PL167626B1

PL167626B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 6-ß-(3-podstawionej amino)-propionyloksyforskoliny PL PL PL

Info

Publication number: PL167626B1
Application number: PL91291199A
Authority: PL
Inventors: Souza Noel J De; Sa Adolf D; Samba L Kattige; Gulab B Padwal; Jurgen Blumbach
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1990-07-24
Filing date: 1991-07-23
Publication date: 1995-10-31
Also published as: FI913506A0; JPH04279577A; HU912489D0; CZ281393B6; DE69116251T2; CN1033583C; RU2045523C1; PL291199A1; AU8120891A; HUT58715A; CA2047617A1; MX9100345A; HU208966B; CN1058403A; CS231391A3; DE69116251D1; IL98914A; ES2082890T3; FI913506A7; IE912592A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 6-P--3-podstawionej amino)-propćonyloksyforskoliny, wykazujących właściwości farmakologiczne, w szczególności właściwości sercowonaczyniowe takie, jak dodatnie właściwości inotropowe, właściwości przeciwciśnieniowe i rozszerzające naczynia, o wzorze ogólnym 1, w którym każdy z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylową, araakilową lub dialkiloaminoalkilową; lub R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę heterocykliczną, wybraną z takich grup, jak morfolinowa, piperydynowa, pirolidynowa, piperazynowa lub homopiperydynowa, która może być podstawiona korzystnie grupą Cr-Cndkilową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Takie związki są w wysokim stopniu interesujące, zwłaszcza związek NKH-477, pochodna 6-jpodstawionej aminopropionyloforskoliny, która jest szczególnie użyteczna w leczeniu zastoinowej niewydolności serca.

Określenie alkil odnosi się do prostołańcuchowej lub rozgałęzionej C1-C6, korzystnie Ci-C4 grupy takiej, jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, t-butylowa lub n-pentylowa.

167 626

Określenie aryl odnosi się do grupy fenylowej, zwłaszcza podstawionej grupami takimi, jak grupa Ci-C:-alkilowa, C1-C4-alkoksylowa, hydroksylowa, atom chlorowca taki, jak chlor lub fluor, grupa nitrowa, cyjanowa lub triflurometylowa.

Określenie aralkil odnosi się do grupy benzylowej, w której grupa fenylowa ma takie same znaczenia, jak podano powyżej.

Określenie dialkiloaminoalkil odnosi się do grup takich, jak na przykład grupa dimetyloaminopropylowa lub dietyloaminobutylowa.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole oznaczają sole kwasów nieorganicznych lub organicznych takich, jak kwas solny, bromowodorowy, sulfonowy, fosforowy, mrówkowy, octowy, maleinowy, cytrynowy, winowy, mlekowy, metanosulfonowy.

Związki o wzorze 1 należą do szeregu rozpuszczalnych w wodzie aminoacylowych pochodnych forskoliny, które wykazują silne właściwości farmakologiczne. Są one przedmiotem różnych zgłoszeń patentowych i publikacji, jak europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 222 413, Synthesis 711, 1989, indyjskie zgłoszenie patentowe nr 164 675, niemieckie zgłoszenie patentowe nr 3 623 300-5, japońskie zgłoszenie patentowe nr 159 638, indyjskie zgłoszenie patentowe nr 238/BOM/87, niemieckie zgłoszenie patentowe nr 3 737 353.6, Mol. Pharmacol., 32, 133 (1987). Sposoby ich wytwarzania są również opisane. Różne sekwencje, przez które związki o wzorze 1 są wytwarzane, mogą być zestawione, jak przedstawiono w schemacie 1.

Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że w etapie (a) forskolinę, to znaczy związek o wzorze 1, z grupą OH w pozycji 6, poddaje się reakcji z acetonem w obecności chlorowodoru, utworzoną pochodną 1,9-izopropylldenową w etapie (b) traktuje się w alkanolu alkaliami, utworzoną pochodną 7—w etapie (c) traktuje się halogenkiem e-chlorowcopropionylu w obecności zasady organicznej, otrzymaną 1,9,0-izopropyHdenową pochodną 7β-akryloiloksy-7-deaaetyloforskoliny w etapie (d) traktuje się alkaliami w rozpuszczalniku organicznym takim, jak acetonitryl, utworzoną 1,9,0-izopropylidenową pochodną 6-P-akryloiloksy-7-deacetyloforskoliny w etapie (e) przez traktowanie znanym reagentem acylującym, takim jak mieszanina bezwodnika octowego/pirydyny przekształca się w pochodną 7β-acetoksylową, którą w etapie (f) poddaje się reakcji z aminą o wzorze HNR1R2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, i w utworzonej β-podstawionej amino)-]propionyloksylowej pochodnej w pozycji 6, w etapie (g) usuwa się grupy zabezpieczające w pozycjach 1,9 przez doprowadzenie pH roztworu do wartości około 1,0 do 3,5, i otrzymany związek o wzorze 1 w etapie (h), w razie potrzeby, przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym kolejność etapów (e) i (f) a także etapów (f) i (g) może być zamieniona.

Wobec dużego znaczenia związków o wzorze 1 przy stosowaniu w terapii leków sercowo-naczyniowych, różne wynalazcze etapy są wprowadzane w procesie ich wytwarzania z zastosowaniem 1,9-0-izopropylidenowej grupy zabezpieczającej w forskoHnie. 1 etap wynalazczy: Nieoczekiwanie odkryto, że 1 ,9-0-ϊζοργο pyHdenowa pochodna forskoliny tworzy się prawie z ilościową wydajnością (96-97%) w reakcji forskoliny z acetonem w obecności chlorowodoru, w przeciwieństwie do wcześniejszego procesu z zastosowaniem chlorku glinu/eteru/acetonu (patrz Syn. Synthesis 711-713, 1989).

etap wynalazczy: Nieoczekiwanie odkryto, że traktowanie 1,9-0-izoppopylidenowej pochodnej 7-deacctylofΌrsk.oliny halogenkiem β-chloro'.vcopropionylu, korzystnie chlorkiem β -ch horop ropionylu i tri ety braminą w toluenie prowadzi się do utworzenia nowej 1,9-^^-i^opropylidenowej 7β-akrrloiioksyforskoliny z wydajnością 90%.

etap wynalazczy: Nieoczekiwanie odkryto, że traktowanie h^t9^0-mof)rc^p^pyli^t^nowej pochodnej 7P-akryloiioksyforskoliny wodnym roztworem wodorotlenku sodu w acetonitcytu prowadzi do utworzenia nowej 1,9-0-izopropylidenowej pochodnej 6e-akryloiloksy-7-deacetyloforskoliny z wydajnością > 90%.

W szczególności wynalazek opisuje sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według sekwencji przedstawionej na schemacie 2.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku, roztwór forskoliny o wzorze 2 w bezwodnym acetonie, oziębiony do około 0-5°C poddano strumieniowi chlorowodoru przez około 5-30 minut, otrzymując pochodną 1 d9-i--mopicopryidenowa o wzorze 3 z wydajnością >96%.

167 626

Roztwór związku o wzorze 3 w alkanolu, na przykład metanolu, traktowano alkaliami, na przykład wodnym roztworem wodorotlenku sodu, w temperaturze od temperatury otoczenia do około 60°C przez około 0,2-1,0 godziny, otrzymując 7-deacetylową pochodną o wzorze 4, z wydajnością >91%.

Roztwór związku o wzorze 4 w rozpuszczalniku organicznym, na przykład w toluenie, traktowano roztworem korzystnie chlorku β-chloropropionylu w takim saimym rozpuszczalniku w obecności zasady takiej, jak na przykład trietyloamina, w temperaturze od około 0-5°C wzrastającej do temperatury otoczenia, przez okres około 1-5 godzin, otrzymując nową pochodną 7e-akryyoilową o wzorze 5, z wydajnością >90%.

Roztwór związku o wzorze 5 w rozpuszczalniku organicznym, na przykład w acetonitrylu, izopropanolu, acetonie, traktowano alkaliami, na przykład wodnym roztworem wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, węglanu sodu, węglanu potasu, w temperaturze około 0-5°C przez około 1-5 godzin, otrzymując nową pochodną 6e-:ilu'yycolc^'^vą o wzorze 6, z wydajnością >90%- 95%.

