JPS6317877A - ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体及び抗アレルギ−剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン誘導体およびこ
れを有効成分とする抗アレルギー剤に関する。

従来の技術 従来、抗炎症作用、抗アレルギー作用又は抗喘息作用を
有する多くのジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピン誘導体が知
られている。

すなわち、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　　２１．６
３３（１９７８）は１１位にオキソを有するジベンズ〔
ｂ、ｅ〕オキセピン誘導体が抗炎症作用を有することを
報告している。又、米国特許４２８２３６５は１１位に
低級アルキノペヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルス
ルホニル、アリールチオ、アミノ、ホルムアミド又はイ
ミダゾリルを有するジベンズ〔ｂ、ｅ）オキセピン誘導
体を喘息等のアレルギー症状を治療又は処置するのに用
い得ることを記載している。又特開昭５６−１５００８
２は１１位に４−メチルピペラジノ及び２位にメチノベ
エチル、メトキシ、フルオロ又はクロロを有するジベン
ズ（ｂ、ｅ）オキセピン誘導体が抗喘息作用を有するこ
とを報告している。又特開昭５８−１２６８８３は１１
位にジアルキルアミノエチルチオ及び１〜４位のいずれ
かにアルキル又はハロゲンを有するジベンズ〔ｂ，ｅ〕
オキセピン誘導体が抗喘息作用を有することを報告して
いる。特開昭５９−２２７８Ｔ９は１１位にジアルキル
アミノアルキルオキシ及び２位にアルキル又はハロゲン
ヲ有するジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン誘導体が抗アレ
ルギー作用を有することを開示している。

特開昭６０−２８９７２は１１位に４−アルキルピペラ
ジノ、３−キヌクリジルアミノ、ジアルキルアミノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノアルキルチオ又はジアル
キルアミノアルキルアミノ、及び２位にシアノ、５−テ
トラゾリノペ力ルバモイル又は置換オキシカルボニルを
有するジベンズ［：ｂ、ｅｌオキセピン誘導体が抗アレ
ルギー作用を有することを開示している。

発明が解決しようとする問題点 新規かつ有用な抗アレルギー作用を有する化合物は常に
求められている。

問題点を解決するための手段 本発胡の優れた抗アレルギー作用を有するジベンズ〔ｂ
、ｅｌオキセピン誘導体は次の式で表される： （式中、ＡＩは水素、メチル、（Ｃ）１２）−ＯＲ’　
Ｃ式中、１ｎは１−４の整数であり、Ｒ１は水素、ＣＨ
２Ｃｌ（ＯＨ）Ｃ１１２０ＣＩ（ｚｃ）１３、ＣＨｚＣ
ｔｌ（ＯＡｃ）ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２０ＣＨ
２ＣＩＩ□０Ｃ１１，である）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２
［ＩＲ’　　（式中、Ｒ１は前記と同義である）、Ｃト
ロＨＣＯ，Ｒ２（式中、Ｒ２は水素又は低級アルキルで
ある）　、（ＣＬ）ｌ、ＣＯ□Ｒ２（式中、ｎは１−３
の整数であり、Ｒ２は前記と同義である）　、ＣＨ（Ｃ
Ｉ＋、）ＣＯ□Ｒ２（式中、Ｒ２は前記と同義である）
、七〇□（ＣＨ２）　ｔ　ＮＲ３Ｒ’　　（式中、ｔは
１−６の整数であり、Ｒ３、Ｒ４は同一もしくは異なっ
て低級アルキルである）　、Ｃ０ＮＨＲ’　（式中、Ｒ
５は低級アルキルである）、ＣＯ□ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ’
）　Ｃ）１．０Ｃ）１２Ｃ）１３（式中、Ｒ６は水素又
はアセチルである）、ＣＯ□ＣＨ，ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ
，Ｏ）Ｉ、又はＣＤ、Ｘ’　　（式中、ｘ′ハ水素又は
低級アルキルである）である。Ａ２は４−低級アルキル
ピペラジノ、４−低級アルキルホモピペラジノ又はＹ−
（ＣＨ２）、ＮＲ’Ｒ”　　（式中、ＹはＮＨ２Ｏ又は
Ｓであり、ｐは２−５の整数であり、Ｒ７、Ｒ８は同一
もしくは異なって水素又は低級アルキルである）である
。Ａ３およびＡ４の１つはＣＵＲ’　Ｃ式中、Ｒ９はヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、１−（エトキシカルボニル
オキシ）エトキン、又はアミノである〕又はシアノであ
り、他方は水素であるか、Ａ３が水素又は炭素数１−３
のアルキルであって４４位の置換基であり、Ａ４が水素
である。）　〔以下、式（１）で表される化合物を化合
物（１）という。

他の式番号の化合物についても同様。〕式（１）の各基
の定義において、低級アルキルは炭素数１−６のアルキ
ル、例えばメチノペエチル、プロピル等を包含する（こ
のことは４−低級アルキルピペラジノや４−低級アルキ
ルホモピペラジノの低級アルキルにも適用する）。さら
に、炭素数１−３のアルキルはメチノベエチル等ヲ包含
する。低級アルコキシは炭素数１−６のアルコキシ、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等を包含する。

化合物（１）はすべての可能な光学異性体を包含する。

化合物（１）中薬理活性の面から好ましいのは次の４つ
の式で表される化合物である：〔式中、ＡＩ４は（Ｃ）
１２）、ＯＲ’　　（式中、ｍ及びＲ１は式（＋）おけ
ると同義である）、ｌ：Ｈ（Ｃ）１．）ＣＨ２０Ｒ＋（
式中、Ｒ１は上記と同義である）　、Ｃ）Ｉ＝Ｃ）ＩＣ
Ｏ□Ｒ２（式中、Ｒ２は式（１）におけると同義である
）、（Ｃ）１２）、、ＣＯ□Ｒ２（式中、Ｒ２は上記と
同義であり、ｎは式（１）におけると同義である）、又
はＣ）１（Ｃ）１．）ＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ２は上記と
同義である）であり、＾２″は４−低級アルキルピペラ
ジノ、４−低級アルキルホモピペラジノ又はＹ−（ＣＨ
２）、ＮＲ”Ｒ”（式中、Ｙ及びｐは式（１）における
と同義であり、Ｒｌａ、Ｒｌａは同一もしくは異なって
低級アルキルである）〕、 〔式中、ＡｌｂはＣＤ□（ＣＨ２）　ｔ　ＮＲ３Ｒ’　
　（式中、ｊｉ’及びＲ４は式（１）におけると同義で
ある）、Ｃ０ＮＨＲ’　（式中、Ｒ５は式（１）におけ
ると同義である）、ＣＤ□ＣＨ，ＣＨ２（ＯＲ’）ＣＨ
２０ＣＨ２ＣＨ，（式中、Ｒ＠は式（１）におけると同
義である）、又は ＣＤ、Ｃ）１２ＣＨ２０Ｃ）Ｉ２ＣＯ，ＯＨテアリ、Ａ
２ｂ＋；！Ｓ　＃ＮＩｌ”Ｒ”（式中、Ｒｆｆａ及びＲ
ｏｌｌは式（Ｉ−１）におけると同義である）又は４−
低級アルキルピペラジノである〕、 〔式中、Ａ１ｃハｃＯ，Ｘ’　（式中、ｘ’ハ式（Ｉ　
’）　ｌ：おけると同義である）であり、Ａ３ａは水素
又は炭素数１−３のアルキルである。Ａ２ｅは＾３ａが
水素のときはＳ／Ｘ／ＮＨＲ８ｂ（式中、Ｒ８ｂは水素
又は低級アルキルである）であり、Ａ３″が炭素数１−
３のアルキルノドきハＳ／Ｘ−／ＮＲ７ａＲ８′１（式
中、Ｒｅａ及びＲ”ｉｔ式（１）におけると同義である
）又は４−低級アルキルビペラジノである〕、及び 〔式中　、４１Ｍは水素又はメチルであり、Ａ２ｄは４
−メチルピペラジノ又はＹ−（ＣＨ２）、　ＮＲ’Ｒ”
　（式中、Ｙ、Ｒ’及びＲ８は式（Ｉ）におけると同義
であり、ｑは２，３又は４であ６）であり、Ａ”及びＡ
”の１つはＣＯＲ’　　（式中、Ｒ９は式（Ｉ）にふけ
ると同義である）又はシアノであり、他方は水素である
。〕。

化合物（１）は以下の製法又はそれと同等の方法によっ
て得ることができる。

製法Ａ： （ｎ）　　　　　　　　（１）　　　　　　（１−１−
１）〔式中、Ａ””　ハ（ＣＨ２）、　Ｃ０２Ｒ”　（
式中、Ｒ”は低級アルキルであり、ｎは式（Ｉ）におけ
ると同義であル）　又ハＣＨ（ＣＨ３）Ｃ０□Ｒ２ａ（
式中、Ｒ”Ｉｔ上記と同義である）であり、Ａ２ａは（
１−１）におけると同義である。〕 化合物（ｎ）及び１〜２当量の塩化チオニルとを不活性
溶媒（例えばメチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン、酢酸エチノペテトラヒドロフラン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルスルホキシド等）中、氷冷〜室温までの適
当な温度で３０分〜３時間反応させる。反応混合物その
もの、又は塩化チオニルを過剰に用いた場合はそこから
過剰の塩化チオニルを留出し必要に応じ当該溶媒を加え
た後、化合物（ＩＩ）に対し、１−１０当量の化合物（
Ｉ［Ｉ）又はそ酸付加塩を加え、さらに必要なら１−２
当量の塩基、例えばトリエチルアミンを加える。ついで
混合物を氷冷〜使用溶媒の沸点までの適当な温度で３０
分〜１０時間反応に服せしめることにより、目的（ヒ合
物（１−１−１）を得ることができる。

製法Ｂ： （ｒＶ）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（Ｖ
ｌ）　　　　　　　　　　　（Ｉ−１−２）（式中、Ａ
２ａ及びＲ２ａはそれぞれ式（１−１）及び式（ＩＩ）
におけると同義である）。

化合物（ＩＶ）に対し１−１．５当量のジアルキルホス
ホノ酢酸アルキル、例えばジエチルホスホノ酢酸エチル
等と化合物＜Ｎ＞に対し１−１．５当量の水素化ナトリ
ウムとをエチルエーテノペテトラヒドロフラン、トルエ
ン等の不活性溶媒中、水冷下３０分から１時間反応させ
た後、さらに化合物（ＩＶ）を加え水冷から室温までの
適宜な温度で１−３時間反応させて化合物（Ｖ）を得る
。化合物（Ｖ）と０．５−１当量の水素化ホウ素ナトリ
ウムとをメタノールあるいはエタノール等の溶媒中必要
に応じさらにテトラヒドロフランを加えた溶媒中室温で
１−３時間反応させ化合物（Ｖｌ）を得る。

化合物（Ｖｌ）を製法Ａと同様に処理して化合物（１−
１−２）を得る。

製法Ｃ： （Ｉ−１−３）　　　　　　　　　　（Ｉ−１−４）〔
式中、Ａ２ａは式（Ｉ−１）におけると同義であり、Ａ
ＩａｂｉｔＡ””　（式（ＩＩ）におけると同義）又は
Ｃ）ｌ＝ｃＨｃＯＯＲ”　（式中、Ｒ２’ｉｌ：　（Ｉ
Ｉ　）　！、：オケルト同義テアル）テアリ、Ａ”ｃハ
（ＣＨ２）　、、Ｃ００）Ｉ　（式中、ｒｒ　ハ式（１
）　ｌニオケル（！：同ｉであル）　、ＣＨ（Ｃ）Ｉ３
）ＣＯＯＨ又はＣＨ＝ＣＨＣ０ＯＨである〕。

化合物（Ｉ−１〜３）を水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の塩基の含水メタノールあるいは含水エタノール
等への溶液中で室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な
温度で保持して加水分解させることにより化合物（１−
１−４）を得る。

製法Ｄ： （■）　　　　　　　　　　　　（１−１−５）〔式中
、Ａ２ａ　は式（１−１）におけると同義であり、Ａ５
はＣＤ０Ｒ２（式中、Ｒ２は式（１）におけると同義で
ある）　、ＣＨ＝ＣＨＣ０ＯＲ”　（式中、Ｒ２は上記
と同義である）　、（Ｃ）１２）、−ＣＤＯＲ２（式中
、Ｒ２は上記と同義である）又はＣＨ（［：Ｊ）ＣＯＯ
Ｒ”　（式中、Ｒ２は上記と同義である）であり、７１
１ａｄは（ＣＨ２）、ＯＨ（式中、ｍは式（Ｉ）におけ
ると同義である）又はＣＨ（Ｃ１（、）ＣＩ（２０）１
である〕。

化合物（■）と０．５−２当量の水素化アルミニウムリ
チウムとをエチルエーテル、テトラヒドロプラン、トル
エン等の不活性溶媒中、水冷から用いた溶媒の沸点の間
の適宜な温度で１−３時間反応させることにより、化合
物（１−１−５）を得１１法Ｅ： （１ζ）　　　　　　　　　　（ＩＸ）　　　　　　　
　　　（Ｘ）（Ｘ＋）　　　　　　　　　　　　　　　
（ＸＩＩ）（Ｘ＋　ｌ　Ｉ）　　　　　　　　　　　　
　Ｎ−１−６）〔式中、＾１及びＡ１″ｄはそれぞれ式
（Ｉ−１）及び式（１−１−５）におけると同義であり
、ＲＩＧは低級アルキル又は酸性条件で除去し得るヒド
ロキシ保護基であり、＾６はＣＤ０Ｒ２°（式中、Ｒ２
ａは式（ｎ）におけると同義である）　、ＣＩ＝Ｃ）Ｉ
ｃＯＯＲ”（式中、Ｒ”は上記と同義であ６　）　、（
Ｃｌ（２）、ＣＤＯＲ”（式中、８２Ｍは上記と同義で
あり、ｎは式（１）におけると同義である）又はＣ）ｌ
（Ｃ）１３）ＣＤＯＲ”　　（式中、Ｒ２ａは上記と同
義である）であり、Ｚは（ＣＨ２）、０（式中、ｍは式
（Ｉ）におけると同義である）又は口Ｈ（ＣＨ３）　Ｃ
）１．０である〕。

