JPH04234380A - ホルスコリンの6−アシル、7−アシルおよび6,7−ジアシル同族体の製法およびその中間体 - Google Patents
ホルスコリンの6−アシル、7−アシルおよび6,7−ジアシル同族体の製法およびその中間体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】本発明は、医薬として有用であるホルスコ
リンの6−アシル、7−アシル、6,7−ジアシル同族
体およびその誘導体およびその薬学的に許容し得る塩を
製造する新規な方法に関するものである。本発明の化合
物は、一般式I
リンの6−アシル、7−アシル、6,7−ジアシル同族
体およびその誘導体およびその薬学的に許容し得る塩を
製造する新規な方法に関するものである。本発明の化合
物は、一般式I
【0002】
【化4】
により示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩
である。
である。
【0003】上記式において、R1およびR2は、等し
いかまたは異なっておりそしてヒドロキシ、アセトキシ
、基−OCOC(R3)2(CH2)nX(式中、R3
は水素またはアルキルを示し、nは0〜10の整数を示
し、Xは水素、ハロゲン、アルキルまたは基−NR4R
5を示し、R4およびR5は、これらが同じである場合
は水素またはアルキルを示しそしてこれらが同じでない
場合はR4は水素を示しそしてR5はアルキル、アリー
ル、アラルキルまたは置換されたアルキルを示し、また
はR4およびR5は、これらが結合している窒素と一緒
になって複素環式基を形成しそしてこの複素環式基はN
、O、Sのような追加的な1個の異種原子または2個以
上の異種原子を含有していてもよくそしてこの複素環式
基は、場合によっては1または2以上の位置においてハ
ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキ
シル、ニトロまたはシアノ基のような置換基により置換
されていてもよい)または基−OCONR6R7(式中
、R6およびR7は、それぞれR4およびR5に対して
定義したと同じ意義を有す)を示し、“a”は、炭素原
子C−5およびC−6の間の随意の追加的な結合を示す
そして但し、この追加的な結合が存在する場合は、R1
は水素のみを示しそしてR2は上述したと同じ意義を有
す。
いかまたは異なっておりそしてヒドロキシ、アセトキシ
、基−OCOC(R3)2(CH2)nX(式中、R3
は水素またはアルキルを示し、nは0〜10の整数を示
し、Xは水素、ハロゲン、アルキルまたは基−NR4R
5を示し、R4およびR5は、これらが同じである場合
は水素またはアルキルを示しそしてこれらが同じでない
場合はR4は水素を示しそしてR5はアルキル、アリー
ル、アラルキルまたは置換されたアルキルを示し、また
はR4およびR5は、これらが結合している窒素と一緒
になって複素環式基を形成しそしてこの複素環式基はN
、O、Sのような追加的な1個の異種原子または2個以
上の異種原子を含有していてもよくそしてこの複素環式
基は、場合によっては1または2以上の位置においてハ
ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキ
シル、ニトロまたはシアノ基のような置換基により置換
されていてもよい)または基−OCONR6R7(式中
、R6およびR7は、それぞれR4およびR5に対して
定義したと同じ意義を有す)を示し、“a”は、炭素原
子C−5およびC−6の間の随意の追加的な結合を示す
そして但し、この追加的な結合が存在する場合は、R1
は水素のみを示しそしてR2は上述したと同じ意義を有
す。
【0004】アルキルなる用語は、1〜6個、好ましく
は1〜4個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、n
−ブチル、第3ブチルまたはペンチル、好ましくはメチ
ルを示す。
は1〜4個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、n
−ブチル、第3ブチルまたはペンチル、好ましくはメチ
ルを示す。
【0005】アリールなる用語は、フェニルを示し、そ
してこのフェニルは場合によっては1または2以上の位
置において、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、好ましくは塩素または
弗素、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルのよう
な基により置換されていてもよい。
してこのフェニルは場合によっては1または2以上の位
置において、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、好ましくは塩素または
弗素、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルのよう
な基により置換されていてもよい。
【0006】アラルキルなる用語は、ベンジル基(該基
中のフェニルは上述した同じ意義を有す)を示す。複素
環式基なる用語は、例えばピペリジノ、モルホリノ、ピ
ペラジノ、ピロリジノまたはホモピペラジノ(これらの
基は好ましくはC1〜C4−アルキルにより置換されて
いてもよい)のような基を示す。
中のフェニルは上述した同じ意義を有す)を示す。複素
環式基なる用語は、例えばピペリジノ、モルホリノ、ピ
ペラジノ、ピロリジノまたはホモピペラジノ(これらの
基は好ましくはC1〜C4−アルキルにより置換されて
いてもよい)のような基を示す。
【0007】薬学的に許容し得る塩は、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩または燐酸塩のような無機酸付加
塩または例えばギ酸、酢酸、フマール酸、マレイン酸、
クエン酸、酒石酸、乳酸またはメタンスルホン酸の塩の
ような有機酸付加塩を意味する。
臭化水素酸塩、硫酸塩または燐酸塩のような無機酸付加
塩または例えばギ酸、酢酸、フマール酸、マレイン酸、
クエン酸、酒石酸、乳酸またはメタンスルホン酸の塩の
ような有機酸付加塩を意味する。
【0008】本発明の方法においては、一般式Iの化合
物は、一般式II
物は、一般式II
【化5】
(式中、R1、R2および“a”は上述したと同じ意義
を有す)により示されるホルスコリンの1α,9α−O
−イソプロピリデン誘導体およびその誘導体から有利に
製造される。
を有す)により示されるホルスコリンの1α,9α−O
−イソプロピリデン誘導体およびその誘導体から有利に
製造される。
【0009】
【従来の技術】式Iの化合物を製造する既知の方法は、
(a) 直接、1−OHまたは1−OH/9−OH位
における保護基の使用なしに、(i)式Iの化合物と一
緒に得られた1−アシル化異性体生成物を分離するかま
たは(ii)選択的に1−位のアシル基を除去する長た
らしい方法(E.P.A. 0193132、インド特
許163242、西独特許出願P 3535086.5
、E.P.A. 0222413、J.P.A.159
638)によって、(b) 1−OH基をt−ブチル
ジメチルシリルまたはメトキシエトキシメチルのような
保護基で保護しそして式Iに定義したようなアシル基を
7−OHおよび(または)6−OH基において導入した
後に保護基を除去する方法(E.P. 0193132
およびE.P. 0222413、インド特許1646
75、西独特許出願P 3623300.5、インド特
許出願266/BOM/87および西独特許出願P 3
740625.6)によって、(c) カルボニル(
C=O)、チオカルボニル(C=S)、=CNNRR′
7のような基により1−OH基を9−OH基と一緒に保
護しそして上述したようなアシル基を7−OHおよび(
または)6−OH基に導入した後に1,9−保護基を除
去する方法(E.P. 0193132)によって、 一般式III
(a) 直接、1−OHまたは1−OH/9−OH位
における保護基の使用なしに、(i)式Iの化合物と一
緒に得られた1−アシル化異性体生成物を分離するかま
たは(ii)選択的に1−位のアシル基を除去する長た
らしい方法(E.P.A. 0193132、インド特
許163242、西独特許出願P 3535086.5
、E.P.A. 0222413、J.P.A.159
638)によって、(b) 1−OH基をt−ブチル
ジメチルシリルまたはメトキシエトキシメチルのような
保護基で保護しそして式Iに定義したようなアシル基を
7−OHおよび(または)6−OH基において導入した
後に保護基を除去する方法(E.P. 0193132
およびE.P. 0222413、インド特許1646
75、西独特許出願P 3623300.5、インド特
許出願266/BOM/87および西独特許出願P 3
740625.6)によって、(c) カルボニル(
C=O)、チオカルボニル(C=S)、=CNNRR′
7のような基により1−OH基を9−OH基と一緒に保
護しそして上述したようなアシル基を7−OHおよび(
または)6−OH基に導入した後に1,9−保護基を除
去する方法(E.P. 0193132)によって、 一般式III
【0010】
【化6】
(式中、“a”およびR1は上述したと同じ意義を有す
)の化合物の7−OH基をアシル化する方法を包含する
。
)の化合物の7−OH基をアシル化する方法を包含する
。
【0011】従来の技術の方法は、すべて不利点を有し
ている。7−OH基の直接的なアシル化を実施する方法
は、遊離1−OH基の存在下における7−OH基のアシ
ル化の低い選択性により制限される。
ている。7−OH基の直接的なアシル化を実施する方法
は、遊離1−OH基の存在下における7−OH基のアシ
ル化の低い選択性により制限される。
【0012】1,6−ジアシルオキシ−、1,7−ジア
シルオキシ−または1,6,7−トリアシルオキシ誘導
体から1−アシルオキシ位のアシル基を除去する工程を
使用する方法は、6−アシルオキシ、7−アシルオキシ
−または6,7−ジアシルオキシ−基の存在下における
1−位の脱アシル化の低い選択性により制限される。
シルオキシ−または1,6,7−トリアシルオキシ誘導
体から1−アシルオキシ位のアシル基を除去する工程を
使用する方法は、6−アシルオキシ、7−アシルオキシ
−または6,7−ジアシルオキシ−基の存在下における
1−位の脱アシル化の低い選択性により制限される。
【0013】1−OHまたは1−OH/9−OH位にお
ける保護基を使用する方法は、高価な、容易に商業的に
入手できないそして所望の化合物Iの低収率がもたらさ
れるはげしい方法条件に付される保護/脱保護に対して
使用される試薬の性質により制限される。
ける保護基を使用する方法は、高価な、容易に商業的に
入手できないそして所望の化合物Iの低収率がもたらさ
れるはげしい方法条件に付される保護/脱保護に対して
使用される試薬の性質により制限される。
【0014】本発明の方法
本発明は、驚くべきことには、はじめに1,9−イソプ
ロピリデン保護中間体を使用して、慣用のアシル化およ
び(または)アシル移動方法により相当する6−アシル
−、7−アシル−または6,7−ジアシル同族体を製造
しそしてそれから以下に述べるような適当な試薬による
処理によって1,9−O−イソプロピリデン基を除去す
ることによって、高度に純粋な式Iのホルスコリンの6
−アシル−、7−アシル−または6,7−ジアシル同族
体およびその誘導体が容易且つ経済的に得られるという
徹底的な研究および知見から生まれたものである。スキ
ームIは、本発明の式IIの適当な6−アシル−、7−
アシル−および6,7−ジアシル−ホルスコリン同族体
の新規な1,9−O−イソプロピリデン誘導体(スキー
ムI、式1〜5)の製造を示す。
ロピリデン保護中間体を使用して、慣用のアシル化およ
び(または)アシル移動方法により相当する6−アシル
−、7−アシル−または6,7−ジアシル同族体を製造
しそしてそれから以下に述べるような適当な試薬による
処理によって1,9−O−イソプロピリデン基を除去す
ることによって、高度に純粋な式Iのホルスコリンの6
