HU208968B - Process for producing 6-acyl, 7-acyl and 6,7-diacyl derivatives of forskoline - Google Patents

Description

A jelen találmány tárgya új eljárás 6-acil-, 7-acil-, 6,7diacil-forszkolin és származékaik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely vegyületek hasznos gyógyszerek. Az (I) általános képletben

R) és R₂ lehet azonos vagy különböző, de Rj és R₂ közül csak az egyik lehet hidroxilcsoport és jelentése hidroxil-, acetoxi

R₃

I vagy -OCOC(CH₂)n^x általános képletű csoport,

I

R₃ amelyben

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0—10, de ha X jelentése NR₄R₅, akkor nem lehet 2,

X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy NR₄R₅ általános képletű csoport, ahol

R₄ és R₅, ha jelentésük azonos, akkor hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelenthetnek, ha különbözők, akkor R₄ jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos homoaril-, vagy 6-10 szénatomos homoaril-1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy

R₄ és R₅ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, heterociklust képez, amely egy további nitrogén-, oxigén-, kénatomot vagy több mint egy heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben szubsztituálva lehet egyszer vagy többször halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi, karboxil-, nitro- vagy cianocsoporttal, vagy lehet -OCONR₆R₇ általános képletű csoport, ahol

R₆ és R₇ jelentése ugyanaz, mint R₄ és R₅ jelentése, a jelentése adott esetben további kettős kötés a C₅ és C₆ szénatomok között, azzal a megkötéssel, hogyha ez jelen van, akkor R, jelentése csak hidrogénatom lehet, és

R₂ jelentése a fenti, továbbá a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is előállíthatjuk.

Az alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos, például metil-, etil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil- vagy pentil-, előnyösen metilcsoport.

A homoarilcsoport előnyösen fenilcsoport.

A homoaril-alkilcsoport előnyösen benzilcsoportot jelent, ahol a fenil jelentése a fenti.

A heterociklus jelentése például piperidino-, morfolino-, piperazino-, pirrolidino- vagy homopiperidinocsoport lehet, mely előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva.

A gyógyászatilag elfogadható só jelentése szervetlen savaddíciós sók, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok vagy foszfátok, vagy szerves savaddíciós sók, például hangyasav, ecetsav, fumársav, maleinsav, citromsav, borkősav, tejsav vagy metánszulfonsav sói.

A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a forszkolin la,9a-0-izopropilidén-származékaiból és (II) általános képletű származékaiból állítjuk elő, ahol R,, R₂ és a jelentése a fenti.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló ismert eljárások közül az egyik szerint (III) általános képletű vegyületek 7-hidroxil-csoportját acilezzük, ahol a és Rj jelentése a fenti,

a) közvetlenül, az 1-OH vagy 1-0H/9-0H helyzetek védőcsoportokkal történő védése nélkül, azonban itt (i) a kapott 1-acilezett izomer vegyületeket, melyeket az (I) általános képletű vegyületekkel együtt kapunk, el kell különíteni, vagy (ii) szelektíven eltávolítjuk az 1-helyzetben lévő acilcsoportot, a 0193132 és 0222413 számú európai, a 163242 számú indiai szabadalmi leírás és a P 3535086.5 számú német szabadalmi bejelentések szerint.

b) az 1-hidroxilcsoportot védőcsoporttal, például t-butil-dimetil-szilil vagy metoxi-etoxi-metilcsoporttal védjük, majd miután az (I) általános képletű vegyületnél definiált acilcsoportokat bevezettük a 7-hidroxil és/vagy 6-hidroxil-csoport helyén, a védőcsoportot eltávolítjuk (0193132 és 0222413 számú európai szabadalmi leírás, 164675 számú indiai szabadalmi leírás, P 3623300.5 számú és P

3740625.6 számú német szabadalmi bejelentés, és EP 318 851 számú európai szabadalmi bejelentés).

c) Az 1-hidroxilcsoport és a 9-hidroxilcsoportot együtt védjük például karbonilcsoporttal, tiokarbonilcsoporttal, =CNNRR’7 csoporttal, majd az 1,9védőcsoportot eltávolítjuk azután, hogy a fent megadott acilcsoportokat a 7-hidroxil- és/vagy 6-hidroxilcsoport helyén bevezettük. (0193132 számú európai szabadalmi leírás).

Az irodalomból ismert valamennyi eljárás hátrányokkal jár, azoknak az eljárásoknak, melyekben a

7-hidroxilcsoportot közvetlenül acilezik, az a hátránya, hogy a 7-hidroxilcsoporton az acilezés szelektivitása igen alacsony szabad 1-OH csoport jelenlétében.

Azoknál az eljárásoknál, melyek során egy 1,6-diaciloxi- vagy 1,7-diaciloxi- vagy 1,6,7-triaciloxi-származék 1-aciloxi-helyzetében eltávolítjuk az acilcsoportot, a hátrány az 1-helyzetben történő dezacilezés alacsony szelektivitása 6-aciloxi-, 7-aciloxi- vagy 6,7diaciloxi-csoportok jelenlétében.

Ahol az 1-hidroxil- vagy l-hidroxil/9-hidroxil helyzetben védőcsoportokat alkalmaznak, ott a korlátozó tényező a védőcsoportok kialakításánál, illetve eltávolításánál használt reagensek természete, ezek ugyanis drága reagensek, kereskedelemben nem könnyen hozzáférhetők vagy olyan körülményeknek kell kitenni ezeket a reagenseket, amelyek az (I) általános képletű vegyületek termelésének csökkentését eredményezik.