酸性条件下で除去し得るヒドロキシ保護基としては、例
えば２−テトラヒドロフラニノペ　１−エトキシエチノ
ペ２−メトキシエチル等があげられる。

化合物（■）と０．５−１当量の水素化アルミニウムリ
チウムとをエチルエーテノベテトラヒドロフラン、トル
エン等の不活性溶媒中、水冷から用いた溶媒の沸点の間
の適宜な温度で１−３時間反応を行うことにより化合物
（ＩＸ）を得る。化合物（ＩＸ）と１〜１．２当量の水
素化ナトリウムとをエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活
性溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度
で１−２時間反応させた後、化合物（ＩＸ）に対し１−
３当量のエピクロルヒドリンあるいはエビブロモヒドリ
ンを加え、同温度で１−３時間反応させることにより化
合物（Ｘ）を得る。化合物（Ｘ）を水酸化カリウムある
いは水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、エタノール中
で１〜３時間還流することにより化合物（ＸＩ）を得る
。化合物（ＸＩ）と当量もしくは過剰量、例えば１−５
当量の無水酢酸とをピリジン中、必要に応じ、さらにエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒を加
え、水冷から室温の間の適宜な温度で４−１０時間反応
させることにより化合物（ＸＩＩ）を得る。

化！＋　（Ｘ　ＩＩ　）を水を含んだテトラヒドロフラ
ン、１．４−ジオキサン等の溶媒中、触媒量の酸、例え
ば塩酸、硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸等の存在下室温
から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で３−６時間反
応することにより化合物（ＸＩＩＩ）を得る。化合物（
ＸＩＩＩ）を製法Ａと同様に処理することにより化合物
（１−１−６）を得る。化合物（１−１−６）を水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、メタ／
−ル、エタノーノヘテトラヒドロフラン等の溶媒中室温
で加水分解を行うことにより目的とする化合物（Ｉ−１
−７）を得る。

製法Ｆ： （ＩＸ）　　　　　　　　　　　（Ｘ■）ｎ）１ （ＸＶ） （Ｉ−１−８） 〔式中、Ａ２ａ、　ＡｌａｄＳＲＩＧ及び２はそれぞれ
式（Ｉ−１）、（１−１−５）、（■）及び（Ｘ）にお
けると同義である〕。

製法Ｅで得られる化合物（ＩＸ）と１−２当量のメトキ
シエトキシメチルクロリドとを１−４当量のジイソプロ
ピルエチルアミンの存在下、塩化メチレン中、室温で１
−３時間反応させることにより化合物（ＸＩＶ）を得る
。

化合物（ＸｒＶ）を水を含んだテトラヒドロフラン、１
．４−ジオキサン等の溶媒中、触媒量の酸、例えば塩酸
、硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸等の存在下室温から用
いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で保持することにより
化合物（ＸＶ）を得る。

化合物（ＸＶ）を製法Ａと同様に処理することにより化
合物（Ｉ−１−８）を得る。

製法Ｇ： （ＸＶＩ）　　　　　　　（ＸＶｎ）　　　　　　（１
−２）〔式中、Ｒｌ　ｌは０−（Ｃ）１２）　ｔ　ＮＲ
３Ｒ’　　（式中、１ＳＲ３及びＲ４は式（１）におけ
ると同義である）　、Ｎ）ＩＲ’（式中、Ｒ５は式（Ｉ
）におけると同義である）、０ＣＨｔＣＨ（ＯＲ’）　
ＣＨ，ＯＣＨ，ＣＨ３（式中、Ｒ８は式（Ｉ）における
と同義である）又は０ＣＨ２ＣＨ２０Ｃ）＋２ＣＨ２０
）１であり、＾＋ｂ及びＡ２ｂは式（１−２）における
と同義である〕。

化合物（ＸＶＩ）と１−２当量の塩化チオニルとをピリ
ジンの存在下、必要ならば塩化メチレン、エチルエーテ
ノペベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中氷冷から室温
までの適宜な温度で１−３時間反応させる。ついで、反
応液そのものに、または塩化チオニルを過剰に用いた場
合には過剰の塩化チオニルを留去し、必要に応じ前記溶
媒を加えた後、化合物（ＸＶＩ）に対し１−３当量の化
合物（Ｘ■）を加え水冷から室温までの適宜な温度で１
−３時間反応を行わせることにより化合物（Ｉ−２）を
生成させる。

製法Ｈ： （Ｉ−２−１） 化合物（Ｉ−２−１）と１−３当量の無水酢酸とをピリ
ジン存在下、必要に応じ塩化メチレン、エチルエーテル
、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、水冷から室温
の間の適宜な温度で１−５時間反応させることにより化
合物（Ｉ−２−２）を生成させる。

製法Ｉ： （入■）　　　　　　　（入ｌ入）　　　　（１−６−
１）〔式中、ｘ１″は低級アルキルであり、Ａ２ｃ＋″
はＡ３ｍが水素のときＳ〜ＮＨ２であり、Ａ３ａが炭素
数１−３のアルキルのときＳへ／ＮＲ７ａＲ８″（式中
、Ｒｆｆａ及びＲ８″は式（Ｉ−１）におけると同義で
ある）又は４−低級アルキルビペラジノである。〕化合
物（Ｘ■）と１−２当量の塩化チオニルとヲ塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等の不活性溶媒中、水冷から室温下に３０分間から３
時間反応させる。

ついで、反応液そのものに、または塩化チオニルを過剰
に用いた場合には過剰の塩化チオニルを留去し、必要に
応じ前記溶媒を加えた後、化合物（Ｘ■）に対し１−５
当量の化合物（ＸＩＸ）もしくはその酸付加塩および必
要に応じ化合物（Ｘ■）に対し１−２当量のトリエチル
アミン等の塩基を加えて氷冷から用いた溶媒の沸点の間
の適宜な温度で３０分間から１０時間反応させることに
より化合物（１−３−１）を得る。

製法Ｊ： （１−３−２）　　　　　　　　　　　　　（ＸＸ）（
ＸＸｉ）　　　　　　　　　　　　　（１−３−３）〔
式中、ｘｌ、Ａ３ａ、　Ｒｕｂ及びＸ”はそれ（’ｔ’
Ｌ式（１）、（Ｉ−３）、（１−１）及び（Ｘ■）にお
けると同義である〕。

製法Ｉで得られる化合ｍ（１−３−２）と１−１．２当
量の無水トリフルオロ酢酸とを塩化メチレン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン、エチルエーテノペテトラヒ
ドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性
溶媒中、必要に応じピリジン、トリエチルアミン等の塩
基の存在下、水冷から室温の適宜な温度で３０分間から
２時間反応させることにより化合物（ＸＸ）を得る。化
合物（ＸＸ）と１当量の水素化ナトリウムとをエチルエ
ーテノペテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、水冷か
ら室温で３０分から１時間反応させた後、過剰量のヨウ
化メチノペヨウ化エチル等のアルキル化剤を加えさらに
室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で３０分か
ら３時間反応させ化合物（ＸＸ　Ｉ　）を得る。ついで
化合物（ＸＸ　Ｉ　’）を水酸化ナトリウム、炭酸ナト
リウム等の含水エタノール溶液を用いて加水分解するこ
とにより化合物（１−３−３）を得る。

製法に： 〔式中、＾３ａＳＡ２ｃａ及び）（＋ａはそれぞれ式（
１−３）、（ＸＩＸ）及び（Ｘ■）におけると同義であ
る〕。

化合物（Ｉ−３−１）を水酸化す）　ＩＪウムの含水エ
タノール溶液で加水分解することにより化合物（１−３
−４）を得る。

製法Ｌ： （ＸＸｎ）　　　　　　（ＸＸ［［）　　　　　（１−
４−１）〔式中、Ａｎｄ及びＡ２ｄは式（１−４）にお
けると同義であり、Ａ３ｂａ及びＡ４ａａは一方がＣＤ
Ｉ＋”　（式中、ＲＳａは低級アルコキシ又はアミノで
ある）又はシアノであり、他方が水素である〕。

化合物（ＸＸｎ）と１−２当量の塩化チオニルトラ塩化
メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の不活性溶媒中、水冷から室温下に３０分か
ら３時間反応させる。反応液そのものに、または塩化チ
オニルを過剰に用いた場合には過剰の塩化チオニルを留
去し、必要に応じ前記溶媒を加えた後、化合物（ＸＸＩ
Ｉ）に対し１−１０当量の化合物（ＸＸＩＩｆ）もしく
はその酸付加塩を加え、必要に応じトリエチルアミン等
の塩基の存在下、水冷から用いた溶媒の沸点の間の適宜
な温度で３０分から１０時間反応させることにより目的
化合物（１−４−１）を得る。

製法Ｍ： 〔式中、Ａｎｄ及びＡｎｄは式（１−４）におけると同
義であり、Ａ３ｂｂ及びＡ４ａｂは一方がＣＯＲ”　　
（式中、１（５１″は低級アルキルである）であり、他
方が水素であり、Ａ３ｂｃ及びＡ４ａｃは一方がカルボ
キンで他方が水素である〕。

製法りを用いて得られる化合物（Ｉ−４−２）をカセイ
ソーダあるいはカセイカリの含水メタノールあるいは含
水エタノール溶液中、室温から還流までの適宜な温度で
加水分解を行うことにより目的化合物（１−４−３）を
得る。

製法Ｎ： 〔式中、＾１ｄ及び、ｈ、　２　ｄは式（１−４）にお
けると同義であり、Ａ３ｂｄ及びＡ４ａｄは一方が１−
（エトキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニルであ
り、他方が水素である〕。

化合物（１−４−３）のアルカリ金属塩と１−３当量の
炭酸α−クロルジエチルとヲＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、必要に応
じ触媒量のヨウ化カリウムあるいはヨウ化ナトリウムの
存在下、室温から１００℃までの適宜な温度で１時間か
ら５時間反応させることにより目的化合物（Ｉ−４−４
）を得る。

上記製法Ａ−Ｎによって得られる化合物（各中間体も含
む）の単離精製は特に記載がない場合は、有機合成反応
で通常用いられる操作、例えばろ過、有機溶媒、例えば
酢酸エチノペ塩化メチレン等に、よる抽出、乾燥、ａｉ
ｌ、ついで必要に応じて、再結晶あるいはカラムクロマ
トグラフィーによる精製等によって行うことができる。

出発物質として用いた化合物（ＩＩ）はに、　Ｕｅｎｏ
らＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　　１９　、９４Ｈ１
９７６）　、Ｄ、Ｅ、　ＡｖｌｔｚらＪ、　！、４ｅｄ
、Ｃｈｅｍ、、　２０．６７（１９７’、）、及びＤ、
Ｅ、Ａｕ１ｔｚらＪ、！Ｊｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２０
．１４９９（１９７７）に記載されているか、又はフタ
リド、０−）ルイル酸エステル及び式（ＸＸＩＩＩ）　
： Ｏ 〔式中、Ａｌａ″は（Ｃ）１２）、、Ｃ［ｌＯＲ’　　
（式中、Ｒ２及びｎは式（Ｉ）におけると同義である）
又はＣＨ（口Ｈ，）ＣＯＯＲ２（式中、Ｒ２は上記と同
義である）〕で表される化合物を用いて上記文献に記載
した方法に従って容易に製造することができる。化合物
（ｒＶ）は特願昭５９−２７９９３０にその製造法と共
に記載されているがその製造を参考例１１に例示する。

ＡＳがＣ０２Ｒ”　（式中、Ｒ２は式（１）におけると
同義である）である化合物（■）は特開昭６０−２８９
７２にその製造法と共に記載されている。

Ａ６カＣ０２Ｒ”　（式中、Ｒ”ハ式（ＩＩ　）　ｌ：
オケルト同義である）である化合物（〜１）は特願昭５
９−２７９９３！に記載した方法に従って得ることがで
きる。その製法の概略を以下に示す：（ＸＸｒＶ）　　
　　　　　　　　　　　　（ＸＸＶ）（ＸＸＶＴ）　　
　　　　　　　　　（■−１）米国特許４２８２３６５
に開示された方法又はそれと同等の方法によって得られ
た化合物（ＸＸＩＶ）をエタノール中水素化ホウ素ナト
リウムで室温で約３時間遠元して化合物（ＸＸＶ）を生
成させる。

ついで、化合物（ＸＸＶ）を触媒量の酸（例えば塩酸、
硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸等）と低級アルコール（
例えばメタノーノペエタノール等）中、室温〜使用溶媒
の沸点の適当な温度で反応させるか、又はヒドロキシ保
護のため有機合成反応で常用される方法に服せしめるこ
とにより、化合物（ＸＸＶＩ）を容易に製造し得る。例
えば化合物（ＸＸＶ）をジヒドロピランとメチレンクロ
ライド中ピリジンのｐ−）ルエンスルホン酸塩の存在下
室温で反応させることにより、ＲＩＯが２−テトラヒド
ロピラニルである化合物（ＸＸＶＩ）を得ることができ
る。

