KR0173317B1 - 포르스콜린의 6-(치환된 아미노프로피오닐)유도체의 제조방법 - Google Patents

포르스콜린의 6-(치환된 아미노프로피오닐)유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

일반식(1)의 6β-(3-치환된 아미노)프로피오닐옥시 포르스콜린 유도체의 제조방법이 기술되어 있다.
상기식에서, R1및 R2는 각각 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 디알킬아미노알킬을 나타내거나; R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 추가의 헤테로 원자(예: N, O 및 S)를 함유할 수 있고 비치환되거나 하나 이상의 위치에서 알킬, 알콕시, 하이드록실, 할로겐 또는 아릴에 의해 치환된 헤테로사이클을 형성한다.

Description

포르스콜린의 6-(치환된 아미노프로피오닐)유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(1)로 표시되는 6β-(3-치환된 아미노)프로피오닐옥시포르스콜린 유도체, 즉 약리학적 특성, 특히 양성변력성, 항고혈압성 및 혈관확장 활성과 같은 심장혈관 특성을 나타내는 일련의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 합성 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2는 각각 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 디알킬아미노알킬을 나타내거나; R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 추가의 헤테로 원자(예: N, O 및 S)를 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 알킬, 알콕시, 하이드록실, 할로겐 또는 아릴과 같은 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클을 형성한다.
이러한 화합물은 화합물 NKH-477인, 6-치환된 아미노프로피오닐 포르스콜린 유도체가 울혈성심장마비의 치료에 매우 유용하므로 특히 흥미롭다.
용어, 알킬은 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4직쇄 또는 측쇄(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸 또는 n-펜틸)를 의미한다.
용어 아릴은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록실, 할로겐(예: 염소 또는 불소), 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸과 같은 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐을 의미한다.
용어, 아르알킬은 벤질(여기서, 페닐은 상기 정의한 바와 같다)을 의미한다.
용어, ,디알킬아미노알킬은 예를 들어 디메틸아미노프로필 또는 디에틸아미노부틸과 같은 그룹을 의미한다.
용어, 헤테로사이클은 예를 들어 바람직하게는 C1-C4알킬에 의해 치환될 수 있는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 호모피페리디노와 같은 그룹을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 무기산 및 유기산(예: 염산, 브롬화수소산, 설폰산, 포스포르산, 포름산, 아세트산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 락트산 및 메탄설폰산)의 염을 의미한다.
일반식(1)의 화합물은 강력한 약리학적 특성을 나타내는 일련의 수용성 아미노아실 포르스콜린 유도체에 속한다. 이들 화합물은 각종 특허원 및 특허공보, 즉 유럽 특허원 제0222413호(Synthesis 711, 1989), 인도공화국 특허원 제164675호, 독일연방공화국 특허원 제3623300-5호, 일본국 특허원 제159638호, 인도공화국 특허원 제238/BOM/87호, 독일연방공화국 특허원 제3737353.6호 및 문헌[참조: Mol. Pharmacol., 32, 133 (1987)]의 주제이다. 이들 화합물의 제조방법도 또한 기술되어 있다. 일반식(1)의 화합물을 제조하는 다양한 순서는 하기 나타낸 바와 같이 요약할 수 있다:
본 발명의 창의적인 단계; 심장혈관 약물 치료에 사용하기 위한 일반식(1)의 화합물의 중요성을 고려하여, 포르스콜린 중의 1,9-O-이소프로필리덴 보호 그룹을 사용하는 이의 제조방법에 각종 창의적인 단계가 도입되었다.
첫번째 창의적인 단계: 포르스콜린의 1,9-O-이소프로필리덴 유도체는, 무수 염화알루미늄/에테르/아세톤을 사용하는 선행 방법[참조: Syn. Synthesis 711-713, 1989]과 대조적으로, 염화수소의 존재하에 포르스콜린과 아세톤과의 반응을 통해 거의 정량적인 수율(96 내지 97%)로 생성됨이 현재 놀랍게도 밝혀졌다.
두번째 창의적인 단계: 7-데아세틸포르스콜린의 1,9-O-이소프로필리덴 유도체를 톨루엔 중에서 β-할로프로피오닐할라이드, 바람직하게는 β-클로로프로피오닐클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하여 신규한 7β-아크릴로일옥시포르스콜린의 1,9-O-이소프로필리덴 유도체를 90% 초과의 수율로 형성시킬 수 있음이 놀랍게도 현재 밝혀졌다.