A jelen találmány abból a kutatásból fakad, melynek során azt találtuk, hogy igen tiszta 6-acil-, 7-acil2

HU 208 968 Β vagy 6,7-diacil-forszkolin-analógokat és származékait lehet előállítani meglepő módon igen gazdaságosan úgy, hogy először 1,9-izopropilidén-védett intermediereket használunk a megfelelő 6-acil-, 7-acil- vagy

6,7-diacil-analógok előállításához ismert acilezés és/vagy acil migrációs módszerrel, majd az 1,9-O-izopropilidén-csoportot eltávolítjuk akként, hogy egy megfelelő alább részletezett reagenssel kezeljük. Az 1. reakció vázlat ábrázolja a (Π) általános képletű 6-acil-,

7-acil- és 6,7-diacil-forszkolin analógok új 1,9-O-izopropilidén-származékainak előállítását (lásd 1. reakcióvázlat, 1-5 képlet).

A találmány további döntő és lényeges része az

1,9-O-izopropilidén-védőcsoport eltávolítása. Más vegyületek esetében ez az eltávolítás az irodalomból jól ismert, és általában savas reagensekkel, például ecetsavval, sósavval, perklórsavval vagy ioncserélő gyantával végzik. Ezeknél az ismert módszereknél azonban, ha a találmány szerinti vegyületek esetében alkalmazzuk a módszereket, mely vegyületek a 6- és/vagy 7helyzetben sav-labilis csoportot tartalmaznak, olyan vegyületek elegye keletkezik, amelyekben a 6- és/vagy

7-acilcsoportok is lehasadtak.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti 1,9-O-izopropilidén-vegyületek védőcsoportjait előnyösen hasíthatjuk le az 1-, 9-helyzetben anélkül, hogy lényeges hatás lépne fel a 6- és/vagy 7-acilcsoportoknál, ha az oldatot pH = 1,0-3,5, előnyösen pH = 1,0-1,3 értéken, 0-80 °C hőmérsékleten, előnyösen 25-60 °C-on kezeljük maximum 72 óra hosszat, előnyösen 1 óránál rövidebb ideig - 24 óráig. Az 1. reakcióvázlat az (I) általános képletű védőcsoport nélküli vegyületeket is bemutatja, (lásd 1. reakcióvázlat, 6-8 képlet).

A I-ΙΠ. táblázatban felsoroljuk a konkrétan igényelt (II) általános képletű vegyületeket.

I. táblázat

7p-szubsztituált-8,13-epoxi-6P-hidroxi-1 α,9α-0izopropilidén-labd- 14-én-11-onok (Ila) általános képletű vegyületek

Vegyület- szam	r2	Op. “C
1.	ococh3	228
2.	OH	116-119
3.	OCOCH2C1	167-168
4.	OCO(CH)2C1	203-204
5.	OCO(CH2)3C1	135-138
6.	ococh2£)	70-72
7.	OCO(CH2)2N^^	114-116
8.	OCO(CH2)2N(CH3)2	194-195
9.	OCO(CH2)3N^	172-174

II. táblázat

7P-szubsztituált-8,13-epoxi-la,9ct-O-izopropilidén-lab d-5,14-dién-11 -onok (Ilb) általános képletű vegyületek

Vegyiilet- szám	r2	Op.(’C)
10.	OH	olaj
11.	ococh3	olaj
12.	OCON \=i	160-161
13.	OCONHCH3	182-183

III. táblázat

6p^-diszubsztituált-8,13-epoxi-la,9a-O-izopropilidén-labd-14-én-11 -onok (IIc) általános képletű vegyületek

Vegyü- letszám	Ri	r2	Op.CC)
14.	ococh2n~~^	OH	213-215
15.	OCOCH2)2N(CH3)2	OH	olaj
16.	OCO(CH2)2N^	OH	olaj
17.	OCOCH2N >	OCOCH3	143-144
18.	OCO(CH2)2/	ococh3	olaj
19.	OCO(CH2)2N(CH3)2	ococh3	olaj

Az (I) általános képletű speciálisan igényelt vegyületeket a (IV) és (V) táblázat mutatja.

IV. táblázat

6p,73-diszubsztituált-la,9ö.-dihidroxi-8,13-epoxi-labd14-én-11-onok (la) általános képletű vegyületek

Vegyü- letszám	Ri	r2	Só	Op.CC)
20.	OCOCH2N ) \_/	OH	HCI	197-98
21.	OCOCH2N^^	ococh3	-	222-223
22.	OCOjCH^N^	OCOCH3	HCI, 0,5H2O	237-239
23.	OOOÍCH^NÍCHjh	OH	-	162-163
24.	OCOÍCH^NICH^	ococh3	-	183-184
25.	OOOÍCH^NÍCH^	ococh3	HCI	265-269

HU 208 968 Β

V. táblázat

7p-szubsztituált-l a,9a-dihidroxi-8,13 -epoxi-labd-5,14dién-ll-onok (IV) általános képletű vegyület

Vegyületszám		Op· (’C)
26.	oconhch3	110-112

Az (I) és (II) általános képletben az aciloxi-csoport lehet acil-, például acetiloxi-, halogén-acil, például klóracetiloxi-, klór-propioniloxi-, klór-butiriloxi-, aminoacil-, például piperidino-acetiloxi-, 2-piperidino-propioniloxi-, 2-N-metil-piperazino-propioniloxi-, 2-dimetilamino-propioniloxi-, 3-morfolino-butiriloxi-, imidazolilkarboniloxi-, metilamino-karboniloxi-csoport.

A (II) általános képletű vegyületekre például a következőket nevezzük meg:

8.13- epoxi-6p,7p-dihidroxi-la,9a-0-izopropilidénlabd-14-én-ll-on (2. sz. vegyület). 7p-klór-acetiloxi-8,13-epoxi-6p-hidroxi-la,9a-0-izopropilidén-labd-14-én-ll-on (3. sz. vegyület).

