JPH04297473A - 6−〔3−置換アミノプロピオニル〕−7−デアセチルホルスコリン誘導体の製法 - Google Patents

6−〔3−置換アミノプロピオニル〕−7−デアセチルホルスコリン誘導体の製法

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JPH04297473A
JPH04297473A JP3182432A JP18243291A JPH04297473A JP H04297473 A JPH04297473 A JP H04297473A JP 3182432 A JP3182432 A JP 3182432A JP 18243291 A JP18243291 A JP 18243291A JP H04297473 A JPH04297473 A JP H04297473A
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ヤテンドラ・カーンデルワル
Raru Banshi
バンシ・ラル
Juergen Blumbach
ユルゲン・ブルームバハ
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • AHUMAN NECESSITIES
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    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、一般式I
【化4】 によって示される高度に薬理学的に重要な性質を有する
6β−(3−置換アミノプロピオニル)−7−デアセチ
ル−ホルスコリン誘導体およびその薬学的に許容し得る
塩を製造する新規な方法に関するものである。
【0002】上記式において、R1およびR2は、それ
ぞれ水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはジア
ルキルアミノアルキルを示すかまたはR1およびR2は
、これらが結合している窒素と一緒になって複素環式基
を形成しそしてこの複素環式基はN、O、Sのような追
加的な異種原子を含有していてもよくそして場合によっ
ては、1または2以上の位置においてアルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシル、ハロゲンまたはアリールのような
基により置換されていてもよい。
【0003】このような化合物は、6−置換アミノプロ
ピオニルホルスコリン誘導体である化合物NKH−47
7がうっ血性心不全の治療に非常に有用であるために、
特に非常に重要な化合物である。
【0004】アルキルなる用語は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、第3ブチルまたは
n−ペンチルのようなC1〜C6、好ましくはC1〜C
4の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示す。
【0005】アリールなる用語は、フェニルを示しそし
てこのフェニルは場合によっては、C1〜C4−アルキ
ル、C1〜C4−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン
、例えば塩素または弗素、ニトロ、シアノまたはトリフ
ルオロメチルのような基により置換されていてもよい。
【0006】アラルキルなる用語は、ベンジル(該基中
のフェニルは上述したと同じ意義を有す)を示す。
【0007】ジアルキルアミノアルキルなる用語は、例
えばジメチルアミノプロピルまたはジエチルアミノブチ
ルのような基を示す。
【0008】複素環式基なる用語は、例えばモルホリノ
、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノまたはホモピペ
リジノ(これらの基は好ましくはC1〜C4−アルキル
により置換されていてもよい)のような基を示す。
【0009】薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素
酸、スルホン酸、燐酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、クエ
ン酸、酒石酸、乳酸、メタンスルホン酸のような無機お
よび有機酸の塩を意味する。
【0010】
【従来の技術】式Iの化合物は、有用な薬理学的性質を
示す一連の水溶性アミノアシルホルスコリン誘導体に属
する。これらの化合物は、種々な特許出願および文献、
すなわち、EP出願No. 0222413、 EP出
願No. 0193132、 インド特許No. 16
3242、 西独出願No. P3535086.5、
 インド特許出願No. 164675、 西独特許出
願No. 3623300−5、 J.P.出願No.
 159638、 インド特許出願No. 238/B
OM/87、西独特許出願No. 3737353.6
、 Mol. Pharmacol. 32, 133
 (1987)に記載されている。これらの化合物の製
法は、以下の通り要約することができる。
【0011】
【化5】
【0012】上記式に示されるように、式Iの化合物は
(a)  1−OHまたは1−OH/9−OH位におけ
る保護基を使用することなしに、直接1,6−ジアシル
化化合物とともに式Iの化合物を形成させる方法によっ
て(これらの化合物の分離は長たらしい)、(b)  
1−OH基をt−ブチルジメチルシリルまたはメトキシ
エトキシメチルのような保護基で保護しそして適当な段
階において保護基を除去する方法(E.P.特許No.
 0193132およびE.P.特許No. 0222
43)によって、(c)  1−OH基を9−OH基と
ともにカルボニル(C=O)、チオカルボニル(C=S
)、CHNRR′のような基で保護しそして適当な段階
で1,9−保護基を除去する方法(E.P.特許No.