Związek o wzorze 6 acylowano w znany sposób, na przykład w roztworze w mieszaninie bezwodnika octowego/pirydyny, który pozostawiony przez noc, dostarcza 7-aceey!ową pochodną o wzorze 7, z wydajnością >93%. Innymi środkami acylującymi są chlorek acetylu lub chlorek acetylu/pirydyna, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika organicznego takiego, jak chlorek metylenu.

Całkowita wydajność związku o wzorze 7 ze związku o wzorze 2 wynosi około 70%.

Związek o wzorze 7 traktowano odpowiednią aminą otrzymując związek o wzorze 8. Alternatywnie związek o wzorze 8 otrzymano traktując związek o wzorze 6 odpowiednią aminą, ewentualnie stosując rozpuszczalniki organiczne z wytworzeniem związku o wzorze 9 i następnie acetylując, na przykład mieszaniną bezwodnika octowego i pirydyny w temperaturze pokojowej. Następnie w związku o wzorze 8 usuwa się grupy zabezpieczające w pozycjach 1,9 otrzymując żądany związek o wzorze 1 przez doprowadzenie pH roztworu do wartości około 1,0-13,5, korzystnie 1,0-1,3, w temperaturze od około 0°C do 80°C, korzystnie 25 - 60°C w czasie do około 72 godzin, korzystnie przez mniej niż 1 do 24 godzin. Alternatywnie można przeprowadzić odwrotny proces, to jest najpierw usunąć grupy zabezpieczające w pozycji 1,9 i następnie traktować odpowiednią aminą sposobem opisanym powyżej.

Również dalsza część wynalazku obejmuje kombinację niektórych etapów sekwencji w reakcji prowadzonej w jednym reaktorze tak, aby można było prowadzić całkowitą krótszą sekwencję syntezy. Na przykład taka krótsza sekwencja może być następująca:

wzór 2 - wzór 4 - wzór 5 - wzór 6 - wzór 8 - wzór 1.

Przykłady Ic) i Ih) ilustrują przekształcenie związku o wzorze 2 do związku o wzorze 4 i związku o wzorze 6 do związku o wzorze 8. Przykład III opisuje część wynalazku, w której związek o wzorze 8 może byćjednocześnie pozbawiany grup zabezpieczających i przekształcany w sól addycyjną z kwasem w jednym etapie przez traktowanie odpowiednim kwasem, na przykład kwasem solnym z zastosowaniem stężenia kwasu do dostarczenia pH środowiska w zakresie <0,1 do < 0,5, w temperaturze poniżej 0°C do 30°.C w czasie do 5 godzin.

Korzystnymi związkami według wynalazku są następujące związki:

1. chlorowodorek 7β-acetoksy-6β-/(3-dimctyloaminopropionyl--oksy/- 1α,9α-dihydroksy-8,13-epoksy-labd-14-en-11 -onu,

2. hemihydrat chlorowodorku 7P-acetoksy-6β-//3-pipetydynopropiony])oksy/-1α,9α-dihydroksy-8,13-epoksy-labd-14en-11 -onu,

3. chlorowodorek 7β-acetoksy-6β-/(3-N-metylopipetyaynopropionyl)oksy/-1α,9α-dihydroksy-8,13-epoksy-labd- 14-en-11 -onu,

4. chlorowodorek 7e-acetoksy-6e-//3-morfoHnopropionyl)oksy/-1 α,9α-dihydroksy8,13-epoksy-labd-14-l 1-onu.

Wydajność związku o wzorze 1, w którym NR 1R2 = (CH^N w procedurze według wynalazku wynosi około 62% w stosunku do Oorskoliny jako związku wyjściowego. Wydajność jest wyższa niż inne uprzednio podawane wydajności tego związku.

167 626

Następujące przykłady wykonania ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu.

Przykład Ia). Sposób wytwarzania 7e-acetoksy-6e-hydroksy-1,9-0-izopropylideno8,13-epoksy-labd-14-en-onu (związek o wzorze 3).

25g (60,9 mmoli) forskoliny rozpuszczono w 200 ml bezwodnego acetonu. Roztwór oziębiono w łaźni lodowej i chlorowodór przepuszczano przez niego przez 15-20 minut. Po pół godzinie, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml wody. Oddzielono krystaliczną stalą substancję, którą odsączono, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 26,5g produktu i 4,0g z roztworu macierzystego.