ついで、化合物（Ｘ　Ｘ　’ｖ１　）を１−１．５当量
のを機リチウム化合物（たとえばｎ−ブチルリチウム等
）と不活性溶媒（例えばｎ−へキサン等）中−７８〜０
℃で５分−１時間反応させる。ついで、反応液をクロロ
ギ酸アルキル（例えばクロロギ酸エチル）の溶液又は不
活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中の炭酸ジアル
キル（例えば炭酸ジエチル）に加え、混合物を一７８〜
０℃で５分〜２時間反応させて化合物（■−１）を得る
。

Ａ６がＣ０２Ｒ”以外である化合物いりは化合物（ｎ）
又は化合物（Ｖｌ）を触媒量の酸（例えば硫酸、ｐ−）
ルエンスルホン酸）及び低級アルコール（例えばメタノ
ーノペエタノール）で処理するか、又は化合物（ＩＩ）
又は化合物（Ｖｌ）をヒドロキシ保護のため有機合成反
応で常用される手法に服せしめることにより製造する。

出発化合物として用いられる化合物（ＸＶＩ）及び（Ｘ
■）は例えば特開昭６０−２８９７２に記載された方法
に従って製造する。

＾３０及びＡ４ａａノ一方カＣ０Ｒｓｂ（式中、Ｒ５ｂ
ハ式（１−４−２）におけると同義である）であり、他
方が水素である化合物（ＸＸＩＴ）は特願昭５９−２７
９９３１に記載された方法によって製造することができ
る。その方法の慨略を以下に示す。

（ＸＸ　■’）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（ＸＸ　■）米国特許４２８２３６５に記載された
方法又はそれと同等の方法によって得られる化合物（Ｘ
Ｘ■）を水素化ホウ素ナトリウムとエタノール中室温で
約３時間反応させて化合物＜　ｘ　ｘ　ｓｚ　＞を生成
させる。

Ａ３ｂａ及びＰａｌの一方がアミノオキシカルボニルま
たはンアノで他方が水素である化合物（ＸＸｎ）は米国
特許４２８２３６５に記載の方法又はそれと同等の方法
（参考例１０を例示の方法）によって製造する。

化合物（１）の塩は目的化合物が塩の形で得られるとき
は直接精製することによって得ることができ、又フリー
形で得られるときは常法に従って塩を生成させることに
より製造する。

化合物（１）の薬理上許容される酸付加塩は薬理上許容
される無機酸塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等、
及び薬理上許容される有機酸塩、例えば酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等を包含す
る。化合物（Ｉ）の薬理上許容される金属塩はアルカリ
金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等、及びアル
カリ土類金属塩、例えばマグネンウム塩、カルシウム塩
等を包含する。

化合物（１）の代表例の名称を第１表に、構造を第２表
に、理化学的性質を第３表に示す。

第　　　１　　　表 ９　　１わ易妥昼亡ビ■４じ６．１２に晶ゝ１１１５Ｇ
詫坑貴１ビこ盾２：聾ソ・ １ルノエスアル ４３　　２−メチル−１１−（４−メチルピペラジノ）
−’６．１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ”４オキセピ
ン−４−カルボキサミド ４８　　　１１−＜２−ジメチルアミノエチル）チオ−
２−メチル−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ：］
オキセピン−４−カルボン酸エチル 第２−２表 第２−３表 次に本化合物の抗アレルギー作用および急性毒性試験に
ついて説明する。

抗アレルギー作用試験 抗アレルギー作用はラット４８時間ｈｏｍｏｌｏ−ｇｏ
ｕｓ　ＰＣＡ　（ｐａｓｓｉｖｅ　ｃｕｔａｎｅｏｕｓ
　ａｎａｐｈｌａｘｉｓ）試験を用いて検討した。なお
、実験動物として、抗血清の採取には体重１８０−２２
０ｇの１１ｉｓｔａｒ系雄性ラツトを、ＰＣＡ試験には
体重１２０〜１４０ｇのＷ＋５ｔａｒ系雄性ラットを用
いた。

Ａ）抗ＥＷ＾ラット血清の調製 ５ｔｏｔｌａｎｄ　ａｎｄ　５ｈａｒｅの方法（Ｃａｎ
ａｄ、　Ｊ。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　５２．１１
１４．１９７４）によって抗卵白アルブミン（ＩＥＷＡ
）ラット血清を調製した。すなわち、１　ｍｇのＥＷＡ
をａｌｕｍｉｎｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅ　ｇｅｌ　　２
０　ｇおよび百日咳ジフテリア破傷風混合ワクチン０．
５　ｍｇと混和し、ラットの足寵皮下に４分割して投与
した。１４日後、頚動脈から採血し、血清を分離して、
−８０℃にて凍結保存した。この抗血清の４８時間ｈｏ
ｍｏｌｏｇｏｕｓ　ＰＣＡの力価は１：３２であった。

Ｂ）ラットの４８時間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ　ＰＣＡ試
験１群３匹のラットを用い、除毛した背部皮肉２カ所に
生理食塩液で８倍に希釈した抗ＥＩＩＡラット血清ｏ、
ｏｓｍｔずつを注射して受動的に感作した。４７時間後
に本発明化合物又はその溶液（生理食塩液又はＣＭＣ溶
液）を経口投与し、その１時間後、抗原ＥＷＡ２ｆｆ１
ｇを含む１％エバンスブルー生理食塩液０．５ｍｌ／１
００ｇを尾静脈内投与した。３０分後、動物を放血致死
させ、皮膚を剥離して青染部の漏出色素量をＫａｔａｙ
ａｍａ　らの方法（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、２２．８９　（１９７８）：］にした
がい測定した。すなわち、青染部をハサミで切り取り、
ｌ　Ｎ　ＫＯＨ１ｍｌを入れた試験管に入れ、２４時間
、３７℃でインキユベートした。０．６Ｎリン酸・アセ
トン（５：１３）混液９ｍｌを加え、振とう後、２５０
Ｏｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清の６２０μｍにお
ける吸光度を測定し、予め作成した検量線より漏出色素
量を定壷した。２カ所の平均値をもって１個体の値とし
、次式により各個体別の抑制率を算出した。

抑制率（％）＝ なお、抑制率が５０％以上の場合をＰＣＡ抑制作用陽性
とし、３個体中少なくとも１個体に湯４生例が認められ
る最小投与層をもって最小有効ｆｉ　（ＭＨＯ）とした
。その結果を第４表に示す。

急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄ系雌雄マウス１群３匹用い、本発
明にかかわる化合物を経口（ｐ。

：　３００＋ＩＩｇ／ｋｇ）または腹腔内（ｉｐ：１０
０ｍｇ　／　ｋｇ　）で投与した。投与後７日後の死亡
状況を観察しＭＬＤ（最小死亡量）値を求めた。その結
果を第４表に示す。

第　　　４　　　表 第４表から明らかな如（、本発明化合物は抗アレルギー
作用を有し、抗ぜん息剤等の抗アレルギー剤として有用
である。

化合物（１）はその薬理作用にかんがみて、投与目的に
対する各種の製薬形態で使用可能である。本発明の製薬
組成物は活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）また
はその酸付加塩を薬理的に受容しうる担体と均一に混合
して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤
の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。

これらの製薬組成物は、経口的または注射による投与に
対して適する単位服用形態にあることが望ましい。経口
服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用
な薬理的に受容しうる担体が使用できる。例えば懸濁液
およびシロップ剤の如き経口液体調製物は、水、シュー
クロース、ソルビトール、フラクトースなどの糖類、ポ
リエチレングリコーノへプロピレングリコールなどのグ
リコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、
アルキルパラヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤、ス
トロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー
類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセルお
よび錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロース
、マニトールナトの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ
などの崩壊剤、マグネシウムステアレート、タルクなど
の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル
セルロー各、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルな
どの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて
製造できる。錠剤およびカプセルは投与が容易であると
いう理由でもっとも有用な単位経口投与剤である。

錠剤やカプセルを製造する際には固体の製薬担体が用い
られる。また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコ
ース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る
担体を用いて調製することができる。化合物（１）の有
効用量は１〜２０　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、その投
与回数は１日３〜４回が好ましい。

以下に実施例を示す。

なお、実施例で得られた目的化合物の理化学的性質は第
３表に示されている。

実施例１゜ １１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル６．０ｇを塩化メチレ
ン１５　Ｑｍｌに溶解し、これに無水トリフルオロ酢酸
３．５ｎ＋１を加え、室温で１時間攪拌する。次いで２
−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩４．５ｇおよび
触媒□□□の三フッ化ホウ素エチル二一チル複合体を加
え、さらに室１１で２時間攪拌する。

減圧下、ａ縮乾固し、残渣に水２０　Ｑｍｌと４Ｎ塩酸
水溶液を加え、ｐＨ１，０に調整する。エーテル１００
ｍ１を加え振とう後、有機層を棄却する。水層を１ＯＮ
水酸化す）ＩＪウム水溶液を用いてｐＨ１３，０に調整
する。塩化メチレン２０　Ｑｍｌを加え振とう後、水層
を棄却し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥したのち減圧下にて６１乾固す
る。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（１容出溶媒　ヘキサン：酢酸エチル：トリエチ
ルアミン＝１０：１０：ｌ）に付し、主分画を減圧下に
て濃縮乾固することにより、油状の１ｌ−（２−ジメチ
ルアミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−酢酸メチル（化合物１）２．
８ｇを得る。

実施例２゜ １１−ヒドロキン−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル　７．４ｇを塩化メチ
レン１００．０１に溶解し水冷下、塩化チオニル２．８
ｍｌを滴下し、室温にて１時間攪拌する。減圧下にてａ
濱乾固し、残渣を塩化メチレン５　Ｑｍｌに溶解し、こ
れを１−メチルピペラジン１３ｇの塩化メチレン１３０
ｍｌ溶液に水冷下滴下する。室温にて１時間攪拌したの
ち減圧下にて、層線する。残渣を実施例１と同様な方法
により精製し、油状の１ｌ−（４−メチルピペラジノ）
　　６．１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン
−２−酢酸メチル（化合物２　）　５．５　ｇを得る。

実施例３゜ 実施例２と同様な方法により、１１−ヒドロキシ−６，
１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−酢
酸メチル７．４ｇを塩化チオニル２．８ｍｌを用いてク
ロル化し、次いでＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１
５ｇと反応させ、油状の１ｌ−（２−ジメチルアミノエ
チル）アミノ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−２−酢酸メチル（化合物３　）　８．７　
ｇを得る。

実施例４゜ 実施例２と同様な方法により、１１−ヒドロキシ−６，
１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢
酸メチル　３．８ｇを１．５ｍｌの塩化チオニルを用い
て、クロル化し、次いで２−ジメチルアミノエタノール
７．２ｇと反応させ、油状の１ｌ−（２−ジメチルアミ
ノエチル）オキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ［：ｂ
、ｅ）オキセピン−２−酢酸メチル（化合物４　）　０
．７　ｇを得る。

実施例５゜ ２−（１１−メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンズｆ
：ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）プロピオン酸メチル
　２．０ｇおよび２−ジメチルアミノエタンチオール塩
酸塩　１．４ｇを塩化メチレン５０ｍ１に溶解し、三フ
ブ化ホウ素エチルエーテル複合体０．５１Ｔｌｌを加え
、室温にて３時間攪拌する。氷細片を加えて３０分攪拌
したのち、減圧下に濃縮し、残渣を実施例１に示した方
法と同様な方法により精製し、油状の２−ｍ−（２−ジ
メチルアミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ズｆ：ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル〕プロピオン酸メ
チル（化合物５）１．９ｇを得る。

実施例６゜ 実施例２と同様な方法により、２−（１１−ヒドロキシ
−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−
２−イル〕プロピオン酸メチル２．０ｇを塩化チオニル
Ｑ、５ｍｌを用いてクロル化し、次いでｌ−メチルピペ
ラジン３．２ｇと反応させ、油状の２　　　（１１−（
４−メチルピペラジノ）−６，１１−ジヒドロジベンズ
（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル〕プロピオン酸メチル
（化合物６　’）　２．０　ｇを得る。

実施例７゜ 参考例２で得られる化合物２．１ｇを実施例２と同様な
方法により塩化チオニルＱ、９ｍｌを用いてクロル化し
、次いで１−メチルピペラジン２．０ｇと反応させるこ
とにより、油状の３−　［１１−（４−メチルピペラジ
ノ）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピ
ン−２−イル〕アクリル酸エチル（化合物？　）　２．
３　ｇを得る。

実施例８゜ １ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−酢酸メチ
ル（化合物１）２．８ｇをエタノール８０ｍ１に溶解し
、これに、水酸化ナトリウム０．６ｇを水２０ｍ１に溶
解した溶液を加え、１時間還流する。

減圧下濃縮し、残渣に水１０　ＱｍｌとＩＮ塩酸水溶液
を加えｐＨ５，５に調整する。析出した結晶を戸数し、
減圧下に加熱乾燥することにより、１ｌ−（２−ジメチ
ルアミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−酢酸（化合物８　）　２．３
　ｇを得る。

得られた化合物８２．２ｇをインプロパツール３　Ｑｍ
ｌに溶解し、水冷下５．８Ｍ塩化水素インプロパツール
溶液１，１ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌する。結晶
を戸数し、これをアセトニ）　ＩＪルから再結晶精製す
ることにより、化合物８の１塩ｉ塩（化合物８’）２．
１ｇを得る。