 0193132)によって製造される。
【0013】これらの従来の技術の方法は、すべて、い
くつかの不利点を有している。 (a)  7−OH基を直接アシル化し次いで6−位に
移行させる方法においては、これらの方法は2〜3の工
程および無水のアミンの使用を必要とする。 (b)  1−OHおよび(または)9−OHの保護を
行う方法においては、多数の工程が増加される、すなわ
ち、初期の保護およびそれから最後の工程における1−
OHおよび(または)9−OH基の脱保護が必要である
【0014】本発明の詳細な説明 本発明においては、驚くべきことには、例えばクロロホ
ルム、ジクロロメタン、トルエンまたはキシレンのよう
な非プロトン性溶剤、好ましくはトルエン中において、
約0〜120℃の温度で、例えばピリジン、ジイソプロ
ピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような有機
塩基、好ましくはトリエチルアミン(4〜50当量)の
存在下で、7−デアセチルホルスコリンII
【化6】 (1当量)を3−ハロプロピオニルハライド(1.1〜
3.0当量)で処理し、次に反応混合物を真空下で濃縮
乾固し、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたは
アセトニトリルのような水混和性溶剤、好ましくはアセ
トニトリルおよび水および水性KOH、水性NaOHの
ような水性塩基(1〜5当量)を加え、次いで約1当量
の過剰の適当なアミンまたは適当なアミンの水溶液、例
えばジメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、または
N−メチルピペラジンの水溶液を加えて所望の6β−(
3−置換アミノプロピオニル)−7−デアセチル−ホル
スコリン誘導体を得ることによって、式Iの化合物を7
−デアセチルホルスコリンIIから1−ポット反応順序
で製造することができるということが見出された。これ
らの誘導体は、場合によっては薬学的に許容し得る塩に
変換することができる。
【0015】6β−〔3−置換アミノプロピオニル〕−
7−デアセチル−ホルスコリン誘導体を製造する上記方
法の進歩性は、(a)ヒドロキシ基を保護する工程が必
要でないこと、(b)1−ポット反応方法であって簡単
且つ経済的であることおよび(c)水性ジメチルアミン
のような簡単な商業的に入手できる試薬を使用すること
にある。特に工程(a)および(b)を行うことができ
るということは、予期することができない。
【0016】上述した条件は、方法を、良好な収率で、
低コストで且つ最小の工業的危険をもって実施する目的
で開発された。
【0017】さらにくわしくは、本発明は、トルエンの
ような非プロトン性溶剤中において、反応のはじめにお
ける約0℃乃至反応の終りにおける周囲温度の範囲の温
度でまたは反応を通じて約0〜120℃の温度範囲で、
トリエチルアミンのような有機塩基(4〜50当量)の
存在下で、3−クロロプロピオニルクロライド(1.1
〜3.0当量)を式IIの7−デアセチルホルスコリン
(1当量)で約1.5〜3時間、好ましくは1.5時間
処理し、次に反応混合物を真空下で濃縮乾固し、次いで
残留物に、好ましくは8:7のアセトニトリル:水の比
の水性アセトニトリルおよび好ましくは1N濃度の水性
水酸化ナトリウムを加え、周囲温度で約24〜80時間
、好ましくは72時間撹拌しそして最後に反応混合物に
所望のアミン(無水または水性溶液)を加えそして撹拌
をさらに2〜4時間つづけて所望の生成物を得ることか
らなる6β−〔3−ジメチルアミノプロピオニル〕−7
−デアセチルホルスコリンの製法に関するものである。
【0018】以下の実施例は、方法を如何にして実施す
るかについて説明するものであって、本発明の他の化合
物も同様にして製造することができる。
【0019】
【実施例】6β−(3−ジメチルアミノプロピオニル)
−7−デアセチルホルスコリン(1)3−クロロプロピ
オニルクロライド(1ml)を、0℃で、7−デアセチ
ルホルスコリン(2.0g)、トルエン(100ml)
および乾燥トリエチルアミン(4ml)の混合物に加え
る。反応混合物を、周囲温度〜120℃で1.5時間撹
拌し次に真空下で濃縮する。
【0020】残留物を、アセトニトリル:水(8:7,
150ml)にとりそして1N水酸化ナトリウム(17
ml)を該溶液に加える。反応混合物を周囲温度で3日
撹拌し次に水性ジメチルアミン(30〜40%,40m
l)を加える。反応混合物を、さらに周囲温度で2時間
撹拌しそして酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄し、
無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し次に濃縮する。残留物
をクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得
る。 収量:〜1.4g。融点140〜142℃。
【0021】同様に、適当なアミンを使用して次の化合
物を製造した。 2.  6β−(3−N−メチルピペラジノプロピオニ
ル)−7−デアセチルホルスコリン。融点187〜18
9℃。 3.  6β−(3−ピペリジノプロピオニル)−7−
デアセチルホルスコリン。融点149〜150℃。 4.  6β−(3−モルホリノプロピオニル)−7−
デアセチルホルスコリン。融点188〜190℃。
【0022】上記実施例に対するPMRデータ1.  