Wydajność 97,5%, temperaturze topnienia 207-209°C.

Przykład Ib). Sposób wytwarzania 6β, 7β-dihydroksy-8,13-epoksy-1,9-0-izopIΌpylideno-labd-14-en-11-onu (związek o wzorze 4).

34,4g (76,4 mmoli) 7β-acetoksy-6β-hydroksy-1,9-0-izopropylideno-8,13-epoksy-labd14-11-onu rozpuszczono w 600 ml metanolu. Do tego roztworu dodano 150 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszano w temperaturze 50°C przez 0,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono za pomocą około 400 ml wody chłodzonej lodem. Produkt, który został oddzielony, przesączono, przemyto do usunięcia alkaliów i wysuszono otrzymując 30,2g żądanego produktu. Dalsze 0,7g otrzymano z roztworu macierzystego.

Wydajność 99%. temperatura topnienia 1116-117°C.

Dwie powyższe reakcje były prowadzone kolejno na 100g forskoliny z wytworzeniem 104,5g produktu.

Wydajność -97%, temperatura topnienia 116-117°C.

Przykład Ic). Sposób wytwarzania 6β,7β-dlhydroksy-8,13-epoksy-1,9-0-izopropylideno-labd-14-en-11-onu (związek o wzorze 4).

Stosując 100g forskoliny, adaptowano procedurę opisaną w przykładzie Ia. Po utworzeniu żądanego związku o wzorze 3, zamiast rozcieńczać wodą, pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do wartości 7,0 przez dodanie 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Aceton usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą zawiesinę następnie traktowano zasadniczo tak, jak opisano w przykładzie Ib, otrzymując żądany związek (104,5).

Wydajność wynosi 97%.

Przykład Id). Sposób wytwarzania 7e~akryloiloksy-6e-hydroksy-1,9-0-izopropylideno-,13-epoksy-labd-14-en-11-onu (związek o wzorze 5).

10g (24,51 mmoli) 6p,7p-dih\'ch\)t^,s^/-8,13-epoksy-l,9-0uzopropyHck^n(wkb^iH4^-en-11onu rozpuszczono w 200 ml toluenu i 20 ml trietyloaminy; (43,5 mmoli). Do tej mieszaniny wkraplano roztwór 4,5g (56,5 mmoli) chlorku β-chloropropionylu w 20 ml toluenu w warunkach chłodzenia lodem (0-5^oC). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej (25-30°C) przez 3 godziny.

Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną wylano do 250 ml wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno wodą, 2N kwasem solnym i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono przez krótkie złoże z żelu krzemionkowego i odparowano do sucha w próżni. Pozostałość krystalizowano z układu octan etylu: eter naftowy (60-80°C).

Wydajność 9,33g (90%), temperatura topnienia 180-182°C.

Przykład Ie). Sposób wytwarzania 6e-akryloiloksy-7e-hydroksy-1,9-C0di^cąor(^opyli^^^eno-8,13-epoksy-labd- 14-en-11-onu (związek o wzorze 6).

1,0g (2,16 mmole) 7β-akryloiloksy-6β-hydroksy-1,9-0-izopropylideno-8,13-epoksylabd-14-en-11-onu rozpuszczono w 20 ml acetonitrylu. Roztwór ochłodzono do 0,5°C i wkroplono do niego, mieszając, 10 ml 0,4N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3,5 godziny. Podczas tego okresu produkt wydzielił się. Przesączono go, przemyto wodą, i wysuszono otrzymując 900 mg żądanego związku, który krystalizowano z układu aceton: eter naftowy (60-80°C).

Wydajność 90%, temperatura topnienia 235-236°C.

Przykład If). Sposób wytwarzania 6P-d^irvdluloksy-7P-h^^ah^oksy-l,9-0u^^opropylidt^no-8,13-epoksy-labd- 14-en-11 -onu.

167 626

1,l6g (2,51 mmoli) 7e-akryloiloksy-6P-hydroksy-1,9-D-izopropylideno-8.13-epoksylabd-14-en-l 1-onu rozpuszczono w izopropanolu (23 ml). Roztwór ochłodzono do 0°C i dodano do niego 2,5% roztwór wodny wodorotlenku sodu (0,29g rozpuszczonych w 11,6 ml wody). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny i następnie rozcieńczono wodą. Produkt, który wydzielił się, odsączono, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 1,12g.