実施例９゜ 実施例８と同様な方法により、１ｌ−（４−メチルピペ
ラジノ）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル（化合物２）５．５ｇ
を水酸化ナトリウム１．２ｇを用いて加水分解し得られ
た粗生成物をハイポーラスポリマー（ＨＰ−１０）カラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒メタノール）に付す。

主分画を減圧下に濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル
中で撹拌することにより、結晶化させる。結晶を戸数し
、減圧下に加熱乾燥し、１ｌ−（４−メチルピペラジノ
）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン
−２−酢酸（化合物９　）　４．６　ｇを得る。得られ
た化合物９４．５ｇを実施例８と同様な方法で塩酸塩に
誘導し化合物９の２塩酸塩１水和物（化合物９’　）　
４．５　ｇを得る。

実施例１０゜ 実施例８と同様な方法により、１ｌ−（２−ジメチルア
ミノエチル）−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンズＣ
ｂ、　ｅ）オキセピン−２−酢酸メチル（化合物３）１
．２ｇを水酸化ナトリウム０．４ｇを用いて加水分解し
、反応液を実施例９と同様な単離、精製工程に付すこと
によって油状の１ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）ア
ミノ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン−２−酢酸（化合物１０）Ｌｌｇを得る。得られた化
合物１０１、Ｏｇを実施例８と同様な方法で塩酸塩に誘
導し化合物１０の２塩酸塩１．５水和物（化合物１０′
）１．０ｇを得る。

実施例１１゜ 実施例８と同様な方法により、１ｌ−（２−ジメチルア
ミノエチル）オキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ
、ｅ１オキセピン−２−酢酸メチル（化合物４）０．７
ｇを水酸化す）ＩＪウム０．３ｇを用いて加水分解し、
反応液を実施例９と同様な単離、精製工程に付すことに
よって油状の１ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）オキ
シ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン
−２−酢酸（化合物１１）０．４ｇを辱る。得られた化
合物１１０．４ｇを実施例８と同様な方法により塩酸塩
に導き、化合物１１の１塩酸塩１水和物（化合物１１’
）０．３ｇを得る。

実施例１２゜ 実施例８と同様な方法により、２−　Ｃ１１−（２−ジ
メチルアミノエチル）−チオ−６，１１−ジヒドロジベ
ンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル〕−プロピオン酸
メチル（化合物５）１．９ｇを水酸化ナトリウム０．６
　ｇを用いて加水分解し反応溶液を中性に調整する。１
日室温で放置し、析出した結晶をＰ取し、減圧下にて、
加熱乾燥することにより、２−　（１１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル〕プロピオン酸く化合物
１２）１．７ｇを得る。

得られた化合物１２．１．５ｇを実施例８と同様な方法
より、塩酸塩に導き、化合物１２の１塩酸塩０．５水和
物（化合物１２’）１．５ｇを得る。

実施例１３゜ 実施例８と同様な方法により、２−　（１１−（４−メ
チルピペラジノ）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅ）オキセピン−２−イル〕プロピオン酸メチル（化合
物６　）　２．０　ｇを水酸化ナトリウム０．６ｇを用
いて加水分解し、反応液をｐ）１６．０に調整し、１日
放置する。析出した結晶を戸数し、これを減圧下に加熱
乾燥することにより、２−〔１ｌ−（４−メチルピペラ
ジノ）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセ
ピン−２−イル〕プロピオン酸（化合物１３）１．６ｇ
を得る。

得られた化合物１３１．５ｇを実施例８と同様な方法に
より塩酸塩に導き化合物１３の２塩酸塩１水和物（化合
物１３’）１４ｇを得る。

実施例１４゜ 実施例８と同様な方法により、３−　（１１−（４−メ
チルビベラジノ）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅ）オキセピン−２−イル〕アクリル酸エチル２．２ｇ
を水酸化ナトリウム０．７ｇを用いて加水分解すること
により、３−　（１１−（４−メチルピペラジノ）−６
，０−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イ
ルコアクリル酸く化合物１４）１．６ｇを得る。

得られた化合物１４１．４ｇを実施例８と同様な方法に
より、塩酸塩に導き、化合物１４の２塩酸塩２水和物（
化合物１４’）１．６ｇを得る。

実施例１５゜ １ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン
酸エチル　１０．９　ｇをテトラヒドロフラン１５　Ｑ
ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム０．８ｇを
加え室温にて１時間攪拌する。少量の水を加え生じた無
機塩類を戸去し、ν液を減圧下に濃縮乾固し油状の１ｌ
−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−２−ヒドロキシ
メチル−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセ
ピン（化合９＋Ａ１５　）９．０ｇを得る。

得られた化合物１５１．５ｇをアセトン（５０１Ｔ１１
）に溶解し、フマルＧ０．６ｇを加えて５０℃にて１時
間攪拌する。放冷後析出する結晶を戸数し、残圧加熱下
で乾燥することにより、化合物１５の１７マル酸塩１．
５水和物（化合物１５’）１．３ｇを得る。

実施例１６゜ 実施例１５と同様な方法により、１ｌ−（４−メチルピ
ペラジノ）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸エチル８．６ｇを水素
化リチウムアルミニウム０．６ｇを用いて還元し、得ら
れた生成物をテトラヒドロフランと酢酸エチルの混合溶
媒により、再結晶精製することにより、２−ヒドロキシ
メチル−１１−（４−メチルピペラジノ）−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン（化合物１６　
）　４．０　ｇを得る。

実施例１７゜ 実施例１５と同様な方法により、１ｌ−（２−ジエチル
アミノエチル）アミノ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔
ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸エチル１．６ｇを
水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することによ
り、油状の１ｌ−（２−ジエチルアミノエチル）アミノ
−２−ヒドロキシメチル−６，１１−ジヒドロジベンズ
（ｂ、ｅ）オキセピン（化合物１７　）　０．７６　ｇ
を得る。

得られた化合物１７０．７１ｇを実施例８と同様な方法
により塩酸塩に導き、化合物１７の２塩酸塩〈化合物１
７’）０．７３ｇを得る。

実施例１８゜ 実施例１５と同様な方法により、１ｌ−（４−メチルピ
ペラジノ）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−酢酸　２塩酸塩（化合物９′）２
．０ｇを水素化リチウムアルミニウム　０．４ｇを用い
て還元することにより、油状の２−（２−ヒドロキシエ
チル）−１１−（４−メチルピペラジノ）−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン（化合物１８）
０．９ｇを得る。

得られた化合物１８０．８ｇをインプロパツール３Ｑｍ
ｌに溶解し、８Ｍ塩化水素インプロパツール溶液５．８
ｆｆｌｌを加え１時間攪拌後析出した結晶を戸数しイソ
プロピルエーテルで洗浄後、減圧下前熱乾燥し、化合物
１８の２塩酸塩２水和物（化合物１８’）０．８ｇを＋
３る。

実施例１９゜ 参考例７で得られる化合物１．５ｇを実施例２と同様な
方法により、塩化チオニルＱ、５ｍｌを用いてクロル化
し、次いで１−メチルピペラジン１．３ｍｌと反応させ
、油状の２−（２−アセトキシ−３−エトキシプロピル
オキシ）メチル−１１−（４−メチルピペラジノ）−６
，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ。

ｅ〕オキセピン（化合物２２）１．３ｇを得る。

実施例２０゜ 実施例１９で得られる化合物１．３ｇをテトラヒドロフ
ラン３　Ｑｍｌと５％水酸化カリウム−メタノール溶液
の混合溶媒に溶解し、室温にて３０分間攪拌する。２Ｎ
塩酸水溶液を加え、反応液を中和したのち、減圧下に濃
縮する。残渣に塩化メチレン５０　Ｑｍｌと水３００＋
１１１を加え振とう後、水層を棄却する。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にａｖａすることによ
り、粗生成物を得る。

これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー・　（溶
出溶媒　ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１
０：１０：１）に付し主分画を減圧下に濃縮することに
より、油状の２−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロ
ピルオキシ）メチル−１１−（４−メチルピペラジノ）
−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン（
化合物１９）０．９ｇを得る。

得られた化合物１９０．９ｇをアセトン３９ｍ１に溶解
し、フマル酸０．２３　ｇを加え、室温にて２時間攪拌
する。減圧下に濃縮乾固し、残渣をイソプロピルエーテ
ルでトリチニレーションすることにより結晶化し、これ
を戸数し、減圧下に加熱乾燥することにより、化合物１
９の１フマル酸塩１水和物（化合物１９’）０．９ｇを
得る。

実施例２１゜ 参考例９で得られる化合物２．０ｇを実施例２と同様な
方法により塩化チオニルＱ、７ｍｌを用いてクロル化し
、次いで２−ジメチルアミノエクンチオール塩酸塩３．
０ｇと反応させ、油状の１ｌ−（２−ジメチルアミノエ
チル）チオ−２−メトキシエトキシ−メトキシメチル−
６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン（化
合物２０　）　２．５　ｇを得る。

得られた化合物２０１．１ｇを実施例１９と同様な方法
により０．３１ｇのフマル酸を用いて、化合物２０の１
７マル酸塩（化合物２０’）０．９ｇを得る。

実施例２２゜ 実施例２１と同様な方法により、参考例９で得られる１
１−ヒドロキシ−２−（２−メトキンエトキシ）メトキ
シメチル−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキ
セピン１．４ｇを塩化チオニル０．５ｍｌを用いてクロ
ル化し、次いで、１−メチルピペラジン２ｍｌと反応さ
せることにより、油状の２−（メトキシエトキシメトキ
シメチル）　−１１−（４−メチルピペラジノ）−６，
１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン（化合物
２１）０．８ｇを得る。

こうして得られた化合物２１０．８ｇを実施例１９と同
様な方法によりフマル酸０．２３　ｇを用いてフマル酸
塩０．５水和物（化合物２１’）０．７ｇを得る。

実施例２３ １１−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン
酸塩酸塩１．８ｇを塩化メチレン２Ｑｍｌおよびピリジ
ン５ｍｌからなる混合溶媒に溶解し、水冷下塩化チオニ
ルＱ、７ｍｌを滴下し、室温にて１時間攪拌する。

反応液を、ｎ−ヘキシルアミン２．３ｇおよび塩化メチ
レン１０ｍ１からなる溶液に水冷下漬下し室温にて２時
間攪拌する。氷細片を加え３０分間攪拌したのち減圧下
に濃縮乾固する。残渣に、ＩＮ塩酸水溶液１０　Ｑｍｌ
と塩化メチレン１５　Ｑｍｌを加え振とう後、水層を棄
却する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下に濃縮を行う。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
　ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０＋１
０：１）に付し、主分画を減圧下に濃縮し、油状のＮ−
へキシル−１１−（２−ジエチルアミノエチル）チオ−
６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２
−カルボキサミド（化合物２３）１．７ｇを得る。

このようにして得られた化合物１１．７ｇをアセトン５
　Ｑｍｌに溶解し、フマル酸４６０■を加え１時間攪拌
する。減圧下ａ縮乾固し、化合物２３のフマル酸塩（化
合物２３’）１．９ｇを非結晶性粉末として得る。

実施例２４ 実施例２３と同様にして１１−（４−メチルピペリジノ
−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−
２−カルボン酸塩酸塩３．０ｇと塩化チオニル１．５ｍ
ｌを用いて対応する酸クロライドを調製し、つづいてｎ
−ヘキシルアミン４．２ｇと反応させ、Ｎ−へキシル−
１１−（４−メチルピペラジノ）−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ［：ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボキサミド
（化合物２４）１．３ｇを得る。

実施例２５ 実施例２３と同様にして、１ｌ−（２−ジメチルアミノ
エチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−２−カルボン酸３．２ｇを塩化チオニル１
．３＋ｎｌを用いて酸クロリドに変換する。得られた酸
クロリドを塩化メチレン３Ｑｍｌに溶解し、これを２−
ジエチルアミノエタノール５．４ｇおよび塩化メチレン
５Ｑｍｌからなる溶液に水冷下漬下して、室温にて１時
間攪拌する。氷細片を加え３０分間攪拌したのち減圧下
にａ縮乾固する。残渣に水１０　Ｑｍｌ、エーテル３Ｑ
ｍｌを加え、さらに４Ｎ塩酸水溶液を加え、ｐＨを１．
２に調整したのち、振とうする。水層を分離し、ＩＯＮ
水酸化ナトリウム水溶液を用いて、ｐ　Ｈ１２，５に調
整する。塩化メチレン１０　Ｑｍｌを加え振とう後水層
を棄却し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄する。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮を行い、油
状の１ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−６，１
１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カル
ボン酸（２−ジエチルアミノエチル）エステル（化合物
２５　）　２．０　ｇを得る。

こうしてｉｒＰられた化合物２５　１．９ｇをアセトン
５０ｍ１に溶解し、フマル酸０．４ｇを加え１時間攪拌
する。減圧下濃縮乾固し、得られた残渣をエーテルを用
いて結晶化させ、生成した結晶をろ取し減圧加熱下に乾
燥することにより、化合物２５のフマル酸塩（化合物２
５’）０．７５ｇを得る。

実施例２６ 実施例２５と同様にして１ｌ−（４−メチルピペラジノ
）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン
−２−カルボン酸２．９ｇを塩化チオニル１．２ｍｌを
用いて、酸クロリドに変換し、次いで２−ジエチルアミ
ノエタノール５．０ｇと反応させることにより、油状の
１ｌ−（４−メチルピペラジノ）−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸（２−
ジエチルアミノエチル）エステル（化合物２６）１．６
ｇを得る。

