JPS6317877A - ジベンズ〔b,e〕オキセピン誘導体及び抗アレルギ−剤 - Google Patents
ジベンズ〔b,e〕オキセピン誘導体及び抗アレルギ−剤Info
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Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はジベンズ[b、e]オキセピン誘導体およびこ
れを有効成分とする抗アレルギー剤に関する。
れを有効成分とする抗アレルギー剤に関する。
従来の技術
従来、抗炎症作用、抗アレルギー作用又は抗喘息作用を
有する多くのジベンズ〔b、e〕オキセピン誘導体が知
られている。
有する多くのジベンズ〔b、e〕オキセピン誘導体が知
られている。
すなわち、J、 Med、 Chem、、 21.6
33(1978)は11位にオキソを有するジベンズ〔
b、e〕オキセピン誘導体が抗炎症作用を有することを
報告している。又、米国特許4282365は11位に
低級アルキノペヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルス
ルホニル、アリールチオ、アミノ、ホルムアミド又はイ
ミダゾリルを有するジベンズ〔b、e)オキセピン誘導
体を喘息等のアレルギー症状を治療又は処置するのに用
い得ることを記載している。又特開昭56−15008
2は11位に4−メチルピペラジノ及び2位にメチノベ
エチル、メトキシ、フルオロ又はクロロを有するジベン
ズ(b、e)オキセピン誘導体が抗喘息作用を有するこ
とを報告している。又特開昭58−126883は11
位にジアルキルアミノエチルチオ及び1〜4位のいずれ
かにアルキル又はハロゲンを有するジベンズ〔b,e〕
オキセピン誘導体が抗喘息作用を有することを報告して
いる。特開昭59−2278T9は11位にジアルキル
アミノアルキルオキシ及び2位にアルキル又はハロゲン
ヲ有するジベンズ(b、e)オキセピン誘導体が抗アレ
ルギー作用を有することを開示している。
33(1978)は11位にオキソを有するジベンズ〔
b、e〕オキセピン誘導体が抗炎症作用を有することを
報告している。又、米国特許4282365は11位に
低級アルキノペヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルス
ルホニル、アリールチオ、アミノ、ホルムアミド又はイ
ミダゾリルを有するジベンズ〔b、e)オキセピン誘導
体を喘息等のアレルギー症状を治療又は処置するのに用
い得ることを記載している。又特開昭56−15008
2は11位に4−メチルピペラジノ及び2位にメチノベ
エチル、メトキシ、フルオロ又はクロロを有するジベン
ズ(b、e)オキセピン誘導体が抗喘息作用を有するこ
とを報告している。又特開昭58−126883は11
位にジアルキルアミノエチルチオ及び1〜4位のいずれ
かにアルキル又はハロゲンを有するジベンズ〔b,e〕
オキセピン誘導体が抗喘息作用を有することを報告して
いる。特開昭59−2278T9は11位にジアルキル
アミノアルキルオキシ及び2位にアルキル又はハロゲン
ヲ有するジベンズ(b、e)オキセピン誘導体が抗アレ
ルギー作用を有することを開示している。
特開昭60−28972は11位に4−アルキルピペラ
ジノ、3−キヌクリジルアミノ、ジアルキルアミノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノアルキルチオ又はジアル
キルアミノアルキルアミノ、及び2位にシアノ、5−テ
トラゾリノペ力ルバモイル又は置換オキシカルボニルを
有するジベンズ[:b、elオキセピン誘導体が抗アレ
ルギー作用を有することを開示している。
ジノ、3−キヌクリジルアミノ、ジアルキルアミノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノアルキルチオ又はジアル
キルアミノアルキルアミノ、及び2位にシアノ、5−テ
トラゾリノペ力ルバモイル又は置換オキシカルボニルを
有するジベンズ[:b、elオキセピン誘導体が抗アレ
ルギー作用を有することを開示している。
発明が解決しようとする問題点
新規かつ有用な抗アレルギー作用を有する化合物は常に
求められている。
求められている。
問題点を解決するための手段
本発胡の優れた抗アレルギー作用を有するジベンズ〔b
、elオキセピン誘導体は次の式で表される: (式中、AIは水素、メチル、(C)12)−OR’
C式中、1nは1−4の整数であり、R1は水素、CH
2Cl(OH)C1120CI(zc)13、CHzC
tl(OAc)CH20CH2CH3又はCH20CH
2CII□0C11,である)、CH(CH3)CH2
[IR’ (式中、R1は前記と同義である)、Cト
ロHCO,R2(式中、R2は水素又は低級アルキルで
ある) 、(CL)l、CO□R2(式中、nは1−3
の整数であり、R2は前記と同義である) 、CH(C
I+、)CO□R2(式中、R2は前記と同義である)
、七〇□(CH2) t NR3R’ (式中、tは
1−6の整数であり、R3、R4は同一もしくは異なっ
て低級アルキルである) 、C0NHR’ (式中、R
5は低級アルキルである)、CO□CH2CH(OR’
) C)1.0C)12C)13(式中、R6は水素又
はアセチルである)、CO□CH,CH20CH2CH
,O)I、又はCD、X’ (式中、x′ハ水素又は
低級アルキルである)である。A2は4−低級アルキル
ピペラジノ、4−低級アルキルホモピペラジノ又はY−
(CH2)、NR’R” (式中、YはNH2O又は
Sであり、pは2−5の整数であり、R7、R8は同一
もしくは異なって水素又は低級アルキルである)である
。A3およびA4の1つはCUR’ C式中、R9はヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、1−(エトキシカルボニル
オキシ)エトキン、又はアミノである〕又はシアノであ
り、他方は水素であるか、A3が水素又は炭素数1−3
のアルキルであって44位の置換基であり、A4が水素
である。) 〔以下、式(1)で表される化合物を化合
物(1)という。
、elオキセピン誘導体は次の式で表される: (式中、AIは水素、メチル、(C)12)−OR’
C式中、1nは1−4の整数であり、R1は水素、CH
2Cl(OH)C1120CI(zc)13、CHzC
tl(OAc)CH20CH2CH3又はCH20CH
2CII□0C11,である)、CH(CH3)CH2
[IR’ (式中、R1は前記と同義である)、Cト
ロHCO,R2(式中、R2は水素又は低級アルキルで
ある) 、(CL)l、CO□R2(式中、nは1−3
の整数であり、R2は前記と同義である) 、CH(C
I+、)CO□R2(式中、R2は前記と同義である)
、七〇□(CH2) t NR3R’ (式中、tは
1−6の整数であり、R3、R4は同一もしくは異なっ
て低級アルキルである) 、C0NHR’ (式中、R
5は低級アルキルである)、CO□CH2CH(OR’
) C)1.0C)12C)13(式中、R6は水素又
はアセチルである)、CO□CH,CH20CH2CH
,O)I、又はCD、X’ (式中、x′ハ水素又は
低級アルキルである)である。A2は4−低級アルキル
ピペラジノ、4−低級アルキルホモピペラジノ又はY−
(CH2)、NR’R” (式中、YはNH2O又は
Sであり、pは2−5の整数であり、R7、R8は同一
もしくは異なって水素又は低級アルキルである)である
。A3およびA4の1つはCUR’ C式中、R9はヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、1−(エトキシカルボニル
オキシ)エトキン、又はアミノである〕又はシアノであ
り、他方は水素であるか、A3が水素又は炭素数1−3
のアルキルであって44位の置換基であり、A4が水素
である。) 〔以下、式(1)で表される化合物を化合
物(1)という。
他の式番号の化合物についても同様。〕式(1)の各基
の定義において、低級アルキルは炭素数1−6のアルキ
ル、例えばメチノペエチル、プロピル等を包含する(こ
のことは4−低級アルキルピペラジノや4−低級アルキ
ルホモピペラジノの低級アルキルにも適用する)。さら
に、炭素数1−3のアルキルはメチノベエチル等ヲ包含
する。低級アルコキシは炭素数1−6のアルコキシ、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等を包含する。
の定義において、低級アルキルは炭素数1−6のアルキ
ル、例えばメチノペエチル、プロピル等を包含する(こ
のことは4−低級アルキルピペラジノや4−低級アルキ
ルホモピペラジノの低級アルキルにも適用する)。さら
に、炭素数1−3のアルキルはメチノベエチル等ヲ包含
する。低級アルコキシは炭素数1−6のアルコキシ、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等を包含する。
化合物(1)はすべての可能な光学異性体を包含する。
化合物(1)中薬理活性の面から好ましいのは次の4つ
の式で表される化合物である:〔式中、AI4は(C)
12)、OR’ (式中、m及びR1は式(+)おけ
ると同義である)、l:H(C)1.)CH20R+(
式中、R1は上記と同義である) 、C)I=C)IC
O□R2(式中、R2は式(1)におけると同義である
)、(C)12)、、CO□R2(式中、R2は上記と
同義であり、nは式(1)におけると同義である)、又
はC)1(C)1.)CO2R2(式中、R2は上記と
同義である)であり、^2″は4−低級アルキルピペラ
ジノ、4−低級アルキルホモピペラジノ又はY−(CH
2)、NR”R”(式中、Y及びpは式(1)における
と同義であり、Rla、Rlaは同一もしくは異なって
低級アルキルである)〕、 〔式中、AlbはCD□(CH2) t NR3R’
(式中、ji’及びR4は式(1)におけると同義で
ある)、C0NHR’ (式中、R5は式(1)におけ
ると同義である)、CD□CH,CH2(OR’)CH
20CH2CH,(式中、R@は式(1)におけると同
義である)、又は CD、C)12CH20C)I2CO,OHテアリ、A
2b+;!S #NIl”R”(式中、Rffa及びR
ollは式(I−1)におけると同義である)又は4−
低級アルキルピペラジノである〕、 〔式中、A1cハcO,X’ (式中、x’ハ式(I
’) l:おけると同義である)であり、A3aは水素
又は炭素数1−3のアルキルである。A2eは^3aが
水素のときはS/X/NHR8b(式中、R8bは水素
又は低級アルキルである)であり、A3″が炭素数1−
3のアルキルノドきハS/X−/NR7aR8′1(式
中、Rea及びR”it式(1)におけると同義である
)又は4−低級アルキルビペラジノである〕、及び 〔式中 、41Mは水素又はメチルであり、A2dは4
−メチルピペラジノ又はY−(CH2)、 NR’R”
(式中、Y、R’及びR8は式(I)におけると同義
であり、qは2,3又は4であ6)であり、A”及びA
”の1つはCOR’ (式中、R9は式(I)にふけ
ると同義である)又はシアノであり、他方は水素である
。〕。
の式で表される化合物である:〔式中、AI4は(C)
12)、OR’ (式中、m及びR1は式(+)おけ
ると同義である)、l:H(C)1.)CH20R+(
式中、R1は上記と同義である) 、C)I=C)IC
O□R2(式中、R2は式(1)におけると同義である
)、(C)12)、、CO□R2(式中、R2は上記と
同義であり、nは式(1)におけると同義である)、又
はC)1(C)1.)CO2R2(式中、R2は上記と
同義である)であり、^2″は4−低級アルキルピペラ
ジノ、4−低級アルキルホモピペラジノ又はY−(CH
2)、NR”R”(式中、Y及びpは式(1)における
と同義であり、Rla、Rlaは同一もしくは異なって
低級アルキルである)〕、 〔式中、AlbはCD□(CH2) t NR3R’
(式中、ji’及びR4は式(1)におけると同義で
ある)、C0NHR’ (式中、R5は式(1)におけ
ると同義である)、CD□CH,CH2(OR’)CH
20CH2CH,(式中、R@は式(1)におけると同
義である)、又は CD、C)12CH20C)I2CO,OHテアリ、A
2b+;!S #NIl”R”(式中、Rffa及びR
ollは式(I−1)におけると同義である)又は4−
低級アルキルピペラジノである〕、 〔式中、A1cハcO,X’ (式中、x’ハ式(I
’) l:おけると同義である)であり、A3aは水素
又は炭素数1−3のアルキルである。A2eは^3aが
水素のときはS/X/NHR8b(式中、R8bは水素
又は低級アルキルである)であり、A3″が炭素数1−
3のアルキルノドきハS/X−/NR7aR8′1(式
中、Rea及びR”it式(1)におけると同義である
)又は4−低級アルキルビペラジノである〕、及び 〔式中 、41Mは水素又はメチルであり、A2dは4
−メチルピペラジノ又はY−(CH2)、 NR’R”
(式中、Y、R’及びR8は式(I)におけると同義
であり、qは2,3又は4であ6)であり、A”及びA
”の1つはCOR’ (式中、R9は式(I)にふけ
ると同義である)又はシアノであり、他方は水素である
。〕。
化合物(1)は以下の製法又はそれと同等の方法によっ
て得ることができる。
て得ることができる。
製法A:
(n) (1) (1−1−
1)〔式中、A”” ハ(CH2)、 C02R” (
式中、R”は低級アルキルであり、nは式(I)におけ
ると同義であル) 又ハCH(CH3)C0□R2a(
式中、R”It上記と同義である)であり、A2aは(
1−1)におけると同義である。〕 化合物(n)及び1〜2当量の塩化チオニルとを不活性
溶媒(例えばメチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン、酢酸エチノペテトラヒドロフラン、N、
N−ジメチルスルホキシド等)中、氷冷〜室温までの適
当な温度で30分〜3時間反応させる。反応混合物その
もの、又は塩化チオニルを過剰に用いた場合はそこから
過剰の塩化チオニルを留出し必要に応じ当該溶媒を加え
た後、化合物(II)に対し、1−10当量の化合物(
I[I)又はそ酸付加塩を加え、さらに必要なら1−2
当量の塩基、例えばトリエチルアミンを加える。ついで
混合物を氷冷〜使用溶媒の沸点までの適当な温度で30
分〜10時間反応に服せしめることにより、目的(ヒ合
物(1−1−1)を得ることができる。
1)〔式中、A”” ハ(CH2)、 C02R” (
式中、R”は低級アルキルであり、nは式(I)におけ
ると同義であル) 又ハCH(CH3)C0□R2a(
式中、R”It上記と同義である)であり、A2aは(
1−1)におけると同義である。〕 化合物(n)及び1〜2当量の塩化チオニルとを不活性
溶媒(例えばメチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン、酢酸エチノペテトラヒドロフラン、N、
N−ジメチルスルホキシド等)中、氷冷〜室温までの適
当な温度で30分〜3時間反応させる。反応混合物その
もの、又は塩化チオニルを過剰に用いた場合はそこから
過剰の塩化チオニルを留出し必要に応じ当該溶媒を加え
た後、化合物(II)に対し、1−10当量の化合物(
I[I)又はそ酸付加塩を加え、さらに必要なら1−2
当量の塩基、例えばトリエチルアミンを加える。ついで
混合物を氷冷〜使用溶媒の沸点までの適当な温度で30
分〜10時間反応に服せしめることにより、目的(ヒ合
物(1−1−1)を得ることができる。
製法B:
(rV) (V)(V
l) (I−1−2)(式中、A
2a及びR2aはそれぞれ式(1−1)及び式(II)
におけると同義である)。
l) (I−1−2)(式中、A
2a及びR2aはそれぞれ式(1−1)及び式(II)
におけると同義である)。
化合物(IV)に対し1−1.5当量のジアルキルホス
ホノ酢酸アルキル、例えばジエチルホスホノ酢酸エチル
等と化合物<N>に対し1−1.5当量の水素化ナトリ
ウムとをエチルエーテノペテトラヒドロフラン、トルエ
ン等の不活性溶媒中、水冷下30分から1時間反応させ
た後、さらに化合物(IV)を加え水冷から室温までの
適宜な温度で1−3時間反応させて化合物(V)を得る
。化合物(V)と0.5−1当量の水素化ホウ素ナトリ
ウムとをメタノールあるいはエタノール等の溶媒中必要
に応じさらにテトラヒドロフランを加えた溶媒中室温で
1−3時間反応させ化合物(Vl)を得る。
ホノ酢酸アルキル、例えばジエチルホスホノ酢酸エチル
等と化合物<N>に対し1−1.5当量の水素化ナトリ
ウムとをエチルエーテノペテトラヒドロフラン、トルエ
ン等の不活性溶媒中、水冷下30分から1時間反応させ
た後、さらに化合物(IV)を加え水冷から室温までの
適宜な温度で1−3時間反応させて化合物(V)を得る
。化合物(V)と0.5−1当量の水素化ホウ素ナトリ
ウムとをメタノールあるいはエタノール等の溶媒中必要
に応じさらにテトラヒドロフランを加えた溶媒中室温で
1−3時間反応させ化合物(Vl)を得る。
化合物(Vl)を製法Aと同様に処理して化合物(1−
1−2)を得る。