세번째 창의적인 단계: 7β-아크릴로일옥시포르스콜린의 1,9-O-이소프로필리덴 유도체를 아세토니트릴 중에서 수성 수산화나트륨으로 처리하여 신규한 6β-아크릴로일옥시-7-데아세틸포르스콜린의 1,9-O-이소프로필리덴 유도체를 90% 초과의 수율로 형성시킬 수 있음이 놀랍게도 현재 밝혀졌다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 순서에 따라 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다:
본 발명의 방법에 따라, 약 0 내지 5℃로 냉각한 무수 아세톤중의 포르스콜린(2)의 용액을 약 5 내지 30분 동안 염화수소 스트림에 적용시켜 1,9-O-이소프로필리덴 유도체(3)를 96% 초과의 수율로 생성시킨다.
알칸올(예: 메탄올) 중의 화합물(3)의 용액을 주위 온도 내지 약 60℃의 온도에서 약 0.2 내지 1.0시간 동안 알칼리, 예를 들어 수성 수산화나트륨으로 처리하여 7-데아세틸 유도체(4)를 97% 초과의 수율로 생성시킨다.
유기 용매(예: 톨루엔) 중의 화합물(4)의 용액을 약 0 내지 5℃의 온도에서 주위 온도로 승온시키면서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 동일한 용매 중의 바람직하게는 β-클로로프로피오닐 클로라이드의 용액으로 약 1 내지 5시간 동안 처리하여 신규한 7β-아크릴로일 유도체(5)를 90% 초과의 수율로 생성시킨다.
유기 용매(예: 아세토니트릴, 이소프로판올 및 아세톤) 중의 화합물(5)의 용액을 약 0 내지 5℃에서 약 1 내지 5시간 동안 알칼리, 예를 들어 수성 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로 처리하여 신규한 6β-아크릴로일 유도체(6)를 90 내지 95%의 수율로 생성시킨다.
화합물(6)을 공지된 방법으로, 예를 들어 아세트산 무수물/피리딘의 혼합물중의 용액으로 아세틸화한다-밤새 방치하는 경우, 7-아세틸 유도체(7)를 93% 초과의 수율로 생성시킨다. 다른 아실화제는 임의로 유기 용매(예: 메틸렌 클로라이드)의 존재하의 아세틸클로라이드 또는 아세틸클로라이드/피리딘이다.
화합물(2)로부터 화합물(7)의 총수율은 약 70%이다.
화합물(7)을 적합한 아민으로 처리하여 화합물(8)을 수득한다. 또는, 화합물(6)을 임의로 유기 용매를 사용하여 적합한 아민으로 처리하여 화합물(9)을 수득한 다음, 아세트한 무수물-피리딘의 혼합물을 사용하여 실온에서 아세틸화하여 화합물(8)을 수득한다. 그후 약 0 내지 80℃, 바람직하게는 25 내지 60℃의 온도에서 약 72시간 이하, 바람직하게는 1 내지 24시간 동안 용액의 pH 값을 약 1.0 내지 3.5, 바람직하게는 1.0 내지 1.3으로 조정함으로써 화합물(8)을 1,9-위치에서 탈보호시켜 목적하는 화합물(1)을 수득한다. 또는, 1,9-위치에서 우선 탈보호시킨 다음 상기 기술한 방법으로 적합한 아민으로 처리하는 식으로 방법을 역으로 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 추가 부분은 더짧은 총 합성 순서가 조작될 수 있도록 하는, 원-포트(one-pot) 반응으로 몇가지 순서 단계의 조합을 포함한다. 예를 들어, 이러한 더짧은 순서는 화합물(2)→화합물(4)→화합물(5)→화합물(6)→화합물(8)→화합물(1) 일 수 있다.
실시예 8 및 9는 화합물(2)의 화합물(4)로의 전환 및 화합물(6)의 화합물(8)로의 전환을 설명한다. 실시예 11은 화합물(8)을, 0 내지 30℃의 온도에서 5시간 이하 동안 0.1 내지 0.5의 pH 환경을 제공하는 산 강도를 사용하여 적합한 산(예: 염산)으로 처리함으로써 한단계에서 동시에 탈보호시키고 이의 산부가염으로 전환시킬 수 있는 본 발명의 부분을 기술한다.
하기 화합물은 본 발명의 바람직한 화합물이다.