−アシル−、7−アシル−または6,7−ジアシル同族
体およびその誘導体が容易且つ経済的に得られるという
徹底的な研究および知見から生まれたものである。スキ
ームIは、本発明の式IIの適当な6−アシル−、7−
アシル−および6,7−ジアシル−ホルスコリン同族体
の新規な1,9−O−イソプロピリデン誘導体(スキー
ムI、式1〜5)の製造を示す。
【0015】さらに本発明の決定的且つ欠くことのでき
ない部分は、1,9−O−イソプロピリデン保護基の除
去である。このような除去は、文献において、他の化合
物について十分に記載されておりそして一般に、例えば
酢酸、塩酸、過塩素酸またはイオン交換樹脂のような酸
性試薬の使用により行われる。しかしながら、これらの
報告されている方法は、6−位および(または)7−位
に酸不安定基を有する本発明の化合物に対して記載され
ているように使用する場合は、一般に6−アシル基およ
び(または)7−アシル基が開裂された化合物を含有す
る生成物の混合物を生ずる。
ない部分は、1,9−O−イソプロピリデン保護基の除
去である。このような除去は、文献において、他の化合
物について十分に記載されておりそして一般に、例えば
酢酸、塩酸、過塩素酸またはイオン交換樹脂のような酸
性試薬の使用により行われる。しかしながら、これらの
報告されている方法は、6−位および(または)7−位
に酸不安定基を有する本発明の化合物に対して記載され
ているように使用する場合は、一般に6−アシル基およ
び(または)7−アシル基が開裂された化合物を含有す
る生成物の混合物を生ずる。
【0016】驚くべきことには、本発明の1,9−O−
イソプロピリデン化合物は、約1.0〜3.5のpH値
、好ましくはpH1.0〜1.3で、約0〜80℃、好
ましくは25〜60℃の範囲の温度で、約72時間まで
、好ましくは1時間以下〜24時間までの時間溶液中で
処理することによって、6−アシル基および(または)
7−アシル基に対する有意の作用なしに1,9−位にお
いて選択的に脱保護基化することができるということを
見出した。スキームIは、また、本発明の脱保護基化さ
れた化合物I(スキームI、式6〜8)を示す。
イソプロピリデン化合物は、約1.0〜3.5のpH値
、好ましくはpH1.0〜1.3で、約0〜80℃、好
ましくは25〜60℃の範囲の温度で、約72時間まで
、好ましくは1時間以下〜24時間までの時間溶液中で
処理することによって、6−アシル基および(または)
7−アシル基に対する有意の作用なしに1,9−位にお
いて選択的に脱保護基化することができるということを
見出した。スキームIは、また、本発明の脱保護基化さ
れた化合物I(スキームI、式6〜8)を示す。
【0017】
【化7】
【0018】特に具体的に請求される本発明の式IIの
化合物は、表1〜3に示す通りである。
化合物は、表1〜3に示す通りである。
【0019】
【表1】
【0020】
【表2】
【0021】
【表3】
特に具体的に請求される本発明の式Iの化合物は、表4
〜5に示される通りである。
〜5に示される通りである。
【0022】
【表4】
【0023】
【表5】
【0024】すなわち、本発明は、これらの知見を基に
して達成された。一般式IおよびIIにおけるアシルオ
キシ基の例は、アシル、例えばアセチルオキシ、ハロア
シル、例えばクロロアセチルオキシ、クロロプロピオニ
ルオキシ、クロロブチリルオキシ、アミノアシル、例え
ばピペリジノアセチルオキシ、2−ピペリジノプロピオ
ニルオキシ、2−N−メチルピペラジノプロピオニルオ
キシ、2−ジメチルアミノプロピオニルオキシ、3−モ
ルホリノブチリルオキシ、イミダゾリルカルボニルオキ
シ、メチルアミノカルボニルオキシを包含する。
して達成された。一般式IおよびIIにおけるアシルオ
キシ基の例は、アシル、例えばアセチルオキシ、ハロア
シル、例えばクロロアセチルオキシ、クロロプロピオニ
ルオキシ、クロロブチリルオキシ、アミノアシル、例え
ばピペリジノアセチルオキシ、2−ピペリジノプロピオ
ニルオキシ、2−N−メチルピペラジノプロピオニルオ
キシ、2−ジメチルアミノプロピオニルオキシ、3−モ
ルホリノブチリルオキシ、イミダゾリルカルボニルオキ
シ、メチルアミノカルボニルオキシを包含する。
【0025】一般式IIの化合物の例は、次の通りであ
る。 8,13−エポキシ−6β,7β−ジヒドロキシ−1α
,9α−O−イソプロピリデン−ラブド−14−エン−
11−オン、(化合物No.2) 7β−クロロアセチルオキシ−8,13−エポキシ−6
β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプロピリデン−
ラブド−14−エン−11−オン、(化合物No.3)
7β−(3−クロロプロピオニルオキシ)−8,13−
エポキシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプ
ロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン、(化合
物No.4) 7β−(4−クロロブチリルオキシ)−8,13−エポ
キシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプロピ
リデン−14−エン−11−オン、(化合物No.5)
7β−ピペリジノアセチルオキシ−8,13−エポキシ
−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプロピリデ
ン−ラブド−14−エン−11−オン、(化合物No.
6) 7β−(3−ピペリジノプロピオニルオキシ)−8,1
3−エポキシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イ
ソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン、(
化合物No.7) 7β−(3−ジメチルアミノプロピオニルオキシ)−8
,13−エポキシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O
−イソプロピリデン−14−エン−11−オン、(化合
物No.8) 7β−(4−モルホリノブチリルオキシ)−8,13−
エポキシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプ
ロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン、(化合
物No.9) 6β−(ピペリジノアセチルオキシ)−8,13−エポ
キシ−7β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプロピ
リデン−ラブド−14−エン−11−オン、(化合物N
o.14) 6β−(3−ピペリジノプロピオニルオキシ)−8,1
3−エポキシ−7β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イ
ソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン、(
化合物No.16) 6β−(3−ジメチルアミノプロピオニルオキシ)−8
,13−エポキシ−7β−ヒドロキシ−1α,9α−O
−イソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン
、(化合物No.15) 7β−アセトキシ−6β−ピペリジノアセチルオキシ−
8,13−エポキシ−1α,9α−O−イソプロピリデ
ン−ラブド−14−エン−11−オン、(化合物No.
17) 7β−アセトキシ−6β−(3−ジメチルアミノプロピ
オニルオキシ)−8,13−エポキシ−1α,9α−O
−イソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン
、(化合物No.19) 7β−アセトキシ−6β−(3−ピペリジノプロピオニ
ルオキシ)−8,13−エポキシ−1α,9α−O−イ
ソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン、(
化合物No.18) 8,11−エポキシ−7β−ヒドロキシ−1α,9α−
O−イソプロピリデン−ラブド−5,14−ジエン−1
1−オン、(化合物No.10) 7β−アセトキシ−8,13−エポキシ−1α,9α−
O−イソプロピリデン−ラブド−5,14−ジエン−1
1−オン、(化合物No.11) 7β−イミダゾリルカルボニルオキシ−8,13−エポ
キシ−1α,9α−O−イソプロピリデン−ラブド−5
,14−ジエン−11−オン、(化合物No.12)7
β−(N−メチルアミノカルボニルオキシ)−8,13
−エポキシ−1α,9α−O−イソプロピリデン−ラブ
ド−5,14−ジエン−11−オン、(化合物No.1
3)
る。 8,13−エポキシ−6β,7β−ジヒドロキシ−1α
,9α−O−イソプロピリデン−ラブド−14−エン−
11−オン、(化合物No.2) 7β−クロロアセチルオキシ−8,13−エポキシ−6
β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプロピリデン−
ラブド−14−エン−11−オン、(化合物No.3)
7β−(3−クロロプロピオニルオキシ)−8,13−
エポキシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプ
ロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン、(化合
物No.4) 7β−(4−クロロブチリルオキシ)−8,13−エポ
キシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプロピ
リデン−14−エン−11−オン、(化合物No.5)
7β−ピペリジノアセチルオキシ−8,13−エポキシ
−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプロピリデ
ン−ラブド−14−エン−11−オン、(化合物No.
6) 7β−(3−ピペリジノプロピオニルオキシ)−8,1
3−エポキシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イ
ソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン、(
化合物No.7) 7β−(3−ジメチルアミノプロピオニルオキシ)−8
,13−エポキシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O
−イソプロピリデン−14−エン−11−オン、(化合
物No.8) 7β−(4−モルホリノブチリルオキシ)−8,13−
エポキシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプ
ロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン、(化合
物No.9) 6β−(ピペリジノアセチルオキシ)−8,13−エポ
キシ−7β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプロピ
リデン−ラブド−14−エン−11−オン、(化合物N
o.14) 6β−(3−ピペリジノプロピオニルオキシ)−8,1
3−エポキシ−7β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イ
ソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン、(
化合物No.16) 6β−(3−ジメチルアミノプロピオニルオキシ)−8
,13−エポキシ−7β−ヒドロキシ−1α,9α−O
−イソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン
、(化合物No.15) 7β−アセトキシ−6β−ピペリジノアセチルオキシ−
8,13−エポキシ−1α,9α−O−イソプロピリデ
ン−ラブド−14−エン−11−オン、(化合物No.