Wydajność 96,5%, temperatura topnienia 234-236°C.

Podobne wyniki uzyskano w powyższym procesie zastępując izopropanol acetonem.

Przykład Ig). Sposób wytwarzania7β-acetoksy-6β-akryloiloksy-l,9-0-izopropylideno-8,13-epoksy-labd-14-en-l 1-onu (związek o wzorze 7).

3,15g (6,81 mmoli) 6β-akryloiloksy-7β-hydIΌksy-1,9-0-izopropylideno-8,13-epoksylabd-14-en-11-onu rozpuszczono w mieszaninie 10 ml pirydyny i 5 ml bezwodnika octowego. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej, wylano do wody z lodem i stałe substancje zebrano przez filtrację. Krystalizowano ją z mieszaniny chlorku metylenu: eteru naftowego (60-80C).

Wydajność 3,19g (93%), temperatura topnienia 155-158°C.

Podobnie acetylowano 6β--3-(dimetyloaminopropionyl)-oksy/-7β-hydroksy-1,9-0-izopropylideno-8,13-epoksy-labd-14-en-11-on otrzymując 7p-acetoksy-6P-/3--dimetyloaminopropionyl)oksy/-1,9-^^-i^opropylid^e^r^o-8,13-epoksy-labd-14-en-11-on w postaci oleju (związek o wzorze 8).

Przykład Ih). Sposób wytwarzania 7p-^<^^toksy-ie-/3-((^imei^;^l^a^inopro pionyl)oksy/-l,9-0-izopropylideno-8,13-epoksy-labd-l4-en-11-onu (związek o wzorze 8).

1,37g (2,96 mmoli) 6p-akryloiloksy-7p-hydroksy-1,9-0-epoksy-labd-14-en-11-onu rozpuszczono w mieszaninie 3,5 ml pirydyny i 0,9 ml bezwodnika octowego. Uzyskany przezroczysty roztwór pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodano 5 ml wodnego 40% roztworu dimetyloaminy. Po mieszaniu przez godzinę, mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem. Stała substancja wydzieliła się i zebrano ją przez filtrację. Przemyto ją wodą i wysuszono otrzymując 1,56g produktu.

Wydajność wynosiła 96%.

Przykład Ii). Sposób wytwarzania chlorowodorku 7e-^<^^toksy-5p-//^--c^ii^<^l^;yloaminopropionyl)oksy/-1,9-dihydroksy-8,13-epoksy-labd-14-en-11 -onu (związek o wzorze 1, w którym NR 1R2 = N(CH-)2).

5,04g (10 mmoli) 7P-acetoksy-6β-akryloiloksy-1,9-0-izopropylideno-8,13-epoksy-labd14-en-11-onu rozpuszczono w 50 ml toluenu. Roztwór oziębiono do temperatury 0-5^oC i dodano do niego nadmiar (40 ml) 10% roztworu N,N-dimetyloaminy w toluenie. Po odstaniu przez noc reakcja zbliżała się do zakończenia. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 7β-acetoksy-6β-/3-(dimetyloaminopropionyl)-oksy/-1,9-0-izopIΌpylideno-8,13epoksy-labd-14-en-11-on (związek o wzorze 8) w postaci oleju. Związek rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym i traktowano eterowym roztworem HCl w celu przekształcenia go w chlorowodorek.

Roztwór 586 mg chlorowodorku 7β-acetoksy-6β-/3-dimetyloaminoprΌpyl)okyy/-8,13epoksy-1.9-0-izopropylideno-labd-14-eIr-11-onu w 20 ml wody i około 5 ml 3N HCl dla utrzymania pH około 1,0, mieszano w temperaturze 30-40°C przez 3,5 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono wodą z lodem, zalkalizowano 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i przesącz zatężono otrzymując pozostałość. Pozostałość przekształcono w chlorowodorek stosując eterowy roztwór HCl. Otrzymano 484 mg produktu o temperaturze topnienia 265-267°C (metano-eter), wydajność 88%. Podobnie otrzymano następujące związki:

Otrzymano 7p-acetoksy-63-/3-(piperydynopropionyl)oksy/-8,13-epoksy- 1a, 9α-0-izopropylideno-Iabd-14-en-11-on i przekształcano go w hemihydrat chlorowodorku 7e-acetoksy6β-/3--piperyyy yopropionyl)oksy/-1 α, 9α, -dihydroksy-8,13-epoksy-labd- 14-en-11 -onu o temperaturze topnienia 237-239°C.