実施例２７ 実施例２３と同様にして、１１−’（２−ジメチルアミ
ノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ
ｌオキセピン−２−カルボン酸３．５ｇを塩化チオニル
１．５ｍｌを用いて酸クロリドに変換する。得られた酸
クロリドを塩化メチレン３　Ｑｍｌに溶解し、３−エト
キシ−２−ヒドロキシプロパツール３．２ｇを塩化メチ
レン２（１ｍｌに溶解した溶液に水冷下漬下する。水冷
下にて１時間さらに室温にて３時間攪拌する。氷細片を
加えて３０分間攪拌したのち、減圧下濃縮乾固する。残
渣に塩化メチレン２０　Ｑｍｌ、水１０　Ｑｍｌを加え
て振とう後、水層を棄却する。有機層を飽和型ソウ水、
ついで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減
圧下に濃縮乾固し、得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒　ヘキサン：酢酸エチ
ル；トリエチルアミン＝１０：１０：１）に付し、主分
画を減圧下に濃縮し、油状の１ｌ−（２−ジメチルアミ
ノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ
）オキセピン−２−カルボン酸（３−エトキシ−２−ヒ
ドキシプロピル）エステル（化合物２７Ｈ，ＯｇをＢる
。

こうして得られた化合物２７　１．０ｇをアセトン５０
ｍ１に溶解し、フマル酸０．２７　ｇを加え室温にて１
時間攪拌したのち減圧下濃縮乾固することにより、アモ
ルファス状の化合物２７のフマル酸塩（化合物２７’）
１．２ｇを得る。

実施例２８ 実施例２７と同様にして、１ｌ−（４−メチルピペラジ
ノ）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピ
ン−２−カルボン酸３．７ｇを塩化チオニルｌ、２ｍｌ
を用いて、酸クロリドに変換し、次いで、３−エトキン
−２−ヒドロキシプロパツール６．６ｇと反応させ、油
状の１ｌ−（４−メチルピペラジノ）−６，１１−ジヒ
ドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（
３−エトキシ−２−ヒドロキンプロピル）エステル（化
合物２８）１．７ｇを得る。

実施例２９ 実施例２７で１等られた１ｌ−（２−ジメチルアミノエ
チル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸く３−エトキシ−２−
ヒドロキシプロピル）エステル（化合物５　）１、６０
　ｇをピリジン５ｍｌと無水酢酸１ｍｌからなる混合溶
液に加え、室温にて４時間攪拌する。氷細片を加え１時
間攪拌したのち減圧下ａ縮乾固する。

残渣に塩化メチレン１０　ＱｍｌとＩＮ塩酸水溶液５　
Ｑｍｌを加え振とう後、水層を棄却する。有機１を水洗
し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧下にａ縮乾
固し、粗生成物を得る。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒　ヘキサン：酢酸エチル：トリ
エチルアミン＝３０：１０：１）に付し、主分画を減圧
下に濃縮し、油状の１ｌ−（２−ジメチルアミノエチル
）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセ
ピン−２−カルボン酸（２−アセトキシ−３−エトキシ
プロピル）エステル（化合物２９　）　０．３８　ｇを
得る。

こうして得られた化合物２９　０．３８ｇをアセトン５
　Ｑｍｌに溶解し、フマル酸９０ｍｇを加え、室温にて
１時間攪拌したのち、減圧下ａ縮し、粗結晶を得る。こ
れをイソプロピルエーテルより再結晶し、化合物７の７
マル酸塩（化合物２９′）０、３７　ｇを得る。

実施例３０ 実施例２８により得られた１ｌ−（４−メチルピペラジ
ノ）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピ
ン−２−カルボン酸（３−エトキシ−２−ヒドロキシプ
ロピル）エステル＜化合”Ａ　２８　＞１、７　ｇを実
施例２９と同様にしてアセチル化を行い、油状の１ｌ−
（４−メチルピペラジノ）−６，１１−ジヒドロジベン
ズ［：ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸（２−アセ
トキシ−３−エトキシプロピル）エステル（化合物３０
　）　０．６　ｇを得る。

こうして得られた化合物３００．６ｇをアセトン４０ｍ
ｇ、フマル酸０．１３　ｇと室温にて１時間攪拌する。

減圧下濃縮乾固し、得られた残渣をイソプロピルエーテ
ル により結晶化し、これを戸数し、減圧加熱下乾燥するこ
とにより、化合物３０のフマル酸塩渇水和物（化合物３
０’）０．２９ｇを得る。

実施例３１ 実施例２３と同様にして、１　１−　（４−メチルピペ
ラジノ）−６．１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキ
セピン−２−カルボン酸２．５ｇを塩化チオニルＱ，３
ｍｌを用いて酸クロリドに変換し、次いで、これをジエ
チレングリコール７、　８　４　ｇと反応させ、油状の
１１−（４−メチルピペラジノ）−６．１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ，ｅｌオキセピン−２−カルボン酸（２−
（２．−ヒドロキシエトキシ）エチル〕エステル（化合
物３１）１．４ｇを得る。

こうして得られた化合物３１　　１．４ｇをアセトン１
０．Ｑｍｌ，フマル酸０．３ｇと１時間攪拌する。

減圧下ａ縮乾固することにより、化合物３１のフマル酸
塩（化合物３１’）１．３５ｇを非結晶性粉末として得
る。

実施例３２ １１−ヒドロキン−６、１１−ジヒドロジベンズ（ｂ，
ｅ：］］オキセピンー２ーカルボン酸メチル２７ｇを塩
化メチレン４Ｑｍｌに溶解し、水冷下、塩化チオニル１
．８ｇを滴下し、室温で２時間攪拌する。減圧下に濃縮
乾固し、残渣に２−アミノエタンチオール塩酸塩１．７
ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５９ｍｌを加え
６０℃で４時間攪拌する。放冷後、ＩＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液１　０　Ｑｍｌと酢酸エチルｌ　５　Ｑｍｌを
加え振とう後、水層を棄却する。有機層を水および飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
濃縮を行う。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒　酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０：
１）に付し、主分画を減圧下に５縮し、１ｌ−（２−ア
ミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル（化合物３２　
）　２．７　ｇを得る。

実施例３３ １ｋ　＜２−アミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、ｅｌオキセピン−２−カルボン酸メチル
１．５ｇをＩＮ水酸化ナトリウム６０％エタノール水溶
液１５ｍｌに溶かし、１時間半還流を行う。放冷後、減
圧下にａ縮を行い、残渣に水２Ｑ＋ｍｌを加え、さらに
４Ｎ塩酸を加えｐＨ５に調整する。室温で一晩放置した
後析出した結晶をろ取し、減圧加熱下に乾燥を行い、１
ｌ−（２−アミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸く化合物３３）１．３
ｇを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　　：３３７０．１６１０．１５８
０．１３８０ｃｍ−’このようにして得られた化合物３
３１．２ｇをイソプロパツール１５ｍｌに懸濁させ５．
８Ｍの塩化水素インプロパツール溶液１ｍｌを加える。

室温で放置した後、析出した結晶をろ取し、減圧加熱下
に乾燥を行い化合物３３の１塩酸塩（化合物３３′）０
．９ｇを得る。

実施例３４ １１−（２−アミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル
４．５ｇを塩化メチレン１０　Ｑｍｌに溶かし、水冷下
、無水トリフルオロ酢酸３．１ｇを加え、１時間攪拌す
る。反応液を冷却した希重ソウ水に注ぎ、振とう後分液
する。有機層を水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下にａ縮を行い１１−　（２−）リフルオロ
アセチルアミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベ
ンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル４６
８ｇを結晶として得る。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　：３３２０．１７００．１３００
．１１８０ｃｒ’ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ、、　ｉｐｐｍ
　）　　：２．４２−２．８３（ｍ。

２Ｈ）、　３．１５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、　３．７
９（ｓ、３Ｈ）、　４．９２および６．２（ｑ、２）１
．ＡＢｔｙｐｅ）、　５．２９（ｓ、ＩＨ）、　６．８
２（ｄ、ＩＨ）。

７．３０（ｂｓ、４Ｈ）、　７．６８（ｄｄ、ＬＨ）、
　７．９８（ｄ、ＩＨ）、　９．３０（ｂｒ、　ＬＨ） このようにして得られた１ｌ−（２−）リフルオロアセ
チルアミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ
（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル４．４ｇ
をテトラヒドロフラン５９ｍ１に溶かした溶液を、水酸
化ナトリウム０．２５　ｇをテトラヒドロフラン２００
＋１１１に懸濁させた中へ水冷下滴下する。室温で３０
分間攪拌した後、ヨウ化メチル１４．６　ｇを加え、室
温で１時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に
酢酸エチル２０　Ｑｍｌを加え可溶部分を溶解する。水
ついで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下に濃縮を行う。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒　ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２　：　１）に付し、主分画を減圧下に濃縮し、油
状の１１−　（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−）リフルオロア
セチル）アミノエチルコチオ−６，１１−ジヒドロジベ
ンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチル２．
８ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ）　：　２．４１−３．
１２（ｍ、　５）１）。

３．１９−３．６８（ｍ、２）１）、　３．８１（ｓ、
３）１）、　４．８２　　ａｎｄ６．２８（Ｑ、２Ｈ，
ＡＢｔｙｐｅ）、　５．０２（ｓ、ＩＨ）、　６．７８
（ｄ、ＩＨ）。

７．２４（ｓ、４Ｈ）、　７．６２−８．０１（ｍ、２
ｔ（）このうようにして得られた１　１−　［２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−）リフルオロアセチル）アミノエチルコ
チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、　ｅ：］］オ
キセピンー２−カルボン酸メチル２８ｇをＩＮ水酸化ナ
トリウム６０％エタノール水溶液５９ｍ１に溶解し、１
時間２０分還流を行う。放冷後、減圧下に濃縮を行い、
残渣に水５Ｑｍｌを加え、さらに４Ｎ塩酸を加えｐＨ５
に調整する。室温で放置した後、生じた結晶をろ別する
。得られた粗結晶にイソプロパツール３Ｑｍｌを加え６
０℃で３０分間攪拌し、放冷後、結晶をろ取し、減圧加
熱下に乾燥を行い、１ｌ−（２−メチルアミノエチル）
チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピ
ン−２−カルボン酸（化合物３５）１．４ｇを得る。

このようにして得られた化合物３５　１．３ｇをイソプ
ロパツール３Ｑｍｌに懸濁させ、５．８Ｍの塩化水素イ
ンプロパツール溶液１．１ｍｌを加え、室温で１時間攪
拌する。結晶をろ取し、エタノールより再結晶精製を行
い、化合物３５の１塩酸塩（化合物３５’）１．４ｇを
得る。

実施例３５ １１−　（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−）リフルオロアセチ
ル）アミノエチルコチオ−６，１１−ジヒドロジベンズ
（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸エチル１１．７
　ｇをＩＮ水酸化ナトリウム６０％エタノール水溶液１
２　Ｑｍｌに溶解し、室温で１時間攪拌する。反応液に
水１０　Ｑｍｌ、酢酸エチル３００ｍ１を加え振とう後
、有機層と水層に分液する。有機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮を行う。残渣を短い
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒　酢酸
エチル：トリエチルアミン＝１０：１）に付し、主分画
を減圧下に濃縮し、油状の１ｌ−（２−メチルアミノエ
チル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オ
キセピン−２−カルボン酸エチル（化合物３４）３．７
ｇを得る。

実施例３６ １１−ヒドロキシ−４−メチル−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸エチル５
．０ｇを塩化メチレン３　Ｑ＋ｍｌに懸濁させ、水冷下
塩化チオニル２．３ｇを加え、室温で１時間半攪拌する
。減圧下に濃縮乾燥固し、残渣に２−ジメチルアミノエ
タンチオール塩酸塩３．２ｇとＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド６５ｍ１を加え、５０〜６０℃で２時間半攪拌す
る。ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液２００ｍ１を加え酢酸
エチル２００ｍ　ｌで抽出する。有機層を水、飽和食塩
水のＩＩで洗い、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減
圧下に濃縮する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
　酢酸エチル：トリエチルアミン＝２０：１）に付し、
主分画をａ縮し、油状の１ｌ−（２−ジメチルアミノエ
チル）チオ−４−メチル−６，１１−ジヒドロジベンズ
（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸エチル（化合物
３６）５．８ｇを得る。

このようにして得られた化合物３６２．３ｇをイソプロ
パツール３５ｍ１に溶解し、８Ｍの塩化水素インプロパ
ツール溶液１．５ｍｌを加え室温で攪拌する。生じた結
晶をろ取し、イソプロパツールから再結晶Ｒ製を行い、
化合物３６の１塩酸塩１／４水和物（化合物３６’）２
．０ｇを得る。

以下余白 実施例３７゜ 実施例３６で得られる１ｌ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）チオ−４−メチル−６，１１−ジヒドロジベンズ（
１）、　ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸エチル（化合
物３６　）　３．５　ｇをＩＮ水酸化ナトリウム６０％
エタノール水溶液４　Ｑｍｌに溶解し、２時間還流する
。水３９ｍ１を加え、さらに４Ｎ塩酸を加えｐＨ５に調
整する。生じた結晶をろ取し、減圧加熱下に乾燥を行い
、１ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−４−メチ
ル−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅｌオキセピン
−２−カルボン酸（化合物３７　）　３．１　ｇを得る
。