17) 7β−アセトキシ−6β−(3−ジメチルアミノプロピ
オニルオキシ)−8,13−エポキシ−1α,9α−O
−イソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン
、(化合物No.19) 7β−アセトキシ−6β−(3−ピペリジノプロピオニ
ルオキシ)−8,13−エポキシ−1α,9α−O−イ
ソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン、(
化合物No.18) 8,11−エポキシ−7β−ヒドロキシ−1α,9α−
O−イソプロピリデン−ラブド−5,14−ジエン−1
1−オン、(化合物No.10) 7β−アセトキシ−8,13−エポキシ−1α,9α−
O−イソプロピリデン−ラブド−5,14−ジエン−1
1−オン、(化合物No.11) 7β−イミダゾリルカルボニルオキシ−8,13−エポ
キシ−1α,9α−O−イソプロピリデン−ラブド−5
,14−ジエン−11−オン、(化合物No.12)7
β−(N−メチルアミノカルボニルオキシ)−8,13
−エポキシ−1α,9α−O−イソプロピリデン−ラブ
ド−5,14−ジエン−11−オン、(化合物No.1
3)
【0026】式Iの化合物の例は、次の通りである。
6β−ピペリジノアセチルオキシ−1α,7β,9α−
トリヒドロキシ−8,13−エポキシ−ラブド−14−
エン−11−オン、(化合物No.20)6β−(3−
ジメチルアミノプロピオニルオキシ)−1α,7β,9
α−トリヒドロキシ−8,13−エポキシ−ラブド−1
4−エン−11−オン、(化合物No.23) 7β−アセトキシ−6β−(ピペリジノアセチルオキシ
)−1α,9α−ジヒドロキシ−8,13−エポキシ−
ラブド−14−エン−11−オン、(化合物No.21
) 7β−アセトキシ−6β−(3−ジメチルアミノプロピ
オニルオキシ)−1α,9α−ジヒドロキシ−8,13
−エポキシ−ラブド−14−エン−11−オン、(化合
物No.24) 7β−アセトキシ−6β−(3−ジメチルアミノプロピ
オニルオキシ)−1α,9α−ジヒドロキシ−8,13
−エポキシ−ラブド−14−エン−11−オン塩酸塩、
(化合物No.25) 7β−アセトキシ−6β−(3−ピペリジノプロピオニ
ルオキシ)−1α,9α−ジヒドロキシ−ラブド−5,
14−ジエン−11−オン塩酸塩半水和物、(化合物N
o.22) 7β−(N−メチルアミノカルボニルオキシ)−8,1
3−エポキシ−1α,9α−ジヒドロキシ−ラブド−5
,14−ジエン−11−オン、(化合物No.26)。
トリヒドロキシ−8,13−エポキシ−ラブド−14−
エン−11−オン、(化合物No.20)6β−(3−
ジメチルアミノプロピオニルオキシ)−1α,7β,9
α−トリヒドロキシ−8,13−エポキシ−ラブド−1
4−エン−11−オン、(化合物No.23) 7β−アセトキシ−6β−(ピペリジノアセチルオキシ
)−1α,9α−ジヒドロキシ−8,13−エポキシ−
ラブド−14−エン−11−オン、(化合物No.21
) 7β−アセトキシ−6β−(3−ジメチルアミノプロピ
オニルオキシ)−1α,9α−ジヒドロキシ−8,13
−エポキシ−ラブド−14−エン−11−オン、(化合
物No.24) 7β−アセトキシ−6β−(3−ジメチルアミノプロピ
オニルオキシ)−1α,9α−ジヒドロキシ−8,13
−エポキシ−ラブド−14−エン−11−オン塩酸塩、
(化合物No.25) 7β−アセトキシ−6β−(3−ピペリジノプロピオニ
ルオキシ)−1α,9α−ジヒドロキシ−ラブド−5,
14−ジエン−11−オン塩酸塩半水和物、(化合物N
o.22) 7β−(N−メチルアミノカルボニルオキシ)−8,1
3−エポキシ−1α,9α−ジヒドロキシ−ラブド−5
,14−ジエン−11−オン、(化合物No.26)。
【0027】1,9−O−イソプロピリデン保護基は、
それ自体既知の方法(例えば、Synthesis 1
989、p.711〜713)で導入される。5−エン
二重結合もまた、文献から知られている普通の方法によ
り得ることができる。
それ自体既知の方法(例えば、Synthesis 1
989、p.711〜713)で導入される。5−エン
二重結合もまた、文献から知られている普通の方法によ
り得ることができる。
【0028】アシル化剤は、1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール、酢酸、プロピオン酸、酪酸およびその反応
性誘導体、例えば酸ハライドまたは酸無水物である。R
2がOHである式IIの化合物のアシル化は、場合によ
ってはベンゼン、クロロホルム、エーテルのような溶剤
を使用しそして氷による冷却下でまたは約使用した溶剤
の沸点までの高温度の加熱下で、ピリジンのような塩基
の存在下において、化合物1モル当りアシル化剤約2〜
3モルを使用して約0.5〜48時間、好ましくは2〜
24時間実施される。
ミダゾール、酢酸、プロピオン酸、酪酸およびその反応
性誘導体、例えば酸ハライドまたは酸無水物である。R
2がOHである式IIの化合物のアシル化は、場合によ
ってはベンゼン、クロロホルム、エーテルのような溶剤
を使用しそして氷による冷却下でまたは約使用した溶剤
の沸点までの高温度の加熱下で、ピリジンのような塩基
の存在下において、化合物1モル当りアシル化剤約2〜
3モルを使用して約0.5〜48時間、好ましくは2〜
24時間実施される。
【0029】6−OH基への7−アシル基の移動を行う
場合は、適当な化合物を、以下に示す2つの方法の何れ
かの方法により処理する。 (a) 例えばメタノール、アセトン、アセトニトリ
ル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは水とこれ
らの溶剤のそれぞれとの混合物、好ましくはアセトニト
リルおよび水の混合物のような有機溶剤中において、7
−アミノアシルオキシ化合物を、無機塩基、例えばNa
OH、KOH、Na2CO3、NaHで処理する。反応
は、約10分〜24時間、好ましくは30分〜1時間、
好ましくは室温で行われる。 (b) 場合によってはN,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジグリコン、ニトロベンゼ
ンまたはクロロベンゼンのような無水の溶剤を使用して
、撹拌および窒素雰囲気下で、7−アミノアシルオキシ
化合物を約15分〜1時間融成物を形成する温度に加熱
する。
場合は、適当な化合物を、以下に示す2つの方法の何れ
かの方法により処理する。 (a) 例えばメタノール、アセトン、アセトニトリ
ル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは水とこれ
らの溶剤のそれぞれとの混合物、好ましくはアセトニト
リルおよび水の混合物のような有機溶剤中において、7
−アミノアシルオキシ化合物を、無機塩基、例えばNa
OH、KOH、Na2CO3、NaHで処理する。反応
は、約10分〜24時間、好ましくは30分〜1時間、
好ましくは室温で行われる。 (b) 場合によってはN,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジグリコン、ニトロベンゼ
ンまたはクロロベンゼンのような無水の溶剤を使用して
、撹拌および窒素雰囲気下で、7−アミノアシルオキシ
化合物を約15分〜1時間融成物を形成する温度に加熱
する。
【0030】表2における化合物13のような7−カル
バモイルオキシ化合物の製造は、酢酸エチル、クロロホ
ルム、トルエンのような有機溶剤を使用して、約0℃〜
溶剤の沸点の温度好ましくは室温で約1〜48時間、7
−イミダゾリルカルボニルオキシ誘導体(表2、化合物
12)を適当なアミンで処理することにより実施される
。
バモイルオキシ化合物の製造は、酢酸エチル、クロロホ
ルム、トルエンのような有機溶剤を使用して、約0℃〜
溶剤の沸点の温度好ましくは室温で約1〜48時間、7
−イミダゾリルカルボニルオキシ誘導体(表2、化合物
12)を適当なアミンで処理することにより実施される
。
【0031】式IIの化合物中の1,9−O−イソプロ
ピリデン基の除去は、場合によっては例えばエタノール
またはテトラヒドロフランのような溶剤の存在下におい
て、約0〜80℃、好ましくは25〜60℃の温度で約
72時間まで、好ましくは<1〜24時間、pHを酸性
試薬、例えば水性塩酸、酢酸またはオルト燐酸単独また
は混合物の使用により、または緩衝剤試薬の使用により
、またはイオン交換体の使用により約1.0〜3.5、
好ましくは1.0〜1.3に調整した水溶液中で化合物
を処理することによって実施される。生成物は、反応混
合物からの結晶化によりまたは反応混合物を中和し、有
機溶剤で抽出し、有機層を水で洗浄し、脱水剤、例えば
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に真空濃縮するこ
とにより得ることができる。得られた残留物は、結晶化
により精製される。
ピリデン基の除去は、場合によっては例えばエタノール
またはテトラヒドロフランのような溶剤の存在下におい
て、約0〜80℃、好ましくは25〜60℃の温度で約
72時間まで、好ましくは<1〜24時間、pHを酸性
試薬、例えば水性塩酸、酢酸またはオルト燐酸単独また
は混合物の使用により、または緩衝剤試薬の使用により
、またはイオン交換体の使用により約1.0〜3.5、
好ましくは1.0〜1.3に調整した水溶液中で化合物
を処理することによって実施される。生成物は、反応混
合物からの結晶化によりまたは反応混合物を中和し、有
機溶剤で抽出し、有機層を水で洗浄し、脱水剤、例えば
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に真空濃縮するこ
とにより得ることができる。得られた残留物は、結晶化
により精製される。
【0032】本発明の化合物は、必要に応じて、慣用の
操作によって、塩酸塩のような薬学的に許容し得る塩に
変換される。従来の技術において報告されている収率に
比較して、本発明の方法により製造したときの本発明の
若干の化合物、例えば7β−アセトキシ−6β−(3−
N−ジメチルアミノプロピオニルオキシ)−1α,9α
−ジヒドロキシ−8,13−エポキシ−ラブド−14−
エン−11−オンおよび1α,9α−ジヒドロキシ−7
β−(N−メチルアミノカルボニルオキシ)−8,13
−エポキシ−ラブド−5,14−ジエン−11−オンの
得られた収率の改善は、表6に示す通りである。
操作によって、塩酸塩のような薬学的に許容し得る塩に
変換される。従来の技術において報告されている収率に
比較して、本発明の方法により製造したときの本発明の
若干の化合物、例えば7β−アセトキシ−6β−(3−
N−ジメチルアミノプロピオニルオキシ)−1α,9α
−ジヒドロキシ−8,13−エポキシ−ラブド−14−
エン−11−オンおよび1α,9α−ジヒドロキシ−7
β−(N−メチルアミノカルボニルオキシ)−8,13
−エポキシ−ラブド−5,14−ジエン−11−オンの
得られた収率の改善は、表6に示す通りである。
【0033】
【表6】