167 626

Otrzymano 7P-acetoksy-6e-/(3-N-metylopiperazynopropionyl)oksy/-8,13-epoksy-1,9-0izopropylideno-labd-14-en-11-on i przekształcono go w 7β-icetoksy-6P--(3-N-reety lopiperazy noeroeionyl)oksy/-1,9--iihydroksy-8,13-epoksy-14-en-11 -on.

Otrzymano7β-acetoksy-6β-r/3--neofollnopropipnyl)pksy/-8,13-epoksy-19-0-izopeopplideno-labd-14-en-1-on i przekształcano go w chlorowodorek 7P-acetoksy-i5(3-//:^^r^<^:^^olinc^i)irc^pionyl)-oksy/-l,9-dihydiOksy-8,13-epoksy-labd-14-en-11-onu o temperaturze topnienia 198 - 200°C.

Przykład II. Sposób wytwarzania 7β-hydrpksy-6β--3--dimetyloaminpprppionyl)oksy8.1 --epoksy-1 ^-O-izopropylideno-labd- 14-en-11 -onu (związek o wzorze 9 według schematu 2).

Związek wytwarzano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie Ii, wychodząc z 7 β-hydroksy-6P-akryloiloksy-19,-0-izoppopy Udeno-, 13-epoksy-labd-14-en-11 -onu.

Przykład III. Sposób wytwarzania chlorowodorku 7β-rcetoksy-6β-r3--N-dimety]ρaminopaopipnyl)pksy/-8,13-epoksy-labd-14-en-11 -onu.

Zawiesinę 2,20g (4,0 mmole) 7β-acetoksy-6β--3--N-rimetyloaminoprppipnyl)oksy/8,13-epoksy-1,9-0^(^^^^^10-^0- 14-en-11-onu mieszano z 40 ml 2N kwasu solnego w temperaturze pokojowej. Po upływie pół godziny, otrzymano przezroczysty roztwór, który po dalszym mieszaniu przez 2,5 godziny i oziębieniu do 0°C dostarczył żądany produkt w postaci krystalicznej. Przesączono go i wysuszono otrzymując 1,98g.

Wydajność 91%, temperatura topnienia 265-267°C.

Dane PMR dla przykładów wykonania:

Przykład Ia), (związek o wzorze 3).

PMR (CDCh): δ = 5,86 (dd, Jtrans = 17 Hz, J_Cis = 10,8 Hz, winylowy-H), 5,24 (d, Jó.7 = 4Hz, 7-CH), 5,18 (dd, Jtrans = 17 Hz, Jgem = 2Hz, winylowy-H), 5,49 (dd, Jcs = 10,8 Hz, Jgem = 2Hz, winylowy-H), 4,4 (szeroki t, 6-CH), 4,26 (szeroki t, 1 - CH), 2,98 (d, Jgem = 18Hz, 12-CH), 2,6(d, Jgem = 18Hz, 12-CH), 2,2 (d, J56 = 2Hz, 5-CH), 2,14 (s, COCHa), 1,6, 1,52, 1,4 (s, 5 X CHa), 1,32 (s, wzór 10).

Przykład Ib) (związek o wzorze 4).

PMR (CDCI3): δ = 6,0 (dd, Jcs = 10,8Hz, Jtrans = 17Hz, winylowy-H), 5,1 (dd, Jtrans = 17Hz, Jgem = 2Hz, winylowy-H), 4,94 (dd, Jcs = 10,8Hz, Jgem = 2Hz, winylowy-H), 4,44 (szeroki s, 6-CH), 4,26 (szeroki s, 1-CH), 3,96 (d, J6,7 = 4Hz, 7-CH), 2,98 (d, Jgem = 18Hz, 12-CH), 2,62 (d, Jgem = 18 Hz, 12-CH), 2,1 (d, J56 = 3Hz, 5-CH), 1,6, 1,42, 1,4, 1,08 (s, 5 x CHs), 1,3 (s, wzór 10).