1−2)を得る。
製法C:
(I−1−3) (I−1−4)〔
式中、A2aは式(I−1)におけると同義であり、A
IabitA”” (式(II)におけると同義)又は
C)l=cHcOOR” (式中、R2’il: (I
I ) !、:オケルト同義テアル)テアリ、A”cハ
(CH2) 、、C00)I (式中、rr ハ式(1
) lニオケル(!:同iであル) 、CH(C)I3
)COOH又はCH=CHC0OHである〕。
式中、A2aは式(I−1)におけると同義であり、A
IabitA”” (式(II)におけると同義)又は
C)l=cHcOOR” (式中、R2’il: (I
I ) !、:オケルト同義テアル)テアリ、A”cハ
(CH2) 、、C00)I (式中、rr ハ式(1
) lニオケル(!:同iであル) 、CH(C)I3
)COOH又はCH=CHC0OHである〕。
化合物(I−1〜3)を水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の塩基の含水メタノールあるいは含水エタノール
等への溶液中で室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な
温度で保持して加水分解させることにより化合物(1−
1−4)を得る。
ウム等の塩基の含水メタノールあるいは含水エタノール
等への溶液中で室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な
温度で保持して加水分解させることにより化合物(1−
1−4)を得る。
製法D:
(■) (1−1−5)〔式中
、A2a は式(1−1)におけると同義であり、A5
はCD0R2(式中、R2は式(1)におけると同義で
ある) 、CH=CHC0OR” (式中、R2は上記
と同義である) 、(C)12)、−CDOR2(式中
、R2は上記と同義である)又はCH([:J)COO
R” (式中、R2は上記と同義である)であり、71
1adは(CH2)、OH(式中、mは式(I)におけ
ると同義である)又はCH(C1(、)CI(20)1
である〕。
、A2a は式(1−1)におけると同義であり、A5
はCD0R2(式中、R2は式(1)におけると同義で
ある) 、CH=CHC0OR” (式中、R2は上記
と同義である) 、(C)12)、−CDOR2(式中
、R2は上記と同義である)又はCH([:J)COO
R” (式中、R2は上記と同義である)であり、71
1adは(CH2)、OH(式中、mは式(I)におけ
ると同義である)又はCH(C1(、)CI(20)1
である〕。
化合物(■)と0.5−2当量の水素化アルミニウムリ
チウムとをエチルエーテル、テトラヒドロプラン、トル
エン等の不活性溶媒中、水冷から用いた溶媒の沸点の間
の適宜な温度で1−3時間反応させることにより、化合
物(1−1−5)を得11法E: (1ζ) (IX)
(X)(X+)
(XII)(X+ l I)
N−1−6)〔式中、^1及びA1″dはそれぞれ式
(I−1)及び式(1−1−5)におけると同義であり
、RIGは低級アルキル又は酸性条件で除去し得るヒド
ロキシ保護基であり、^6はCD0R2°(式中、R2
aは式(n)におけると同義である) 、CI=C)I
cOOR”(式中、R”は上記と同義であ6 ) 、(
Cl(2)、CDOR”(式中、82Mは上記と同義で
あり、nは式(1)におけると同義である)又はC)l
(C)13)CDOR” (式中、R2aは上記と同
義である)であり、Zは(CH2)、0(式中、mは式
(I)におけると同義である)又は口H(CH3) C
)1.0である〕。
チウムとをエチルエーテル、テトラヒドロプラン、トル
エン等の不活性溶媒中、水冷から用いた溶媒の沸点の間
の適宜な温度で1−3時間反応させることにより、化合
物(1−1−5)を得11法E: (1ζ) (IX)
(X)(X+)
(XII)(X+ l I)
N−1−6)〔式中、^1及びA1″dはそれぞれ式
(I−1)及び式(1−1−5)におけると同義であり
、RIGは低級アルキル又は酸性条件で除去し得るヒド
ロキシ保護基であり、^6はCD0R2°(式中、R2
aは式(n)におけると同義である) 、CI=C)I
cOOR”(式中、R”は上記と同義であ6 ) 、(
Cl(2)、CDOR”(式中、82Mは上記と同義で
あり、nは式(1)におけると同義である)又はC)l
(C)13)CDOR” (式中、R2aは上記と同
義である)であり、Zは(CH2)、0(式中、mは式
(I)におけると同義である)又は口H(CH3) C
)1.0である〕。
酸性条件下で除去し得るヒドロキシ保護基としては、例
えば2−テトラヒドロフラニノペ 1−エトキシエチノ
ペ2−メトキシエチル等があげられる。
えば2−テトラヒドロフラニノペ 1−エトキシエチノ
ペ2−メトキシエチル等があげられる。
化合物(■)と0.5−1当量の水素化アルミニウムリ
チウムとをエチルエーテノベテトラヒドロフラン、トル
エン等の不活性溶媒中、水冷から用いた溶媒の沸点の間
の適宜な温度で1−3時間反応を行うことにより化合物
(IX)を得る。化合物(IX)と1〜1.2当量の水
素化ナトリウムとをエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、N、N−ジメチルホルムアミド等の不活
性溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度
で1−2時間反応させた後、化合物(IX)に対し1−
3当量のエピクロルヒドリンあるいはエビブロモヒドリ
ンを加え、同温度で1−3時間反応させることにより化
合物(X)を得る。化合物(X)を水酸化カリウムある
いは水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、エタノール中
で1〜3時間還流することにより化合物(XI)を得る
。化合物(XI)と当量もしくは過剰量、例えば1−5
当量の無水酢酸とをピリジン中、必要に応じ、さらにエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒を加
え、水冷から室温の間の適宜な温度で4−10時間反応
させることにより化合物(XII)を得る。
チウムとをエチルエーテノベテトラヒドロフラン、トル
エン等の不活性溶媒中、水冷から用いた溶媒の沸点の間
の適宜な温度で1−3時間反応を行うことにより化合物
(IX)を得る。化合物(IX)と1〜1.2当量の水
素化ナトリウムとをエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、N、N−ジメチルホルムアミド等の不活
性溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度
で1−2時間反応させた後、化合物(IX)に対し1−
3当量のエピクロルヒドリンあるいはエビブロモヒドリ
ンを加え、同温度で1−3時間反応させることにより化
合物(X)を得る。化合物(X)を水酸化カリウムある
いは水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、エタノール中
で1〜3時間還流することにより化合物(XI)を得る
。化合物(XI)と当量もしくは過剰量、例えば1−5
当量の無水酢酸とをピリジン中、必要に応じ、さらにエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒を加
え、水冷から室温の間の適宜な温度で4−10時間反応
させることにより化合物(XII)を得る。
化!+ (X II )を水を含んだテトラヒドロフラ
ン、1.4−ジオキサン等の溶媒中、触媒量の酸、例え
ば塩酸、硫酸、p−)ルエンスルホン酸等の存在下室温
から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で3−6時間反
応することにより化合物(XIII)を得る。化合物(
XIII)を製法Aと同様に処理することにより化合物
(1−1−6)を得る。化合物(1−1−6)を水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、メタ/
−ル、エタノーノヘテトラヒドロフラン等の溶媒中室温
で加水分解を行うことにより目的とする化合物(I−1
−7)を得る。
ン、1.4−ジオキサン等の溶媒中、触媒量の酸、例え
ば塩酸、硫酸、p−)ルエンスルホン酸等の存在下室温
から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で3−6時間反
応することにより化合物(XIII)を得る。化合物(
XIII)を製法Aと同様に処理することにより化合物
(1−1−6)を得る。化合物(1−1−6)を水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、メタ/
−ル、エタノーノヘテトラヒドロフラン等の溶媒中室温
で加水分解を行うことにより目的とする化合物(I−1
−7)を得る。
製法F:
(IX) (X■)n)1
(XV)
(I−1−8)
〔式中、A2a、 AladSRIG及び2はそれぞれ
式(I−1)、(1−1−5)、(■)及び(X)にお
けると同義である〕。
式(I−1)、(1−1−5)、(■)及び(X)にお
けると同義である〕。
製法Eで得られる化合物(IX)と1−2当量のメトキ
シエトキシメチルクロリドとを1−4当量のジイソプロ
ピルエチルアミンの存在下、塩化メチレン中、室温で1
−3時間反応させることにより化合物(XIV)を得る
。
シエトキシメチルクロリドとを1−4当量のジイソプロ
ピルエチルアミンの存在下、塩化メチレン中、室温で1
−3時間反応させることにより化合物(XIV)を得る
。
化合物(XrV)を水を含んだテトラヒドロフラン、1
.4−ジオキサン等の溶媒中、触媒量の酸、例えば塩酸
、硫酸、p−)ルエンスルホン酸等の存在下室温から用
いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で保持することにより
化合物(XV)を得る。
.4−ジオキサン等の溶媒中、触媒量の酸、例えば塩酸
、硫酸、p−)ルエンスルホン酸等の存在下室温から用
いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で保持することにより
化合物(XV)を得る。
化合物(XV)を製法Aと同様に処理することにより化
合物(I−1−8)を得る。
合物(I−1−8)を得る。
製法G:
(XVI) (XVn) (1
−2)〔式中、Rl lは0−(C)12) t NR
3R’ (式中、1SR3及びR4は式(1)におけ
ると同義である) 、N)IR’(式中、R5は式(I
)におけると同義である)、0CHtCH(OR’)
CH,OCH,CH3(式中、R8は式(I)における
と同義である)又は0CH2CH20C)+2CH20
)1であり、^+b及びA2bは式(1−2)における
と同義である〕。
−2)〔式中、Rl lは0−(C)12) t NR
3R’ (式中、1SR3及びR4は式(1)におけ
ると同義である) 、N)IR’(式中、R5は式(I
)におけると同義である)、0CHtCH(OR’)
CH,OCH,CH3(式中、R8は式(I)における
と同義である)又は0CH2CH20C)+2CH20
)1であり、^+b及びA2bは式(1−2)における
と同義である〕。
化合物(XVI)と1−2当量の塩化チオニルとをピリ
ジンの存在下、必要ならば塩化メチレン、エチルエーテ
ノペベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中氷冷から室温
までの適宜な温度で1−3時間反応させる。ついで、反
応液そのものに、または塩化チオニルを過剰に用いた場
合には過剰の塩化チオニルを留去し、必要に応じ前記溶
媒を加えた後、化合物(XVI)に対し1−3当量の化
合物(X■)を加え水冷から室温までの適宜な温度で1
−3時間反応を行わせることにより化合物(I−2)を
生成させる。
ジンの存在下、必要ならば塩化メチレン、エチルエーテ
ノペベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中氷冷から室温
までの適宜な温度で1−3時間反応させる。ついで、反
応液そのものに、または塩化チオニルを過剰に用いた場
合には過剰の塩化チオニルを留去し、必要に応じ前記溶
媒を加えた後、化合物(XVI)に対し1−3当量の化
合物(X■)を加え水冷から室温までの適宜な温度で1
−3時間反応を行わせることにより化合物(I−2)を
生成させる。
製法H:
(I−2−1)
化合物(I−2−1)と1−3当量の無水酢酸とをピリ
ジン存在下、必要に応じ塩化メチレン、エチルエーテル
、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、水冷から室温
の間の適宜な温度で1−5時間反応させることにより化
合物(I−2−2)を生成させる。
ジン存在下、必要に応じ塩化メチレン、エチルエーテル
、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、水冷から室温
の間の適宜な温度で1−5時間反応させることにより化
合物(I−2−2)を生成させる。
製法I:
(入■) (入l入) (1−6−
1)〔式中、x1″は低級アルキルであり、A2c+″
はA3mが水素のときS〜NH2であり、A3aが炭素
数1−3のアルキルのときSへ/NR7aR8″(式中
、Rffa及びR8″は式(I−1)におけると同義で
ある)又は4−低級アルキルビペラジノである。〕化合
物(X■)と1−2当量の塩化チオニルとヲ塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミ
ド等の不活性溶媒中、水冷から室温下に30分間から3
時間反応させる。
1)〔式中、x1″は低級アルキルであり、A2c+″
はA3mが水素のときS〜NH2であり、A3aが炭素
数1−3のアルキルのときSへ/NR7aR8″(式中
、Rffa及びR8″は式(I−1)におけると同義で
ある)又は4−低級アルキルビペラジノである。〕化合
物(X■)と1−2当量の塩化チオニルとヲ塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミ
ド等の不活性溶媒中、水冷から室温下に30分間から3
時間反応させる。
ついで、反応液そのものに、または塩化チオニルを過剰
に用いた場合には過剰の塩化チオニルを留去し、必要に
応じ前記溶媒を加えた後、化合物(X■)に対し1−5
当量の化合物(XIX)もしくはその酸付加塩および必
要に応じ化合物(X■)に対し1−2当量のトリエチル
アミン等の塩基を加えて氷冷から用いた溶媒の沸点の間
の適宜な温度で30分間から10時間反応させることに
より化合物(1−3−1)を得る。
に用いた場合には過剰の塩化チオニルを留去し、必要に
応じ前記溶媒を加えた後、化合物(X■)に対し1−5
当量の化合物(XIX)もしくはその酸付加塩および必
要に応じ化合物(X■)に対し1−2当量のトリエチル
アミン等の塩基を加えて氷冷から用いた溶媒の沸点の間
の適宜な温度で30分間から10時間反応させることに
より化合物(1−3−1)を得る。
製法J:
(1−3−2) (XX)(
XXi) (1−3−3)〔
式中、xl、A3a、 Rub及びX”はそれ(’t’
L式(1)、(I−3)、(1−1)及び(X■)にお
けると同義である〕。
XXi) (1−3−3)〔
式中、xl、A3a、 Rub及びX”はそれ(’t’
L式(1)、(I−3)、(1−1)及び(X■)にお
けると同義である〕。
製法Iで得られる化合m(1−3−2)と1−1.2当
量の無水トリフルオロ酢酸とを塩化メチレン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン、エチルエーテノペテトラヒ
ドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミド等の不活性
溶媒中、必要に応じピリジン、トリエチルアミン等の塩
基の存在下、水冷から室温の適宜な温度で30分間から
2時間反応させることにより化合物(XX)を得る。化
合物(XX)と1当量の水素化ナトリウムとをエチルエ
ーテノペテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、水冷か
ら室温で30分から1時間反応させた後、過剰量のヨウ
化メチノペヨウ化エチル等のアルキル化剤を加えさらに
室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で30分か
ら3時間反応させ化合物(XX I )を得る。ついで
化合物(XX I ’)を水酸化ナトリウム、炭酸ナト
リウム等の含水エタノール溶液を用いて加水分解するこ
とにより化合物(1−3−3)を得る。
量の無水トリフルオロ酢酸とを塩化メチレン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン、エチルエーテノペテトラヒ
ドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミド等の不活性