【0034】以下の実施例は、本発明を説明するために
示すものであって、本発明の範囲を限定するものではな
い。
示すものであって、本発明の範囲を限定するものではな
い。
【0035】実施例1
6β,7β−ジヒドロキシ−8,13−エポキシ−1α
,9α−O−イソプロピリデン−ラブド−14−エン−
11−オン ホルスコリン(51.25g、0.125モル)を、無
水のアセトン(46ml)およびエーテル(75ml)
に溶解する。無水のエーテル75mlに溶解した塩化ア
ルミニウム(20g、0.15モル)のエーテル溶液を
、室温で撹拌しながら滴下する。反応混合物を同じ温度
で2〜3時間撹拌する。反応完了後、混合物を、はじめ
に、酢酸エチル(250ml)でうすめそしてそれから
冷水(50ml)でうすめる。有機層を分離しそして蒸
発乾固する。 残留物をメタノール(500ml)に溶解し、4%水性
水酸化ナトリウム(125ml)を加えそして混合物を
室温で18時間撹拌する。メタノールを真空除去して、
所望の化合物(41g)を沈殿として得そして濾過する
。濾液を酢酸エチルで抽出して、さらに必要な化合物5
gを得る。融点116〜118℃。収率90.2%。
,9α−O−イソプロピリデン−ラブド−14−エン−
11−オン ホルスコリン(51.25g、0.125モル)を、無
水のアセトン(46ml)およびエーテル(75ml)
に溶解する。無水のエーテル75mlに溶解した塩化ア
ルミニウム(20g、0.15モル)のエーテル溶液を
、室温で撹拌しながら滴下する。反応混合物を同じ温度
で2〜3時間撹拌する。反応完了後、混合物を、はじめ
に、酢酸エチル(250ml)でうすめそしてそれから
冷水(50ml)でうすめる。有機層を分離しそして蒸
発乾固する。 残留物をメタノール(500ml)に溶解し、4%水性
水酸化ナトリウム(125ml)を加えそして混合物を
室温で18時間撹拌する。メタノールを真空除去して、
所望の化合物(41g)を沈殿として得そして濾過する
。濾液を酢酸エチルで抽出して、さらに必要な化合物5
gを得る。融点116〜118℃。収率90.2%。
【0036】実施例2
7β−ヒドロキシ−8,13−エポキシ−1α,9α−
O−イソプロピリデン−ラブド−5,14−ジエン−1
1−オン ジクロロメタン(200ml)およびピリジン(38.
5ml、0.48モル)中の7β−アセトキシ−8,1
3−エポキシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イ
ソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン(9
0g、0.2モル)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(1
00ml)中の塩化チオニル(17.5ml、0.24
モル)の溶液を、室温で滴加する。塩化チオニル溶液の
添加後、反応混合物の温度を40℃に上昇させそして撹
拌しながらこの温度に3時間保持する。反応混合物を、
室温に冷却しそして5%冷塩酸水溶液次いで5%重炭酸
ナトリウム溶液で急速に次に食塩水で洗浄し次に乾燥(
Na2SO4)する。溶剤を減圧下で除去しそして得ら
れた油状生成物をメタノール(660ml)に溶解しそ
してそれに、室温で徐々に水酸化ナトリウム溶液(水1
60mlに16gを溶解)を加える。水酸化ナトリウム
溶液の添加後、反応混合物を40℃に加熱しそして2時
間撹拌する。反応混合物を、真空下で1/4容量に濃縮
してメタノールを除去する。分離した油状生成物を酢酸
エチルで抽出しそしてこの抽出液を食塩水で洗浄し次に
乾燥(Na2SO4)する。溶剤を減圧下で除去しそし
て生成物を、溶離剤として10%酢酸エチル−石油エー
テル(40〜60)を使用して、小さいシリカ−ゲルカ
ラムに通すことにより精製する。収量75.5g(97
.8%)。
O−イソプロピリデン−ラブド−5,14−ジエン−1
1−オン ジクロロメタン(200ml)およびピリジン(38.
5ml、0.48モル)中の7β−アセトキシ−8,1
3−エポキシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イ
ソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン(9
0g、0.2モル)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(1
00ml)中の塩化チオニル(17.5ml、0.24
モル)の溶液を、室温で滴加する。塩化チオニル溶液の
添加後、反応混合物の温度を40℃に上昇させそして撹
拌しながらこの温度に3時間保持する。反応混合物を、
室温に冷却しそして5%冷塩酸水溶液次いで5%重炭酸
ナトリウム溶液で急速に次に食塩水で洗浄し次に乾燥(
Na2SO4)する。溶剤を減圧下で除去しそして得ら
れた油状生成物をメタノール(660ml)に溶解しそ
してそれに、室温で徐々に水酸化ナトリウム溶液(水1
60mlに16gを溶解)を加える。水酸化ナトリウム
溶液の添加後、反応混合物を40℃に加熱しそして2時
間撹拌する。反応混合物を、真空下で1/4容量に濃縮
してメタノールを除去する。分離した油状生成物を酢酸
エチルで抽出しそしてこの抽出液を食塩水で洗浄し次に
乾燥(Na2SO4)する。溶剤を減圧下で除去しそし
て生成物を、溶離剤として10%酢酸エチル−石油エー
テル(40〜60)を使用して、小さいシリカ−ゲルカ
ラムに通すことにより精製する。収量75.5g(97
.8%)。
【0037】実施例3
7β−クロロアセトキシ−8,13−エポキシ−6β−
ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプロピリデン−ラブ
ド−14−エン−11−オン ジクロロメタン(20ml)およびピリジン0.8ml
(0.01M)中の6,7β−ジヒドロキシ−8,13
−エポキシ−1α,9α−O−イソプロピリデン−ラブ
ド−14−エン−11−オン(2.0g、0.005M
)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(5ml)中の塩化ク
ロロアセチル(0.42ml)の溶液を冷却(0〜5℃
)しながら滴加する。添加後、撹拌を室温で3時間つづ
ける。次に、反応混合物を酢酸エチルでうすめそして有
機層を水、5%水性塩酸、水で洗浄しそして無水のNa
2SO4上で乾燥する。濾過および濃縮後、得られた残
留物を、結晶化して所望の化合物2.2gを得る。収率
92%。融点167〜168℃。
ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプロピリデン−ラブ
ド−14−エン−11−オン ジクロロメタン(20ml)およびピリジン0.8ml
(0.01M)中の6,7β−ジヒドロキシ−8,13
−エポキシ−1α,9α−O−イソプロピリデン−ラブ
ド−14−エン−11−オン(2.0g、0.005M
)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(5ml)中の塩化ク
ロロアセチル(0.42ml)の溶液を冷却(0〜5℃
)しながら滴加する。添加後、撹拌を室温で3時間つづ
ける。次に、反応混合物を酢酸エチルでうすめそして有
機層を水、5%水性塩酸、水で洗浄しそして無水のNa
2SO4上で乾燥する。濾過および濃縮後、得られた残
留物を、結晶化して所望の化合物2.2gを得る。収率
92%。融点167〜168℃。
【0038】塩化クロロアセチルの代りに塩化クロロプ
ロピオニルおよび塩化クロロブチリルを使用して上述し
た操作によって、表1に示した相当する化合物No.4
、5が得られる。
ロピオニルおよび塩化クロロブチリルを使用して上述し
た操作によって、表1に示した相当する化合物No.4
、5が得られる。
【0039】実施例4
1α,9α−O−イソプロピリデン−7β−イミダゾリ
ルカルボニルオキシ−8,13−エポキシ−ラブド−5
,14−ジエン−11−オン 乾燥酢酸エチル(400ml)中の1α,9α−O−イ
ソプロピリデン−7β−ヒドロキシ−8,13−エポキ
シ−ラブド−5,14−ジエン−11−オン(75g、
0.19モル)およびジイミダゾリルカルボニル(42
.12g、0.26モル)を、50℃で15時間撹拌す
る。 反応完了後、混合物を5%冷塩酸および食塩水で洗浄し
次に乾燥(Na2SO4)する。溶剤を減圧下で除去し
そして残留物を、10%酢酸エチル/石油エーテルから
結晶化する。収量92.2g(98.8%)。融点16
0〜161℃。
ルカルボニルオキシ−8,13−エポキシ−ラブド−5
,14−ジエン−11−オン 乾燥酢酸エチル(400ml)中の1α,9α−O−イ
ソプロピリデン−7β−ヒドロキシ−8,13−エポキ
シ−ラブド−5,14−ジエン−11−オン(75g、
0.19モル)およびジイミダゾリルカルボニル(42
.12g、0.26モル)を、50℃で15時間撹拌す
る。 反応完了後、混合物を5%冷塩酸および食塩水で洗浄し
次に乾燥(Na2SO4)する。溶剤を減圧下で除去し
そして残留物を、10%酢酸エチル/石油エーテルから
結晶化する。収量92.2g(98.8%)。融点16
0〜161℃。
【0040】実施例5
1α,9α−O−イソプロピリデン−7β−(N−メチ
ルアミノカルボニルオキシ)−8,13−エポキシ−ラ
ブド−5,14−ジエン−11−オン 乾燥酢酸エチル(450ml)中の1α,9α−O−イ
ソプロピリデン−7β−イミダゾリルカルボニルオキシ
−8,13−エポキシ−ラブド−5,14−ジエン−1
1−オン(工程IVから得られた)およびメチルアミン
塩酸塩(1g)の溶液に、メチルアミンのトルエン溶液
(25%溶液、140ml)を、10mlづつ4.5時
間にわたり20分毎に加えそして室温で48時間撹拌す
る。反応完了後、それを酢酸エチル(300ml)でう
すめ、5%冷塩酸水溶液および食塩水で洗浄し次に乾燥
(Na2SO4)する。溶剤を減圧下で除去しそして残
留物を5%酢酸エチル/石油エーテルから結晶化させる
。収量80g(93.56%)。融点182〜183℃
。
ルアミノカルボニルオキシ)−8,13−エポキシ−ラ
ブド−5,14−ジエン−11−オン 乾燥酢酸エチル(450ml)中の1α,9α−O−イ
ソプロピリデン−7β−イミダゾリルカルボニルオキシ
−8,13−エポキシ−ラブド−5,14−ジエン−1
1−オン(工程IVから得られた)およびメチルアミン
塩酸塩(1g)の溶液に、メチルアミンのトルエン溶液
(25%溶液、140ml)を、10mlづつ4.5時
間にわたり20分毎に加えそして室温で48時間撹拌す
る。反応完了後、それを酢酸エチル(300ml)でう
すめ、5%冷塩酸水溶液および食塩水で洗浄し次に乾燥
(Na2SO4)する。溶剤を減圧下で除去しそして残
留物を5%酢酸エチル/石油エーテルから結晶化させる
。収量80g(93.56%)。融点182〜183℃
。
【0041】実施例6
7β−〔3−(ピペリジノプロピオニル)オキシ〕−8
,13−エポキシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O
−イソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン
クロロホルム(7ml)中のピペリジン(0.9ml)
の溶液を、無水のクロロホルム(15ml)中の7β−
〔3−(クロロプロピオニル)オキシ〕−8,13−エ
ポキシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプロ
ピリデン−ラブド−14−エン−11−オン(2.0g
)の溶液に加えそして室温で1時間撹拌する。反応混合
物を60〜65℃に加熱しそしてさらに18時間撹拌す
る。次に、反応混合物を食塩水で洗浄しそして有機層を
分離し、乾燥するしそして濾過して乾燥剤を除去する。 濾液を濃縮して固体の残留物を得、これを、カラムクロ
マトグラフィー/結晶化により精製して、7β−〔3−
ピペリジノプロピオニルオキシ〕−8,13−エポキシ
−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプロピリデ
ン−ラブド−14−エン−11−オン1.5g(収率6
9%)を得る。融点114〜116℃。
,13−エポキシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O
−イソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン
クロロホルム(7ml)中のピペリジン(0.9ml)
の溶液を、無水のクロロホルム(15ml)中の7β−
〔3−(クロロプロピオニル)オキシ〕−8,13−エ
ポキシ−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプロ
ピリデン−ラブド−14−エン−11−オン(2.0g
)の溶液に加えそして室温で1時間撹拌する。反応混合
物を60〜65℃に加熱しそしてさらに18時間撹拌す
る。次に、反応混合物を食塩水で洗浄しそして有機層を
分離し、乾燥するしそして濾過して乾燥剤を除去する。 濾液を濃縮して固体の残留物を得、これを、カラムクロ
マトグラフィー/結晶化により精製して、7β−〔3−
ピペリジノプロピオニルオキシ〕−8,13−エポキシ
−6β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イソプロピリデ
ン−ラブド−14−エン−11−オン1.5g(収率6
9%)を得る。融点114〜116℃。
【0042】適当な7−クロロアシル−ラブダン誘導体
とともにピペリジンの代りにジメチルアミンおよびモル
ホリンを使用しそして反応混合物を加熱し、上述した操
作により、表1にに示した化合物No.6(収率72%
)、No.8(収率90.5%)およびNo.9(収率
74%)が得られる。
とともにピペリジンの代りにジメチルアミンおよびモル
ホリンを使用しそして反応混合物を加熱し、上述した操
作により、表1にに示した化合物No.6(収率72%
)、No.8(収率90.5%)およびNo.9(収率
74%)が得られる。
【0043】実施例7
6β−〔3−(ピペリジノプロピオニル)オキシ〕−8
,13−エポキシ−7β−ヒドロキシ−1α,9α−O
−イソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン
7β−〔3−ピペリジノプロピオニルオキシ〕−8,1
3−エポキシ−1α,9α−O−イソプロピリデン−ラ
ブド−14−エン−11−オン(1.0g)を、窒素雰
囲気下でそして撹拌しながら、130〜140℃で2時
間加熱する。室温に冷却した後、残留物を塩化メチレン
(10ml)に溶解し、溶液を、室温で撹拌しながらピ
ペリジン(0.1ml)で処理する。反応混合物を、蒸
発乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精
製して出発物質0.5gおよび生成物0.5gを採取す
る。回収した出発物質を同じ方法に付して、さらに所望
の生成物0.2gを得る。収量0.7g(70%)。ま
た、上述した同様な操作によって、表3の化合物No.
14(収率50%)およびNo.15(収率76%)が
得られた。
,13−エポキシ−7β−ヒドロキシ−1α,9α−O
−イソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン
7β−〔3−ピペリジノプロピオニルオキシ〕−8,1
3−エポキシ−1α,9α−O−イソプロピリデン−ラ
ブド−14−エン−11−オン(1.0g)を、窒素雰
囲気下でそして撹拌しながら、130〜140℃で2時
間加熱する。室温に冷却した後、残留物を塩化メチレン
(10ml)に溶解し、溶液を、室温で撹拌しながらピ
ペリジン(0.1ml)で処理する。反応混合物を、蒸
発乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精
製して出発物質0.5gおよび生成物0.5gを採取す
る。回収した出発物質を同じ方法に付して、さらに所望
の生成物0.2gを得る。収量0.7g(70%)。ま
た、上述した同様な操作によって、表3の化合物No.
14(収率50%)およびNo.15(収率76%)が
得られた。
【0044】実施例8
7β−アセトキシ−6β−〔3−(ピペリジノプロピオ
ニル)オキシ〕−8,13−エポキシ−1α,9α−O
−イソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン
塩酸塩 6β−〔3−ピペリジノプロピオニルオキシ〕−8,1
3−エポキシ−7β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イ
ソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン(1
.0g)、乾燥ピリジン(3.8ml)、4−ジメチル
アミノピリジン(2mg)および酢酸無水物(0.6m
l)の混合物を、室温で3時間撹拌する。高真空下でピ
リジンを除去し、酢酸エチルら溶解する。有機層を水で
洗浄し、乾燥(無水のNa2SO4)しそして濾過し次
に濾液を濃縮して油状生成物を得る。これをエーテルに
溶解しそしてエーテル性HClで処理して所望の化合物
を得る。収率90%。融点136〜137℃(アセトン
−石油エーテル 60〜80℃)。適当なラブダン誘導
体を使用し、上述した操作によって、表3の化合物No
.17および19を、ぞれぞれ70%および90%の収
率で得た。
ニル)オキシ〕−8,13−エポキシ−1α,9α−O
−イソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン
塩酸塩 6β−〔3−ピペリジノプロピオニルオキシ〕−8,1
3−エポキシ−7β−ヒドロキシ−1α,9α−O−イ
ソプロピリデン−ラブド−14−エン−11−オン(1
.0g)、乾燥ピリジン(3.8ml)、4−ジメチル
アミノピリジン(2mg)および酢酸無水物(0.6m
l)の混合物を、室温で3時間撹拌する。高真空下でピ
リジンを除去し、酢酸エチルら溶解する。有機層を水で
洗浄し、乾燥(無水のNa2SO4)しそして濾過し次
に濾液を濃縮して油状生成物を得る。これをエーテルに
溶解しそしてエーテル性HClで処理して所望の化合物
を得る。収率90%。融点136〜137℃(アセトン
−石油エーテル 60〜80℃)。適当なラブダン誘導
体を使用し、上述した操作によって、表3の化合物No
.17および19を、ぞれぞれ70%および90%の収
率で得た。
【0045】実施例9
1α,9α−ジヒドロキシ−7β−(N−メチルアミノ
カルボニルオキシ)−8,13−エポキシ−ラブド−5
,14−ジエン−11−オン 1α,9α−O−イソプロピリデン−7β−(N−メチ
ルアミノカルボニルオキシ)−8,13−エポキシ−ラ
ブド−5,14−ジエン−11−オン(79.3g、0
.18モル)、メタノール(500ml)、酢酸(58
ml)および2N塩酸(50ml)を、65℃で48時
間撹拌する。反応混合物をその容量の1/4に真空濃縮
してメタノールを除去する。油状生成物は、放置または
冷却により固化する。この固体を濾過しそして10%メ
タノール水溶液で洗浄し、濾液を酢酸エチルで抽出し次
に抽出液を蒸発乾固する。濾過により得られた固体の生
成物および濾液抽出液からの残留物を、60℃で高真空
下で乾燥しそしてクロロホルム−石油エーテル(1:1
.2)を使用した結晶化により精製する。収量61g(
84.8%)。融点110〜112℃。
カルボニルオキシ)−8,13−エポキシ−ラブド−5
,14−ジエン−11−オン 1α,9α−O−イソプロピリデン−7β−(N−メチ
ルアミノカルボニルオキシ)−8,13−エポキシ−ラ
ブド−5,14−ジエン−11−オン(79.3g、0
.18モル)、メタノール(500ml)、酢酸(58
ml)および2N塩酸(50ml)を、65℃で48時
間撹拌する。反応混合物をその容量の1/4に真空濃縮
してメタノールを除去する。油状生成物は、放置または
冷却により固化する。この固体を濾過しそして10%メ
タノール水溶液で洗浄し、濾液を酢酸エチルで抽出し次
に抽出液を蒸発乾固する。濾過により得られた固体の生
成物および濾液抽出液からの残留物を、60℃で高真空
下で乾燥しそしてクロロホルム−石油エーテル(1:1
.2)を使用した結晶化により精製する。収量61g(
84.8%)。融点110〜112℃。
【0046】上述した方法と同様な方法によって、稀塩
酸でpH1.0〜1.1に調整した化合物No.14、
15、17、18、19の相当する塩酸塩の水溶液を使
用してそして30〜40℃で3〜5時間加熱することに
よって、表4に示したそれぞれ相当する1,9−ジヒド
ロキシ化合物No.20、23、21、22、24を、
上述したと同様な方法によりまたは反応混合物を凍結乾
燥しそして残留物を結晶化することにより、それぞれ5
0、88、62、60、88%の収率で得た。
酸でpH1.0〜1.1に調整した化合物No.14、
15、17、18、19の相当する塩酸塩の水溶液を使
用してそして30〜40℃で3〜5時間加熱することに
よって、表4に示したそれぞれ相当する1,9−ジヒド
ロキシ化合物No.20、23、21、22、24を、
上述したと同様な方法によりまたは反応混合物を凍結乾
燥しそして残留物を結晶化することにより、それぞれ5
0、88、62、60、88%の収率で得た。
【0047】上述した実施例に対するPMRデータ
【0
048】
048】
【実施例】実施例1(化合物No.2)PMR(CDC
l3):δ=6.00 (dのd, Jシス=10.8
Hz, Jトランス=17 Hz, ビニル−H)、
5.1 (dのd, Jトランス=17 Hz, J
ジェム=2 Hz, ビニル−H)、 4.94 (d
のd, Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2 H
z, ビニル−H)、 4.44 (bt, 6−CH
)、 4.24 (bs, 1β−CH)、 3.96
(d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、 2.