β-( 3 -klór-propioniloxi)-8,13 -epoxi-6 β-hidroxila,9a-0-izopropilidén-labd-14-én-ll-on (4. sz. vegyület).

7p-(4-klór-butiriloxi)-8,13-εροχί-6β-Ιπάτοχί-1 α,9α-Οizopropilidén-14-én-ll-on (5. sz. vegyület). 7β-ρΐρ6Γϊΰίηο-3θ6ΐί1οχϊ-8,13-6ροχί-6β-1ΰ(ΐΓοχϊ-1α,9αO-izopropilidén-labd-14-én-ll-on (6. sz. vegyület). 7β-(3-ρϊρεπ(1ίηο-ρΓορϊοηί1οχί)-8,13-εροχί-6β-1ιί(ΐΓθχϊla,9a-0-izopropilidén-labd-14-én-ll-on (7. sz. vegyület).

7β-(3-ύΰηεϋ1-3ΐηϊηο-ρΐΌρϊοηΐ1οχί)-8,13-εροχΐ-6βhidroxi-1 a,9a-O-izopropilidén-labd-14-én-11 -on (8. sz. vegyület).

7p-(4-morfolin-butiriloxi)-8,13-epoxi-6p-hidroxila,9a-O-izopropilidén-labd-14-én-ll-on (9. sz. vegyület).

6p-(piperidino-acetiloxi)-8,13-epoxi-73-hidroxila,9a-O-izopropilidén-labd-14-én-ll-on (14. sz. vegyület).

6p-(3-piperidino-propioniloxi)-8,13-epoxi-7p-hidroxila,9a-0-izopropilidén-labd-14-én-ll-on (16. sz. vegyület).

β - (3 -dimetil-amino-propioniloxi)-8,13 -epoxi-7phidroxi-1 a,9ot-0 -izopropilidén-labd-14-én-11 -on (15. sz. vegyület).

7a-acotoxi-6p-piperidino-acetiloxi-8,13-epoxi-la,9aO-izopropilidén-labd-14-én-ll-on (17. sz. vegyület). 7P-acetoxi-6 β-(3 -dimetil-amino-propioniloxi)-8,13 epoxi-1 a,9a-O-izopropilidén-labd-14-én-l 1 -on (19. sz. vegyület).

7p-acetoxi-6p-(3-piperidino-propioniloxi)-8,13-epoxila,9ct-0-izopropilidén-labd-14-én-ll-on (18. sz. vegyület).

8.13- epoxi-7P-hidroxi-1 a,9a-O-izopropilidén-labd5.14- dién-ll-on (10. sz. vegyület).

7p-acetoxi-8,13-epoxi-l a,9a-O-izopropilidén-labd5,14-dién-ll-on (11. sz. vegyület).

p-imidazolil-karboniloxi-8,13 -epoxi-1 a,9a-0-izopropilidén-labd-5,14-dién-ll-on (12. sz. vegyület)

7p-(N-metilamino-karboniloxi)-8,13-epoxi-la,9tt-0izopropilidén-labd-5,14-dién-ll-on (13. sz. vegyület).

Az (I) általános képletű vegyületek példái a következők:

6p-piperidino-acetiloxi-lct,9a-trihidroxi-8,13-epoxilabd-14-én-ll-on (20. sz. vegyület). 6P-(3-dimetilamino-propioniloxi)-la,7p,9a-trihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on (23. sz. vegyület). 7p-acetoxi-6p-(piperidino-acetiloxi)-la,9a-dihidroxi8,13-epoxi-labd-l4-én-ll-on (21. sz. vegyület). 7p-acetoxi-6p-(3-dimetil-amino-propioniloxi)-la,9adihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on (24. sz. vegyület).

7p-acetoxi-6P-(3-dimetil-amino-propioniloxi)-la,9adihidroxi-8,13-epoxi-labd-l 4-én-11 -on-hidroklorid (25. sz. vegyület).

7p-acetoxi-63-(3-piperidino-propioniloxi)-la,9a-dihidroxi-labd-5,14-diéu-ll-on-hidroklorid-hemibidrát (22. sz. vegyület).

7p-(N-metilamino-karboniloxi)-8,13-epoxi-la,9a-dihidroxi-labd-5,14-dién-ll-on (26. sz. vegyület).

Az 1,9-0-izopropilidén-védőcsoport bevitelét ismert módon végezzük pásd például Synthesis 1989, 711-713. oldal].

Az 5-én kettős kötést az irodalomból ismert módon is előállíthatjuk.

Acilezőszerként például használhatunk Ι,Γ-karbonil-diimidazolt, ecetsavat, propionsavat, vajsavat, és ezek reakcióképes észtereit, például savhalogenidjeit vagy savanhidridjeit.

Az R₂ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek acilezését a vegyületre eső 2-3 mól acilezőszer alkalmazásával végezzük bázis, például piridin jelenlétében, 0,5-48, előnyösen 224 óra hosszat, adott esetben oldószert alkalmazunk, például benzolt, kloroformot, étert, és jeges hűtés közben hajtjuk végre a reakciót, vagy pedig magasabb hőmérsékleten, az oldószer forráspontjáig melegíthetjük az elegyet.