溶媒中、必要に応じピリジン、トリエチルアミン等の塩
基の存在下、水冷から室温の適宜な温度で30分間から
2時間反応させることにより化合物(XX)を得る。化
合物(XX)と1当量の水素化ナトリウムとをエチルエ
ーテノペテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、水冷か
ら室温で30分から1時間反応させた後、過剰量のヨウ
化メチノペヨウ化エチル等のアルキル化剤を加えさらに
室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で30分か
ら3時間反応させ化合物(XX I )を得る。ついで
化合物(XX I ’)を水酸化ナトリウム、炭酸ナト
リウム等の含水エタノール溶液を用いて加水分解するこ
とにより化合物(1−3−3)を得る。
製法に:
〔式中、^3aSA2ca及び)(+aはそれぞれ式(
1−3)、(XIX)及び(X■)におけると同義であ
る〕。
1−3)、(XIX)及び(X■)におけると同義であ
る〕。
化合物(I−3−1)を水酸化す) IJウムの含水エ
タノール溶液で加水分解することにより化合物(1−3
−4)を得る。
タノール溶液で加水分解することにより化合物(1−3
−4)を得る。
製法L:
(XXn) (XX[[) (1−
4−1)〔式中、And及びA2dは式(1−4)にお
けると同義であり、A3ba及びA4aaは一方がCD
I+” (式中、RSaは低級アルコキシ又はアミノで
ある)又はシアノであり、他方が水素である〕。
4−1)〔式中、And及びA2dは式(1−4)にお
けると同義であり、A3ba及びA4aaは一方がCD
I+” (式中、RSaは低級アルコキシ又はアミノで
ある)又はシアノであり、他方が水素である〕。
化合物(XXn)と1−2当量の塩化チオニルトラ塩化
メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホル
ムアミド等の不活性溶媒中、水冷から室温下に30分か
ら3時間反応させる。反応液そのものに、または塩化チ
オニルを過剰に用いた場合には過剰の塩化チオニルを留
去し、必要に応じ前記溶媒を加えた後、化合物(XXI
I)に対し1−10当量の化合物(XXIIf)もしく
はその酸付加塩を加え、必要に応じトリエチルアミン等
の塩基の存在下、水冷から用いた溶媒の沸点の間の適宜
な温度で30分から10時間反応させることにより目的
化合物(1−4−1)を得る。
メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホル
ムアミド等の不活性溶媒中、水冷から室温下に30分か
ら3時間反応させる。反応液そのものに、または塩化チ
オニルを過剰に用いた場合には過剰の塩化チオニルを留
去し、必要に応じ前記溶媒を加えた後、化合物(XXI
I)に対し1−10当量の化合物(XXIIf)もしく
はその酸付加塩を加え、必要に応じトリエチルアミン等
の塩基の存在下、水冷から用いた溶媒の沸点の間の適宜
な温度で30分から10時間反応させることにより目的
化合物(1−4−1)を得る。
製法M:
〔式中、And及びAndは式(1−4)におけると同
義であり、A3bb及びA4abは一方がCOR”
(式中、1(51″は低級アルキルである)であり、他
方が水素であり、A3bc及びA4acは一方がカルボ
キンで他方が水素である〕。
義であり、A3bb及びA4abは一方がCOR”
(式中、1(51″は低級アルキルである)であり、他
方が水素であり、A3bc及びA4acは一方がカルボ
キンで他方が水素である〕。
製法りを用いて得られる化合物(I−4−2)をカセイ
ソーダあるいはカセイカリの含水メタノールあるいは含
水エタノール溶液中、室温から還流までの適宜な温度で
加水分解を行うことにより目的化合物(1−4−3)を
得る。
ソーダあるいはカセイカリの含水メタノールあるいは含
水エタノール溶液中、室温から還流までの適宜な温度で
加水分解を行うことにより目的化合物(1−4−3)を
得る。
製法N:
〔式中、^1d及び、h、 2 dは式(1−4)にお
けると同義であり、A3bd及びA4adは一方が1−
(エトキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニルであ
り、他方が水素である〕。
けると同義であり、A3bd及びA4adは一方が1−
(エトキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニルであ
り、他方が水素である〕。
化合物(1−4−3)のアルカリ金属塩と1−3当量の
炭酸α−クロルジエチルとヲN、N−ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、必要に応
じ触媒量のヨウ化カリウムあるいはヨウ化ナトリウムの
存在下、室温から100℃までの適宜な温度で1時間か
ら5時間反応させることにより目的化合物(I−4−4
)を得る。
炭酸α−クロルジエチルとヲN、N−ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、必要に応
じ触媒量のヨウ化カリウムあるいはヨウ化ナトリウムの
存在下、室温から100℃までの適宜な温度で1時間か
ら5時間反応させることにより目的化合物(I−4−4
)を得る。
上記製法A−Nによって得られる化合物(各中間体も含
む)の単離精製は特に記載がない場合は、有機合成反応
で通常用いられる操作、例えばろ過、有機溶媒、例えば
酢酸エチノペ塩化メチレン等に、よる抽出、乾燥、ai
l、ついで必要に応じて、再結晶あるいはカラムクロマ
トグラフィーによる精製等によって行うことができる。
む)の単離精製は特に記載がない場合は、有機合成反応
で通常用いられる操作、例えばろ過、有機溶媒、例えば
酢酸エチノペ塩化メチレン等に、よる抽出、乾燥、ai
l、ついで必要に応じて、再結晶あるいはカラムクロマ
トグラフィーによる精製等によって行うことができる。
出発物質として用いた化合物(II)はに、 Ueno
らJ、 Med、 Chem、、 19 、94H1
976) 、D、E、 AvltzらJ、 !、4ed
、Chem、、 20.67(197’、)、及びD、
E、Au1tzらJ、!Jed、 Chem、、 20
.1499(1977)に記載されているか、又はフタ
リド、0−)ルイル酸エステル及び式(XXIII)
: O 〔式中、Ala″は(C)12)、、C[lOR’
(式中、R2及びnは式(I)におけると同義である)
又はCH(口H,)COOR2(式中、R2は上記と同
義である)〕で表される化合物を用いて上記文献に記載
した方法に従って容易に製造することができる。化合物
(rV)は特願昭59−279930にその製造法と共
に記載されているがその製造を参考例11に例示する。
らJ、 Med、 Chem、、 19 、94H1
976) 、D、E、 AvltzらJ、 !、4ed
、Chem、、 20.67(197’、)、及びD、
E、Au1tzらJ、!Jed、 Chem、、 20
.1499(1977)に記載されているか、又はフタ
リド、0−)ルイル酸エステル及び式(XXIII)
: O 〔式中、Ala″は(C)12)、、C[lOR’
(式中、R2及びnは式(I)におけると同義である)
又はCH(口H,)COOR2(式中、R2は上記と同
義である)〕で表される化合物を用いて上記文献に記載
した方法に従って容易に製造することができる。化合物
(rV)は特願昭59−279930にその製造法と共
に記載されているがその製造を参考例11に例示する。
ASがC02R” (式中、R2は式(1)におけると
同義である)である化合物(■)は特開昭60−289
72にその製造法と共に記載されている。
同義である)である化合物(■)は特開昭60−289
72にその製造法と共に記載されている。
A6カC02R” (式中、R”ハ式(II ) l:
オケルト同義である)である化合物(〜1)は特願昭5
9−27993!に記載した方法に従って得ることがで
きる。その製法の概略を以下に示す:(XXrV)
(XXV)(XXVT)
(■−1)米国特許4282365
に開示された方法又はそれと同等の方法によって得られ
た化合物(XXIV)をエタノール中水素化ホウ素ナト
リウムで室温で約3時間遠元して化合物(XXV)を生
成させる。
オケルト同義である)である化合物(〜1)は特願昭5
9−27993!に記載した方法に従って得ることがで
きる。その製法の概略を以下に示す:(XXrV)
(XXV)(XXVT)
(■−1)米国特許4282365
に開示された方法又はそれと同等の方法によって得られ
た化合物(XXIV)をエタノール中水素化ホウ素ナト
リウムで室温で約3時間遠元して化合物(XXV)を生
成させる。
ついで、化合物(XXV)を触媒量の酸(例えば塩酸、
硫酸、p−)ルエンスルホン酸等)と低級アルコール(
例えばメタノーノペエタノール等)中、室温〜使用溶媒
の沸点の適当な温度で反応させるか、又はヒドロキシ保
護のため有機合成反応で常用される方法に服せしめるこ
とにより、化合物(XXVI)を容易に製造し得る。例
えば化合物(XXV)をジヒドロピランとメチレンクロ
ライド中ピリジンのp−)ルエンスルホン酸塩の存在下
室温で反応させることにより、RIOが2−テトラヒド
ロピラニルである化合物(XXVI)を得ることができ
る。
硫酸、p−)ルエンスルホン酸等)と低級アルコール(
例えばメタノーノペエタノール等)中、室温〜使用溶媒
の沸点の適当な温度で反応させるか、又はヒドロキシ保
護のため有機合成反応で常用される方法に服せしめるこ
とにより、化合物(XXVI)を容易に製造し得る。例
えば化合物(XXV)をジヒドロピランとメチレンクロ
ライド中ピリジンのp−)ルエンスルホン酸塩の存在下
室温で反応させることにより、RIOが2−テトラヒド
ロピラニルである化合物(XXVI)を得ることができ
る。
ついで、化合物(X X ’v1 )を1−1.5当量
のを機リチウム化合物(たとえばn−ブチルリチウム等
)と不活性溶媒(例えばn−へキサン等)中−78〜0
℃で5分−1時間反応させる。ついで、反応液をクロロ
ギ酸アルキル(例えばクロロギ酸エチル)の溶液又は不
活性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中の炭酸ジアル
キル(例えば炭酸ジエチル)に加え、混合物を一78〜
0℃で5分〜2時間反応させて化合物(■−1)を得る
。
のを機リチウム化合物(たとえばn−ブチルリチウム等
)と不活性溶媒(例えばn−へキサン等)中−78〜0
℃で5分−1時間反応させる。ついで、反応液をクロロ
ギ酸アルキル(例えばクロロギ酸エチル)の溶液又は不
活性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中の炭酸ジアル
キル(例えば炭酸ジエチル)に加え、混合物を一78〜
0℃で5分〜2時間反応させて化合物(■−1)を得る
。
A6がC02R”以外である化合物いりは化合物(n)
又は化合物(Vl)を触媒量の酸(例えば硫酸、p−)
ルエンスルホン酸)及び低級アルコール(例えばメタノ
ーノペエタノール)で処理するか、又は化合物(II)
又は化合物(Vl)をヒドロキシ保護のため有機合成反
応で常用される手法に服せしめることにより製造する。
又は化合物(Vl)を触媒量の酸(例えば硫酸、p−)
ルエンスルホン酸)及び低級アルコール(例えばメタノ
ーノペエタノール)で処理するか、又は化合物(II)
又は化合物(Vl)をヒドロキシ保護のため有機合成反
応で常用される手法に服せしめることにより製造する。
出発化合物として用いられる化合物(XVI)及び(X
■)は例えば特開昭60−28972に記載された方法
に従って製造する。
■)は例えば特開昭60−28972に記載された方法
に従って製造する。
^30及びA4aaノ一方カC0Rsb(式中、R5b
ハ式(1−4−2)におけると同義である)であり、他
方が水素である化合物(XXIT)は特願昭59−27
9931に記載された方法によって製造することができ
る。その方法の慨略を以下に示す。
ハ式(1−4−2)におけると同義である)であり、他
方が水素である化合物(XXIT)は特願昭59−27
9931に記載された方法によって製造することができ
る。その方法の慨略を以下に示す。
(XX ■’)
(XX ■)米国特許4282365に記載された
方法又はそれと同等の方法によって得られる化合物(X
X■)を水素化ホウ素ナトリウムとエタノール中室温で
約3時間反応させて化合物< x x sz >を生成
させる。
(XX ■)米国特許4282365に記載された
方法又はそれと同等の方法によって得られる化合物(X
X■)を水素化ホウ素ナトリウムとエタノール中室温で
約3時間反応させて化合物< x x sz >を生成
させる。
A3ba及びPalの一方がアミノオキシカルボニルま
たはンアノで他方が水素である化合物(XXn)は米国
特許4282365に記載の方法又はそれと同等の方法
(参考例10を例示の方法)によって製造する。
たはンアノで他方が水素である化合物(XXn)は米国
特許4282365に記載の方法又はそれと同等の方法
(参考例10を例示の方法)によって製造する。
化合物(1)の塩は目的化合物が塩の形で得られるとき
は直接精製することによって得ることができ、又フリー
形で得られるときは常法に従って塩を生成させることに
より製造する。
は直接精製することによって得ることができ、又フリー
形で得られるときは常法に従って塩を生成させることに
より製造する。
化合物(1)の薬理上許容される酸付加塩は薬理上許容
される無機酸塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等、
及び薬理上許容される有機酸塩、例えば酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等を包含す
る。化合物(I)の薬理上許容される金属塩はアルカリ
金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等、及びアル
カリ土類金属塩、例えばマグネンウム塩、カルシウム塩
等を包含する。
される無機酸塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等、
及び薬理上許容される有機酸塩、例えば酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等を包含す
る。化合物(I)の薬理上許容される金属塩はアルカリ
金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等、及びアル
カリ土類金属塩、例えばマグネンウム塩、カルシウム塩
等を包含する。
化合物(1)の代表例の名称を第1表に、構造を第2表
に、理化学的性質を第3表に示す。
に、理化学的性質を第3表に示す。
第 1 表
9 1わ易妥昼亡ビ■4じ6.12に晶ゝ1115G
詫坑貴1ビこ盾2:聾ソ・ 1ルノエスアル 43 2−メチル−11−(4−メチルピペラジノ)
−’6.11−ジヒドロジベンズ(b、e”4オキセピ
ン−4−カルボキサミド 48 11−<2−ジメチルアミノエチル)チオ−
2−メチル−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e:]
オキセピン−4−カルボン酸エチル 第2−2表 第2−3表 次に本化合物の抗アレルギー作用および急性毒性試験に
ついて説明する。
詫坑貴1ビこ盾2:聾ソ・ 1ルノエスアル 43 2−メチル−11−(4−メチルピペラジノ)
−’6.11−ジヒドロジベンズ(b、e”4オキセピ
ン−4−カルボキサミド 48 11−<2−ジメチルアミノエチル)チオ−
2−メチル−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e:]
オキセピン−4−カルボン酸エチル 第2−2表 第2−3表 次に本化合物の抗アレルギー作用および急性毒性試験に
ついて説明する。
抗アレルギー作用試験
抗アレルギー作用はラット48時間homolo−go
us PCA (passive cutaneous
anaphlaxis)試験を用いて検討した。なお
、実験動物として、抗血清の採取には体重180−22
0gの11istar系雄性ラツトを、PCA試験には
体重120〜140gのW+5tar系雄性ラットを用
いた。
us PCA (passive cutaneous
anaphlaxis)試験を用いて検討した。なお
、実験動物として、抗血清の採取には体重180−22
0gの11istar系雄性ラツトを、PCA試験には
体重120〜140gのW+5tar系雄性ラットを用
いた。
A)抗EW^ラット血清の調製
5totland and 5hareの方法(Can
ad、 J。
ad、 J。
Physiol、 Pharmacol、 52.11
14.1974)によって抗卵白アルブミン(IEWA
)ラット血清を調製した。すなわち、1 mgのEWA
をaluminumhydroxide gel 2
0 gおよび百日咳ジフテリア破傷風混合ワクチン0.