98 (d, Jジェム=18 Hz, 12−CH)
、2.62 (d, Jジェム=18 Hz, 12−
CH)、 2.1 (d, J5,6=2 Hz, 5
CH)、 1.6、 1.44、 1.4、 1.0
8 (s, 5×CH3)、 1.3 (s,イソプロ
ピリデンジオキシ)。
l3):δ=6.00 (dのd, Jシス=10.8
Hz, Jトランス=17 Hz, ビニル−H)、
5.1 (dのd, Jトランス=17 Hz, J
ジェム=2 Hz, ビニル−H)、 4.94 (d
のd, Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2 H
z, ビニル−H)、 4.44 (bt, 6−CH
)、 4.24 (bs, 1β−CH)、 3.96
(d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、 2.
98 (d, Jジェム=18 Hz, 12−CH)
、2.62 (d, Jジェム=18 Hz, 12−
CH)、 2.1 (d, J5,6=2 Hz, 5
CH)、 1.6、 1.44、 1.4、 1.0
8 (s, 5×CH3)、 1.3 (s,イソプロ
ピリデンジオキシ)。
【0049】
【化8】
【0050】実施例2(化合物No.10)PMR(C
DCl3):δ=5.96 (dのd, Jシス=10
.8 Hz, Jトランス=17 Hz, ビニル−H
)、 5.5 (d, J6,7=2.5 Hz, 7
−CH)、 5.25 (d, J6,7=2.5 H
z, 6−CH)、 5.04 (dのd, Jトラン
ス=17 Hz, Jジェム=2 Hz, ビニル−H
)、 4.8 (dのd, Jシス=10.8 Hz,
Jジェム=2 Hz, ビニル−H)、 4.3 (
bt, 1β−CH)、 3.16 (d, J=18
Hz, 12−CH)、 2.42 (d, J=1
8 Hz, 12−CH)、 1.4、 1.36、
1.32、 1.2 (s, 5×CH3)、 1.3
2 (s, イソプロピリデンジオキシ)。
DCl3):δ=5.96 (dのd, Jシス=10
.8 Hz, Jトランス=17 Hz, ビニル−H
)、 5.5 (d, J6,7=2.5 Hz, 7
−CH)、 5.25 (d, J6,7=2.5 H
z, 6−CH)、 5.04 (dのd, Jトラン
ス=17 Hz, Jジェム=2 Hz, ビニル−H
)、 4.8 (dのd, Jシス=10.8 Hz,
Jジェム=2 Hz, ビニル−H)、 4.3 (
bt, 1β−CH)、 3.16 (d, J=18
Hz, 12−CH)、 2.42 (d, J=1
8 Hz, 12−CH)、 1.4、 1.36、
1.32、 1.2 (s, 5×CH3)、 1.3
2 (s, イソプロピリデンジオキシ)。
【0051】実施例3(化合物No.3)PMR(CD
Cl3):δ=5.9 (dのd, Jシス=10.8
Hz, Jトランス=18 Hz, ビニル−H)、
5.34 (d, J6,7=4 Hz, 7−CH
)、 5.16 (dのd, Jトランス=17 Hz
, Jジェム=2 Hz, ビニル−H)、 4.9
(dのd, Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2
Hz, ビニル−H)、 4.46 (bt, 6−
CH)、 4.24 (bs, 1β−CH)、 4.
12 (s, 7−O−CO−CH2Cl)、 2.9
8 (d, Jジェム=18 Hz, 12−CH)、
2.62(d, Jジェム=18 Hz, 12−C
H)、 2.2 (d, J5,6=2 Hz, 5−
CH)、 1.68、 1.56、 1.41、 1.
3、 1.04 (s, 5×CH3)、 1.3 (
s, イソプロピリデンジオキシ)。
Cl3):δ=5.9 (dのd, Jシス=10.8
Hz, Jトランス=18 Hz, ビニル−H)、
5.34 (d, J6,7=4 Hz, 7−CH
)、 5.16 (dのd, Jトランス=17 Hz
, Jジェム=2 Hz, ビニル−H)、 4.9
(dのd, Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2
Hz, ビニル−H)、 4.46 (bt, 6−
CH)、 4.24 (bs, 1β−CH)、 4.
12 (s, 7−O−CO−CH2Cl)、 2.9
8 (d, Jジェム=18 Hz, 12−CH)、
2.62(d, Jジェム=18 Hz, 12−C
H)、 2.2 (d, J5,6=2 Hz, 5−
CH)、 1.68、 1.56、 1.41、 1.
3、 1.04 (s, 5×CH3)、 1.3 (
s, イソプロピリデンジオキシ)。
【0052】実施例4(化合物No.12)PMR(C
DCl3):δ=8.08 (s, 2′H)、 7.
4 (s, 5′H)、 7.0 (s, 4′H)、
6.04 (d, J6,7=2.5 Hz,7−C
H)、 5.86 (dのd, Jトランス=17 H
z, Jシス=10.8 Hz, ビニル−H)、 5
.44 (d, J6,7=2 Hz, 6−CH)、
5.16 (dのd, Jトランス=17 Hz,
Jジェム=2 Hz, ビニル−H)、 4.9 (d
のd, Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2 H
z, ビニル−H)、 4.28 (bt, 1β−C
H)、 3.2 (d, Jジェム=18 Hz, 1
2−CH)、 2.36 (d, Jジェム=18 H
z, 12−CH)、 1.64、1.48、1.46
、 1.28、 1.2、 1.16 (s, 5×C
H3)、 1.32 (s, イソプロピリデンジオキ
シ)。
DCl3):δ=8.08 (s, 2′H)、 7.
4 (s, 5′H)、 7.0 (s, 4′H)、
6.04 (d, J6,7=2.5 Hz,7−C
H)、 5.86 (dのd, Jトランス=17 H
z, Jシス=10.8 Hz, ビニル−H)、 5
.44 (d, J6,7=2 Hz, 6−CH)、
5.16 (dのd, Jトランス=17 Hz,
Jジェム=2 Hz, ビニル−H)、 4.9 (d
のd, Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2 H
z, ビニル−H)、 4.28 (bt, 1β−C
H)、 3.2 (d, Jジェム=18 Hz, 1
2−CH)、 2.36 (d, Jジェム=18 H
z, 12−CH)、 1.64、1.48、1.46
、 1.28、 1.2、 1.16 (s, 5×C
H3)、 1.32 (s, イソプロピリデンジオキ
シ)。
【0053】実施例5(化合物No.13)PMR(C
DCl3):δ=5.88 (dのd, Jシス=10
.8 Hz, Jトランス=17 Hz, ビニル−H
)、 5.75 (d, J6,7=2.5 Hz,
7−CH)、 5.42 (d, J6,7=2.5
Hz, 6−CH)、 5.22 (dのd, Jトラ
ンス=17 Hz, Jジェム=2 Hz, ビニル−
H)、 4.92 (dのd,Jシス=10.8 Hz
, Jジェム=2 Hz, ビニル−H)、 4.70
(bs, NH)、 4.26 (bs, 1β−C
H)、 3.2 (d, Jジェム=18 Hz, 1
2−CH)、 2.8 (d, JNH,CH3=5.
4 Hz, N−CH3)、 2.36(d, Jジェ
ム=18 Hz, 12−CH)、 1.44、 1.
36、 1.28、 1.2 (s, 5×CH3)、
1.32 (s, イソプロピリデンジオキシ)。
DCl3):δ=5.88 (dのd, Jシス=10
.8 Hz, Jトランス=17 Hz, ビニル−H
)、 5.75 (d, J6,7=2.5 Hz,
7−CH)、 5.42 (d, J6,7=2.5
Hz, 6−CH)、 5.22 (dのd, Jトラ
ンス=17 Hz, Jジェム=2 Hz, ビニル−
H)、 4.92 (dのd,Jシス=10.8 Hz
, Jジェム=2 Hz, ビニル−H)、 4.70
(bs, NH)、 4.26 (bs, 1β−C
H)、 3.2 (d, Jジェム=18 Hz, 1
2−CH)、 2.8 (d, JNH,CH3=5.