Amikor a 7-es acilcsoport migrációja a 6-os hidroxil-csoporthoz megtörtént, a megfelelő vegyületet a következő két módszer egyikével kezeljük:

a) a 7-amino-aciloxi-vegyületet szervetlen bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal, nátrium-hidriddel kezeljük szerves oldószerben, például metanolban, acetonban, acetonitrilben, dioxánban, dimetil-szulfoxidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, vagy ezen oldószerek és víz elegyében, előnyösen acetonitril és víz elegyében. A reakciót 10 perctől 24 óráig végezzük, előnyösen 30 perc 1 óra hosszat, előnyösen szobahőmérsékleten.

b) a 7-amino-aciloxi-vegyületet arra a hőmérsékletre melegítjük, hogy keverés közben és nitrogén atmoszférában ömledéket képezzen körülbelül 15 perctől 1 óráig, és adott esetben vízmentes oldószert, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, dimetilszulfoxidot, diglicint, nitrobenzolt vagy klórbenzolt használunk.

A 7-karbamoiloxi-vegyületek előállítását, például a

HU 208 968 Β

II. táblázat 13. vegyületének előállítását úgy végezzük, hogy egy II. táblázat szerinti 12. számú 7-imidazolilkarboniloxi-származékot megfelelő aminnal kezeljük, szerves oldószerben, például etil-acetátban, kloroformban, toluolban, 0 ’C-tól az oldószer forráspontjáig, előnyösen szobahőmérsékleten 1-48 óráig.

A (II) általános képletű vegyületekben lévő 1,9-0izopropilidén-csoportot úgy távolítjuk el, hogy a vegyületet vizes oldatban, melynek pH-ját 1-3,5-re, előnyösen 1-1,3-ra állítottuk savas reagensekkel, például vizes sósavval, ecetsavval vagy ortofoszforsavval önmagában vagy elegyével, vagy puffer reagens alkalmazásával vagy ioncserélő alkalmazásával, adott esetben oldószer, például etanol vagy tetrahidrofurán jelenlétében 0-80 °C hőmérsékleten, előnyösen 25-60 °C-on, legfeljebb 72 óra hosszat, előnyösen <1-24 óráig. A terméket a reakcióelegyből kristályosítással vagy az elegy semlegesítésével nyerhetjük ki, vagy szerves oldószerrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, dehidratálószer felett, például nátrium-szulfát felett, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot kristályosítással tisztítjuk.

A találmány szerinti vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá, például hidrokloriddá alakíthatjuk ismert módon.

Néhány találmány szerinti vegyület például a 7p-acetoxi-6P-(3-N-dimetilamino-propioniloxi)-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on és az la,9a-dihidroxi7p-(N-metilamino-karboniloxi)-8,13-epoxi-labd-5,14dién-ll-on termelését javíthatjuk, ha a találmány szerinti eljárást alkalmazzuk, ez a javítás a VI. táblázatban felsorolt ismert eljáráshoz képest mutatható ki. Az összehasonlító adatokat lásd a VI. táblázatban.

VI. táblázat

Vegyület	Irodalom,
7p-acetoxi-6p- (3-N-dimetilami- no-propioniloxi)- la,9a-dihidroxi- 8,13-epoxi-labd- 14-én-ll-on	J.P.A. 159638	54%a6P-(3-N- dimetilamino-pro- pioniloxi)-8,13- εροχί-1α,9α,7β- trihidroxi-labd- 14-én-ll-on-ra vonatkoztatva
	Jelen találmány szerint 9. példa kiegészítés	79% a 7P-hidr- οχί-6β-(3-Ν-ύϊ- metilamino-pro- pioniloxi)-8,13- epoxi-l,9,O-izo- propilidén-labd- 14-én-ll-on-ra vonatkoztatva
la,9a-Dihidro- xi-7P-(N-metil- amino-karbonilo- xi)-8,13-epoxi- labd-5,14-dién- 11-on	266/MOM/87 számú indiai szabadalmi bejelentés (1-t-butil-dimetil-szilil védőcsoportot alkalmazunk)	a forszkolinra számított 45%
	Jelen találmány szerinti 9. példa	61% a forszkolinra vonatkoztatva

A találmány további részleteit az alábbi példákkal mutatjuk be.

1. példa

6$,7$-Dihidroxi-8,13-epoxi-la,9a-O-izopropllidén-labd-14-én-ll-on

51,25 g, 0,125 mól forszkolint feloldunk 46 ml vízmentes acetonban és 75 ml éterben. 20 g, 0,15 mól alumínium-klorid éteres oldatát feloldjuk 75 ml vízmentes éterben, és keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük az előző oldathoz. A reakcióelegyet ugyanilyen hőmérsékleten 2-3 óra hosszat keverjük. A reakció befejezése után az elegyet először 250 ml etilacetáttal, majd 50 ml hideg vízzel hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml metanolban, hozzáadunk 125 ml 4%os vizes nátrium-hidroxidot és az elegyet 18 óra hoszszat keverjük szobahőmérsékleten. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és 41 g kívánt vegyületet kapunk csapadékként, melyet leszűrünk. A szűrletet etilacetáttal extraháljuk, és így 5 g további kívánt vegyületet kapunk.

Op.: 116-118 C.

Kitermelés: 90,2%.

2. példa

7$-Hidroxi-8,13-epoxi-lü.,9(X-O-izopropilidénlabd-5,14-dién-ll-on g, 0,2 mól 73-acetoxi-8,13-epoxi-6P-hidroxila,9a-O-izopropilidén-labd-14-én-ll-on 200 ml diklór-metánnal és 38,5 ml, 0,48 mól piridinnel készített kevert oldatához 17,5 ml, 0,24 mól tionil-klorid 100 ml diklór-metános oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten. A tionil-klorid oldat adagolása után a reakcióelegy hőmérsékletét 40 °C-ra emeljük, és keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, 5%-os hideg vizes sósavoldattal, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal gyorsan mossuk, majd telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és az olajos terméket feloldjuk 660 ml metanolban és hozzáadunk 16 g nátrium-hidroxidot 160 ml vízben oldva. A hozzáadást lassan végezzük szobahőmérsékleten. A nátrium-hidroxid oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 40 °C-ra melegítjük és 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban térfogatának 1/4-ére koncentráljuk a metanol eltávolítása céljából. Az elkülönített olajos terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a terméket kis szilikagéllel töltött oszlopon keresztül engedve tisztítjuk, eluálószerként 10% etil-acetát és petroléter 4060 °C hőmérsékleten fonó elegyét használjuk. Kitermelés: 75,5 g, 97,8%.