5 mgと混和し、ラットの足寵皮下に4分割して投与
した。14日後、頚動脈から採血し、血清を分離して、
−80℃にて凍結保存した。この抗血清の48時間ho
mologous PCAの力価は1:32であった。
14.1974)によって抗卵白アルブミン(IEWA
)ラット血清を調製した。すなわち、1 mgのEWA
をaluminumhydroxide gel 2
0 gおよび百日咳ジフテリア破傷風混合ワクチン0.
5 mgと混和し、ラットの足寵皮下に4分割して投与
した。14日後、頚動脈から採血し、血清を分離して、
−80℃にて凍結保存した。この抗血清の48時間ho
mologous PCAの力価は1:32であった。
B)ラットの48時間homologous PCA試
験1群3匹のラットを用い、除毛した背部皮肉2カ所に
生理食塩液で8倍に希釈した抗EIIAラット血清o、
osmtずつを注射して受動的に感作した。47時間後
に本発明化合物又はその溶液(生理食塩液又はCMC溶
液)を経口投与し、その1時間後、抗原EWA2ff1
gを含む1%エバンスブルー生理食塩液0.5ml/1
00gを尾静脈内投与した。30分後、動物を放血致死
させ、皮膚を剥離して青染部の漏出色素量をKatay
ama らの方法(Microbiol。
験1群3匹のラットを用い、除毛した背部皮肉2カ所に
生理食塩液で8倍に希釈した抗EIIAラット血清o、
osmtずつを注射して受動的に感作した。47時間後
に本発明化合物又はその溶液(生理食塩液又はCMC溶
液)を経口投与し、その1時間後、抗原EWA2ff1
gを含む1%エバンスブルー生理食塩液0.5ml/1
00gを尾静脈内投与した。30分後、動物を放血致死
させ、皮膚を剥離して青染部の漏出色素量をKatay
ama らの方法(Microbiol。
Immunol、22.89 (1978):]にした
がい測定した。すなわち、青染部をハサミで切り取り、
l N KOH1mlを入れた試験管に入れ、24時間
、37℃でインキユベートした。0.6Nリン酸・アセ
トン(5:13)混液9mlを加え、振とう後、250
Orpm、10分間遠心分離し、上清の620μmにお
ける吸光度を測定し、予め作成した検量線より漏出色素
量を定壷した。2カ所の平均値をもって1個体の値とし
、次式により各個体別の抑制率を算出した。
がい測定した。すなわち、青染部をハサミで切り取り、
l N KOH1mlを入れた試験管に入れ、24時間
、37℃でインキユベートした。0.6Nリン酸・アセ
トン(5:13)混液9mlを加え、振とう後、250
Orpm、10分間遠心分離し、上清の620μmにお
ける吸光度を測定し、予め作成した検量線より漏出色素
量を定壷した。2カ所の平均値をもって1個体の値とし
、次式により各個体別の抑制率を算出した。
抑制率(%)=
なお、抑制率が50%以上の場合をPCA抑制作用陽性
とし、3個体中少なくとも1個体に湯4生例が認められ
る最小投与層をもって最小有効fi (MHO)とした
。その結果を第4表に示す。
とし、3個体中少なくとも1個体に湯4生例が認められ
る最小投与層をもって最小有効fi (MHO)とした
。その結果を第4表に示す。
急性毒性試験
体重20±1gのdd系雌雄マウス1群3匹用い、本発
明にかかわる化合物を経口(p。
明にかかわる化合物を経口(p。
: 300+IIg/kg)または腹腔内(ip:10
0mg / kg )で投与した。投与後7日後の死亡
状況を観察しMLD(最小死亡量)値を求めた。その結
果を第4表に示す。
0mg / kg )で投与した。投与後7日後の死亡
状況を観察しMLD(最小死亡量)値を求めた。その結
果を第4表に示す。
第 4 表
第4表から明らかな如(、本発明化合物は抗アレルギー
作用を有し、抗ぜん息剤等の抗アレルギー剤として有用
である。
作用を有し、抗ぜん息剤等の抗アレルギー剤として有用
である。
化合物(1)はその薬理作用にかんがみて、投与目的に
対する各種の製薬形態で使用可能である。本発明の製薬
組成物は活性成分として、有効な量の化合物(I)また
はその酸付加塩を薬理的に受容しうる担体と均一に混合
して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤
の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。
対する各種の製薬形態で使用可能である。本発明の製薬
組成物は活性成分として、有効な量の化合物(I)また
はその酸付加塩を薬理的に受容しうる担体と均一に混合
して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤
の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。
これらの製薬組成物は、経口的または注射による投与に
対して適する単位服用形態にあることが望ましい。経口
服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用
な薬理的に受容しうる担体が使用できる。例えば懸濁液
およびシロップ剤の如き経口液体調製物は、水、シュー
クロース、ソルビトール、フラクトースなどの糖類、ポ
リエチレングリコーノへプロピレングリコールなどのグ
リコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、
アルキルパラヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤、ス
トロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー
類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセルお
よび錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロース
、マニトールナトの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ
などの崩壊剤、マグネシウムステアレート、タルクなど
の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル
セルロー各、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルな
どの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて
製造できる。錠剤およびカプセルは投与が容易であると
いう理由でもっとも有用な単位経口投与剤である。
対して適する単位服用形態にあることが望ましい。経口
服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用
な薬理的に受容しうる担体が使用できる。例えば懸濁液
およびシロップ剤の如き経口液体調製物は、水、シュー
クロース、ソルビトール、フラクトースなどの糖類、ポ
リエチレングリコーノへプロピレングリコールなどのグ
リコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、
アルキルパラヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤、ス
トロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー
類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセルお
よび錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロース
、マニトールナトの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ
などの崩壊剤、マグネシウムステアレート、タルクなど
の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル
セルロー各、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルな
どの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて
製造できる。錠剤およびカプセルは投与が容易であると
いう理由でもっとも有用な単位経口投与剤である。
錠剤やカプセルを製造する際には固体の製薬担体が用い
られる。また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコ
ース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る
担体を用いて調製することができる。化合物(1)の有
効用量は1〜20 mg/kg/dayであり、その投
与回数は1日3〜4回が好ましい。
られる。また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコ
ース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る
担体を用いて調製することができる。化合物(1)の有
効用量は1〜20 mg/kg/dayであり、その投
与回数は1日3〜4回が好ましい。
以下に実施例を示す。
なお、実施例で得られた目的化合物の理化学的性質は第
3表に示されている。
3表に示されている。
実施例1゜
11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ(b。
e〕オキセピン−2−酢酸メチル6.0gを塩化メチレ
ン15 Qmlに溶解し、これに無水トリフルオロ酢酸
3.5n+1を加え、室温で1時間攪拌する。次いで2
−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩4.5gおよび
触媒□□□の三フッ化ホウ素エチル二一チル複合体を加
え、さらに室11で2時間攪拌する。
ン15 Qmlに溶解し、これに無水トリフルオロ酢酸
3.5n+1を加え、室温で1時間攪拌する。次いで2
−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩4.5gおよび
触媒□□□の三フッ化ホウ素エチル二一チル複合体を加
え、さらに室11で2時間攪拌する。
減圧下、a縮乾固し、残渣に水20 Qmlと4N塩酸
水溶液を加え、pH1,0に調整する。エーテル100
m1を加え振とう後、有機層を棄却する。水層を1ON
水酸化す)IJウム水溶液を用いてpH13,0に調整
する。塩化メチレン20 Qmlを加え振とう後、水層
を棄却し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫
酸す) IJウムで乾燥したのち減圧下にて61乾固す
る。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(1容出溶媒 ヘキサン:酢酸エチル:トリエチ
ルアミン=10:10:l)に付し、主分画を減圧下に
て濃縮乾固することにより、油状の1l−(2−ジメチ
ルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(
b、e)オキセピン−2−酢酸メチル(化合物1)2.
8gを得る。
水溶液を加え、pH1,0に調整する。エーテル100
m1を加え振とう後、有機層を棄却する。水層を1ON
水酸化す)IJウム水溶液を用いてpH13,0に調整
する。塩化メチレン20 Qmlを加え振とう後、水層
を棄却し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫
酸す) IJウムで乾燥したのち減圧下にて61乾固す
る。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(1容出溶媒 ヘキサン:酢酸エチル:トリエチ
ルアミン=10:10:l)に付し、主分画を減圧下に
て濃縮乾固することにより、油状の1l−(2−ジメチ
ルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(
b、e)オキセピン−2−酢酸メチル(化合物1)2.
8gを得る。
実施例2゜
11−ヒドロキン−6,11−ジヒドロジベンズ〔b。
e〕オキセピン−2−酢酸メチル 7.4gを塩化メチ
レン100.01に溶解し水冷下、塩化チオニル2.8
mlを滴下し、室温にて1時間攪拌する。減圧下にてa
濱乾固し、残渣を塩化メチレン5 Qmlに溶解し、こ
れを1−メチルピペラジン13gの塩化メチレン130
ml溶液に水冷下滴下する。室温にて1時間攪拌したの
ち減圧下にて、層線する。残渣を実施例1と同様な方法
により精製し、油状の1l−(4−メチルピペラジノ)
6.11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン
−2−酢酸メチル(化合物2 ) 5.5 gを得る。
レン100.01に溶解し水冷下、塩化チオニル2.8
mlを滴下し、室温にて1時間攪拌する。減圧下にてa
濱乾固し、残渣を塩化メチレン5 Qmlに溶解し、こ
れを1−メチルピペラジン13gの塩化メチレン130
ml溶液に水冷下滴下する。室温にて1時間攪拌したの
ち減圧下にて、層線する。残渣を実施例1と同様な方法
により精製し、油状の1l−(4−メチルピペラジノ)
6.11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン
−2−酢酸メチル(化合物2 ) 5.5 gを得る。
実施例3゜
実施例2と同様な方法により、11−ヒドロキシ−6,
11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−酢
酸メチル7.4gを塩化チオニル2.8mlを用いてク
ロル化し、次いでN、N−ジメチルエチレンジアミン1
5gと反応させ、油状の1l−(2−ジメチルアミノエ
チル)アミノ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)
オキセピン−2−酢酸メチル(化合物3 ) 8.7
gを得る。
11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−酢
酸メチル7.4gを塩化チオニル2.8mlを用いてク
ロル化し、次いでN、N−ジメチルエチレンジアミン1
5gと反応させ、油状の1l−(2−ジメチルアミノエ
チル)アミノ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)
オキセピン−2−酢酸メチル(化合物3 ) 8.7
gを得る。
実施例4゜
実施例2と同様な方法により、11−ヒドロキシ−6,
11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−2−酢
酸メチル 3.8gを1.5mlの塩化チオニルを用い
て、クロル化し、次いで2−ジメチルアミノエタノール
7.2gと反応させ、油状の1l−(2−ジメチルアミ
ノエチル)オキシ−6,11−ジヒドロジベンズ[:b
、e)オキセピン−2−酢酸メチル(化合物4 ) 0
.7 gを得る。
11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−2−酢
酸メチル 3.8gを1.5mlの塩化チオニルを用い
て、クロル化し、次いで2−ジメチルアミノエタノール
7.2gと反応させ、油状の1l−(2−ジメチルアミ
ノエチル)オキシ−6,11−ジヒドロジベンズ[:b
、e)オキセピン−2−酢酸メチル(化合物4 ) 0
.7 gを得る。
実施例5゜
2−(11−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズf
:b、e)オキセピン−2−イル)プロピオン酸メチル
2.0gおよび2−ジメチルアミノエタンチオール塩
酸塩 1.4gを塩化メチレン50m1に溶解し、三フ
ブ化ホウ素エチルエーテル複合体0.51Tllを加え
、室温にて3時間攪拌する。氷細片を加えて30分攪拌
したのち、減圧下に濃縮し、残渣を実施例1に示した方
法と同様な方法により精製し、油状の2−m−(2−ジ
メチルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベン
ズf:b、e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸メ
チル(化合物5)1.9gを得る。
:b、e)オキセピン−2−イル)プロピオン酸メチル
2.0gおよび2−ジメチルアミノエタンチオール塩
酸塩 1.4gを塩化メチレン50m1に溶解し、三フ
ブ化ホウ素エチルエーテル複合体0.51Tllを加え
、室温にて3時間攪拌する。氷細片を加えて30分攪拌
したのち、減圧下に濃縮し、残渣を実施例1に示した方
法と同様な方法により精製し、油状の2−m−(2−ジ
メチルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベン
ズf:b、e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸メ
チル(化合物5)1.9gを得る。
実施例6゜
実施例2と同様な方法により、2−(11−ヒドロキシ
−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−
2−イル〕プロピオン酸メチル2.0gを塩化チオニル
Q、5mlを用いてクロル化し、次いでl−メチルピペ
ラジン3.2gと反応させ、油状の2 (11−(
4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ
(b、e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸メチル
(化合物6 ’) 2.0 gを得る。
−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−
2−イル〕プロピオン酸メチル2.0gを塩化チオニル
Q、5mlを用いてクロル化し、次いでl−メチルピペ
ラジン3.2gと反応させ、油状の2 (11−(
4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ
(b、e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸メチル
(化合物6 ’) 2.0 gを得る。
実施例7゜
参考例2で得られる化合物2.1gを実施例2と同様な
方法により塩化チオニルQ、9mlを用いてクロル化し
、次いで1−メチルピペラジン2.0gと反応させるこ
とにより、油状の3− [11−(4−メチルピペラジ
ノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピ
ン−2−イル〕アクリル酸エチル(化合物? ) 2.
3 gを得る。
方法により塩化チオニルQ、9mlを用いてクロル化し
、次いで1−メチルピペラジン2.0gと反応させるこ
とにより、油状の3− [11−(4−メチルピペラジ
ノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピ
ン−2−イル〕アクリル酸エチル(化合物? ) 2.