Przykład Id) (związek o wzorze 5).

PMR (CDCla): δ = 6,5-5,7 (m, winylowy-4Hs), 5,32 (d, J6,7 = 4Hz, 7-CH), 5,16 (dd, = 2Hz, winylowy-H), 4,86 (dd, Jcs = 10,8Hz, Jgem = 2Hz, winylowy-H), 4,4 (szeroki s, 6-CH), 4,24 (szeroki s, Ιβ-CH), 2,96 (d, Jgem = 18Hz, 12-CH), 2,58 (d, Jg™, = 18Hz, 12-CH), 2,22 (d, J5,6 = 3Hz, 5-CH), 1,68, 1,64, 1,48, 1,2, 1,0 (s, 5 x CH3), 1,36 (s, wzór 10).

Przykład Ie) (związek o wzorze 6).

PMR (CDCI3): δ = 6,4-5,7 (m, winylowy-4Hs), 5,1 (dd, J_trans = 17Hz, Jg^ = 2Hz, winylowy-H), 4,92 (dd, Jcs = 10,8Hz, Jge = 2Hz, winylowy-H), 4,28 (szeroki s, 6-CH), 4,16 (d, J6 7 = 4Hz, 7-CH), 3,0 (d, Jgem = 18Hz, 12-CH), 2,64 (d, Jgem = 18Hz, 12-CH), 2,36 (d, J56 = 3Hz, 5-^^), 1,6, 1,42, 1,32, 1,08 (s, 5 x CHa), 1,32 (wzór 10).

Przykład Ig) (związek o wzorze 7).

PMR (CDCla): δ =6,3-5,7 (m, winylowy-4Hs), 5,32 (d, J6,7 = 4Hz, 7-CH), 5,14 (dd, Jtrans = 171Hz, Jgem = 2Hz, winylowy-H), 4,90 (dd, Jcs= 10,8Hz, Jgem = 2Hz, winylowy-H), 4,28 (szeroki s, 1-CH), 3,02 (d, Jgem = 18Hz, 12-CH), 2,62 (d, Jgem = 18 Hz, 12-CH), 2,0 (s, OCOCHa), 1,56, 152, 144, 104, 1,0 (s, 5 x CHa), 132 (s, wzór 10).

Przykład Ig/Ii (związek o wzorze 8).

PMR (CDCIa): δ = 5,92 (dd, Jcs =10,8, Jtrans = 17Hz, winylowy-H), 5,8 (szeroki s, 6-CH), 5,30 (d, Jó,7 = 4Hz, 7-CH), 5,16 dd, Jtrans = 17Hz, Jgem = 2Hz, winylowy-H), 4,88 (dd, Jcs = 10,8Hz, Jgem = 2Hz, winylowy-H), 4,26 (szeroki s, 1-CH), 3,0 (d, Jgem = 18Hz, 12-CH), 2,62 (d, Jgem = 18Hz, 12-C.H), 2,7-2,5 (m, CU-Ol·), 2,4 (d, J₅.6 = 3Hz, 5-CH), 2,24 (s, N(CH3)2), 1,56, 1,50, 1,44, 1,3, 1,0 (s, 5 x CH3), 2,0 (s, OCOCH3), 1,3 (s, wzór 10).

Przykład Ii) (związek o wzorze 1, w którym NR 1R2 = N(CH3h).

167 626

PMR (CDCI3): 8 = 5,96 (dd, Jtrans = 17Hz, J_C1S = 10,8 Hz, winylowy-H), 5,80 (szeroki t, 6-CH), 5,48 (d, J6,7 = 4Hz, 7-CH), 5,06 (dd, Jtrans = 17Hz, Jgem = 2Hz, winylowy-H), 4,84 (dd, Jcis = 10,8 Hz, Jgem = 2Hz, winylowy-H), 4,42 (szeroki s, L^C^JH), 3,22 (d, Jgem = 18Hz, 12-CH), 2,30 (d, Jgem = 18Hz, 12-CH), 2,84 (s, N(CH₃h), 2,52-3,02 (m, N-CH2), 1,96 (s, OCOCH3), 1,60, 140, 1,32, 1,02, 0,96, (x, 5 x CH3).