3. példa

7$-klár-acetoxi-8,13-epoxi-6§-hidroxi-la.,9a.-Oizopropilidén-labd-14-én-11 -on 2 g, 0,05 mól 63,7P-dihidroxi-8,13-epoxi-la,9a5

HU 208 968 Β

O-izopropibdén-labd-14-én-ll-on 20 ml diklór-metánnal és 0,8 ml, 0,01 mól piridinnel készített kevert oldatához 0,42 ml klór-acetil-klorid 5 ml diklór-metános oldatát csepegtetjük 0-5 ’C-on hűtés közben. Az adagolás után még 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist vízzel, 5 %-os-vizes sósavval, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és bepárlás után a szilárd maradékot kristályosítva 2,2 g kívánt teiméket nyerünk 92%-os termeléssel.

Op.: 167-168 ’C.

Klór-propionil-klorid és klór-butiril-klorid alkalmazásával klór-acetil-klorid helyett a megfelelő, az 1. táblázatban 4. és 5. számú vegyületeket kapjuk.

4. példa la,9a-O-Izopropilidén-7fi-imidazolil-karboniloxi8,13-epoxi-labd-5,14-dién-ll-on g, 0,19 mól la,9a-0-izopropilidén-7P-hidroxi8,13-epoxi-labd-5,14-dién-ll-ont és 42,12 g, 0,26 mól diimidazolil-karbonilt feloldunk 400 ml vízmentes etilacetátban és 50 ’C hőmérsékleten keveijük 15 óra hosszat. A reakció befejezése után az elegyet 5%-os hideg sósavval és telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 10% etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk.

Kitermelés: 92,2 g (98,8%).

Op.: 160-161 ’C.

5. példa la,9a-O-Izopropilidén-7$-(N-metilaminokarboniloxi)-l-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-11-on A IV. lépésből kapott la,9a-0-izopropilidén-7pimidazolil-karboniloxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-11 on és 1 g metil-amin hidroklorid 450 ml vízmentes etil-acetáttal készített oldatához 140 ml 25%-os toluolos metil-amin oldatot adunk 10 ml-es adagokban minden 20 percben 4,5 óra leforgása alatt, és az elegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A reakció befejezése után 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, 5%-os hideg vizes sósavval és telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 5% etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk.

Kitermelés: 80 g, 93,56%.

Op.: 182-183 ’C.

6. példa

7\)-[3-(Piperidino-propioniÍ)-oxi]-8,13-epoxi-6(>hidroxi-1 a,9a- O-izopropilidén-labd-14-én-ll-on 0,9 ml piperidin 7 ml kloroformos oldatát hozzáadjuk 2 g 73-[3-(klór-propionil)-oxi]-8,13-epoxi-6p-hidroxi-la,9a-0-izopropilidén-labd-14-én-ll-on 15 ml vízmentes kloroformos oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 60-65 ’C-ra melegítjük, és még 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután telített sóoldattal mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, leszűrjük s szárítószer eltávolítása céljából. A szűrletet bepárolva szilárd maradékot kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan és kristályosítással tisztítunk 7β-(3piperidiuo-propioniloxi)-8,13-epoxi-6-hidroxi-1 a,9ctO-izopropilidéu-labd-14-én-ll-ont kapunk 1,5 g mennyiségben 69%-os termeléssel.

Op.: 114-116’C.

A fenti eljárással dietil-amin és morfolin alkalmazásával piperidin helyett a megfelelő 7-klór-acil-labdán-származékot kapjuk és az elegyet melegítjük. A 6. számú vegyületet 72%-os termeléssel, a 8. számú vegyületet 90,5%-os termeléssel és a 9. számú vegyületet 74%-os termeléssel kapjuk az 1. táblázat szerint.

7. példa

6$-[3-(Piperidino-propionil)-oxi]-8,13-epoxi-7$hidroxl-1 a,9a-O-izopropilidén-labd-14-én-ll -on 1 g 7fU[3-Piperidino-propioniloxi]-8,13-epoxila,9a-0-izopropilidén-labd-14-én-ll-ont 2 óra hoszszat melegítünk 130-140 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverés közben. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd a maradékot feloldjuk 10 ml metilénkloridban és az oldatot 0,1 ml piperidinnel kezeljük szobahőmérsékleten, keverés közben 3 óra hosszat. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, és 0,5 g kiindulási anyagot és 0,5 g terméket nyerünk ki. A kinyert kiindulási anyagot hasonlóan kezeljük és így még 0,2 g kívánt terméket nyerünk 0,7 g mennyiségben.

Kitermelés: 70%.

Hasonlóan járunk el, és a 14. számú vegyületet 50%-os termeléssel, és a 15. számú vegyületet 76%-os termeléssel kapjuk a III. táblázat szerint.