NR1R2=−NMe2 PMR (CDCl3):δ=6.08 (dのd, 
Jシス=10.8 Hz, Jトランス=18 Hz,
 ビニル−H), 5.9 (dのd, J6,7=4
.5 Hz, J5,6=3 Hz, 6−CH), 
5.18 (dのd, Jトランス=18 Hz, J
ジェム=2 Hz,ビニル−H), 4.94 (dの
d, Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz
, ビニル−H), 4.56 (bs, 1−CH)
, 4.19 (d, J=4.5 Hz, 7−CH
), 3.32 (d, Jジェム=17 Hz, 1
2−CH), 2.7−2.12 (m, COCH2
, N−CH2, 12−CH), 2.3 (s, 
N−CH3), 1.6, 1.46, 1.42, 
1.14, 1.0 (s, 5 × CH3)。
【0023】2.
【化7】 PMR (CDCl3):δ=6.08 (dのd, 
Jシス=10.8 Hz, Jトランス=18 Hz,
 ビニル−H), 5.9 (dのd, J6,7=4
.5 Hz, J5,6=3 Hz, 6−CH), 
5.14 (dのd, Jトランス=18 Hz, J
ジェム=2 Hz,ビニル−H), 4.94 (dの
d, Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz
, ビニル−H), 4.58 (bs, 1−CH)
, 4.19 (d, Jジェム=4.5 Hz, 7
−CH), 3.2 (d, Jジェム=17 Hz,
 12−CH),2.7−2.2 (m, −COCH
2, −NCH2, 12−CH), 2.3 (s,
 N−CH3), 1.56, 1.42, 1.4,
 1.1, 0.96 (s, 5 × CH3)。
【0024】3.
【化8】 PMR (CDCl3):δ=6.08 (dのd, 
Jシス=10 Hz, Jトランス=17 Hz, ビ
ニル−H), 5.9 (dのd, J6,7=4.5
 Hz, J5,6=3 Hz, 6−CH), 5.
14 (dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェ
ム=2 Hz,ビニル−H), 4.94 (dのd,
 Jシス=10 Hz, Jジェム=2 Hz, ビニ
ル−H), 4.58 (bs, 1−CH), 4.
18 (bs, D2O添加に対してdにコラープス,
 J=4.5 Hz, 7−CH), 3.22 (d
,Jジェム=17 Hz, 12−CH), 2.8−
2.08 (m, COCH2, N−CH2, 12
−CH), 1.6, 1.44, 1.4, 1.1
, 0.96 (s, 5 × CH3)。
【0025】4.
【化9】 PMR (CDCl3):δ=6.08 (dのd, 
Jシス=10 Hz, Jトランス=17 Hz, ビ
ニル−H), 5.9 (dのd, J6,7=4.5
 Hz, J5,6=3 Hz, 6−CH), 5.
16 (dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェ
ム=2 Hz,ビニル−H), 4.94 (dのd,
 Jシス=10 Hz, Jジェム=2 Hz, ビニ
ル−H), 4.6 (bs, 1−CH), 4.2
 (dのd, J6,7=4.5 Hz, J7,OH
=6 Hz, dにコラープス, J=4.5 Hz,
 7−CH),3.7 (t, J=5.4 Hz, 
O−CH2), 3.02 (d, Jジェム=17 
Hz, 12−CH), 2.88−2.2 (m,C
OCH2, N−CH2, 12−CH), 1.6,
 1.42, 1.4, 1.1, 0.98 (s,
 5 × CH3)。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】  1−ポット反応順序において、有機塩
    基の存在下において、式II 【化1】 の7−デアセチルホルスコリンを3−ハロプロピオニル
    ハライドと反応させそしてこのようにして得られた6β
    −(3−ハロプロピオニルオキシ)誘導体を式【化2】 (式中、R1およびR2は後述する意義を有す)のアミ
    ンで処理しそして必要に応じて、式Iの化合物をその薬
    学的に許容し得る塩に変換することからなる一般式I【
    化3】 〔式中、R1およびR2は、それぞれ水素、アルキル、
    アリール、アラルキルまたはジアルキルアミノアルキル
    を示すかまたはR1およびR2は、これらが結合してい
    る窒素と一緒になって複素環式基を形成しそしてこの複
    素環式基はN、O、Sのような追加的な異種原子を含有
    していてもよくそして場合によっては、1または2以上
    の位置においてアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、
    ハロゲンまたはアリールにより置換されていてもよい〕
    の6β−(3−置換アミノ)プロピオニルオキシ−7−
    デアセチル−ホルスコリン誘導体およびその薬学的に許
    容し得る塩の製法。
  2. 【請求項2】  アミンがジメチルアミンである請求項
    1記載の方法。
JP3182432A 1990-07-24 1991-07-23 6−〔3−置換アミノプロピオニル〕−7−デアセチルホルスコリン誘導体の製法 Pending JPH04297473A (ja)

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