このようにして得られた化合物３７２．８ｇをインプロ
パツール４０ｍ１に溶解し、８Ｍ塩化水素イソプロパツ
ール溶液１．５ｍｌを加え室温で攪拌する。生じた結晶
を戸数し、減圧濃縮乾固を行い化合物３７の１塩酸塩（
化合物３７’）３．０ｇを得る。

実施例３８゜ １１−ヒドロキシ−４−メチル−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸エチル１
．５ｇを塩化メチレン２５ｍ１に懸濁し、水冷下塩化チ
オニル１．２ｇを滴下する。水冷下３０分間、ついで室
温で１時間攪拌した後、減圧下に濃縮乾固する。残渣を
塩化メチレン１０ｍ１に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン
２．５ｇを塩化メチレン２　Ｑｍｌに溶かした溶液に室
温で加える。室温で２時間攪拌した後、反応液を希水酸
化ナトリウム水溶液ついで水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒　ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル：トリエチルアミン−２０：１０：１）に付
し、主分画を濃縮し、４−メチル−１１−（４−メチル
ピペラジノ）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−２−カルボン酸エチル（化合物３８）１．
３ｇを得る。

実施例３９゜ １１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−３−カルボン酸メチル６．８ｇを塩化
メチレン１０　Ｑｍｌにｇ２させ、水冷下塩化チオニル
５．９ｇを滴下する。室温で２時間攪拌した後、減圧濃
縮乾固し、残渣に塩化メチレン１０　Ｑｍｌを加え溶解
させる。Ｎ−メチルピペラジン２５ｇを塩化メチレン３
　Ｑｍｌに溶解した溶液を水冷下漬下し、室温で２時間
攪拌する。塩化メチレン１０　Ｑｍｌを加え水洗した後
無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥し、減圧濃縮を行う。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーく溶出溶媒　酢
酸工チル：トリエチルアミン＝１０：ｌ）に付し主分画
を濃縮することにより、１１−＜４−メチルピペラジノ
）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキャビン
−３−カルボン酸メチル（化合物３９）６．２ｇを得る
。

このようにして得られた化合ｔｉ３９　１．５ｇを１５
ｍｌのインプロパツールに溶解し、８．２　Ｍの塩化水
素−イソブロバノール溶液１．３ｍｌを加え室温で放置
する。生じた結晶をろ取し減圧加熱乾燥を行い、化合物
３９の２塩酸塩ス水和物（化合物３９′）１．８ｇを得
る。

実施例４０〜４５゜ 原料として第５表記載の化合物を用いる他は実施例１と
同様な方法により化合物４０〜４５および化合物４０’
　、　４１’、　４２’、　４４’および４５′を得る
。結果を第５表に示す。

実施例４６゜ １１−ヒドロキシ−６、１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅ’、オキセピン−３−カルボン酸メチル６．８ｇを塩
化メチレン１００ｆｆ１１に溶解し、水冷下、塩化チオ
ニル５．９ｇを滴下し室温で２時間攪拌する。減圧下に
濃縮乾固し、残渣に２−ジメチルアミノエタンチオール
塩酸塩７．１ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
４　Ｑｍｌを加え１２０℃で３時間攪拌する。減圧濃縮
乾固した後、水１００ｍ１を加えさらに４Ｎ塩酸を加え
ｐＨ１に調整し可溶物を溶解する。エーテル３Ｑｍｌで
洗った後、水層に４Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶液を加
えｐ）（を１２に調整する。エーテル２０　Ｑｍｌで抽
出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行
う。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
　酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０：１）に付し、
主分画を濃縮し、１ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）
チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピ
ン−３−カルボン酸メチル（化合物４６）７．７ｇを得
る。化合物４６１．５ｇをインプロパツール１５ｍｌに
溶解し、８．２Ｍ塩化水素インプロパツール溶液Ｑ、３
＋ｎｌを加え、減圧濃縮乾固する。残渣の粗結晶をイン
プロパツールから再結晶精製を行い化合物４６の１塩酸
塩（化合物４６’）１．５ｇを得る。

実施例４７〜５１゜ 原料として第６表記載の化合物を用いる池は実施例４６
と同様な方法により化合物４７〜５０゜６５および化合
物４７’、　４８’、　４９’を得る。

結果を第６表に示す。

実施例５２゜ １ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−６゜１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−３−カルボン
酸メチル（化合物４６　）　２．０　ｇをＩＮ水酸化ナ
トリウム６０％エタノール水溶液２０ｒｒ１１に溶解し
、１時間還流を行う。放冷後、減圧濃縮し、残渣に水３
Ｑｍｌを加え溶解し、４Ｎ塩酸を加えｐＨ５に調整する
。室温で１時間攪拌した後、生じた結晶をろ取し、減圧
加熱乾燥を行い１ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）チ
オ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン
−３−カルボン酸く化合物５１）１．７ｇを得る。

得られた化合物５１１．５ｇをイソロブロバノール１５
ｍｌに溶解し８．２Ｍの塩化水素インプロパツール溶液
Ｑ、３ｍｌを加え、減圧濃縮乾固する。残渣をエタノー
ルから再結晶精製を行い化合物５１の１塩酸塩３／４水
和吻（化合物５１’）１．３ｇを得る。

実施例５３〜５６゜ 原料として第７表記載の化合物を用いる池は実施例５２
と同様な方法により化合ｙＡ５２〜５５および化合物５
３’、５４’および５５′を得る。結果を第７表に示す
。

実施例５７゜ １ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−６゜１１−
ジヒドロジベンズＣｂ、ｅ〕オキセピン−３−カルボン
酸メチル（化合物３９　）　２．６　ｇをＩＮ水酸化ナ
トリウム６０％エタノール水溶液３０ｍ１に溶解し、１
時間還流を行う。減圧濃縮乾固し、残１に炭酸αクロル
ジエチル３．４　ｇ　、ヨウ化ナトリウム０．１　ｇお
よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３９ｍ１を加え、８
０〜９０℃で５時間攪拌する。

放冷後、減圧ａ縮乾固し、残渣に水５０ｍ１を加え、さ
らに４Ｎ塩酸を加えｐＨ２に調整し可溶部を溶解する。

エーテル２００＋１で洗った後、４Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を加えｐＨ１０に調整し、エーテル５　Ｑｍｌで
抽出する。有機層を水で洗った後、１１１（水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒　　クロロホルム：メ
タノール−１０：１）に付し、主分画を濃縮し、１１−
　（４−メチルピペラジノ）−６，１１−ジヒドロジベ
ンズ（ｂ、ｅｌオキセピン−３−カルボン酸　１−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル９．７　ｇ（化合物６
１　）　Ｇ得る。

化合物６１２．６ｇをフマル酸０．７ｇを゛ｒ七トン１
２　Ｑｍｌに溶解した溶液に加え、室温で攪拌した後、
減圧ａ縮し、残渣にインプロパツールを加え室温で攪拌
した後、ろ取することにより、化合物６１のフマル酸塩
％水和物（化合物６１’）２．９ｇを得る。

実施例６３〜６５゜ 原料として第８表記載の化合物を用いる他は実施例６２
と同様にして化合物６２〜６４および化合物６２′〜６
４′を得る。結果を第８表に示す。

実施例６６゜ 原亨斗として１１−ヒドロキシ−２−メチル−６゜１１
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボ
キサミド０．６５　ｇと２−ジメチルアミノエタノール
２．１　ｇを用いる他は実施例３９と同様にして化合物
６６　０．５０ｇを得る。

第　　　　５　　　　表 第　　　　６　　　　表 第　　　　７　　　　表 第　　　　８　　　　表 実施例６７゜ 実施例１と同様な方法により、３−　［１１−ヒドロキ
シ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、　ｅｅｌオキセ
ピン−２−イル〕プロピオン酸メチル２．５ｇ１無水ト
リフルオロ酢酸１．５ｍＬ２−ジメチルアミノエタンチ
オール塩酸塩１．８ｇおよび触媒量の三フブ化ホウ素エ
チルエーテル複合体から、３−〔１１〜（２−ジメチル
アミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イル〕プロピオン酸メチル（化
合物６７）２．８ｇを得る。

実施例６８゜ 実施例２と同様な方法により、３−（１１−ヒドロキシ
−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ）オキセピン−
２−イル〕プロピオン酸メチル２．５ｇ１塩化チオニル
０．９ｍｌおよびＮ−メチルピペラジン４．２ｇから３
−　［１１−（４−メチルピペラジノ）−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル〕プロ
ピオン酸メチル（化合物６８　’）　２．７　ｇを得る
。

実施例６９゜ 実施例１と同様な方法により、４−　（１１−ヒドロキ
シ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン
−２−イル〕酪酸メチル２．５ｇ、無水トリフルオロ酢
酸１．４ｍｌ、２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸
塩１．７ｇおよび触媒量の三フッ化ホウ素エチルエーテ
ル複合体から４−　［：１１−（２−ジメチルアミノエ
チル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オ
キセピン−２−イル〕酪酸メチル（化合物６９）２．５
ｇを得る。

実施例７０゜ 実施例８と同様な方法により、３−　［１１−（２−ジ
メチルアミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル〕プロピオン酸メチ
ル（化合物６１　）　２．１　ｇと水酸化ナトリウム０
．４ｇを用いて加水分解を行い、反応液を実施例９と同
様な単離、精製工程に付すことにより、３−　［１ｌ−
（２−ジメチルアミノエチル）チオ−６，１１−ジヒド
ロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル〕プロピオ
ン酸（化合物７０）１．５ｇを得る。

得られた化合物７０１．３ｇを実施例８と同様な方法で
塩酸塩に導き、化合物７０の１塩酸塩（化合物７０’）
１．４ｇを得る。

実施例７１ 実施例８と同様な方法により、３−　（１１−（４−メ
チルピペラジノ）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅ）オキセピン−２−イル〕プロピオン酸メチル（化合
物６８）２．７ｇを水酸化ナトリウム０．６　ｇを用い
て加水分解を行い、反応液を中和した後、析出した結晶
を戸数し、減圧下に加熱乾燥することにより３−　（１
１−（４−メチルピペラジノ）−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル〕プロピオン酸
（化合物７１Ｎ、７ｇを得る。

得られた化合物７１１．７ｇを実施例８と同様な方法に
より塩酸塩に導き、化合物７１の２塩酸塩（化合物７１
’）１．７５ｇを得る。

実施例７２゜ 実施例８と同様な方法により、４−ｍ−（２−ジメチル
アミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ
、ｅｌオキセピン−２−イル］醋酸メチル（化合物６９
）１．７ｇを水酸化す）　ＩＪウム０．３５　ｇを用い
て加水分解を行い、反応液を実施例９と同様な単離、精
製工程に付すことにより、４−〔１１−（２−ジメチル
アミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ
、ｅ］オキセピン−２−イル〕酪酸（化合物？２）１．
（Ｉｇを得る。

得られた化合物７２１．０ｇを実施例８と同様な方法に
より塩酸塩に導き、化合物７２の１塩酸塩０．５水和物
（化合物７２’）１．１ｇを得る。

実施例７３゜ 実施例１５と同様な方法により、３−（１１−（２−ジ
メチルアミノエチル）チオ−６，１１１ヒドロジベンズ
［ｂ、ｅ〕オキセピン−２−イル〕プロピオン酸メチル
（化合？Ｎ６７）２．８ｇを水素化アルミニウムリチウ
ム０．６ｇで還元を行い、得られる粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー１出溶ｆｆｌ　　クロロホ
ルム：メタノール＝１０：１）で精製を行い、１ｌ−（
２−ジメチルアミノエチル）チオ−２−（３−ヒドロキ
シプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン（化合物７３）１．０ｇを得る。

得られた化合物７３　　ＬＯｇを実施例１５と同様な方
法によりフマル酸塩に導き、化合物７３の１フマル酸塩
２水和物（化合物７３’）０．７ｇを得る。

実施例７４゜ 実施例１５と同様な方法により、４−　（１１−（２−
ジメチルアミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベ
ンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル〕酪酸メチル２．
５ｇを水酸化アルミニウムリチウム０．５ｇで還元を行
い、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒　クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製を行い、１ｌ−（２−ジメチルアミノエチル
）チオ−２−（４−ヒドロキンブチル）−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン（化合物７４）１
．６ｇを得る。

得られた化合物７４　１．６ｇを実施例１５と同様な方
法によりフマル酸塩に導き、化合物７４の１フマル酸塩
（化合物７４’＞１．９ｇを得る。

実施例７５゜ 実施例２と同様な方法により、１１−ヒドロキシ−６，
１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−酢
酸メチル３．０ｇ、塩化チオニル０．９ｍｌおよびＮ−
メチルホモピペラジン６．０ｇから１ｌ−（４−メチル
ホモピペラジノ）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅｌオキセピン−２−酢酸メチル（化合物７５）２．７
ｇを得る。

実施例７６゜ 実施例８と同様な方法により、１１−（４−メチルホモ
ピペラジノ）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕
オキセピン−２−酢酸メチル２．７ｇを水酸化す）ＩＪ
ウム０．４ｇを用いて加水分解を行い、反応液を実施例
９と同様な単離、精製工程に付すことにより１ｌ−（４
−メチルホモピペラジノ）−６，１１−ジヒドロジベン
ズ［ｂ、ｅ：ｌオキセピン−２−酢酸（化合物７６）２
．３ｇを得る。