Przykład II. (związek o wzorze 9, w którym NR 1R2 = N(CH3 )2).

PMR (CDCl3): δ = 6,02 (dd, Jtrans = 17Hz, Jcs = 10,8 Hz, winylowy-H), 5,84 (szeroki t, 6-CH), 5,12 (dd, Jtrans = 17Hz, Jge = 2Hz, winylowy-H), 4,90 (dd, Jcs = 10,8 Hz, Jge = 2Hz, winylowy-H), 4,28 (szeroki s, 1 -CH), 4,08 (d, J6,7 = 4Hz, 7-CH), 3,0 (d, Jgem = 18Hz, 12-<CH), 2,62 (d, Jgem = 18 Hz, 12-CJH), 2,7-2,5 (m, CH2-CH2), 2,24 (s, N(CH3)₂), 1,56, 1,5, 1,3, 1,0 (s, 5 x CH3), 1,44 (s, wzór 10).

OOofcH^NR^

WZ0R 1 °v /^CH3 ch₃

WZÓR 10

167 626

OH

OCO(CH₂)₂NRiR₂

SCHEMAT 1(i)

OCOCH₂CH₂NRi r₂

OCOCH₂CH₂NRir₂ cd SCHEMAT 1 (2)

167 626

WZÓR 3

WZOR 4

WZÓR 5

WZÓR 7

OAc ococh=ch₂

OH

OCOCH=CH₂WZÓR 6

| o/usuwanie grupy zobezpieczaigcei ococh₂ch₂nr,r₂ ococh₂ch₂nr₁r₂

WZÓR 8 WZÓR 1 b/ dodawanie a miny wzór 9 OCOCH₂CH₂NR₁R₂

WZÓR Θ

SCHEMAT 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 1,50 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych óp—j^-^-^coc^i^tta^ionej amino)-propionyloksyforskoliny o wzorze ogólnym 1, w którym każdy z podstawników Ri i R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylową, aralkilową lub dialkiloaminoalkilową; lub Ri i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę heterocykliczną, wybraną z takich grup, jak morfolinowa, piperydynowa, pirolidynowa, piperazynowa lub homopiperydynowa, która może być podstawiona korzystnie grupą Ci--C4^^H^il^ową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że w etapie (a) forskolinę, to znaczy związek o wzorze 1, z grupą OH w pozycji 6, poddaje się reakcji z acetonem w obecności chlorowodoru, utworzoną pochodną 1,9-izopropylidenową w etapie (b) traktuje się w alkanolu alkaliami, utworzoną pochodną 7-deacetylową w etapie (c) traktuje się halogenkiem β-chlorowcopropionylu w obecności zasady organicznej, otrzymaną L'9O-^-^c^{^i^(^{^\^Il(^i^i^ową pochodną 7β-akryloiloksy-7-deeaetyloforskoliny w etapie (d) traktuje się alkaliami w rozpuszczalniku organicznym takim, jak acetonitryl, utworzoną 1,9,0-izopropylidenową pochodną 6-β-akiyloiloksy-7-deaaetylofΌrskoliny w etapie (e) przez traktowanie znanym reagentem acylującym, takim jak mieszanina bezwodnika octowego/pirydyny przekształca się w pochodną 7β-acetoksylową, którą w etapie (f) poddaje się reakcji z aminą o wzorze HNR1R2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, i w utworzonej β-podstawionej amino)-propionyloksylowej pochodnej w pozycji 6, w etapie (g) usuwa się grupy zabezpieczające w pozycjach 1,9 przez doprowadzenie pH roztworu do wartości około 1,0 do

3,5, i otrzymany związek o wzorze 1 w etapie (h), w razie potrzeby, przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym kolejność etapów (e) i (f), a także etapów (f) i (g) może być zamieniona.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (c) jako halogenek β-chlorowcopropionylu stosuje się chlorek β-chlorop^IΌpionylu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (f) jako aminę stosuje się dimetyloaminę.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etapy a/b i etapy e/f przeprowadza się w jednym reaktorze.