4 Hz, N−CH3)、 2.36(d, Jジェ
ム=18 Hz, 12−CH)、 1.44、 1.
36、 1.28、 1.2 (s, 5×CH3)、
1.32 (s, イソプロピリデンジオキシ)。
【0054】実施例6(化合物No.7)PMR(CD
Cl3):δ=5.98 (dのd, Jシス=10.
8 Hz, Jトランス=17 Hz, ビニル−H)
、 5.14 (dのd, Jトランス=17 Hz,
Jジェム=2 Hz, ビニル−H)、 4.97
(d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、 4.9
(dのd, Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2
Hz, ビニル−H)、 4.64 (bt, 6−
CH)、 4.26 (bt, 1β−CH)、 3.
6 (d, Jジェム=18 Hz, 12−CH)、
2.62 (d, Jジェム=10 Hz, 12−
CH)、 2.3〜2.8 (m, COCH2, N
−CH2)、 2.16 (d, J5,6=2 Hz
, 5−CH)、 1.7、 1.5、 1.42、
1.32、 1.28、 1.02 (s, 5×CH
3)、 1.36 (s, イソプロピリデンジオキシ
)。
Cl3):δ=5.98 (dのd, Jシス=10.
8 Hz, Jトランス=17 Hz, ビニル−H)
、 5.14 (dのd, Jトランス=17 Hz,
Jジェム=2 Hz, ビニル−H)、 4.97
(d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、 4.9
(dのd, Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2
Hz, ビニル−H)、 4.64 (bt, 6−
CH)、 4.26 (bt, 1β−CH)、 3.
6 (d, Jジェム=18 Hz, 12−CH)、
2.62 (d, Jジェム=10 Hz, 12−
CH)、 2.3〜2.8 (m, COCH2, N
−CH2)、 2.16 (d, J5,6=2 Hz
, 5−CH)、 1.7、 1.5、 1.42、
1.32、 1.28、 1.02 (s, 5×CH
3)、 1.36 (s, イソプロピリデンジオキシ
)。
【0055】実施例6(化合物No.9)PMR(CD
Cl3):δ=5.92 (dのd, Jトランス=1
7 Hz, Jシス=10.8 Hz, ビニル−H)
、 5.28 (d, J6,7=4 Hz, 7−C
H)、 5.18 (dのd, Jトランス=17 H
z, Jジェム=2 Hz, ビニ−H)、 4.92
(dのd, Jシス=10.8 Hz, Jジェム=
2 Hz)、 4.44 (bt, 6−CH)、 4
.26 (bs, 1β−CH)、3.8〜3.6 (
m, OCH2)、 3.0 (d, Jジェム=18
Hz, 12−CH)、 2.64 (d, Jジェ
ム=18 Hz, 12−CH)、 2.6〜2.2
(m, NCH2)、 2.2 (d, J5,6=3
Hz, 5−CH)、 1.7、 1.6、 1.5
2、 1.44、 1.08、 (s, 5×CH3)
、 1.28 (s, イソプロピリデンジオキシ)。
Cl3):δ=5.92 (dのd, Jトランス=1
7 Hz, Jシス=10.8 Hz, ビニル−H)
、 5.28 (d, J6,7=4 Hz, 7−C
H)、 5.18 (dのd, Jトランス=17 H
z, Jジェム=2 Hz, ビニ−H)、 4.92
(dのd, Jシス=10.8 Hz, Jジェム=
2 Hz)、 4.44 (bt, 6−CH)、 4
.26 (bs, 1β−CH)、3.8〜3.6 (
m, OCH2)、 3.0 (d, Jジェム=18
Hz, 12−CH)、 2.64 (d, Jジェ
ム=18 Hz, 12−CH)、 2.6〜2.2
(m, NCH2)、 2.2 (d, J5,6=3
Hz, 5−CH)、 1.7、 1.6、 1.5
2、 1.44、 1.08、 (s, 5×CH3)
、 1.28 (s, イソプロピリデンジオキシ)。
【0056】実施例7(化合物No.14)PMR(C
DCl3):δ=6.04 (dのd, Jトランス=
17 Hz, Jシス=10.8 Hz, ビニル−H
)、 5.84 (bt, 6−CH)、 5.10
(dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェム=2
Hz, ビニル−H)、 4.92 (dのd, J
シス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz, ビニ
ル−H)、 4.28 (bs, 1β−CH)、 4
.12 (d, J=6,7=4 Hz, 7−CH)
、 3.28 (s, OCOCH2N)、 3.0
(d, Jジェム=18 Hz, 12−CH)、 2
.7 (d, Jジェム=18 Hz, 12−CH)
、 2.6〜2.9 (m, CH2−N)、 2.3
4 (d, J5,6=2 Hz, 5−CH)、 1
.52、 1.44、 1.32、 1.08、 1.
0 (s, 5×CH3)、 1.36 (s, イソ
プロピリデンジオキシ)。
DCl3):δ=6.04 (dのd, Jトランス=
17 Hz, Jシス=10.8 Hz, ビニル−H
)、 5.84 (bt, 6−CH)、 5.10
(dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェム=2
Hz, ビニル−H)、 4.92 (dのd, J
シス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz, ビニ
ル−H)、 4.28 (bs, 1β−CH)、 4
.12 (d, J=6,7=4 Hz, 7−CH)
、 3.28 (s, OCOCH2N)、 3.0
(d, Jジェム=18 Hz, 12−CH)、 2
.7 (d, Jジェム=18 Hz, 12−CH)
、 2.6〜2.9 (m, CH2−N)、 2.3
4 (d, J5,6=2 Hz, 5−CH)、 1
.52、 1.44、 1.32、 1.08、 1.
0 (s, 5×CH3)、 1.36 (s, イソ
プロピリデンジオキシ)。
【0057】実施例7(化合物No.16)PMR(C
DCl3):δ=6.04 (dのd, Jシス=10
.8 Hz, Jトランス=17 Hz, ビニル−H
)、 5.81 (bt, 6−CH)、 5.12
(dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェム=2
Hz, ビニル−H)、 4.92 (dのd, J
シス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz, ビニ
ル−H)、 4.28 (bs, 1β−CH)、 4
.08 (d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、
3.0 (d, Jジェム=18 Hz, 12−C
H)、 2.3〜2.8 (m, COCH2, N−
CH2)、 1.5、 1.44、 1.36、 1.
28、 1.08、 1.0 (s, 5×CH3)、
1.44 (s, イソプロピリデンジオキシ)。
DCl3):δ=6.04 (dのd, Jシス=10
.8 Hz, Jトランス=17 Hz, ビニル−H
)、 5.81 (bt, 6−CH)、 5.12
(dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェム=2
Hz, ビニル−H)、 4.92 (dのd, J
シス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz, ビニ
ル−H)、 4.28 (bs, 1β−CH)、 4
.08 (d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、
3.0 (d, Jジェム=18 Hz, 12−C
H)、 2.3〜2.8 (m, COCH2, N−
CH2)、 1.5、 1.44、 1.36、 1.
28、 1.08、 1.0 (s, 5×CH3)、
1.44 (s, イソプロピリデンジオキシ)。
【0058】実施例7(化合物No.15)PMR(C
DCl3):δ=6.02 (dのd, Jトランス=
17 Hz, Jシス=10.8 Hz, ビニル−H
)、 5.84 (bt, 6−CH)、 5.12
(dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェム=2
Hz, ビニル−H)、 4.90 (dのd, J
シス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz, ビニ
ル−H)、 4.28 (bs, 1β−CH)、 4
.08 (d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、
3.0 (d, Jジェム=18 Hz, 12−C
H)、 2.62 (d, Jジェム=18 Hz,
12−CH)、 2.7〜2.5 (m, CH2−C
H2)、 2.24 (s, N(CH3)2)、 1
.56、 1.5、 1.3、 1.0 (s, 5×
CH3)、 1.44 (s, イソプロピリデンジオ
キシ)。
DCl3):δ=6.02 (dのd, Jトランス=
17 Hz, Jシス=10.8 Hz, ビニル−H
)、 5.84 (bt, 6−CH)、 5.12
(dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェム=2
Hz, ビニル−H)、 4.90 (dのd, J
シス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz, ビニ
ル−H)、 4.28 (bs, 1β−CH)、 4
.08 (d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、
3.0 (d, Jジェム=18 Hz, 12−C
H)、 2.62 (d, Jジェム=18 Hz,
12−CH)、 2.7〜2.5 (m, CH2−C
H2)、 2.24 (s, N(CH3)2)、 1
.56、 1.5、 1.3、 1.0 (s, 5×
CH3)、 1.44 (s, イソプロピリデンジオ
キシ)。
【0059】実施例8(化合物No.18)PMR(C
DCl3):δ=5.85 (dのd, Jシス=10
.8 Hz, Jトランス=17 Hz, ビニル−H
)、 5.75 (bt, 6−CH)、 5.3 (
d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、 5.1
(dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェム=2
Hz,ビニル−H)、 4.86 (dのd, Jシ
ス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz, ビニル
−H)、 4.28 (bt, 1β−CH)、 2.
3〜2.6 (m, COCH2, N−CH2)、
2.41 (d, J5,6=2 Hz, 5−CH)
、 1.6、 1.52、 1.48、 1.08、
1.04 (s, 5×CH3)、 2.08 (s,
OCOCH3)、 1.36 (s, イソプロピリ
デンジオキシ)。
DCl3):δ=5.85 (dのd, Jシス=10
.8 Hz, Jトランス=17 Hz, ビニル−H
)、 5.75 (bt, 6−CH)、 5.3 (
d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、 5.1
(dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェム=2
Hz,ビニル−H)、 4.86 (dのd, Jシ
ス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz, ビニル
−H)、 4.28 (bt, 1β−CH)、 2.