得られた化合物７６２．２ｇを実施例８と同様な方法に
より塩酸塩に導き、化合物７６の２塩酸塩０．５水和物
（化合物７６’）１．６ｇを得る。

実施例７７、錠剤 常法により次の組成からなる錠剤を作成する。

１ｌ−（４−メチルピペラジノ）−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、ｅｌオキセピン−２−カルボン酸　２−
アセトキン−３−エトキシプロピル１フマル酸塩０．５
水和物（化合物３０’）　　３０ｍｇ乳糖　　　　　　
　　６０ｍｇ 馬鈴薯でんぷん　　　　　　　　　　　　３０ｍｇポリ
ビニルアルコール　　　　　　　　　　２ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　１ｍｇ色に、　　　
　　　　　微量 実施例７８．　　散剤 常法により次の組成からなる散剤を作成した。

１ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−４−メチル
−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−
２−カルボン酸エチル１塩酸塩１／４水和物（化合物３
６’）　　　　　　　　　　　　３０■乳糖　　　　　
　　２７０ｍｇ 実施例７９．　　シロップ剤 常法により次の組成からなるシロップ剤を作成した。

１１’−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−２−メチ
ル−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン
−４−カルボン酸エチル１フマル酸塩（化合物４８’＞
　　　　　　　　　　　　３００ｍｇ精製白糖　　　　
　　　　　　　　　　　４０ｍｇパラオキシ安息香酸メ
チル　　　　　　　４０ｍｇパラオキシ安息香酸プロピ
ル　　　　　　１０ｍｇストロベリー・フレーバー　　
　　　　　　０．１　ｃｃ　。

これに水を加えて全１１００　ｃｃとする。

参考例１゜ あらかじめｎ−ペンタンで洗浄した６０％水素化ナトリ
ウム１．４ｇをテトラヒドロ７ラン５Ｑｍｌに懸濁させ
、窒素雪囲気下、氷冷下にジエチルホスホノ酢酸エチル
５．５ｍｌを滴下する。０℃にて３０分間攪拌したのち
、１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ
ｌオキセピン−２−カルバルデヒド５．５ｇをテトラヒ
ドロフラン３０　Ｑｍｌに溶解した溶液を滴下する。０
℃にて１時間さらに室温にて１時間攪拌する。反応液に
酢酸エチル５００ｍ１と水２０　Ｑｍｌを加え、振とう
後、水層を棄却する。有機層を２Ｎ塩酸水溶液、飽和型
ソウ水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に６縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒　へキサン：酢酸エチル
＝１＋１）に付し、主分画を減圧下に濃縮乾固する。得
られた粗結晶をエチルエーテルから再結晶により精製し
、３−（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔
ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イルコアクリル酸エチル３．
３ｇを得る。

融点　１１５−１１６℃（エチルエーテルより再結晶）
ＩＲ（にＢｒ錠剤）　：　１７００．１６００．１４７
０．１３８０．１３００ｃＯＩ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ
１３，δｐｐｉ）　１．３３（ｔ、３Ｈ）、　４．２６
（ｑ、２ｆｌ）。

５．１５（ｓ、２Ｈ）、　６．３６（ｄ、ＩＨ）、　６
．８７−８．０２（ｍ、７ｔｌ）。

８、３３（ｄ、　ＩＨ） 元素分析値　Ｃ＋　ｓ　）（ｌｓ　Ｏ４として（％）Ｃ
Ｈ 理論値　　　？４．０１　　　５．２３実測値　　　７
４．０９　　　５．１４参考例２゜ 参考例１で得られる化合物３．３ｇをエタノール５　Ｑ
ｍｌとテトラヒドロ７ラン１００ｆｆ１１に溶解し、水
素化ホウ素す）　ＩＪウム１ｇを加え室温にて１時間攪
拌する。水とＩＮ塩酸水溶液を加え、反応液を中性にし
、減圧下ａ縮乾固する。酢酸エチル２０　Ｑｍｌと水１
００ｆｆｌｌを加え振とう後、水層を棄却し、有機層を
無水硫酸す）　ＩＪウムて乾燥する。

減圧下に濃縮乾固し、得られた粗生成物をトルエンより
再結晶精製することにより、３−Ｃ１１−ヒドロキシ−
６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２
−イルコアクリル酸エチル２．６ｇを得る。

融点　１３０−１３２℃（トルエンより再結晶）Ｉ　Ｒ
（ＫＢｒ錠剤）　：３４００．２９００．１７１０．１
６４０．１６１０１５００ｃｍ” Ｎ　ＭＲ（ＣＤＣ（１３，δｐｐｍ）　　　１．２３（
ｔ、３Ｈ）、　　４．１５（ｑ、２Ｈ）。

４、１５（ｂｒｏａｄ　ｓ、　Ｅ）、　４．９４　ａｎ
ｄ　５．８２（ＡＢＱ、　２Ｈ）。

５．６２（ｓ、ｌＨ）、　６．２３（ｄ、１）１）、　
６．５７−７．８７（ｍ。

元累分析値　ｃ、Ｈ，ｓｏ、、１／６）ルエンとして（
％）ＣＨ 理論値　　　　？　４．２９　　　　５．９２実測値　
　　　７４，１６　　　　５．９２参考例３゜ １ｌ−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６゜１１
−ジヒドロジベンズオキセピン−２−カルボン酸エチル
２０．２　ｇを実施例１５と同様な方法により水素化ア
ルミニウムリチウム２．５ｇを用いて還元し、油状の２
−ヒドロキシメチル−１１−（２〜テトラヒドロピラニ
ル）オキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅｌオ
キセピン１７．０　ｇを得る。

ＩＲ（液膜）　　３４５０．２９００．１？３０．１６
１０．１５００　ｃｒｒ’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３，δ
ｐｐｍ）　　　１．２１−２．０９（ｍ、６１０．　３
．６５−４．旧（ｍ、２）１）、　４．５０（ｓ、２Ｈ
）、　４．７９　ａｎｄ　４．８３（ｄＸ２，１）１）
、　４．７２−４．９０（ｍ、１）１）、　５．４ｉ、
　５．４５（ｓｘ２．１Ｈ）、　　５．９４．　５．９
７　　（ｄｘ２．ＩＨ）、　　６．６８−７、３８　（
ｍ、　７Ｈ） 参考例４゜ 参考例３で得られる化合物６．９ｇをあらかじめｎ−ペ
ンタンで洗った油性の６０％水素化ナトリウム１．８ｇ
とともにテトラヒドロフラン中で窒素雰囲気下、１時間
還流する。エピクロルヒドリン４．３ｇを加え、さらに
１時間半還流する。放冷後酢酸エチル１１と水５０　Ｑ
ｍｌを加え振とう後水層を棄却する。有機層をＩＮ塩酸
、飽和型ソウ水、飽和食塩水でｌ１ｌｉ次洗浄し、無水
硫酸すＭｌｌラム乾燥する。減圧下濃縮し、油状の２−
（２，３−エポキシプロピル）オキシメチル−１１−（
２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６，１１−ジヒド
ロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン４．１ｇを得る。

ＩＲ（液膜）　　２９２０．１７３０．１６２０．１５
００Ｃ！１１−’Ｎ　Ｍ　Ｒ＜ＣＤＣＩ１３＋δｐｐｍ
）　　１．２３−１．９６（ｍ、６Ｈ）、　２．４４−
４．２４＜ｍ、７）１）、　４．５６（Ｓ、２Ｈ）、　
４．９５　ａｎｄ　４．９８（ｄＸ２．１）１）、　４
．８７−５．０４（ｍ、１）１）、　５．６６　ａｎｄ
５、７０（ｓ　Ｘ２．　ＤＩ）、　６．１２　ａｎｄ　
６．１６（ｄ　Ｘ２．　ＩＨ）参考例５゜ 参考例４で得られる化合物４．１　ｇを水酸化カリウム
０．５ｇとともにエタノール中で２時間還流する。放冷
後、酢酸を加えることにより、反応液を中和し、減圧下
に濃縮する。酢酸エチル５０　Ｑｍｌと、水２．０Ｏｆ
ｆ１１を加え振とう後水層を棄却し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。減圧下に濃縮することにより、
２−（３−二トキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）
メチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−オキシ
−６，１１−ジヒドロジベンズＣｂ、ｅ）オキセピン４
．７ｇを得る。

ＩＲ（液膜）　　　３４２０．　２９００．　１７３０
．　１６２０．　１５００ｃｍ−’ＮＭＲ（口ＤＣｌ　
ａ、　　δｐｐｍ）　　　１．２２（ｔ、３ｔ（）、　
　１．２６−１．９６（ｍ、６Ｈ）、　３．１９−４．
３６（ｍ、９Ｈ）、　４．５６（ｓ、２Ｈ）。

４、７２−４．９０（ｍ、　１）１）、　４．９７　ａ
ｎｄ　５．００（ｄ　Ｘ２．１Ｎ）。

５．６８　ａｉｄ　５，７２　（ｓＸ２．１１（）、　
６．１３　ａｎｄ６、１７（ｄ　ｘ：’、　ＩＨ）、　
６．８０−７．７６（ｍ、　７）１）参考例６゜ 参考例５で得られる化合物４．７ｇをピリジン１０ｍ１
と無水酢酸２ｍｌとともに室温にて５時間攪拌する。減
圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル５０　Ｑｍｌと水２０
　Ｑｍｌを加え、振とう後水層を棄却する。

有Ｒ層を無水硫酸す）＋１ウムで乾燥後減圧下で濃縮し
、油状の２−（２−アセトキシ−３−エトキシ−プロピ
ルオキシ）メチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル
）オキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン４．６ｇを得る。

ＩＲ（液膜）　　２９００．１？４０．１６１０．１５
０００１１１−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ　、、δｐｐｍ
）、　１．２２（ｔ、３Ｈ）、　１．３５−１．９５（
＋＋＋。

６ｔ（）、　２．１４（ｓ、３Ｈ）、　３’、３０−４
．０８（ｍ、８Ｈ）。

４．５５（ｓ、２）１）、　４．９７　ａｎｄ　５．０
１　（ｄｘ２．ＬＨ）。

４、８５−５．４１　（ｍ、　２＋（）、　５．６７　
ａｎｄ　５．７１（ｄ　ｘ２．　ＬＨ）。

６、１３　ａｎｄ　６．１７（ｄ　Ｘ２．　ＬＨ）、　
６．８４−７．９０（ｍ、　７Ｈ）参考例７゜ 参考例６で得られる化合物４．６ｇをジオキサン１２　
Ｑｍｌ、水６０ｍ１、ｐ−）ルｃンスルホン酸１水和物
０．５ｇとともに４０℃にて３時間半反応する。放冷後
、飽和型ソウ水を加え、中和したのち減圧下に濃縮する
。残渣に酢酸エチル５００ｆｆｌｌ、水３０　Ｑｍｌを
加え振とう後、水層を棄却し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。減圧下濃縮シ、油状の２−（２−アセ
トキシ−３−エトキシ−プロピルオキシ）メチル−１１
−ヒドロキシ−６゜１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ：
］オキセピン３．８ｇを得る。

ＩＲ（液膜）　　３４００．２９００．１７３０．１６
１０．１４９０゜１３７０ｃｒ’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｆ　、、δｐｐｍ）　　１．１７（
ｔ、３８）、　２．０９（ｓ、３Ｈ）。

３．２８−３．７９（ｉ、６Ｈ）、　４．５１（ｓ、２
Ｈ）、　５．０６　ａｎｄ５．９６（ＡＢｑ、２）１）
、　５．７２（ｓ、ＩＨ）、　６．８１−７．７２（ｍ
、７）１） 参考例８゜ ２−ヒドロキンメチル−１１−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ〕
オキセピン（参考例３で得られる化合？Ｍ）７．６ｇを
塩化メチレン２０　Ｑｍｌに溶解し、メトキシエトキシ
メチルクロリド５．５ｇとジイソプロピルエチルアミン
１５ｍｌを加え室温にて１時間攪拌する。塩化メチレン
３０　Ｑｍｌと飽和型ソウ水１０　Ｑｍｌを加え振とう
後、水石を棄却する。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒　へキ
サン：酢酸エチル＝２　：　１）に付し、主分画をａ縮
することにより１ｌ−（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシ−２−（２−メトキシエトキシ）メトキシメチル−
６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン６．
８ｇを得る。

ＩＲ（液膜）　　２９００．１６１０．　１５００ｃｍ
−’Ｎ　ＶＩ　Ｒ（ＣＤＣｆ　３＋δｐｐｍ）　　１．
２２−１．９６（ｍ、６Ｈ）、　３．４１（ｓ、３）１
）、　　３．３８−４．１６（＋＋＋、６Ｈ）、　４．
５８（ｓ、２Ｈ）。

４．８１（ｓ、２Ｈ）、　４．７３−４．９９（ｍ、Ｉ
Ｈ）、　４．９４　ａｎｄ４．９８（ｄＸ２．ＩＨ）、
　５．６３　ａｎｄ　５．６７（ｓＸ２．１８）。

６．０９　　ａｎｃｌ　　６．１３　　（ｄＸ２．ＩＨ
）、　　６．７４−７．５９（ｍ、７Ｈ）参考例９゜ 参考例８で得られる化合物６．８ｇを参考例７と同様な
方法により〇−トルエンスルホン酸と処理することによ
り、１１−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）
メトキシメチル−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ
：］オキセピン５，２ｇを得る。