8. példa

7$-Acetoxi-6$-[3-(piperidino-propionil)-oxi]-8,13epoxi-la,9a-0-izopropilidén-labd-14-én-ll-onhidroklorid g 6P-[3-piperidino-propioniloxi]-8,13-epoxi-7phidroxi-1 a,9a-0-izopropiüdén-labd-14-én-11 -ont,

3,8 ml vízmentes piridint és 2 mg 4-dimetil-amino-piridint, valamint 0,6 ml ecetsavanhidridet keverünk szobahőmérsékleten 3 óra hosszat. A piridint eltávolítjuk magas vákuumban és feloldjuk etil-acetátban. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és a szűrletet bepárolva olajos terméket kapunk, melyet éterben feloldunk és éteres sósavval kezelve kapjuk a kívánt vegyületet 90%-os termeléssel. Aceton és 60-80 ’C-on forró petroléter elegyéből átkristályosítva a termék 136-137 ’C-on olvad.

A fenti eljárással a megfelelő labdán-származékot alkalmazva kapjuk a III. táblázat 17. és 19. számú vegyületet 70, illetve 90%-os termeléssel.

9. példa la,9a-Dihidroxi-7f>-(N-metil-amino-karboniloxi)8,13-epoxi-labd-5,14-dién-ll-on

79,3 g 0,18 mól, la,9a-0-izopropilidén-7p-(N-metilamino-karbouiloxi)-8,13-epoxi-labd-5,l 4-dién-11 on, 500 ml metanol, 58 ml ecetsav és 50 ml 2 n sósav

HU 208 968 Β elegyét 65 °C hőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, térfogatának 1/4-ére, hogy a metanolt eltávolítsuk. Az olajos termék állás hatására vagy hűtés hatására megszilárdul. A szilárd anyagot leszűrjük, 10%-os vizes metanolos oldattal mossuk, a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárazra pároljuk. Az egyesített szilárd anyagot, melyet szűrés hatására állítunk elő, és a szűrlet extraktum maradékát magas vákuumban 60 °C-on szárítjuk és kristályosítással tisztítjuk kloroform és petroléter 1 : 1,2 arányú elegyét használva.

Kitermelés: 61 g (84,8%)

Op.: 110-112 ’C.

A fenti eljárások egyikét alkalmazva a 14., 15., 17.,

18. és 19. számú vegyületekkel, ahol a megfelelő hidroklorid-sók vizes oldatának pH-ját 1-1,1-re állítjuk híg sósav segítségével, és az elegyet 30-40 ’C-on keverjük 3-5 óra hosszat, a megfelelő 1,9-dihidroxi-vegyületeket, azaz a 20., 23.,21., 22. és 24. számú vegyületeket kapjuk 50, 88, 62, 60, illetve 88%-os termeléssel a IV. táblázatnak megfelelően, ahol hasonlóan járunk el, mint a fenti eljárások, vagy pedig a reakcióelegyet liofilizáljuk és a maradékot kristályosítjuk.

VII. táblázat

A fenti példák PMR adatai

1. példa (2. sz. vegyület)

PMR (CDC1₃): δ = 6,00 (d a d-ből, J_cis = 10,8 Hz, Jtrans =17 Hz, vinil-H), 5,1 (d a d-bol, Jtfans⁼ 17 Hz, J_gem ~ 2 Hz vinil-HJ), 4,94 (d a d-ből, J_cj_s =

10,8 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H),

4,44 (széles t, 6-HC), 4,24 (széles s, Ιβ-CH), 3,96 (d, J₆₇ = 4 Hz, 7CH), 2,98 (d, Jge_m = 18 Hz), 2,62 (d, J_ge_m = 18 Hz, 12-CH), 2,1 (d, J₅,6 = 2 Hz, 5-CH), 1,5, 1,44, 1,4, 1,Ö8 (s, 5xCH₃) a d-ből, J_cis = 10,8 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H), 4,46 (széles t, 6-CH), 4,24 (széles s, Ιβ-CH), 4,12 (s, 7-O-COCH₂C1), 2,98 (d, J_gem = 18 Hz, 12CH), 2,62 (d, Jgem = 18 Hz, 12-CH),

2,2 (d, J₅₆ = 2 Hz, 5-CH), 1,68, 1,56,1,41,1,3,1,04 (s, 5xCH₃),

4. példa (12. sz. vegyület)

PMR (CDC1₃): δ = 8,08 (s, 2’H), 7,4 (s, 5’H), 7,0 (s, 4Ή), 6,04 (d, J_6i7 = 23 Hz, 7-CH),

5,86 (d a d-ből, J,_rans = 17 Hz, J_Cj_s =

10,8 Hz, vinil-H), 5,44 (d, J_6>7 = 2 Hz, 6-CH), 5,16 (d a d-ből, J_trans = 17 Hz, Jgem = 2 Hz, vinil-H), 4,9 (d a d-ből, J_cis = 10,8 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H), 4,28 (széles, β 1-CH), 3,2 (d, Jgem = 18 Hz, 12-CH), 2,36 (d, J_ge_m = 18 Hz, 12-CH), 1,64, 1,48, 1,46,1,28,1,2, 1,16 (s, 5xCH₃),

5. példa (13. sz. vegyület)

PMR (CDC1₃): δ = 5,88 (d a d-ből,J_cis = 10,8 Hz, Jtrans = 17 Hz, vinil-H), 5,75 (d, J_6>7 = 2,5 Hz, 7-CH), 5,42 (d, J₆,₇ » 2,6 Hz, 6-CH), 5,22 (d a d-ből, Jtrans ~ ^2 Hz, J_gem ⁼ 2 Hz, vínilH), 4,92 (d a d-ből, J_cis = 10,8 Hz, Jgem = 2 Hz, vinil-H), 4,70 (széles s, NH), 4,26 (széles s, Ιβ-CH), 3,2 (d, Jgem = 18 Hz, 12-CH), 2,8 (d, Jnh,CH₃ = 5,4 Hz, N-CH₃),2,36 (d, Jg_em = 18 Hz, 12-CH), 1,44, 1,36, 1,28, 1,2 (s, 5xCH₃),