3〜2.6 (m, COCH2, N−CH2)、
2.41 (d, J5,6=2 Hz, 5−CH)
、 1.6、 1.52、 1.48、 1.08、
1.04 (s, 5×CH3)、 2.08 (s,
OCOCH3)、 1.36 (s, イソプロピリ
デンジオキシ)。
【0060】実施例8(化合物No.17)PMR(C
DCl3):δ=5.9 (dのd, Jトランス=1
7 Hz, Jシス=10.8 Hz, ビニル−H)
、 5.84 (bt, 6−CH)、 5.34 (
d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、 5.14
(dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェム=
2 Hz, ビニル−H)、 4.90 (dのd,
Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz, ビ
ニル−H)、 4.28 (bs, 1β−CH)、
3.8 (s, OCOCH2N)、 3.2〜3.5
(m, N−CH2)、 3.0 (d, Jジェム
=18 Hz, 12−CH)、 2.66 (d,
Jジェム=18 Hz, 12−CH)、 2.48
(J5,6=2 Hz, 5−CH)、 2.04 (
s, OCOCH3)、 1.48、 1.44、 1
.08、 1.0 (s, 5×CH3)、1.32
(s, イソプロピリデンジオキシ)。
DCl3):δ=5.9 (dのd, Jトランス=1
7 Hz, Jシス=10.8 Hz, ビニル−H)
、 5.84 (bt, 6−CH)、 5.34 (
d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、 5.14
(dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェム=
2 Hz, ビニル−H)、 4.90 (dのd,
Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz, ビ
ニル−H)、 4.28 (bs, 1β−CH)、
3.8 (s, OCOCH2N)、 3.2〜3.5
(m, N−CH2)、 3.0 (d, Jジェム
=18 Hz, 12−CH)、 2.66 (d,
Jジェム=18 Hz, 12−CH)、 2.48
(J5,6=2 Hz, 5−CH)、 2.04 (
s, OCOCH3)、 1.48、 1.44、 1
.08、 1.0 (s, 5×CH3)、1.32
(s, イソプロピリデンジオキシ)。
【0061】実施例8(化合物No.19)PMR(C
DCl3):δ=5.92 (dのd, Jシス=10
.8 Hz, Jトランス=17 Hz, ビニル−H
)、 5.8 (bt, 6−CH)、 5.30 (
d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、 5.16
(dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェム=
2 Hz, ビニル−H)、 4.88 (dのd,
Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz, ビ
ニル−H)、 4.26 (bs, 1β−CH)、
3.0 (d, Jジェム=18 Hz, 12−CH
)、 2.62 (d, Jジェム=18 Hz, 1
2−CH)、 2.5〜2.7 (m, CH2−CH
2)、 2.4 (d, J5,6=2 Hz, 5−
CH)、 2.24 (s, N(CH3)2)、 2
.0 (s, OCOCH3)、 1.56、 1.5
0、 1.44、 1.0 (s, 5×CH3)、
1.3 (s, イソプロピリデンジオキシ)。
DCl3):δ=5.92 (dのd, Jシス=10
.8 Hz, Jトランス=17 Hz, ビニル−H
)、 5.8 (bt, 6−CH)、 5.30 (
d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、 5.16
(dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェム=
2 Hz, ビニル−H)、 4.88 (dのd,
Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz, ビ
ニル−H)、 4.26 (bs, 1β−CH)、
3.0 (d, Jジェム=18 Hz, 12−CH
)、 2.62 (d, Jジェム=18 Hz, 1
2−CH)、 2.5〜2.7 (m, CH2−CH
2)、 2.4 (d, J5,6=2 Hz, 5−
CH)、 2.24 (s, N(CH3)2)、 2
.0 (s, OCOCH3)、 1.56、 1.5
0、 1.44、 1.0 (s, 5×CH3)、
1.3 (s, イソプロピリデンジオキシ)。
【0062】実施例9(化合物No.26)PMR(C
DCl3):δ=5.94 (dのd, Jトランス=
17 Hz, Jシス=10.8 Hz)、 5.74
(d,J6,7=2.5 Hz, 7−CH)、 5
.46 (d, J6,7=2.5 Hz, 6 CH
)、 5.3 (dのd, Jトランス=17 Hz,
Jジェム=2 Hz, ビニル−H)、 5.0 (
dのd, Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2
Hz, ビニル−H)、 4.7 (bt, 1β−C
H)、 3.1 (d, Jジェム=18 Hz, 1
2−CH)、 2.8 (d, NCH3)、 2.6
2 (d, Jジェム=18 Hz, 12−CH)、
1.56、 1.4、 1.28、 1.2 (s,
5×CH3)、 4.7 (bs, NH)。
DCl3):δ=5.94 (dのd, Jトランス=
17 Hz, Jシス=10.8 Hz)、 5.74
(d,J6,7=2.5 Hz, 7−CH)、 5
.46 (d, J6,7=2.5 Hz, 6 CH
)、 5.3 (dのd, Jトランス=17 Hz,
Jジェム=2 Hz, ビニル−H)、 5.0 (
dのd, Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2
Hz, ビニル−H)、 4.7 (bt, 1β−C
H)、 3.1 (d, Jジェム=18 Hz, 1
2−CH)、 2.8 (d, NCH3)、 2.6
2 (d, Jジェム=18 Hz, 12−CH)、
1.56、 1.4、 1.28、 1.2 (s,
5×CH3)、 4.7 (bs, NH)。
【0063】実施例9(化合物No.24)PMR(C
DCl3):δ=5.92 (dのd, Jトランス=
17 Hz, Jシス=10.8 Hz, ビニル−H
)、 5.80 (bt, 6−CH)、 5.48
(d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、 5.1
8 (dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェム
=2 Hz, ビニル−H)、 4.92 (dのd,
Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz,
ビニル−H)、 4.56 (bs, 1−CH)、
3.20 (d, Jジェム=18 Hz, 12−C
H)、 2.8〜2.4 (m, NCH2)、 2.
0 (s, OCOCH3)、 1.68、 1.48
、 1.4、 1.10、 1.04 (s, 5×C
H3)、 2.28 (s, N(CH3)2)、 6
.16(bs, 9−OH)。
DCl3):δ=5.92 (dのd, Jトランス=
17 Hz, Jシス=10.8 Hz, ビニル−H
)、 5.80 (bt, 6−CH)、 5.48
(d, J6,7=4 Hz, 7−CH)、 5.1
8 (dのd, Jトランス=17 Hz, Jジェム
=2 Hz, ビニル−H)、 4.92 (dのd,
Jシス=10.8 Hz, Jジェム=2 Hz,
ビニル−H)、 4.56 (bs, 1−CH)、
3.20 (d, Jジェム=18 Hz, 12−C
H)、 2.8〜2.4 (m, NCH2)、 2.
0 (s, OCOCH3)、 1.68、 1.48
、 1.4、 1.10、 1.04 (s, 5×C
H3)、 2.28 (s, N(CH3)2)、 6
.16(bs, 9−OH)。
Claims (2)
- 【請求項1】 0〜80℃の範囲の温度で72時間ま
での時間、溶液のpH値を1.0〜3.5に調整するこ
とによって一般式II 【化1】 (式中、R1、R2および“a”は、後述する意義を有
す)の化合物から1,9−O−イソプロピリデン保護基
を除去し、そして必要に応じて得られた化合物をその薬
学的に許容し得る塩に変換することからなる一般式I【
化2】 〔式中、R1およびR2は、等しいかまたは異なってお
りそしてヒドロキシ、アセトキシ、基−OCOC(R3
)2(CH2)nX(式中、R3は水素またはアルキル
を示し、nは0〜10の整数を示し、Xは水素、ハロゲ
ン、アルキルまたは基−NR4R5を示し、R4および
R5は、これらが同じである場合は水素またはアルキル
を示しそしてこれらが同じでない場合はR4は水素を示
しそしてR5はアルキル、アリール、アラルキルまたは
置換されたアルキルを示し、またはR4およびR5は、
これらが結合している窒素と一緒になって複素環式基を
形成しそしてこの複素環式基はN、O、Sのような追加
的な1個の異種原子または2個以上の異種原子を含有し
ていてもよくそしてこの複素環式基は、場合によっては
1または2以上の位置においてハロゲン、アルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、ニトロまたはシ
アノにより置換されていてもよい)または基−OCON
R6R7(式中、R6およびR7は、それぞれR4およ
びR5に対して定義したと同じ意義を有す)を示し、“
a”は、炭素原子C−5およびC−6の間の随意の追加
的な結合を示す。但し、この追加的な結合が存在する場
合は、R1は水素のみを示しそしてR2は上述したと同
じ意義を有す〕のホルスコリンの6−アシル−、7−ア
シル−または6,7−ジアシル同族体およびその薬学的
に許容し得る塩の製法。 - 【請求項2】 式II 【化3】 〔式中、R1およびR2は、等しいかまたは異なってお
りそしてヒドロキシ、アセトキシ、基−OCOC(R3
)2(CH2)nX(式中、R3は水素またはアルキル
を示し、nは0〜10の整数を示し、Xは水素、ハロゲ
ン、アルキルまたは基−NR4R5を示し、R4および
R5は、これらが同じである場合は水素またはアルキル
を示しそしてこれらが同じでない場合はR4は水素を示
しそしてR5はアルキル、アリール、アラルキルまたは
置換されたアルキルを示し、またはR4およびR5は、
これらが結合している窒素と一緒になって複素環式基を
形成しそしてこの複素環式基はN、O、Sのような追加
的な1個の異種原子または2個以上の異種原子を含有し
ていてもよくそしてこの複素環式基は、場合によっては
1または2以上の位置においてハロゲン、アルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、ニトロまたはシ
アノにより置換されていてもよい)または基−OCON
R6R7(式中、R6およびR7は、それぞれR4およ
びR5に対して定義したと同じ意義を有す)を示し、“
a”は、炭素原子C−5およびC−6の間の随意の追加
的な結合を示すそして但し、この追加的な結合が存在す
る場合は、R1は水素のみを示しそしてR2は上述した
と同じ意義を有す〕の化合物。
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AT901141267 | 1990-07-24 | ||
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