1. 7β-아세톡시-6β-[(3-디메틸아미노프로피오닐)옥시]-1α,9α-디하이드록시-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
2. 7β-아세톡시-6β-[(3-피페리디노프로피오닐)옥시]-1α,9α-디하이드록시-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온 하이드로클로라이드 반수화물
3. 7β-아세톡시-6β-[(3-N-메틸피페라지노프로피오닐)옥시]-1α,9α-디하이드록시-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
4. 7β-아세톡시-6β-[(3-모르폴리노프로피오닐)옥시]-1α,9α-디하이드록시-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
본 발명의 방법에 따른 화합물(1)(NR1R2=(CH3)2N)의 수율은 약 62%(출발 물질로서 포르스콜린을 기준으로 하여)이다. 이 수율은 이전에 보고된 화합물의 다른 수율보다 더 높다.
하기 실시예는 본 발명을 기술하나, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
[실시예 1]
[7β-아세톡시-6β-하이드록시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온(3)]
포르스콜린(25g, 60.9밀리몰)을 무수 아세톤(200㎖)에 용해시킨다.
용액을 빙욕중에서 냉각시키고, 염화수소를 15 내지 20분 동안 버블링시킨다. 30분후, 반응 혼합물을 물(200㎖)로 희석시킨다. 결정성 고체를 분리하여 여과하고 물로 세척한 다음 건조시켜 생성물 26.5g을 수득하고 모액으로부터 추가 4.0g을 수득한다.
수율: 약 97.5%, 융점: 207 내지 209℃.
[실시예 2]
[6β-7β-디하이드록시-8,13-에폭시-1,9-O-이소프로필리덴-labd-14-엔-11-온(4)]
7β-아세톡시-6β-하이드록시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온(34.4g, 76.4밀리몰)을 메탄올(600㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 수산화나트륨 수용액(10%, 150㎖)을 가한다.
50℃에서 0.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고 빙냉수 약 400㎖로 희석시킨다. 분리된 생성물을 여과하고 알칼리가 없어질때까지 세척한 다음 건조시켜 목적하는 생성물 30.2g을 수득한다. 추가 0.7g을 모액으로부터 수득한다.
수율: 99%, 융점: 116 내지 117℃.
상기 2가지 반응을 포르스콜린 100g 상에서 잇따라 수행하여 생성물 104.5g을 수득한다.
수율: 약 97%, 융점: 116 내지 117℃.
[실시예 3]
[7β-아크릴로일옥시-6β-디하드록시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온(5)]
6β-7β-디하이드록시-8,13-에폭시-1,9-O-이소프로필리덴-labd-14-엔-11-온(10g, 24.51 밀리몰)을 톨루엔(200㎖) 및 트리에틸아민(20㎖, 43.5 밀리몰)에 용해시킨다. 이 혼합물에 톨루엔(20㎖)중의 β-클로로프로피오닐 클로라이드(4.5㎖, 56.5 밀리몰)의 용액을 빙냉(0 내지 5℃) 조건하에 적가한다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온(25 내지 30℃)에서 3시간 동안 교반시킨다.
반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 빙수(250㎖)에 붓는다.
유기층을 분리한다. 수성층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다.
합한 유기층을 물, 2N 염산 및 염수로 연속 세척한다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 단경로 실리카 겔 베드를 통해 여과한 다음, 진공하에 증발건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트:석유 에테르로부터 결정화한다(60 내지 80℃).
수율: 9.33g (90%), 융점: 180 내지 182℃.
[실시예 4]
[6β-아크릴로일옥시-7β-하이드록시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온(6)]
7β-아크릴로일옥시-6β-하이드록시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온(1.0g, 2.16밀리몰)을 아세토니트릴(20㎖)에 용해시킨다. 이 용액을 0.5℃로 냉각시키고, 이에 수산화나트륨 수용액(0.4N, 10㎖)을 교반시키면서 적가한다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반시킨다. 이 기간중 생성물이 분리된다.
이를 여과하여 물로 세척한 다음, 건조시켜 목적하는 화합물 900㎎을 수득한다. 아세톤:석유 에테르로부터 결정화한다(60 내지 80℃).
수율: 90%, 융점: 235 내지 236℃.
[실시예 5]
[7β-아세톡시-6β-아크릴로일옥시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온(7)]
6β-아크릴로일옥시-7β-하이드록시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온(3.15g, 6.81밀리몰)을 피리딘(10㎖)과 아세트산 무수물(5㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 이를 빙수에 부어 고체를 여과에 의해 수집한다. 메틸렌 클로라이드:석유 에테르의 혼합물로부터 결정화한다(60 내지 80℃).
