KR100370291B1 - 2-브로모설피닐 아제티디논 유도체의 제조방법 - Google Patents

2-브로모설피닐 아제티디논 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세팔로스포린계 항생제 제조에 유용한 중간체인 하기 구조식 (Ⅰ) 화합물, 니트로벤질 3-브로모메틸-2-(2-브로모설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트의 제조방법에 관한 것으로, 다음 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜서 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 간단히 제조하는 방법을 제공한다.

Description

2-브로모설피닐 아제티디논 유도체의 제조방법
본 발명은 세팔로스포린계 항생제 제조에 유용한 중간체인 하기 구조식 (Ⅰ)의 화합물, 니트로벤질 3-브로모메틸-2-(2-브로모설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트의 제조방법에 관한 것이다.
3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트는 많은 세팔로스포린계 항생물질을 제조하는 중간체로, 이를 제조하기 위한 여러 가지 실험이 보고 되었다. 대한민국 특허공고 제 83-566호에 기술된 방법에 따르면 -80℃ 에서 3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트를 할로겐화 존재하에서 1,4-디아자바이사이클릭[4,3,0]논-5-엔(DBN)과 반응시킴으로써 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물을 제조할 수 있다.
또한 영국 특허 제 1,407,348호에 기재된 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 제법은 3-메틸렌세팜을 유리할로겐과 반응시킨 후 3-할로-3-할로메틸세팜을 염기와 반응시키는 것이다.
상기 방법에 따라 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 제조하는 경우에는 페니실린으로부터 여러단계의 공정을 거쳐 3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트를 합성하여야 할 뿐만 아니라, 이를 이용하여 반응 부산물이 동시 생성됨으로 반응수율이나 순도상에 있어서 만족할 만한 결과를 제공하지 못했다.
이에 본 발명자는 오랫동안 지속적인 연구를 수행한 결과 페니실린으로부터 할로겐화제를 사용하여 3-브로모메틸-2-(2-브로모설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 간단히 고수율로 합성하고, 이를 염기로 처리함으로써 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 고수율 및 고순도를 합성하는 방법을 완성하게 되었다.
이러한 본 발명의 방법을 이용하여 페니실린에서 단단계로 3-할로메틸세펨을 고수율로 합성할 수 있게 된다.
따라서, 본 발명은 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 제조하기 위한 중간체인 니트로벤질 3-브로모메틸-2-(2-브로모설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명은 구조식 (Ⅱ)의 페니실린카르복실레이트 1-옥사이드를 할로겐화제와 반응시켜 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에서 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는 구조식 (Ⅱ)의 4-니트로벤질 페니실린-3-카르복실레이트 1-옥사이드를 용매에 녹여 할로겐화제와 반응시킨다.
상기 반응에서 사용되는 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨로엔, 크실렌, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등이 포함되며, 이중 메틸렌클로라이드와 톨루엔을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
할로겐화 반응은 통상 50℃에서 150℃의 온도에서 수행되며, 가장 바람직하게는 80℃ 내지 120℃에서 수행한다.
이 반응에서 할로겐화제는 N-브로모프탈이미드, N-브로모숙신이미드 등이 사용되며, 그 양은 2 내지 10당량 사용되며, 가장 바람직하게 3 내지 4당량 사용한다.
할로겐화 반응은 통상 1 내지 15시간 정도 수행하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 4 내지 7시간 정도 수행하는 것이다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 구조식 (Ⅱ)의 화합물은 공지의 화합물이며 대한민국 특허공보 제 83-1968호에 기술되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명될 것이나 이에 제한되지 않는다.
실시예 1
니트로벤질 3-브로모메틸-2-(2-브로모설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트
니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-4-카르복실레이트 1-옥사이드 5.01g와 N-브로모숙신이미드 5.33g 및 몰레큘러시브 0.5g을 톨루엔 100ml에 가하고 6시간동안 가열, 환류시켰다. 반응 용액을 10℃로 냉가하여 30분간 교반한 후 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 감압하에서 용매를 제거한 후, 헥산 100ml를 가하고 2시간동안 교반후 생성된 결정을 수득하여 상기 목적물인 미황색의 고체 화합물 6.06g을 얻었다. (수율 92%)
1H-NMR H(CDCl3, δ): 3.92(s, 2H), 4.45(s, 2H), 5.21(s, 2H), 5.30(s,2H), 5.54(d, 1H, J=5Hz), 6.24(ABq, J=9, 5Hz), 6.93(m, 3H), 7.30(m, 2H), 7.55(m, 2H), 8.22(m, 2H), 8.45(d, 1H, J=9Hz).
실시예 2
니트로벤질 3-브로모메틸-2-(2-브로모설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트
니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-4-카르복실레이트 1-옥사이드 5.01g와 N-브로모프탈이미드 6.78g을 메틸렌클로라이드 100ml에 가하고 6시간동안 가열, 환류시켰다. 반응 용액을 10℃로 냉각하여 30분간 교반한 후 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 감압하에서 용매를 제거한 후, 헥산 100ml를 가하고 2시간동안 교반후 생성된 결정을 수득하여 상기 목적물인 미황색의 고체화합물 5.14g을 얻었다. (수율 78%)
실시예 3
니트로벤질 3-브로모메틸-2-(2-브로모설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트
니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-4-카르복실레이트 5.01g와 N-브로모숙신이미드 5.33g 및 프로필렌옥사이드 1g을 톨루엔 100ml에 가하고 4시간동안 가열, 환류시켰다. 반은 용액을 10℃로 냉각하여 30분간 교반한 후 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 감압하에서 용매를 제거한 후, 헥산 100ml를 가하고 2시간동안 교반후 생성된 결정을 수득하여 상기 목적물인 미황색의 고체화합물 5.60g을 얻었다. (수율 85%)
실시예 4
니트로벤질 3-브로모메틸-2-(2-브로모설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트
니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-4-카르복실레이트 5.01g와 N-브로모프탈이미드 6.78g 및 몰레큘라시브 0.5g을 톨루엔 100ml를 가하고 4시간동안 가열, 환류시켰다. 반응용액을 10℃로 냉각하여 30분간 교반후 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 감압하 용매를 제거한 후, 헥산 100ml를 가하고 2시간동안 교반한 후 생성된 결정을 수득하여 상기 목적물인 미황색의 고체화합물 5.87g을 얻었다. (수율 89%)

Claims (2)

  1. 다음 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 구조식 (Ⅱ)의 화합물에 대하여 할로겐화제를 2내지 10당량 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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