3 gを得る。
実施例8゜
1l−(2−ジメチルアミノエチル)チオ−6,11−
ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−酢酸メチ
ル(化合物1)2.8gをエタノール80m1に溶解し
、これに、水酸化ナトリウム0.6gを水20m1に溶
解した溶液を加え、1時間還流する。
ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−酢酸メチ
ル(化合物1)2.8gをエタノール80m1に溶解し
、これに、水酸化ナトリウム0.6gを水20m1に溶
解した溶液を加え、1時間還流する。
減圧下濃縮し、残渣に水10 QmlとIN塩酸水溶液
を加えpH5,5に調整する。析出した結晶を戸数し、
減圧下に加熱乾燥することにより、1l−(2−ジメチ
ルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(
b、e)オキセピン−2−酢酸(化合物8 ) 2.3
gを得る。
を加えpH5,5に調整する。析出した結晶を戸数し、
減圧下に加熱乾燥することにより、1l−(2−ジメチ
ルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(
b、e)オキセピン−2−酢酸(化合物8 ) 2.3
gを得る。
得られた化合物82.2gをインプロパツール3 Qm
lに溶解し、水冷下5.8M塩化水素インプロパツール
溶液1,1mlを加え、室温にて1時間攪拌する。結晶
を戸数し、これをアセトニ) IJルから再結晶精製す
ることにより、化合物8の1塩i塩(化合物8’)2.
1gを得る。
lに溶解し、水冷下5.8M塩化水素インプロパツール
溶液1,1mlを加え、室温にて1時間攪拌する。結晶
を戸数し、これをアセトニ) IJルから再結晶精製す
ることにより、化合物8の1塩i塩(化合物8’)2.
1gを得る。
実施例9゜
実施例8と同様な方法により、1l−(4−メチルピペ
ラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b。
ラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b。
e〕オキセピン−2−酢酸メチル(化合物2)5.5g
を水酸化ナトリウム1.2gを用いて加水分解し得られ
た粗生成物をハイポーラスポリマー(HP−10)カラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒メタノール)に付す。
を水酸化ナトリウム1.2gを用いて加水分解し得られ
た粗生成物をハイポーラスポリマー(HP−10)カラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒メタノール)に付す。
主分画を減圧下に濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル
中で撹拌することにより、結晶化させる。結晶を戸数し
、減圧下に加熱乾燥し、1l−(4−メチルピペラジノ
)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン
−2−酢酸(化合物9 ) 4.6 gを得る。得られ
た化合物94.5gを実施例8と同様な方法で塩酸塩に
誘導し化合物9の2塩酸塩1水和物(化合物9’ )
4.5 gを得る。
中で撹拌することにより、結晶化させる。結晶を戸数し
、減圧下に加熱乾燥し、1l−(4−メチルピペラジノ
)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン
−2−酢酸(化合物9 ) 4.6 gを得る。得られ
た化合物94.5gを実施例8と同様な方法で塩酸塩に
誘導し化合物9の2塩酸塩1水和物(化合物9’ )
4.5 gを得る。
実施例10゜
実施例8と同様な方法により、1l−(2−ジメチルア
ミノエチル)−アミノ−6,11−ジヒドロジベンズC
b、 e)オキセピン−2−酢酸メチル(化合物3)1
.2gを水酸化ナトリウム0.4gを用いて加水分解し
、反応液を実施例9と同様な単離、精製工程に付すこと
によって油状の1l−(2−ジメチルアミノエチル)ア
ミノ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
ン−2−酢酸(化合物10)Llgを得る。得られた化
合物101、Ogを実施例8と同様な方法で塩酸塩に誘
導し化合物10の2塩酸塩1.5水和物(化合物10′
)1.0gを得る。
ミノエチル)−アミノ−6,11−ジヒドロジベンズC
b、 e)オキセピン−2−酢酸メチル(化合物3)1
.2gを水酸化ナトリウム0.4gを用いて加水分解し
、反応液を実施例9と同様な単離、精製工程に付すこと
によって油状の1l−(2−ジメチルアミノエチル)ア
ミノ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
ン−2−酢酸(化合物10)Llgを得る。得られた化
合物101、Ogを実施例8と同様な方法で塩酸塩に誘
導し化合物10の2塩酸塩1.5水和物(化合物10′
)1.0gを得る。
実施例11゜
実施例8と同様な方法により、1l−(2−ジメチルア
ミノエチル)オキシ−6,11−ジヒドロジベンズ(b
、e1オキセピン−2−酢酸メチル(化合物4)0.7
gを水酸化す)IJウム0.3gを用いて加水分解し、
反応液を実施例9と同様な単離、精製工程に付すことに
よって油状の1l−(2−ジメチルアミノエチル)オキ
シ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン
−2−酢酸(化合物11)0.4gを辱る。得られた化
合物110.4gを実施例8と同様な方法により塩酸塩
に導き、化合物11の1塩酸塩1水和物(化合物11’
)0.3gを得る。
ミノエチル)オキシ−6,11−ジヒドロジベンズ(b
、e1オキセピン−2−酢酸メチル(化合物4)0.7
gを水酸化す)IJウム0.3gを用いて加水分解し、
反応液を実施例9と同様な単離、精製工程に付すことに
よって油状の1l−(2−ジメチルアミノエチル)オキ
シ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン
−2−酢酸(化合物11)0.4gを辱る。得られた化
合物110.4gを実施例8と同様な方法により塩酸塩
に導き、化合物11の1塩酸塩1水和物(化合物11’
)0.3gを得る。
実施例12゜
実施例8と同様な方法により、2− C11−(2−ジ
メチルアミノエチル)−チオ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ(b、e)オキセピン−2−イル〕−プロピオン酸
メチル(化合物5)1.9gを水酸化ナトリウム0.6
gを用いて加水分解し反応溶液を中性に調整する。1
日室温で放置し、析出した結晶をP取し、減圧下にて、
加熱乾燥することにより、2− (11−(2−ジメチ
ルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(
b、e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸く化合物
12)1.7gを得る。
メチルアミノエチル)−チオ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ(b、e)オキセピン−2−イル〕−プロピオン酸
メチル(化合物5)1.9gを水酸化ナトリウム0.6
gを用いて加水分解し反応溶液を中性に調整する。1
日室温で放置し、析出した結晶をP取し、減圧下にて、
加熱乾燥することにより、2− (11−(2−ジメチ
ルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(
b、e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸く化合物
12)1.7gを得る。
得られた化合物12.1.5gを実施例8と同様な方法
より、塩酸塩に導き、化合物12の1塩酸塩0.5水和
物(化合物12’)1.5gを得る。
より、塩酸塩に導き、化合物12の1塩酸塩0.5水和
物(化合物12’)1.5gを得る。
実施例13゜
実施例8と同様な方法により、2− (11−(4−メ
チルピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、
e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸メチル(化合
物6 ) 2.0 gを水酸化ナトリウム0.6gを用
いて加水分解し、反応液をp)16.0に調整し、1日
放置する。析出した結晶を戸数し、これを減圧下に加熱
乾燥することにより、2−〔1l−(4−メチルピペラ
ジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセ
ピン−2−イル〕プロピオン酸(化合物13)1.6g
を得る。
チルピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、
e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸メチル(化合
物6 ) 2.0 gを水酸化ナトリウム0.6gを用
いて加水分解し、反応液をp)16.0に調整し、1日
放置する。析出した結晶を戸数し、これを減圧下に加熱
乾燥することにより、2−〔1l−(4−メチルピペラ
ジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセ
ピン−2−イル〕プロピオン酸(化合物13)1.6g
を得る。
得られた化合物131.5gを実施例8と同様な方法に
より塩酸塩に導き化合物13の2塩酸塩1水和物(化合
物13’)14gを得る。
より塩酸塩に導き化合物13の2塩酸塩1水和物(化合
物13’)14gを得る。
実施例14゜
実施例8と同様な方法により、3− (11−(4−メ
チルビベラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、
e)オキセピン−2−イル〕アクリル酸エチル2.2g
を水酸化ナトリウム0.7gを用いて加水分解すること
により、3− (11−(4−メチルピペラジノ)−6
,0−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−イ
ルコアクリル酸く化合物14)1.6gを得る。
チルビベラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、
e)オキセピン−2−イル〕アクリル酸エチル2.2g
を水酸化ナトリウム0.7gを用いて加水分解すること
により、3− (11−(4−メチルピペラジノ)−6
,0−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−イ
ルコアクリル酸く化合物14)1.6gを得る。
得られた化合物141.4gを実施例8と同様な方法に
より、塩酸塩に導き、化合物14の2塩酸塩2水和物(
化合物14’)1.6gを得る。
より、塩酸塩に導き、化合物14の2塩酸塩2水和物(
化合物14’)1.6gを得る。
実施例15゜
1l−(2−ジメチルアミノエチル)チオ−6,11−
ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−カルボン
酸エチル 10.9 gをテトラヒドロフラン15 Q
mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム0.8gを
加え室温にて1時間攪拌する。少量の水を加え生じた無
機塩類を戸去し、ν液を減圧下に濃縮乾固し油状の1l
−(2−ジメチルアミノエチル)チオ−2−ヒドロキシ
メチル−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセ
ピン(化合9+A15 )9.0gを得る。
ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−カルボン
酸エチル 10.9 gをテトラヒドロフラン15 Q
mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム0.8gを
加え室温にて1時間攪拌する。少量の水を加え生じた無
機塩類を戸去し、ν液を減圧下に濃縮乾固し油状の1l
−(2−ジメチルアミノエチル)チオ−2−ヒドロキシ
メチル−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセ
ピン(化合9+A15 )9.0gを得る。
得られた化合物151.5gをアセトン(501T11
)に溶解し、フマルG0.6gを加えて50℃にて1時
間攪拌する。放冷後析出する結晶を戸数し、残圧加熱下
で乾燥することにより、化合物15の17マル酸塩1.
5水和物(化合物15’)1.3gを得る。
)に溶解し、フマルG0.6gを加えて50℃にて1時
間攪拌する。放冷後析出する結晶を戸数し、残圧加熱下
で乾燥することにより、化合物15の17マル酸塩1.
5水和物(化合物15’)1.3gを得る。
実施例16゜
実施例15と同様な方法により、1l−(4−メチルピ
ペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b。
ペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b。
e〕オキセピン−2−カルボン酸エチル8.6gを水素
化リチウムアルミニウム0.6gを用いて還元し、得ら
れた生成物をテトラヒドロフランと酢酸エチルの混合溶
媒により、再結晶精製することにより、2−ヒドロキシ
メチル−11−(4−メチルピペラジノ)−6,11−
ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン(化合物16
) 4.0 gを得る。
化リチウムアルミニウム0.6gを用いて還元し、得ら
れた生成物をテトラヒドロフランと酢酸エチルの混合溶
媒により、再結晶精製することにより、2−ヒドロキシ
メチル−11−(4−メチルピペラジノ)−6,11−
ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン(化合物16
) 4.0 gを得る。
実施例17゜
実施例15と同様な方法により、1l−(2−ジエチル
アミノエチル)アミノ−6,11−ジヒドロジベンズ〔
b、e〕オキセピン−2−カルボン酸エチル1.6gを
水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することによ
り、油状の1l−(2−ジエチルアミノエチル)アミノ
−2−ヒドロキシメチル−6,11−ジヒドロジベンズ
(b、e)オキセピン(化合物17 ) 0.76 g
を得る。
アミノエチル)アミノ−6,11−ジヒドロジベンズ〔
b、e〕オキセピン−2−カルボン酸エチル1.6gを
水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することによ
り、油状の1l−(2−ジエチルアミノエチル)アミノ
−2−ヒドロキシメチル−6,11−ジヒドロジベンズ
(b、e)オキセピン(化合物17 ) 0.76 g
を得る。
得られた化合物170.71gを実施例8と同様な方法
により塩酸塩に導き、化合物17の2塩酸塩〈化合物1
7’)0.73gを得る。
により塩酸塩に導き、化合物17の2塩酸塩〈化合物1
7’)0.73gを得る。
実施例18゜
実施例15と同様な方法により、1l−(4−メチルピ
ペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b。
ペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b。
e〕オキセピン−2−酢酸 2塩酸塩(化合物9′)2
.0gを水素化リチウムアルミニウム 0.4gを用い
て還元することにより、油状の2−(2−ヒドロキシエ
チル)−11−(4−メチルピペラジノ)−6,11−
ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン(化合物18)
0.9gを得る。
.0gを水素化リチウムアルミニウム 0.4gを用い
て還元することにより、油状の2−(2−ヒドロキシエ
チル)−11−(4−メチルピペラジノ)−6,11−
ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン(化合物18)
0.9gを得る。
得られた化合物180.8gをインプロパツール3Qm
lに溶解し、8M塩化水素インプロパツール溶液5.8
ffllを加え1時間攪拌後析出した結晶を戸数しイソ
プロピルエーテルで洗浄後、減圧下前熱乾燥し、化合物
18の2塩酸塩2水和物(化合物18’)0.8gを+
3る。
lに溶解し、8M塩化水素インプロパツール溶液5.8
ffllを加え1時間攪拌後析出した結晶を戸数しイソ
プロピルエーテルで洗浄後、減圧下前熱乾燥し、化合物
18の2塩酸塩2水和物(化合物18’)0.8gを+
3る。
実施例19゜
参考例7で得られる化合物1.5gを実施例2と同様な
方法により、塩化チオニルQ、5mlを用いてクロル化
し、次いで1−メチルピペラジン1.3mlと反応させ
、油状の2−(2−アセトキシ−3−エトキシプロピル
オキシ)メチル−11−(4−メチルピペラジノ)−6
,11−ジヒドロジベンズ(b。
方法により、塩化チオニルQ、5mlを用いてクロル化
し、次いで1−メチルピペラジン1.3mlと反応させ
、油状の2−(2−アセトキシ−3−エトキシプロピル
オキシ)メチル−11−(4−メチルピペラジノ)−6
,11−ジヒドロジベンズ(b。
e〕オキセピン(化合物22)1.3gを得る。
実施例20゜
実施例19で得られる化合物1.3gをテトラヒドロフ
ラン3 Qmlと5%水酸化カリウム−メタノール溶液
の混合溶媒に溶解し、室温にて30分間攪拌する。2N
塩酸水溶液を加え、反応液を中和したのち、減圧下に濃
縮する。残渣に塩化メチレン50 Qmlと水300+
111を加え振とう後、水層を棄却する。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にavaすることによ
り、粗生成物を得る。
ラン3 Qmlと5%水酸化カリウム−メタノール溶液
の混合溶媒に溶解し、室温にて30分間攪拌する。2N
塩酸水溶液を加え、反応液を中和したのち、減圧下に濃
縮する。残渣に塩化メチレン50 Qmlと水300+
111を加え振とう後、水層を棄却する。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にavaすることによ
り、粗生成物を得る。
これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー・ (溶
出溶媒 ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン=1
0:10:1)に付し主分画を減圧下に濃縮することに
より、油状の2−(3−エトキシ−2−ヒドロキシプロ
ピルオキシ)メチル−11−(4−メチルピペラジノ)
−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン(
化合物19)0.9gを得る。
出溶媒 ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン=1
0:10:1)に付し主分画を減圧下に濃縮することに
より、油状の2−(3−エトキシ−2−ヒドロキシプロ
ピルオキシ)メチル−11−(4−メチルピペラジノ)
−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン(
化合物19)0.9gを得る。
得られた化合物190.9gをアセトン39m1に溶解
し、フマル酸0.23 gを加え、室温にて2時間攪拌
する。減圧下に濃縮乾固し、残渣をイソプロピルエーテ
ルでトリチニレーションすることにより結晶化し、これ
を戸数し、減圧下に加熱乾燥することにより、化合物1
9の1フマル酸塩1水和物(化合物19’)0.9gを
得る。
し、フマル酸0.23 gを加え、室温にて2時間攪拌
する。減圧下に濃縮乾固し、残渣をイソプロピルエーテ
ルでトリチニレーションすることにより結晶化し、これ
を戸数し、減圧下に加熱乾燥することにより、化合物1
9の1フマル酸塩1水和物(化合物19’)0.9gを
得る。
実施例21゜
参考例9で得られる化合物2.0gを実施例2と同様な
方法により塩化チオニルQ、7mlを用いてクロル化し
、次いで2−ジメチルアミノエクンチオール塩酸塩3.