수율: 3.19g, 93%, 융점: 155 내지 158℃.
유사하게, 6β-[3-(디메틸아미노프로피오닐)옥시]-7β-하이드록시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온을 아세틸화하여 7β-아세톡시-6β-[3-(디메틸아미노프로피오닐)옥시]-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온(8)을 오일로서 수득한다.
[실시예 6]
[7β-아세톡시-6β-[3-(디메틸아미노프로피오닐)옥시]-1,9-O-디하이드록시-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온 하이드로클로라이드[I, NR1R2=N(CH3)2]
7β-아세톡시-6β-아크릴로일옥시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온(50.4g, 10밀리몰)을 톨루엔(50㎖)에 용해시킨다. 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 이에 톨루엔 중의 N,N-디메틸아민의 10% 용액을 과량(40㎖) 가한다. 이를 밤새 방치시켜 반응을 완결시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 7β-아세톡시-6β-[3-(디메틸아미노프로피오닐)옥시]-1,9-O-디하이드록시-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온(8)을 오일로서 수득한다. 이를 무수 에틸 에테르에 용해시키고 에테르성 HCl 용액으로 처리하여 이를 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.
물(20㎖) 및 3N HCl 약 5㎖(pH를 약 1.0로 유지시키기 위함) 중의 7β-아세톡시-6β-[3-(디메틸아미노프로필)옥시]-8,13-에폭시-1,9-O-이소프로필리덴-labd-14-엔-11-온 하이드로클로라이드(586㎎)의 용액을 30 내지 40℃에서, 3.5시간 동안 교반시킨다. 그후, 혼합물을 빙수로 희석시키고, 5% 수성 NaHCO3로 염기성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(무수 Na2SO4)시킨 다음, 여과하고 여액을 농축시켜 잔사를 수득한다.
에테르성 HCl을 사용하여 이를 하이드로클로라이드로 전환시킨다.
수율: 484㎎, 88%, 융점: 265 내지 267℃(메탄올-에테르).
유사하게, 하기 화합물을 제조한다.
7β-아세톡시-6β-[3-(피페리디노프로피오닐)옥시]-8,13-에폭시-1α,9α-O-이소프로필리덴-labd-14-엔-11-온을 제조하여 7β-아세톡시-6β-[3-(피페리디노프로피오닐)옥시]-1α,9α-디하이드록시-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온 하이드로클로라이드 반수화물로 전환시킨다. 융점: 237 내지 239℃.
7β-아세톡시-6β-[(3-N-메틸피페라지노프로피오닐)옥시]-8,13-에폭시-1,9-O-디이소프로필리덴-labd-14-엔-11-온을 제조하여 7β-아세톡시-6β-[(3-N-메틸피페라지노프로피오닐)옥시]-1,9-디하이드록시-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온으로 전환시킨다.
7β-아세톡시-6β-[(3-모르폴리노프로피오닐)옥시]-8,13-에폭시-1,9-O-이소프로필리덴-labd-14-엔-11-온을 제조하여 7β-아세톡시-6β-[(3-모르폴리노프로피오닐)옥시]-1,9-디하이드록시-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온 하이드로클로라이드로 전환시킨다.
융점: 198 내지 200℃.
[실시예 7]
[7β-하이드록시-6β-(3-(디메틸아미노프로피오닐)옥시]-8,13-에폭시-1,9-O-이소프로필리덴-labd-14-엔-11-온[화합물(9)]]
7β-하이드록시-6β-아크릴로일옥시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온으로부터 출발하여 실시예 6의 단락 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 이를 제조한다.
[실시예 8]
[6β,7β-디하이드록시-8,13-에폭시-1,9-O-이소프로필리덴-labd-14-엔-11-온[화합물 (4)]]
포르스콜린(100g)을 사용하고, 실시예 1의 방법을 채택한다.
목적하는 화합물(3)을 형성시킨 후, 물로 희석하는 대신 10% 수성 수산화나트륨을 가함으로써 반응 혼합물의 pH를 7.0으로 조정한다.
아세톤을 감압하에 제거한다. 그후, 잔류 현탁액을 사실상 실시예 2에 기술한 바와 같이 처리하여 목적하는 화합물(104.5)을 수득한다.