2. példa (10. sz. vegyület)

PMR (CDC1₃): δ = 5,96 (d, a d-ből, J_cis = 10,8 Hz, Jtarns = 17 Hz, vinil-H), 5,5 (d, J_6i7 = 2,5 Hz, 6-CH), 5,04 (d, a d-ből, Jtrans⁼ 17 Hz, Jgem ⁼ 2 Hz, vinilHJ, 4,8 (d a d-ből, J_cis = 10,8 Hz, Jgem = 2 Hz, vinil-H), 4,3 (széles t, Ιβ-CH), 3,16 (d, J= 18 Hz, 12CH), 2,42 (d, J= 18 Hz, 12-CH), 1,4, 1,36, 1,32, 1,2 (s, 5xCH₃),

3. példa (3. sz. vegyület)

PMR (CDC1₃): δ = 5,9 (d a d-ből, J_cis = 10,8 Hz, J_trans = 18 Hz, vinil-H), 5,34 (d, J_6>7 = 4 Hz, 7-CH), 5,16 (d, a d-ből, J^^ = 17 Hz, Jgem = 2 Hz, vinil-H), 4,9 (d

6. példa (7. sz. vegyület)

PMR (CDC1₃): δ = 5,98 (d a d-ből, J_cis = 10,8 Hz, Jtrans = 17 Hz, vinil-H), 5,14 (d a d-ből, J_trans= 17 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H), 4,97 (d, J_6;7 = 4 Hz, 7CH, 4,9 (d a d-ből, Jc_is = 10,8 Hz, Jgem = 2 Hz, vinil-H), 4,64 (széles t, 6-CH), 4,26 (széles t, Ιβ-CH),

3,6 (d, J_gem = 18 Hz, 12-CH), 2,62 (d, J_gem = 10 Hz, 12-CH), 2,3-2,8 (m, COCH₂, N-CH₂), 2,16 (d, J₅,₆ = 2 Hz, 5-CH), 1,7, 1,5, 1,42, 1,32,1,28,1,02 (s, 5xCH₃),

6. példa (9. sz. vegyület)

PMR (CDC1₃): δ = 5,92 (d a d-ből, Ι_Μη8 = 17 Hz, J_cis = 10,8 Hz, vinil-H), 5,28 (d, J_6>7 =

HU 208 968 Β

Hz, 7-CH), 5,18 (d a d-ből, J_trans = 17 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H), 4,92 (d a d-ből, J_c;_s = 10,8 Hz, J_gem = 2 Hz), 4,44 (széles t, 6CH), 4,26 (széles s, Ιβ-CH), 3,8-3,6 (m, OCH₂), 3,0 (Jgem =18 Hz, 12CH), 2,64 (d, J_gem⁼ 18 Hz, 12CH), 2,6-2,2 (m, NCH₂), 2,2 (d, J_5>6 = 3 Hz, 5-CH), 1,7, 1,6, 1,52, 1,444,1,08 (s, 5xCH₃),

7. példa (14. sz. vegyület)

PMR (CDC1₃): δ = 6,04 (d a d-ből, J_trans = 17 Hz, J_cis = 10,8 Hz, vinil-H), 5,84 (széles t,

6-CH), 5,10 (d a d-ből, J_trans = 17 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H), 4,92 (d a d-ből, J_cis = 10,8 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H), 4,28 (széles s, 1β-Η), 4,12 (d, J_6j7 = 4 Hz, 7-CH), 3,28 (s, OCOCH₂N), 3,0 (d, J_gem = 18 Hz, 12-CH), 2,7 (d, J_gem = 18 Hz, 12-CH), 2,6-2,9 (m, CH₂-N), 2,34 (d, J_{5 6} = 2 Hz, 5-CH), 1,52, 1,44, 1,32,1,08,1,0 (s, 5xCH₃),

7. példa (16. sz. vegyület)

PMR (CDCI3): δ = 6,04 (d a d-ből, J_cis = 10,8 Hz, Jtrans⁼ 12 Hz, vinil-H), 5,81 (széles t, 6-CH), 5,12 (d a dbol, Jtrans = 17 Hz, Jgem = 2 Hz, vinil-H), 4,92 (d a d-ből, J_cj_s =

10,8 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H),

4,28 (széles s, Ιβ-CH), 4,08 (d, J_6;7 = 4Hz, 7-CH), 3,0 (d, J_ge_m = 18 Hz, 12-CH), 2,3-2,8 (m, COCH₂, N-CH₂), 1,5, 1,44, 1,36,1,28,1,08,1,0 (s,5xCH₃),

7. példa (15. sz. vegyület)

PMR (CDClj): δ= 6,02 (d a d-ből, J_trans = 17 Hz, J_cis = 10,8 Hz, vinil-H), 5,84 (széles t,

6-CH), 5,12 (d a d-ből, J_trans = 17 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H), 4,90 (d a d-ből, J_cí_s = 10,8 Hz, Jg_em = 2 Hz, vinil-H), 4,28 (széles s, Ιβ-CH), 4,08 (d, J_6j7 = 4 Hz, 7 CH), 3,0 (d, J_gem=18 Hz, 12-CH), 2,62 (d, J_gem = 18 Hz, 12-CH), 2,7-2,5 (m, CH₂-CH₂), 2,24 [s, N(CH₃)₂],

1,56,1,5, 1,3, 1,0 (s,5xCH₃),

8. példa (18. sz. vegyület)

PMR (CDClj): δ = 5,85 (d a d-ből, J_cis = 10,8 Hz, Jtrans = 12 Hz, vinil-H), 5,75 (széles t, 6-CH), 5,3 (d, Jőj = 4 Hz,