0gと反応させ、油状の1l−(2−ジメチルアミノエ
チル)チオ−2−メトキシエトキシ−メトキシメチル−
6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン(化
合物20 ) 2.5 gを得る。
方法により塩化チオニルQ、7mlを用いてクロル化し
、次いで2−ジメチルアミノエクンチオール塩酸塩3.
0gと反応させ、油状の1l−(2−ジメチルアミノエ
チル)チオ−2−メトキシエトキシ−メトキシメチル−
6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン(化
合物20 ) 2.5 gを得る。
得られた化合物201.1gを実施例19と同様な方法
により0.31gのフマル酸を用いて、化合物20の1
7マル酸塩(化合物20’)0.9gを得る。
により0.31gのフマル酸を用いて、化合物20の1
7マル酸塩(化合物20’)0.9gを得る。
実施例22゜
実施例21と同様な方法により、参考例9で得られる1
1−ヒドロキシ−2−(2−メトキンエトキシ)メトキ
シメチル−6,11−ジヒドロジベンズ[b、e]オキ
セピン1.4gを塩化チオニル0.5mlを用いてクロ
ル化し、次いで、1−メチルピペラジン2mlと反応さ
せることにより、油状の2−(メトキシエトキシメトキ
シメチル) −11−(4−メチルピペラジノ)−6,
11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン(化合物
21)0.8gを得る。
1−ヒドロキシ−2−(2−メトキンエトキシ)メトキ
シメチル−6,11−ジヒドロジベンズ[b、e]オキ
セピン1.4gを塩化チオニル0.5mlを用いてクロ
ル化し、次いで、1−メチルピペラジン2mlと反応さ
せることにより、油状の2−(メトキシエトキシメトキ
シメチル) −11−(4−メチルピペラジノ)−6,
11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン(化合物
21)0.8gを得る。
こうして得られた化合物210.8gを実施例19と同
様な方法によりフマル酸0.23 gを用いてフマル酸
塩0.5水和物(化合物21’)0.7gを得る。
様な方法によりフマル酸0.23 gを用いてフマル酸
塩0.5水和物(化合物21’)0.7gを得る。
実施例23
11−(2−ジメチルアミノエチル)チオ−6,11−
ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−カルボン
酸塩酸塩1.8gを塩化メチレン2Qmlおよびピリジ
ン5mlからなる混合溶媒に溶解し、水冷下塩化チオニ
ルQ、7mlを滴下し、室温にて1時間攪拌する。
ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−カルボン
酸塩酸塩1.8gを塩化メチレン2Qmlおよびピリジ
ン5mlからなる混合溶媒に溶解し、水冷下塩化チオニ
ルQ、7mlを滴下し、室温にて1時間攪拌する。
反応液を、n−ヘキシルアミン2.3gおよび塩化メチ
レン10m1からなる溶液に水冷下漬下し室温にて2時
間攪拌する。氷細片を加え30分間攪拌したのち減圧下
に濃縮乾固する。残渣に、IN塩酸水溶液10 Qml
と塩化メチレン15 Qmlを加え振とう後、水層を棄
却する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下に濃縮を行う。
レン10m1からなる溶液に水冷下漬下し室温にて2時
間攪拌する。氷細片を加え30分間攪拌したのち減圧下
に濃縮乾固する。残渣に、IN塩酸水溶液10 Qml
と塩化メチレン15 Qmlを加え振とう後、水層を棄
却する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下に濃縮を行う。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒
ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン=10+1
0:1)に付し、主分画を減圧下に濃縮し、油状のN−
へキシル−11−(2−ジエチルアミノエチル)チオ−
6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2
−カルボキサミド(化合物23)1.7gを得る。
ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン=10+1
0:1)に付し、主分画を減圧下に濃縮し、油状のN−
へキシル−11−(2−ジエチルアミノエチル)チオ−
6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2
−カルボキサミド(化合物23)1.7gを得る。
このようにして得られた化合物11.7gをアセトン5
Qmlに溶解し、フマル酸460■を加え1時間攪拌
する。減圧下a縮乾固し、化合物23のフマル酸塩(化
合物23’)1.9gを非結晶性粉末として得る。
Qmlに溶解し、フマル酸460■を加え1時間攪拌
する。減圧下a縮乾固し、化合物23のフマル酸塩(化
合物23’)1.9gを非結晶性粉末として得る。
実施例24
実施例23と同様にして11−(4−メチルピペリジノ
−6,11−ジヒドロジベンズ[b、e]オキセピン−
2−カルボン酸塩酸塩3.0gと塩化チオニル1.5m
lを用いて対応する酸クロライドを調製し、つづいてn
−ヘキシルアミン4.2gと反応させ、N−へキシル−
11−(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒドロ
ジベンズ[:b、e〕オキセピン−2−カルボキサミド
(化合物24)1.3gを得る。
−6,11−ジヒドロジベンズ[b、e]オキセピン−
2−カルボン酸塩酸塩3.0gと塩化チオニル1.5m
lを用いて対応する酸クロライドを調製し、つづいてn
−ヘキシルアミン4.2gと反応させ、N−へキシル−
11−(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒドロ
ジベンズ[:b、e〕オキセピン−2−カルボキサミド
(化合物24)1.3gを得る。
実施例25
実施例23と同様にして、1l−(2−ジメチルアミノ
エチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)
オキセピン−2−カルボン酸3.2gを塩化チオニル1
.3+nlを用いて酸クロリドに変換する。得られた酸
クロリドを塩化メチレン3Qmlに溶解し、これを2−
ジエチルアミノエタノール5.4gおよび塩化メチレン
5Qmlからなる溶液に水冷下漬下して、室温にて1時
間攪拌する。氷細片を加え30分間攪拌したのち減圧下
にa縮乾固する。残渣に水10 Qml、エーテル3Q
mlを加え、さらに4N塩酸水溶液を加え、pHを1.
2に調整したのち、振とうする。水層を分離し、ION
水酸化ナトリウム水溶液を用いて、p H12,5に調
整する。塩化メチレン10 Qmlを加え振とう後水層
を棄却し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄する。
エチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)
オキセピン−2−カルボン酸3.2gを塩化チオニル1
.3+nlを用いて酸クロリドに変換する。得られた酸
クロリドを塩化メチレン3Qmlに溶解し、これを2−
ジエチルアミノエタノール5.4gおよび塩化メチレン
5Qmlからなる溶液に水冷下漬下して、室温にて1時
間攪拌する。氷細片を加え30分間攪拌したのち減圧下
にa縮乾固する。残渣に水10 Qml、エーテル3Q
mlを加え、さらに4N塩酸水溶液を加え、pHを1.
2に調整したのち、振とうする。水層を分離し、ION
水酸化ナトリウム水溶液を用いて、p H12,5に調
整する。塩化メチレン10 Qmlを加え振とう後水層
を棄却し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄する。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮を行い、油
状の1l−(2−ジメチルアミノエチル)チオ−6,1
1−ジヒドロジベンズ[b、e]オキセピン−2−カル
ボン酸(2−ジエチルアミノエチル)エステル(化合物
25 ) 2.0 gを得る。
状の1l−(2−ジメチルアミノエチル)チオ−6,1
1−ジヒドロジベンズ[b、e]オキセピン−2−カル
ボン酸(2−ジエチルアミノエチル)エステル(化合物
25 ) 2.0 gを得る。
こうしてirPられた化合物25 1.9gをアセトン
50m1に溶解し、フマル酸0.4gを加え1時間攪拌
する。減圧下濃縮乾固し、得られた残渣をエーテルを用
いて結晶化させ、生成した結晶をろ取し減圧加熱下に乾
燥することにより、化合物25のフマル酸塩(化合物2
5’)0.75gを得る。
50m1に溶解し、フマル酸0.4gを加え1時間攪拌
する。減圧下濃縮乾固し、得られた残渣をエーテルを用
いて結晶化させ、生成した結晶をろ取し減圧加熱下に乾
燥することにより、化合物25のフマル酸塩(化合物2
5’)0.75gを得る。
実施例26
実施例25と同様にして1l−(4−メチルピペラジノ
)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン
−2−カルボン酸2.9gを塩化チオニル1.2mlを
用いて、酸クロリドに変換し、次いで2−ジエチルアミ
ノエタノール5.0gと反応させることにより、油状の
1l−(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒドロ
ジベンズ[b、e]オキセピン−2−カルボン酸(2−
ジエチルアミノエチル)エステル(化合物26)1.6
gを得る。
)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン
−2−カルボン酸2.9gを塩化チオニル1.2mlを
用いて、酸クロリドに変換し、次いで2−ジエチルアミ
ノエタノール5.0gと反応させることにより、油状の
1l−(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒドロ
ジベンズ[b、e]オキセピン−2−カルボン酸(2−
ジエチルアミノエチル)エステル(化合物26)1.6
gを得る。
実施例27
実施例23と同様にして、11−’(2−ジメチルアミ
ノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e
lオキセピン−2−カルボン酸3.5gを塩化チオニル
1.5mlを用いて酸クロリドに変換する。得られた酸
クロリドを塩化メチレン3 Qmlに溶解し、3−エト
キシ−2−ヒドロキシプロパツール3.2gを塩化メチ
レン2(1mlに溶解した溶液に水冷下漬下する。水冷
下にて1時間さらに室温にて3時間攪拌する。氷細片を
加えて30分間攪拌したのち、減圧下濃縮乾固する。残
渣に塩化メチレン20 Qml、水10 Qmlを加え
て振とう後、水層を棄却する。有機層を飽和型ソウ水、
ついで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減
圧下に濃縮乾固し、得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒 ヘキサン:酢酸エチ
ル;トリエチルアミン=10:10:1)に付し、主分
画を減圧下に濃縮し、油状の1l−(2−ジメチルアミ
ノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e
)オキセピン−2−カルボン酸(3−エトキシ−2−ヒ
ドキシプロピル)エステル(化合物27H,OgをBる
。
ノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e
lオキセピン−2−カルボン酸3.5gを塩化チオニル
1.5mlを用いて酸クロリドに変換する。得られた酸
クロリドを塩化メチレン3 Qmlに溶解し、3−エト
キシ−2−ヒドロキシプロパツール3.2gを塩化メチ
レン2(1mlに溶解した溶液に水冷下漬下する。水冷
下にて1時間さらに室温にて3時間攪拌する。氷細片を
加えて30分間攪拌したのち、減圧下濃縮乾固する。残
渣に塩化メチレン20 Qml、水10 Qmlを加え
て振とう後、水層を棄却する。有機層を飽和型ソウ水、
ついで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減
圧下に濃縮乾固し、得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒 ヘキサン:酢酸エチ
ル;トリエチルアミン=10:10:1)に付し、主分
画を減圧下に濃縮し、油状の1l−(2−ジメチルアミ
ノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e
)オキセピン−2−カルボン酸(3−エトキシ−2−ヒ
ドキシプロピル)エステル(化合物27H,OgをBる
。
こうして得られた化合物27 1.0gをアセトン50
m1に溶解し、フマル酸0.27 gを加え室温にて1
時間攪拌したのち減圧下濃縮乾固することにより、アモ
ルファス状の化合物27のフマル酸塩(化合物27’)
1.2gを得る。
m1に溶解し、フマル酸0.27 gを加え室温にて1
時間攪拌したのち減圧下濃縮乾固することにより、アモ
ルファス状の化合物27のフマル酸塩(化合物27’)
1.2gを得る。
実施例28
実施例27と同様にして、1l−(4−メチルピペラジ
ノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピ
ン−2−カルボン酸3.7gを塩化チオニルl、2ml
を用いて、酸クロリドに変換し、次いで、3−エトキン
−2−ヒドロキシプロパツール6.6gと反応させ、油
状の1l−(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒ
ドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−カルボン酸(
3−エトキシ−2−ヒドロキンプロピル)エステル(化
合物28)1.7gを得る。
ノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピ
ン−2−カルボン酸3.7gを塩化チオニルl、2ml
を用いて、酸クロリドに変換し、次いで、3−エトキン
−2−ヒドロキシプロパツール6.6gと反応させ、油
状の1l−(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒ
ドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−カルボン酸(
3−エトキシ−2−ヒドロキンプロピル)エステル(化
合物28)1.7gを得る。
実施例29
実施例27で1等られた1l−(2−ジメチルアミノエ
チル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b。
チル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b。
e〕オキセピン−2−カルボン酸く3−エトキシ−2−
ヒドロキシプロピル)エステル(化合物5 )1、60
gをピリジン5mlと無水酢酸1mlからなる混合溶
液に加え、室温にて4時間攪拌する。氷細片を加え1時
間攪拌したのち減圧下a縮乾固する。
ヒドロキシプロピル)エステル(化合物5 )1、60
gをピリジン5mlと無水酢酸1mlからなる混合溶
液に加え、室温にて4時間攪拌する。氷細片を加え1時
間攪拌したのち減圧下a縮乾固する。
残渣に塩化メチレン10 QmlとIN塩酸水溶液5
Qmlを加え振とう後、水層を棄却する。有機1を水洗
し、無水硫酸す) IJウムで乾燥後、減圧下にa縮乾
固し、粗生成物を得る。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒 ヘキサン:酢酸エチル:トリ
エチルアミン=30:10:1)に付し、主分画を減圧
下に濃縮し、油状の1l−(2−ジメチルアミノエチル
)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセ
ピン−2−カルボン酸(2−アセトキシ−3−エトキシ
プロピル)エステル(化合物29 ) 0.38 gを
得る。
Qmlを加え振とう後、水層を棄却する。有機1を水洗
し、無水硫酸す) IJウムで乾燥後、減圧下にa縮乾
固し、粗生成物を得る。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒 ヘキサン:酢酸エチル:トリ
エチルアミン=30:10:1)に付し、主分画を減圧
下に濃縮し、油状の1l−(2−ジメチルアミノエチル
)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセ
ピン−2−カルボン酸(2−アセトキシ−3−エトキシ
プロピル)エステル(化合物29 ) 0.38 gを
得る。
こうして得られた化合物29 0.38gをアセトン5
Qmlに溶解し、フマル酸90mgを加え、室温にて
1時間攪拌したのち、減圧下a縮し、粗結晶を得る。こ
れをイソプロピルエーテルより再結晶し、化合物7の7
マル酸塩(化合物29′)0、37 gを得る。
Qmlに溶解し、フマル酸90mgを加え、室温にて
1時間攪拌したのち、減圧下a縮し、粗結晶を得る。こ
れをイソプロピルエーテルより再結晶し、化合物7の7
マル酸塩(化合物29′)0、37 gを得る。
実施例30
実施例28により得られた1l−(4−メチルピペラジ
ノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピ
ン−2−カルボン酸(3−エトキシ−2−ヒドロキシプ
ロピル)エステル<化合”A 28 >1、7 gを実
施例29と同様にしてアセチル化を行い、油状の1l−
(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベン
ズ[:b、e〕オキセピン−2−カルボン酸(2−アセ
トキシ−3−エトキシプロピル)エステル(化合物30
) 0.6 gを得る。
ノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピ
ン−2−カルボン酸(3−エトキシ−2−ヒドロキシプ
ロピル)エステル<化合”A 28 >1、7 gを実
施例29と同様にしてアセチル化を行い、油状の1l−
(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベン
ズ[:b、e〕オキセピン−2−カルボン酸(2−アセ
トキシ−3−エトキシプロピル)エステル(化合物30
) 0.6 gを得る。
こうして得られた化合物300.6gをアセトン40m
g、フマル酸0.13 gと室温にて1時間攪拌する。
g、フマル酸0.13 gと室温にて1時間攪拌する。
減圧下濃縮乾固し、得られた残渣をイソプロピルエーテ
ル により結晶化し、これを戸数し、減圧加熱下乾燥するこ
とにより、化合物30のフマル酸塩渇水和物(化合物3
0’)0.29gを得る。
ル により結晶化し、これを戸数し、減圧加熱下乾燥するこ
とにより、化合物30のフマル酸塩渇水和物(化合物3
0’)0.29gを得る。
実施例31
実施例23と同様にして、1 1− (4−メチルピペ
ラジノ)−6.11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキ
セピン−2−カルボン酸2.5gを塩化チオニルQ,3
mlを用いて酸クロリドに変換し、次いで、これをジエ
チレングリコール7、 8 4 gと反応させ、油状の
11−(4−メチルピペラジノ)−6.11−ジヒドロ
ジベンズ(b,elオキセピン−2−カルボン酸(2−
(2.−ヒドロキシエトキシ)エチル〕エステル(化合
物31)1.4gを得る。
ラジノ)−6.11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキ
セピン−2−カルボン酸2.5gを塩化チオニルQ,3
mlを用いて酸クロリドに変換し、次いで、これをジエ
チレングリコール7、 8 4 gと反応させ、油状の
11−(4−メチルピペラジノ)−6.11−ジヒドロ
ジベンズ(b,elオキセピン−2−カルボン酸(2−
(2.−ヒドロキシエトキシ)エチル〕エステル(化合
物31)1.4gを得る。
こうして得られた化合物31 1.4gをアセトン1
0.Qml,フマル酸0.3gと1時間攪拌する。
0.Qml,フマル酸0.3gと1時間攪拌する。
減圧下a縮乾固することにより、化合物31のフマル酸
塩(化合物31’)1.35gを非結晶性粉末として得
る。
塩(化合物31’)1.35gを非結晶性粉末として得
る。
実施例32
11−ヒドロキン−6、11−ジヒドロジベンズ(b,
e:]]オキセピンー2ーカルボン酸メチル27gを塩
化メチレン4Qmlに溶解し、水冷下、塩化チオニル1
.8gを滴下し、室温で2時間攪拌する。減圧下に濃縮
乾固し、残渣に2−アミノエタンチオール塩酸塩1.7
gおよびN,N−ジメチルホルムアミド59mlを加え
60℃で4時間攪拌する。放冷後、IN水酸化ナトリウ
ム水溶液1 0 Qmlと酢酸エチルl 5 Qmlを
加え振とう後、水層を棄却する。有機層を水および飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
濃縮を行う。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒 酢酸エチル:トリエチルアミン=10:
1)に付し、主分画を減圧下に5縮し、1l−(2−ア
ミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、
e)オキセピン−2−カルボン酸メチル(化合物32
) 2.7 gを得る。
e:]]オキセピンー2ーカルボン酸メチル27gを塩
化メチレン4Qmlに溶解し、水冷下、塩化チオニル1
.8gを滴下し、室温で2時間攪拌する。減圧下に濃縮
乾固し、残渣に2−アミノエタンチオール塩酸塩1.7
gおよびN,N−ジメチルホルムアミド59mlを加え
60℃で4時間攪拌する。放冷後、IN水酸化ナトリウ
ム水溶液1 0 Qmlと酢酸エチルl 5 Qmlを
加え振とう後、水層を棄却する。有機層を水および飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
濃縮を行う。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒 酢酸エチル:トリエチルアミン=10:
1)に付し、主分画を減圧下に5縮し、1l−(2−ア
ミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、
e)オキセピン−2−カルボン酸メチル(化合物32
) 2.7 gを得る。
実施例33
1k <2−アミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロ
ジベンズ(b、elオキセピン−2−カルボン酸メチル
1.5gをIN水酸化ナトリウム60%エタノール水溶
液15mlに溶かし、1時間半還流を行う。放冷後、減
圧下にa縮を行い、残渣に水2Q+mlを加え、さらに
4N塩酸を加えpH5に調整する。室温で一晩放置した
後析出した結晶をろ取し、減圧加熱下に乾燥を行い、1
l−(2−アミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジ
ベンズ(b。
ジベンズ(b、elオキセピン−2−カルボン酸メチル
1.5gをIN水酸化ナトリウム60%エタノール水溶
液15mlに溶かし、1時間半還流を行う。放冷後、減
圧下にa縮を行い、残渣に水2Q+mlを加え、さらに
4N塩酸を加えpH5に調整する。室温で一晩放置した
後析出した結晶をろ取し、減圧加熱下に乾燥を行い、1
l−(2−アミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジ
ベンズ(b。
e〕オキセピン−2−カルボン酸く化合物33)1.3
gを得る。
gを得る。
IR(KBr錠剤) :3370.1610.158
0.1380cm−’このようにして得られた化合物3
31.2gをイソプロパツール15mlに懸濁させ5.
8Mの塩化水素インプロパツール溶液1mlを加える。
0.1380cm−’このようにして得られた化合物3
31.2gをイソプロパツール15mlに懸濁させ5.
8Mの塩化水素インプロパツール溶液1mlを加える。
室温で放置した後、析出した結晶をろ取し、減圧加熱下
に乾燥を行い化合物33の1塩酸塩(化合物33′)0
.9gを得る。
に乾燥を行い化合物33の1塩酸塩(化合物33′)0
.9gを得る。
実施例34
11−(2−アミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロ
ジベンズ(b、e)オキセピン−2−カルボン酸メチル
4.5gを塩化メチレン10 Qmlに溶かし、水冷下
、無水トリフルオロ酢酸3.1gを加え、1時間攪拌す
る。反応液を冷却した希重ソウ水に注ぎ、振とう後分液
する。有機層を水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下にa縮を行い11− (2−)リフルオロ
アセチルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ(b、e)オキセピン−2−カルボン酸メチル46
8gを結晶として得る。
ジベンズ(b、e)オキセピン−2−カルボン酸メチル
4.5gを塩化メチレン10 Qmlに溶かし、水冷下
、無水トリフルオロ酢酸3.1gを加え、1時間攪拌す
る。反応液を冷却した希重ソウ水に注ぎ、振とう後分液
する。有機層を水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下にa縮を行い11− (2−)リフルオロ
アセチルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ(b、e)オキセピン−2−カルボン酸メチル46
8gを結晶として得る。
IR(KBr錠剤) :3320.1700.1300
.1180cr’NMR(DMso−a、、 ippm
) :2.42−2.83(m。
.1180cr’NMR(DMso−a、、 ippm
) :2.42−2.83(m。
2H)、 3.15−3.62(m、2H)、 3.7
9(s、3H)、 4.92および6.2(q、2)1
.ABtype)、 5.29(s、IH)、 6.8
2(d、IH)。
9(s、3H)、 4.92および6.2(q、2)1
.ABtype)、 5.29(s、IH)、 6.8
2(d、IH)。
7.30(bs、4H)、 7.68(dd、LH)、
7.98(d、IH)、 9.30(br、 LH) このようにして得られた1l−(2−)リフルオロアセ
チルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ
(b、e)オキセピン−2−カルボン酸メチル4.4g
をテトラヒドロフラン59m1に溶かした溶液を、水酸
化ナトリウム0.25 gをテトラヒドロフラン200
+111に懸濁させた中へ水冷下滴下する。室温で30
分間攪拌した後、ヨウ化メチル14.6 gを加え、室
温で1時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に
酢酸エチル20 Qmlを加え可溶部分を溶解する。水
ついで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下に濃縮を行う。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチ
ル=2 : 1)に付し、主分画を減圧下に濃縮し、油
状の11− (2−(N−メチル−N−)リフルオロア
セチル)アミノエチルコチオ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ[b、e]オキセピン−2−カルボン酸メチル2.
8gを得る。
7.98(d、IH)、 9.30(br、 LH) このようにして得られた1l−(2−)リフルオロアセ
チルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ
(b、e)オキセピン−2−カルボン酸メチル4.4g
をテトラヒドロフラン59m1に溶かした溶液を、水酸
化ナトリウム0.25 gをテトラヒドロフラン200
+111に懸濁させた中へ水冷下滴下する。室温で30
分間攪拌した後、ヨウ化メチル14.6 gを加え、室
温で1時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に
酢酸エチル20 Qmlを加え可溶部分を溶解する。水
ついで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下に濃縮を行う。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチ
ル=2 : 1)に付し、主分画を減圧下に濃縮し、油
状の11− (2−(N−メチル−N−)リフルオロア
セチル)アミノエチルコチオ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ[b、e]オキセピン−2−カルボン酸メチル2.
8gを得る。
NMR(CDC13,δppm) : 2.41−3.
12(m、 5)1)。
12(m、 5)1)。
3.19−3.68(m、2)1)、 3.81(s、
3)1)、 4.82 and6.28(Q、2H,
ABtype)、 5.02(s、IH)、 6.78
(d、IH)。
3)1)、 4.82 and6.28(Q、2H,
ABtype)、 5.02(s、IH)、 6.78
(d、IH)。
7.24(s、4H)、 7.62−8.01(m、2
t()このうようにして得られた1 1− [2−(N
−メチル−N−)リフルオロアセチル)アミノエチルコ
チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、 e:]]オ
キセピンー2−カルボン酸メチル28gをIN水酸化ナ
トリウム60%エタノール水溶液59m1に溶解し、1
時間20分還流を行う。放冷後、減圧下に濃縮を行い、
残渣に水5Qmlを加え、さらに4N塩酸を加えpH5
に調整する。室温で放置した後、生じた結晶をろ別する
。得られた粗結晶にイソプロパツール3Qmlを加え6
0℃で30分間攪拌し、放冷後、結晶をろ取し、減圧加
熱下に乾燥を行い、1l−(2−メチルアミノエチル)
チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピ
ン−2−カルボン酸(化合物35)1.4gを得る。
t()このうようにして得られた1 1− [2−(N
−メチル−N−)リフルオロアセチル)アミノエチルコ
チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、 e:]]オ
キセピンー2−カルボン酸メチル28gをIN水酸化ナ
トリウム60%エタノール水溶液59m1に溶解し、1
時間20分還流を行う。放冷後、減圧下に濃縮を行い、
残渣に水5Qmlを加え、さらに4N塩酸を加えpH5
に調整する。室温で放置した後、生じた結晶をろ別する
。得られた粗結晶にイソプロパツール3Qmlを加え6
0℃で30分間攪拌し、放冷後、結晶をろ取し、減圧加
熱下に乾燥を行い、1l−(2−メチルアミノエチル)
チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピ
ン−2−カルボン酸(化合物35)1.4gを得る。
このようにして得られた化合物35 1.3gをイソプ
ロパツール3Qmlに懸濁させ、5.8Mの塩化水素イ
ンプロパツール溶液1.1mlを加え、室温で1時間攪
拌する。結晶をろ取し、エタノールより再結晶精製を行
い、化合物35の1塩酸塩(化合物35’)1.4gを
得る。
ロパツール3Qmlに懸濁させ、5.8Mの塩化水素イ
ンプロパツール溶液1.1mlを加え、室温で1時間攪
拌する。結晶をろ取し、エタノールより再結晶精製を行
い、化合物35の1塩酸塩(化合物35’)1.4gを
得る。
実施例35
11− (2−(N−メチル−N−)リフルオロアセチ
ル)アミノエチルコチオ−6,11−ジヒドロジベンズ
(b、e)オキセピン−2−カルボン酸エチル11.7
gをIN水酸化ナトリウム60%エタノール水溶液1
2 Qmlに溶解し、室温で1時間攪拌する。反応液に
水10 Qml、酢酸エチル300m1を加え振とう後
、有機層と水層に分液する。有機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮を行う。残渣を短い
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒 酢酸
エチル:トリエチルアミン=10:1)に付し、主分画
を減圧下に濃縮し、油状の1l−(2−メチルアミノエ
チル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オ
キセピン−2−カルボン酸エチル(化合物34)3.7
gを得る。
ル)アミノエチルコチオ−6,11−ジヒドロジベンズ
(b、e)オキセピン−2−カルボン酸エチル11.7
gをIN水酸化ナトリウム60%エタノール水溶液1
2 Qmlに溶解し、室温で1時間攪拌する。反応液に
水10 Qml、酢酸エチル300m1を加え振とう後
、有機層と水層に分液する。有機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮を行う。残渣を短い
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒 酢酸
エチル:トリエチルアミン=10:1)に付し、主分画
を減圧下に濃縮し、油状の1l−(2−メチルアミノエ
チル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オ
キセピン−2−カルボン酸エチル(化合物34)3.7
gを得る。
実施例36
11−ヒドロキシ−4−メチル−6,11−ジヒドロジ
ベンズ(b、e)オキセピン−2−カルボン酸エチル5
.0gを塩化メチレン3 Q+mlに懸濁させ、水冷下
塩化チオニル2.3gを加え、室温で1時間半攪拌する
。減圧下に濃縮乾燥固し、残渣に2−ジメチルアミノエ
タンチオール塩酸塩3.2gとN、N−ジメチルホルム
アミド65m1を加え、50〜60℃で2時間半攪拌す
る。IN水酸化ナトリウム水溶液200m1を加え酢酸
エチル200m lで抽出する。有機層を水、飽和食塩
水のIIで洗い、無水硫酸す) IJウムで乾燥し、減
圧下に濃縮する。
ベンズ(b、e)オキセピン−2−カルボン酸エチル5
.0gを塩化メチレン3 Q+mlに懸濁させ、水冷下
塩化チオニル2.3gを加え、室温で1時間半攪拌する
。減圧下に濃縮乾燥固し、残渣に2−ジメチルアミノエ
タンチオール塩酸塩3.2gとN、N−ジメチルホルム
アミド65m1を加え、50〜60℃で2時間半攪拌す
る。IN水酸化ナトリウム水溶液200m1を加え酢酸
エチル200m lで抽出する。有機層を水、飽和食塩
水のIIで洗い、無水硫酸す) IJウムで乾燥し、減
圧下に濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒
酢酸エチル:トリエチルアミン=20:1)に付し、
主分画をa縮し、油状の1l−(2−ジメチルアミノエ
チル)チオ−4−メチル−6,11−ジヒドロジベンズ
(b、e)オキセピン−2−カルボン酸エチル(化合物
36)5.8gを得る。
酢酸エチル:トリエチルアミン=20:1)に付し、
主分画をa縮し、油状の1l−(2−ジメチルアミノエ
チル)チオ−4−メチル−6,11−ジヒドロジベンズ
(b、e)オキセピン−2−カルボン酸エチル(化合物
36)5.8gを得る。
このようにして得られた化合物362.3gをイソプロ
パツール35m1に溶解し、8Mの塩化水素インプロパ
ツール溶液1.5mlを加え室温で攪拌する。生じた結
晶をろ取し、イソプロパツールから再結晶R製を行い、
化合物36の1塩酸塩1/4水和物(化合物36’)2
.0gを得る。
パツール35m1に溶解し、8Mの塩化水素インプロパ
ツール溶液1.5mlを加え室温で攪拌する。生じた結
晶をろ取し、イソプロパツールから再結晶R製を行い、
化合物36の1塩酸塩1/4水和物(化合物36’)2
.0gを得る。
以下余白
実施例37゜
実施例36で得られる1l−(2−ジメチルアミノエチ
ル)チオ−4−メチル−6,11−ジヒドロジベンズ(
1)、 e〕オキセピン−2−カルボン酸エチル(化合
物36 ) 3.5 gをIN水酸化ナトリウム60%
エタノール水溶液4 Qmlに溶解し、2時間還流する
。水39m1を加え、さらに4N塩酸を加えpH5に調
整する。生じた結晶をろ取し、減圧加熱下に乾燥を行い
、1l−(2−ジメチルアミノエチル)チオ−4−メチ
ル−6,11−ジヒドロジベンズ(b、elオキセピン
−2−カルボン酸(化合物37 ) 3.1 gを得る
。
ル)チオ−4−メチル−6,11−ジヒドロジベンズ(
1)、 e〕オキセピン−2−カルボン酸エチル(化合
物36 ) 3.5 gをIN水酸化ナトリウム60%
エタノール水溶液4 Qmlに溶解し、2時間還流する
。水39m1を加え、さらに4N塩酸を加えpH5に調
整する。生じた結晶をろ取し、減圧加熱下に乾燥を行い
、1l−(2−ジメチルアミノエチル)チオ−4−メチ
ル−6,11−ジヒドロジベンズ(b、elオキセピン
−2−カルボン酸(化合物37 ) 3.1 gを得る
。
このようにして得られた化合物372.8gをインプロ
パツール40m1に溶解し、8M塩化水素イソプロパツ
ール溶液1.5mlを加え室温で攪拌する。生じた結晶
を戸数し、減圧濃縮乾固を行い化合物37の1塩酸塩(
化合物37’)3.0gを得る。
パツール40m1に溶解し、8M塩化水素イソプロパツ
ール溶液1.5mlを加え室温で攪拌する。生じた結晶
を戸数し、減圧濃縮乾固を行い化合物37の1塩酸塩(
化合物37’)3.0gを得る。
実施例38゜
11−ヒドロキシ−4−メチル−6,11−ジヒドロジ
ベンズ〔b,e〕オキセピン−2−カルボン酸エチル1
.5gを塩化メチレン25m1に懸濁し、水冷下塩化チ
オニル1.2gを滴下する。水冷下30分間、ついで室
温で1時間攪拌した後、減圧下に濃縮乾固する。残渣を
塩化メチレン10m1に溶解し、N−メチルピペラジン
2.5gを塩化メチレン2 Qmlに溶かした溶液に室
温で加える。室温で2時間攪拌した後、反応液を希水酸
化ナトリウム水溶液ついで水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒 n−ヘキサン:
酢酸エチル:トリエチルアミン−20:10:1)に付
し、主分画を濃縮し、4−メチル−11−(4−メチル
ピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)
オキセピン−2−カルボン酸エチル(化合物38)1.