수율: 97%
[실시예 9]
[7β-아세톡시-6β-[3-(디메틸아미노프로피오닐)옥시]-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온[화합물 (8)]]
6β-아크릴로일옥시-7β-하이드록시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온(1.37g, 2.96밀리몰)을 피리딘(3.5㎖)과 아세트산 무수물(0.9㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 생성된 맑은 용액을 실온에서 밤새 방치한다. 이 혼합물에 디메틸아민 수용액(5㎖, 40%)을 가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓는다.
고체가 분리되면 이를 여과에 의해 수집한다. 물로 세척하고 건조시켜 생성물 1.56g을 수득한다.
수율: 96%.
[실시예 10]
[6β-아크릴로일옥시-7β-하이드록시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온]
7β-아크릴로일옥시-6β-하이드록시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온(1.16g, 2.51밀리몰)을 이소프로판올(23㎖)에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 이에 수산화나트륨의 2.5% 수용액(물 11.6㎖에 0.29g을 용해시킴)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음 물로 희석시킨다. 분리된 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 목적하는 생성물(1.12g)을 수득한다.
수율: 96.5%, 융점: 234 내지 236℃.
이소프로판올을 아세톤으로 대체함으로써 유사한 결과가 상기 방법에서 수득된다.
[실시예 11]
[7β-아세톡시-6β-[3-(N-디메틸아미노프로피오닐)옥시]-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온 하이드로클로라이드]
7β-아세톡시-6β-[3-(N-디메틸아미노프로피오닐)옥시]-8,13-에폭시-1,9-O-이소프로필리덴-labd-14-엔-11-온(2.20g, 4.0밀리몰)의 현탁액을 실온에서 2N 염산(40㎖)과 함께 교반시킨다. 30분 후, 맑은 용액이 수득되면, 이를 2.5시간 동안 추가로 교반시키고 0℃로 냉각시켜 목적하는 생성물을 결정성 형태로 수득한다. 이를 여과 및 건조시켜 1.98g을 수득한다.
수율: 91%, 융점: 265 내지 267℃.

Claims (9)

  1. (a) 6-위치에 OH를 갖는 일반식(1)의 포르스콜린을 염화수소의 존재하에 아세톤과 반응시켜 1,9-이소프로필리덴 유도체를 생성시키는 단계, (b) 이 유도체를 알칸올 중에서 알칼리로 처리하여 7-데아세틸 유도체를 수득하는 단계, (c) 이 유도체를 유기 염기의 존재하에 β-할로프로피오닐 할라이드로 처리하여 7β-아크릴로일옥시-7-데아세틸 포르스콜린의 1,9-O-이소프로필리덴 유도체를 형성시키는 단계, (d) 이 유도체를 알칼리로 처리하여 6β-아크릴로일옥시-7-데아세틸 포르스콜린의 1,9-O-이소프로필리덴 유도체를 수득하는 단계, (e) 생성된 유도체를 7β-아세톡시 유도체로 변형시키는 단계, (f) 생성된 유도체를 하기 일반식(a)의 아민과 반응시켜 6-위치에서 (3-치환된 아미노)프로피오닐옥시 유도체를 형성시키는 단계 및 (g) 수득된 화합물을 1,9-위치에서 탈보호시키는 단계를 포함(여기서, 단계(e) 및 단계(f)의 순서, 및 단계(f) 및 단계(g)의 순서는 교체될 수 있다)하여, 일반식(1)의 6β-(3-치환된 아미노)프로피오닐옥시포르스콜린 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 디알킬아미노알킬을 나타내거나; R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 추가의 N, O, 및 S를 포함하는 헤테로 원자를 함유할 수 있고 비치환되거나 하나 이상의 위치에서 알킬, 알콕시, 하이드록실, 할로겐 또는 아릴에 의해 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 단계(c)에서 β-할로프로피오닐 할리이드가 β-클로로프로피오닐 클로라이드인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(f)에서 아민이 디메틸아민인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(a)/(b) 및 단계(e)/(f)를 원-포트(one-pot) 반응으로 수행하는 방법.
  5. 7β-아크릴로일옥시-6β-하이드록시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온.
  6. 6β-아크릴로일옥시-7β-하이드록시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온.
  7. 7β-아세톡시-6β-아크릴로일옥시-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온.
  8. 7β-아세톡시-6β-[3-(디메틸아미노프로피오닐)옥시]-1,9-O-이소프로필리덴-8,13-에폭시-labd-14-엔-11-온.
  9. 7β-하이드록시-6β-[3-(디메틸아미노프로피오닐)옥시]-8,13-에폭시-1,9-O-이소프로필리덴-labd-14-엔-11-온.
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