸-3-세펨의 제법은 3-메틸렌 세팜을 유리 할로겐과 반응시켜 생성된 3-할로메틸 세팜을 염기와 반응 시키는 것이다.
그러나 이와 같은 종래의 방법으로 생산된 3-할로메틸-3-세펨은 좋은 색상의 제품을 얻기 어렵고 순도가 높지 못하며, 수율이 낮다는 문제점이 있다.
[발명이 해결하려는 과제]
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로 본 발명의 목적은 상기한 공지의 제조방법들의 문제점을 개선하여 수율이 높으며 별도의 정제과정이 필요없는 고순도의 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
상기와 같은 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 구조식 (Ⅱ)의 3-메틸렌세팜을 구조식 (Ⅲ)의 4-피롤리디노 피리딘 존재하 할로겐화제와 반응시키는 것을 특징으로 하여 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서 X는 전술한 바와 같다.
본 발명에서 구조식 (Ⅰ) 화합물을 제조 하기 위해서는 용매에 4-피롤리디노피리딘을 녹인 후 할로겐화제를 용매에 녹여 가한 후, 3-메틸렌 세팜을 용매에 녹여 가하여 반응 시킨다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물에 1내지 10당량의 트리메틸 포스파이트를 가하여 남아있는 할로겐화제를 불활성화 시키고 수층으로 세척, 용매를 날린 후 목적화합물을 수득한다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 구조식 (Ⅱ)의 3-메틸렌 세팜은 공지의 화합물이며, 미합중국 특허 제 3,275,626호 및 Journal of Organic Chemistry, 38, 2994(1973) 등에 기술되어 있는 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화 탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, 테트라 히드로퓨란, 벤젠, 톨루엔 등이 포함되며 이중 메틸렌 클로라이드를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
반응은 통상 -80℃에서 30℃의 온도에서 수행되며, 바람직하게는 -70℃ 내지 0℃에서 수행한다.
이 반응에서 일반식 (Ⅲ)의 화합물은 출발물질인 구조식 (Ⅱ)의 화합물에 대해 1내지 15당량을 사용하며, 바람직하게는 2내지 6당량을 사용한다.
할로겐화제는 염소(예, t-부틸하이포클로라이드), 브롬 또는 요오드 등이 사용되며 그양은 1 내지 15당량 사용되며 반응은 통상 30분 내지 10시간 정도 수행하는 것이 바람직 하다.
본 발명 공정에서 생성된 화합물은 수율이 높으며 일반적으로 항생제 화합물의 제조에 사용하기 전에 더 정제해야 할 필요가 없다. 그러나 필요하면 적절한 용매로 재결정시켜 그 순도를 더욱 높일 수 있다.
이하 실시예에서 본 발명은 구체적인 제조방법을 상술하지만 본 발명이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 400ml에 4-피롤리디노 피리딘 (21.5g, 0.145mole)을 가하고 용액을 -60℃로 냉각시켰다. 반응용액에 브롬 7.5ml를 천천히 가하고 20분간 교반하였다. 이 용액에 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트 20.0g을 메틸렌 클로라이드 250ml에 녹인 용액을 30분간에걸쳐서 가하고 동온도에서 3O분간 교반후 25℃로 온도를 상승시켜 2시간 교반 시킨 후 트리메틸포스파이트 14.4g을 가하였다.
반응용액에 정제수 500ml를 가하여 유기층을 분액하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후 감압하에서 용매를 증발시켰다. 노말헥산 500ml를 가하고 1시간 교반후 생성물을 여과하고 건조시켜 목적물 22.8g(98%)을 미황색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 3.62(ABq, 2H, J=18Hz), 4.43(ABq, 2H, J=18Hz), 4.56(s,2H), 5.04(d, 1H, J=5Hz), 5.38(ABq, 2H, J=10Hz), 5.93(dd, 1H, J=5H), 6.90-8.22(m,10H)
실시예 2
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실레이트.
질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 500ml에 4-피롤리디노 피리딘(36.8g, 0.248mole)을 가하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 반응용액에 브롬 13.2ml를 천천히 가히고 20분간 교반하였다. 이 용액에 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트 20.0g을 메틸렌 클로라이드 250ml에 녹인 용액을 30분간에 걸쳐서 가하고 동온도에서 30분간 교반후 25℃로 온도를 상승시켜 2시간 교반 시킨 후 트리메틸포스파이트 29.0g을 가하였다.
반응 용액에 정제수 500ml를 가하여 유기층을 분액하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후 감압하에서 용매를 증발시켰다. 노말헥산 500ml를 가하고 1시간 교반후 생성물을 여과하고 건조시켜 상기 목적물 22.6g(97%)을 미황색 결정으로 얻었다.
실시예 3
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트.
질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 400ml 4-피롤리디노 피리딘 (21.5g, 0.145mole)을 가하고 용액을 -65℃로 냉각시켰다. 반응용액에 t-부틸하이포클로라이드 16.4ml를 천천히 가하고 20분간 교반하였다. 이 용액에 니트로벤질 7-페놀시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트 20.0g을 메틸렌 클로라이드 250ml에 녹인 용액을 30분간에 걸쳐서 가하고 동온도에서 30분간 교반후 25℃로 온도를 상승시켜 2시간 교반 시킨 후 트리메틸포스파이트 14.4g을 가하였다.
반응용액에 정제수 500ml를 가하여 유기층을 분액하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후 감압하에서 용매를 증발시켰다. 노말헥산 500ml를 가하고 1시간 교반후 생성물을 여과하고 건조시켜 목적물 20.4g(95%)을 미황색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 3.63(ABq, 2H, J=18Hz), 4.53(ABq, 2H, J=18Hz), 4.58(s,2H), 5.08(d, 1H, J=5Hz), 5.39(ABq, 2H, J=10Hz), 5.95(dd, 1H, J=5H), 6.82-8.39(m,10H)
실시예 4.
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-요오드메틸-3-세펨-4-카르복실레이트.
질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 600ml에 4-피롤리디노 피리딘 (21.5g, 0.145mole)을 가하고 용액을 -65℃로 냉각시켰다. 반응용액에 요오드36.8g을 천천히 가하고 20분간 교반하였다. 이 용액에 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트 20.0g을 메틸렌 클로라이드 250ml에 녹인 용액을 30분간에 걸쳐서 가하고 동온도에서 30분간 교반후 25℃로 온도를 상승시켜 2시간 교반 시킨 후 트리메틸포스파이트 14.4g을 가했다.
반응용액애 정제수 500ml를 가하여 유기충을 분액하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후 감압하에서 용매를 증발시켰다. 노말헥산 500ml를 가하고 1시간 교반후 생성물을 여과하고 건조시켜 상기 목적물 22.7g(90%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 3.61(ABq, 2H, J=18Hz), 4.43(ABq, 2H, J=18Hz), 4.51(s,2H), 5.08(d, 1H, J=5Hz), 5.33(ABq, 2H, J=10Hz), 5.96(dd, 1H, J=5H), 6.81-8.39(m,10H)

Claims (2)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식 (Ⅲ)의 4-피롤리디노 피리딘 존재하 할로겐화제와 반응 시키는 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ) 화합물의 제조방법.
    상기 구조식에서 X는 할로겐 원자이다.
  2. 제 1항에 있어서, 구조식 (Ⅱ) 화합물에 대하여 1 내지 15당량의 구조식 (Ⅲ) 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ) 화합물의 제조방법.
KR1019960029567A 1996-07-22 1996-07-22 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법 KR100390549B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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