7-CH), 5,51 (d a d-ből, Jtrans =12 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H), 4,86 (d a d-ből, J_cis = 10,8 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H), 4,28 (széles t, Ιβ-CH),

2,3-2,6 (m, COCH₂, N-CH₂), 2,41 (d, J₅₆ = 2 Hz, 5-CH), 1,6, 1,52, 1,48, 1,08, 1,04 (s, 5xCH₃), 2,08 (s, OCOCH₃),

8. példa (17. sz. vegyület)

PMR (CDClj): δ = 5,9 (d a d-ből, J_tran_S = 17 Hz, J_cis =

10.8 Hz, vinil-H), 5,84 (széles t, 6-CH), 5,34 (d, J_6j7 = 4 Hz, 7CH), 5,14 (d a d-ből, Jtrans = 17 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H), 4,90 (d a d-ből, J_cis = 10,8 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H), 4,28 (széles s, Ιβ-CH),

3.8 (s, OCOCH₂N), 3,2-3,5 (m, N-CH₂), 3,0 (d, Jgem = 18 Hz, 12CH), 2,66 (d, Jgem = 18 Hz, 12CH), 2,48 (d, J₅₆ = 2 Hz, 5-CH), 2,04 (s, OCOCH₃), 1,48, 1,44, 1,08, 1,0 (s, 5xCH₃),

8. példa (19. sz. vegyület)

PMR (CDClj): δ = 5,92 (d a d-ből, J_cis = 10,8 Hz, Jtrans = 17 Hz, vinil-H), 5,8 (széles t, 6-CH), 5,30 (d, J_6>7 = 4 Hz, 7CH), 5,16 (d a d-ből, J_trans = 17 Hz, Jgem = 2 Hz, vinil-H), 4,26 (széles s, Ιβ-CH), 3,0 (d, J_gem = 18 Hz, 12-CH), 2,62 (d, Jg_em = 18 Hz, 12-CH), 2,5-2,7 (m, CH₂CH₂), 2,4 (d,J₅₆ = 2 Hz, 5-CH),

2,24 [s, N(CH₃)₂], 2,0 (s,

OCOCH₃), 1,56, 1,50, 1,44, 1,0 (s, 5CH₃),

9. példa (26. sz. vegyület)

PMR (CDC1₃): δ = 5,94 (d a d-ből, J^ = 17 Hz, J_cis = 10,8 Hz), 5,74 (d, J_6>7 = 2,5 Hz,

7-CH), 5,46 (d, J_6>7 = 2,5 Hz, 6CH), 5,3 (d a d-ből, J_trans = 17 Hz, Jgem = 2 Hz, vinil-H), 5,0 (d a dből, J_cis = 10,8 Hz, Jg_em = 2 Hz, vinil-H), 4,7 (széles t, Ιβ-CH), 3,1 (d, J_gem= 18 Hz, 12-CH), 2,8 (d, NCH₃), 2,62 (d, J_gem = 18 Hz, 12 CH), 1,56, 1,4, 1,28, 1,2 (s, 5xCH₃), 4,7 (széles s, NH).

HU 208 968 Β

9. példa (24. sz. vegyület)

PMR (CDCk): δ = 5,92 (d a d-ből, J_ttans = 17 Hz, J_cis = 10,8 Hz, vinil-HJ), 5,80 (széles t,

6-CH), 5,48 (d, J_6>7 = 4 Hz, 7CH), 5,18 d a d-ből, = 17 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H), 4,92 (d a dből, J_Cj_S = 10,8 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H), 4,56 (széles s, 1-CH), 3,20 (d, J_gem = 18 Hz, 12-CH), 2,8-2,4 (m, NCH₂), 2,0 (s, OCOCH₃),

1,68, 1,48, 1,4, 1,10, 1,04 (s, 5xCH₃), 2,28 [s, N(CH₃)₂], 6,16 (széles s, 9-OH).

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Eljárás (I) általános képletű 6-acil-, 7-acil- vagy

   6,7-diacil-forszkolin-analógok - ahol

   R, és R₂ lehet azonos vagy különböző, de Rj és R₂ közül csak az egyik lehet hidroxilcsoport és jelentése hidroxil-, acetoxi

   R₃

   I vagy -OCOC(CH₂)n^x általános képletű csoport,

   I

   R₃ amelyben

   R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   N értéke Q-10, de ha X jelentése NR₄R₅, akkor nem lehet 2,

   X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy NR₄R₅ általános képletű csoport, ahol

   R₄ és R₅, ha jelentésük azonos, akkor hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelenthetnek, ha különbözők, akkor R₄ jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos homoarilvagy 6-10 szénatomos homoaril-1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy

   R₄ és R₅ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, heterociklust képez, amely egy további nitrogén-, oxigén-, kénatomot vagy több mint egy heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben szubsztituálva lehet egyszer vagy többször halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi, karboxil-, nitro- vagy cianocsoporttal, vagy lehet -OCONR₆R₇ általános épletű csoport, ahol

   R₆ és R₇ jelentése ugyanaz, mint R₄ és R₅ jelentése, a jelentése adott esetben további kettős kötés a C₅ és C₆ szénatomok között, azzal a megkötéssel, hogyha ez jelen van, akkor R_t jelentése csak hidrogénatom lehet, és R₂ jelentése a fenti, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületből az 1,9-O-izopropilidén védőcsoportot eltávolítjuk, ahol R_b R₂ és a jelentése a fenti, az oldat pH-értékének 1-3,5 értékre állításával, 0-80 °C-on, legfeljebb 72 óra hosszat, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.