ＩＲ（液膜）　　３４００．２９００．１６１０．　１
４９０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＩ３＋δｐｐｍ）　　３．
３８（ｓ、３）１）、　３．４３−３．９２（ｍ、４Ｈ
）、　４．５５（ｓ、２）ｉ）、　４．７７（ｓ、２Ｈ
）、　５．０１ａｎｄ　５．９０（ＡＢｑ、２Ｈ）、　
５．６５（Ｓ、ＬＨ）、　６．７７−７、５８　（ｍ、
　７Ｈ） 参考例１０゜ ４−ブロモ−２−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン１３５．Ｏｇおよ
びシアン化第１銅４５．８　ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド７０　Ｑｍｌに懸濁させ、８．５時間還流する
。塩化第二鉄・６水和物１８０．０ｇ、ａ塩酸４４．５
ｍｌおよび水１．５１を加え７０℃で３０分攪拌する。

放冷後クロロホルム１．Ｏｆ！で２回抽出する。有ａｍ
を水で洗った後、無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥後減圧濃
縮する。得られた粗結晶をトルエン３０　Ｑｍｌに加熱
溶解し、活性炭を加え攪拌した後、熱時濾過を行い、ｎ
−ヘキサン１５　Ｑｍｌを加え室温にて結晶を析出させ
る。結晶をろ取し減圧乾燥を行い、２−メチル−１１−
オキソ−６゜１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−４−カルボニトリル８３．２　ｇを得る。

融点：１８１−１８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　：　２２４０．１６４０．１４７
０．１３０５ｃｒ’ＮＭＲ（ＣＤＣｉ’ｐ、δｐｐｍ）
　：　２．３７　（ｓ、　３Ｈ）、　５．３３（Ｓ、２
）１）　、　７．３５−７．８０　（ｍ、　６８）元素
分析値　Ｃｌ８８ＩＩＮＯ２として（％）ＣＨＮ 計算値　　　７７．０９　　　４．４５　　　５．６２
理論値　　　７６．８８　　　４．１９　　　５．４に
のようにして得られた２−メチル−１１−オキソ−６，
１１−ジヒドロジベンズｌ：ｂ、ｅ）オキセピン−４−
カルボニトリル６５．０　ｇを７５％硫酸１．０！に懸
濁させ、８０℃で２．５時間攪拌する。

放冷後、氷水６，０！に注ぎ、３０分間攪拌する。

生じた結晶をろ別し水洗した後、減圧加熱乾燥を行う。

得られた粗結晶をトルエン１，８１から再結晶精製を行
い、２−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ、ｅ：］］オキセピンー４−カルボキサミド
５０．８　ｇを得る。

融点：１９３−１９５℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　：　３４６０．１６４０．１５９
０．１５７０゜１４３５、１２６０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δｐｐｍ）　　：　２．３２
　　（ｓ、　　３Ｈ）。

３．５８　（ｂｒｓ、　　２Ｈ）、　　５．２８　（ｓ
、　　２）１）、　　７．２５−７．９３（ｍ、　　６
）１）。

元素分析ｆｉｆｉ　　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　Ｏ３と
して（％）ＣＨＮ 計算値　　　７１．９０　　　４．９０　　　５．２４
理論値　　　７１．８３　　　４，７１　　　５．０に
のようにして得られた２−メチル−１１−オキソ−６，
１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−４−カ
ルボキサミド１０．０　ｇをエタノール１１　Ｑｍｌに
ｙＢさせ、水素化ホウ素ナトリウム０、８５　ｇを加え
、室温で８時間攪拌する。反応液を減圧：ｊａ縮し、残
渣に水１０　Ｑｍｌを加え攪拌した後、粗結晶をろ取す
る。粗結晶をエタノール７００ｍ１から再結晶精製を行
い、１１−ヒドロキン−２−メチル−６，１１−ジヒド
ロジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピン−４−カルボキサミド
ロ、７ｇを得る。

融点：１７６−１７９℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　：　３４４０．１６４０．　１５
７０．１４４０゜１２１０ｃｒ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δｐｐｍ）　：　２．２２　
（ｓ、　３１１）。

４．５２　（ｂｒｓ、　３Ｎ）、　５．２９　ａｎｄ　
５．５７　（ｑ、　２ｆｔ、　Ａ８ｔｙｐｅ）。

５．９２　（ｓ、　ＩＨ）、　７．１２−７．４０　（
ｍ、　６ｔ（）元素分析値　Ｃ＋　ｓ　Ｈ、＝　Ｎ　Ｏ
ｓとして（％）ＣＨＮ 計算値　　　７１，３６　　　５．６１　　　５．２０
理論値　　　７１．１５　　　５．４８　　　５．０８
参考例１１゜ ２−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、ｅｌオキセピン８０．　Ｏｇ　、パーオキシニ
硫酸カリウム２００．０　ｇ及び硫酸銅１１．２ｇをア
セトニトリル２．　Ｏｊ！　、水１．２１及びピリジン
３　Ｑｍｌに懸濁し、懸濁液をゆるやかに３時間還流さ
せる。放冷後、酢酸エチル１．Ｏｌを加え、振盪し層分
離する。有機層を水、２Ｎ塩酸、飽和重曹水及び水の順
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤
に酢酸エチル）に付し、主なフラクションを濃縮するこ
とにより１１−オヰソー６．１１−ジヒドロジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピンカルバルデヒド４８．０　ｇを得る
。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　：　１５８（１，１３６０，１２
８０，１２００Ｃ１１−葛Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ
、δｐｐｍ）　：　５．２６　（ｓ、　２８）、　７．
旧−８，２９＜ｔａ、　６Ｈ）、　８．７４　（ｄ、　
１）１）、　１０．００　（ｓ、　ＩＨ）融点：１７１
−１７２℃（テトラヒドロフランより再結晶で精製） 発明の効果 化合物（１）、およびその酸付加塩もしくは金属塩は抗
アレルギー作用を有する。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ａ＾１は水素、メチル、（ＣＨ＿２）＿ｍＯＲ
   ＾１〔式中、ｍは１−４の整数であり、Ｒ＾１は水素、
   ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３、Ｃ
   Ｈ＿２ＣＨ（ＯＡ＿ｃ）ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３又
   はＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３である〕、Ｃ
   Ｈ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２ＯＲ＾１（式中、Ｒ＾１は前記
   と同義である）、ＣＨ＝ＣＨＣＯ＿２Ｒ＾２（式中、Ｒ
   ＾２は水素又は低級アルキルである）、（ＣＨ＿２）＿
   ｎＣＯ＿２Ｒ＾２（式中、ｎは１−３の整数であり、Ｒ
   ＾２は前記と同義である）、ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ＿２
   Ｒ＾２（式中、Ｒ＾２は前記と同義である）、ＣＯ＿２
   （ＣＨ＿２）＿ｌＮＲ＾３Ｒ＾４（式中、ｌは１−６の
   整数であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一もしくは異なって低
   級アルキルである）、ＣＯＮＨＲ＾５（式中、Ｒ＾５は
   低級アルキルである）、ＣＯ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＲ＾
   ６）ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３（式中、Ｒ＾６は水素
   又はアセチルである）、ＣＯ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、又はＣＯ＿２Ｘ＾１（式中、Ｘ＾
   １は水素又は低級アルキルである）である。Ａ＾２は４
   −低級アルキルピペラジノ、４−低級アルキルホモピペ
   ラジノ又は Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＾７Ｒ＾８（式中、ＹはＮＨ
   、Ｏ又はＳであり、ｐは２−５の整数であり、Ｒ＾７、
   Ｒ＾８は同一もしくは異なって水素又は低級アルキルで
   ある）である。Ａ＾３及びＡ＾４の１つはＣＯＲ＾９〔
   式中、Ｒ＾９はヒドロキシ、低級アルコキシ、１−（エ
   トキシカルボニルオキシ）エトキシ、又はアミノである
   〕又はシアノであり、他方は水素であるか、Ａ＾３が水
   素又は炭素数１−３のアルキルであって、４位の置換基
   であり、Ａ＾４が水素である。｝で表されるジベンズ〔
   ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体及びその薬理上許容される酸
   付加塩もしくは金属塩。
2. （２）ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体が式（ I
   −１） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −１） 〔式中、Ａ＾１＾ａは（ＣＨ＿２）＿ｍＯＲ＾１（式中
   、ｍ及びＲ＾１は式（ I ）におけると同義である）、
   ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２ＯＲ＾１（式中、Ｒ＾１は上
   記と同義である）、ＣＨ＝ＣＨＣＯ＿２Ｒ＾２（式中、
   Ｒ＾２は式（ I ）におけると同義である）、（ＣＨ＿
   ２）＿ｎＣＯ＿２Ｒ＾２（式中、Ｒ＾２は上記と同義で
   あり、ｎは式（ I ）におけると同義である）、又はＣ
   Ｈ（ＣＨ＿３）ＣＯ＿２Ｒ＾２（式中、Ｒ＾２は上記と
   同義である）であり、Ａ＾２＾ａは４−低級アルキルピ
   ペラジノ、４−低級アルキルホモピペラジノ又は Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＾７＾ａＲ＾８＾ａ（式中、
   Ｙ及びｐは式（ I ）におけると同義であり、Ｒ＾７＾
   ａ、Ｒ＾８＾ａは同一もしくは異なって低級アルキルで
   ある）〕で表されることを特徴とする特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。
3. （３）ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体が式（ I
   −２） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −２） 〔式中、Ａ＾１＾ｂはＣＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｌＮＲ＾
   ３Ｒ＾４（式中、ｌ、Ｒ＾３及びＲ＾４は式（ I ）に
   おけると同義である）、ＣＯＮＨＲ＾５（式中、Ｒ＾５
   は式（ I ）におけると同義である）、ＣＯ＿２ＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２（ＯＲ＾６）ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３（
   式中、Ｒ＾６は式（ I ）におけると同義である）、又
   は ＣＯ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨであ
   り、Ａ＾２＾ｂはＳ■ＮＲ＾７＾ａＲ＾８＾ａ（式中、
   Ｒ＾７＾ａおよびＲ＾８＾ａは式（ I −１）における
   と同義である）又は４−低級アルキルピペラジノである
   〕で表されることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。
4. （４）ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体が式（ I
   −３） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −３） 〔式中、Ａ＾１＾ｃはＣＯ＿２Ｘ＾１（式中、Ｘ＾１は
   式（ I ）におけると同義である）であり、Ａ＾３＾ａ
   は水素又は炭素数１−３のアルキルである。Ａ＾２＾ｃ
   はＡ＾３＾ａが水素のときはＳ■ＮＨＲ＾８＾ｂ（式中
   、Ｒ＾８＾ｂは水素又は低級アルキルである）であり、
   Ａ＾３＾ａが炭素数１−３のアルキルのときはＳ■ＮＲ
   ＾７＾ａＲ＾８＾ａ（式中、Ｒ＾７＾ａ及びＲ＾８＾ａ
   は式（ I ）におけると同義である）又は４−低級アル
   キルピペラジノである〕で表されることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体が式（ I
   −４） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −４） 〔式中、Ａ＾１＾ｄは水素又はメチルであり、Ａ＾２＾
   ｄは４−メチルピペラジノ又はＹ−（ＣＨ＿２）＿ｑＮ
   Ｒ＾７Ｒ＾８（式中、Ｙ、Ｒ＾７及びＲ＾８は式（ I
   ）におけると同義であり、ｑは２、３又は４である）で
   あり、Ａ＾３＾ｂ及びＡ＾４＾ａの１つはＣＯＲ＾９（
   式中、Ｒ＾９は式（ I ）におけると同義である）又は
   シアノであり、他方は水素である〕で表されることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＾１は水素、メチル、（ＣＨ＿２）＿ｍＯＲ
   ＾１〔式中、ｍは１−４の整数であり、Ｒ＾１は水素、 ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３、Ｃ
   Ｈ＿２ＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３又は
   ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３である〕、ＣＨ
   （ＣＨ＿３）ＣＨ＿２ＯＲ＾１（式中、Ｒ＾１は前記と
   同義である）、ＣＨ＝ＣＨＣＯ＿２Ｒ＾２（式中、Ｒ＾
   ２は水素又は低級アルキルである）、（ＣＨ＿２）＿ｎ
   ＣＯ＿２Ｒ＾２（式中、ｎは１−３の整数であり、Ｒ＾
   ２は前記と同義である）、ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ＿２Ｒ
   ＾２（式中、Ｒ＾２は前記と同義である）、ＣＯ＿２（
   ＣＨ＿２）＿ｌＮＲ＾３Ｒ＾４（式中、ｌは１−６の整
   数であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一もしくは異なって低級
   アルキルである）、ＣＯＮＨＲ＾５（式中、Ｒ＾５は低
   級アルキルである）、ＣＯ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＲ＾６
   ）ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３（式中、Ｒ＾６は水素又
   はアセチルである）、ＣＯ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、又はＣＯ＿２Ｘ＾１（式中、Ｘ＾１
   は水素又は低級アルキルである）である。Ａ＾２は４−
   低級アルキルピペラジノ、４−低級アルキルホモピペラ
   ジノ又は Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＾７Ｒ＾８（式中、ＹはＮＨ
   、Ｏ又はＳであり、ｐは２−５の整数であり、Ｒ＾７、
   Ｒ＾８は同一もしくは異なって水素又は低級アルキルで
   ある）である。Ａ＾３及びＡ＾４の１つはＣＯＲ＾９〔
   式中、Ｒ＾９はヒドロキシ、低級アルコキシ、１−（エ
   トキシカルボニルオキシ）エトキシ、又はアミノである
   〕又はシアノであり、他方は水素であるか、Ａ＾３が水
   素又は炭素数１−３のアルキルであって４位の置換基で
   あり、Ａ＾４が水素である。）で表されるジベンズ〔ｂ
   ，ｅ〕オキセピン誘導体又はその薬理上許容される酸付
   加塩もしくは金属塩を有効成分として含有する抗アレル
   ギー剤。