3gを得る。
ベンズ〔b,e〕オキセピン−2−カルボン酸エチル1
.5gを塩化メチレン25m1に懸濁し、水冷下塩化チ
オニル1.2gを滴下する。水冷下30分間、ついで室
温で1時間攪拌した後、減圧下に濃縮乾固する。残渣を
塩化メチレン10m1に溶解し、N−メチルピペラジン
2.5gを塩化メチレン2 Qmlに溶かした溶液に室
温で加える。室温で2時間攪拌した後、反応液を希水酸
化ナトリウム水溶液ついで水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒 n−ヘキサン:
酢酸エチル:トリエチルアミン−20:10:1)に付
し、主分画を濃縮し、4−メチル−11−(4−メチル
ピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)
オキセピン−2−カルボン酸エチル(化合物38)1.
3gを得る。
実施例39゜
11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
e〕オキセピン−3−カルボン酸メチル6.8gを塩化
メチレン10 Qmlにg2させ、水冷下塩化チオニル
5.9gを滴下する。室温で2時間攪拌した後、減圧濃
縮乾固し、残渣に塩化メチレン10 Qmlを加え溶解
させる。N−メチルピペラジン25gを塩化メチレン3
Qmlに溶解した溶液を水冷下漬下し、室温で2時間
攪拌する。塩化メチレン10 Qmlを加え水洗した後
無水硫酸す)IJウムで乾燥し、減圧濃縮を行う。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーく溶出溶媒 酢
酸工チル:トリエチルアミン=10:l)に付し主分画
を濃縮することにより、11−<4−メチルピペラジノ
)−6,11−ジヒドロジベンズ[b、e]オキャビン
−3−カルボン酸メチル(化合物39)6.2gを得る
。
e〕オキセピン−3−カルボン酸メチル6.8gを塩化
メチレン10 Qmlにg2させ、水冷下塩化チオニル
5.9gを滴下する。室温で2時間攪拌した後、減圧濃
縮乾固し、残渣に塩化メチレン10 Qmlを加え溶解
させる。N−メチルピペラジン25gを塩化メチレン3
Qmlに溶解した溶液を水冷下漬下し、室温で2時間
攪拌する。塩化メチレン10 Qmlを加え水洗した後
無水硫酸す)IJウムで乾燥し、減圧濃縮を行う。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーく溶出溶媒 酢
酸工チル:トリエチルアミン=10:l)に付し主分画
を濃縮することにより、11−<4−メチルピペラジノ
)−6,11−ジヒドロジベンズ[b、e]オキャビン
−3−カルボン酸メチル(化合物39)6.2gを得る
。
このようにして得られた化合ti39 1.5gを15
mlのインプロパツールに溶解し、8.2 Mの塩化水
素−イソブロバノール溶液1.3mlを加え室温で放置
する。生じた結晶をろ取し減圧加熱乾燥を行い、化合物
39の2塩酸塩ス水和物(化合物39′)1.8gを得
る。
mlのインプロパツールに溶解し、8.2 Mの塩化水
素−イソブロバノール溶液1.3mlを加え室温で放置
する。生じた結晶をろ取し減圧加熱乾燥を行い、化合物
39の2塩酸塩ス水和物(化合物39′)1.8gを得
る。
実施例40〜45゜
原料として第5表記載の化合物を用いる他は実施例1と
同様な方法により化合物40〜45および化合物40’
、 41’、 42’、 44’および45′を得る
。結果を第5表に示す。
同様な方法により化合物40〜45および化合物40’
、 41’、 42’、 44’および45′を得る
。結果を第5表に示す。
実施例46゜
11−ヒドロキシ−6、11−ジヒドロジベンズ(b、
e’、オキセピン−3−カルボン酸メチル6.8gを塩
化メチレン100ff11に溶解し、水冷下、塩化チオ
ニル5.9gを滴下し室温で2時間攪拌する。減圧下に
濃縮乾固し、残渣に2−ジメチルアミノエタンチオール
塩酸塩7.1gおよびN、N−ジメチルホルムアミド1
4 Qmlを加え120℃で3時間攪拌する。減圧濃縮
乾固した後、水100m1を加えさらに4N塩酸を加え
pH1に調整し可溶物を溶解する。エーテル3Qmlで
洗った後、水層に4N水酸化す) IJウム水溶液を加
えp)(を12に調整する。エーテル20 Qmlで抽
出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行
う。
e’、オキセピン−3−カルボン酸メチル6.8gを塩
化メチレン100ff11に溶解し、水冷下、塩化チオ
ニル5.9gを滴下し室温で2時間攪拌する。減圧下に
濃縮乾固し、残渣に2−ジメチルアミノエタンチオール
塩酸塩7.1gおよびN、N−ジメチルホルムアミド1
4 Qmlを加え120℃で3時間攪拌する。減圧濃縮
乾固した後、水100m1を加えさらに4N塩酸を加え
pH1に調整し可溶物を溶解する。エーテル3Qmlで
洗った後、水層に4N水酸化す) IJウム水溶液を加
えp)(を12に調整する。エーテル20 Qmlで抽
出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行
う。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒
酢酸エチル:トリエチルアミン=10:1)に付し、
主分画を濃縮し、1l−(2−ジメチルアミノエチル)
チオ−6,11−ジヒドロジベンズ[b、e]オキセピ
ン−3−カルボン酸メチル(化合物46)7.7gを得
る。化合物461.5gをインプロパツール15mlに
溶解し、8.2M塩化水素インプロパツール溶液Q、3
+nlを加え、減圧濃縮乾固する。残渣の粗結晶をイン
プロパツールから再結晶精製を行い化合物46の1塩酸
塩(化合物46’)1.5gを得る。
酢酸エチル:トリエチルアミン=10:1)に付し、
主分画を濃縮し、1l−(2−ジメチルアミノエチル)
チオ−6,11−ジヒドロジベンズ[b、e]オキセピ
ン−3−カルボン酸メチル(化合物46)7.7gを得
る。化合物461.5gをインプロパツール15mlに
溶解し、8.2M塩化水素インプロパツール溶液Q、3
+nlを加え、減圧濃縮乾固する。残渣の粗結晶をイン
プロパツールから再結晶精製を行い化合物46の1塩酸
塩(化合物46’)1.5gを得る。
実施例47〜51゜
原料として第6表記載の化合物を用いる池は実施例46
と同様な方法により化合物47〜50゜65および化合
物47’、 48’、 49’を得る。
と同様な方法により化合物47〜50゜65および化合
物47’、 48’、 49’を得る。
結果を第6表に示す。
実施例52゜
1l−(2−ジメチルアミノエチル)チオ−6゜11−
ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−3−カルボン
酸メチル(化合物46 ) 2.0 gをIN水酸化ナ
トリウム60%エタノール水溶液20rr11に溶解し
、1時間還流を行う。放冷後、減圧濃縮し、残渣に水3
Qmlを加え溶解し、4N塩酸を加えpH5に調整する
。室温で1時間攪拌した後、生じた結晶をろ取し、減圧
加熱乾燥を行い1l−(2−ジメチルアミノエチル)チ
オ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン
−3−カルボン酸く化合物51)1.7gを得る。
ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−3−カルボン
酸メチル(化合物46 ) 2.0 gをIN水酸化ナ
トリウム60%エタノール水溶液20rr11に溶解し
、1時間還流を行う。放冷後、減圧濃縮し、残渣に水3
Qmlを加え溶解し、4N塩酸を加えpH5に調整する
。室温で1時間攪拌した後、生じた結晶をろ取し、減圧
加熱乾燥を行い1l−(2−ジメチルアミノエチル)チ
オ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン
−3−カルボン酸く化合物51)1.7gを得る。
得られた化合物511.5gをイソロブロバノール15
mlに溶解し8.2Mの塩化水素インプロパツール溶液
Q、3mlを加え、減圧濃縮乾固する。残渣をエタノー
ルから再結晶精製を行い化合物51の1塩酸塩3/4水
和吻(化合物51’)1.3gを得る。
mlに溶解し8.2Mの塩化水素インプロパツール溶液
Q、3mlを加え、減圧濃縮乾固する。残渣をエタノー
ルから再結晶精製を行い化合物51の1塩酸塩3/4水
和吻(化合物51’)1.3gを得る。
実施例53〜56゜
原料として第7表記載の化合物を用いる池は実施例52
と同様な方法により化合yA52〜55および化合物5
3’、54’および55′を得る。結果を第7表に示す
。
と同様な方法により化合yA52〜55および化合物5
3’、54’および55′を得る。結果を第7表に示す
。
実施例57゜
1l−(2−ジメチルアミノエチル)チオ−6゜11−
ジヒドロジベンズCb、e〕オキセピン−3−カルボン
酸メチル(化合物39 ) 2.6 gをIN水酸化ナ
トリウム60%エタノール水溶液30m1に溶解し、1
時間還流を行う。減圧濃縮乾固し、残1に炭酸αクロル
ジエチル3.4 g 、ヨウ化ナトリウム0.1 gお
よびN、N−ジメチルホルムアミド39m1を加え、8
0〜90℃で5時間攪拌する。
ジヒドロジベンズCb、e〕オキセピン−3−カルボン
酸メチル(化合物39 ) 2.6 gをIN水酸化ナ
トリウム60%エタノール水溶液30m1に溶解し、1
時間還流を行う。減圧濃縮乾固し、残1に炭酸αクロル
ジエチル3.4 g 、ヨウ化ナトリウム0.1 gお
よびN、N−ジメチルホルムアミド39m1を加え、8
0〜90℃で5時間攪拌する。
放冷後、減圧a縮乾固し、残渣に水50m1を加え、さ
らに4N塩酸を加えpH2に調整し可溶部を溶解する。
らに4N塩酸を加えpH2に調整し可溶部を溶解する。
エーテル200+1で洗った後、4N水酸化ナトリウム
水溶液を加えpH10に調整し、エーテル5 Qmlで
抽出する。有機層を水で洗った後、111(水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒 クロロホルム:メ
タノール−10:1)に付し、主分画を濃縮し、11−
(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベ
ンズ(b、elオキセピン−3−カルボン酸 1−(エ
トキシカルボニルオキシ)エチル9.7 g(化合物6
1 ) G得る。
水溶液を加えpH10に調整し、エーテル5 Qmlで
抽出する。有機層を水で洗った後、111(水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒 クロロホルム:メ
タノール−10:1)に付し、主分画を濃縮し、11−
(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベ
ンズ(b、elオキセピン−3−カルボン酸 1−(エ
トキシカルボニルオキシ)エチル9.7 g(化合物6
1 ) G得る。
化合物612.6gをフマル酸0.7gを゛r七トン1
2 Qmlに溶解した溶液に加え、室温で攪拌した後、
減圧a縮し、残渣にインプロパツールを加え室温で攪拌
した後、ろ取することにより、化合物61のフマル酸塩
%水和物(化合物61’)2.9gを得る。
2 Qmlに溶解した溶液に加え、室温で攪拌した後、
減圧a縮し、残渣にインプロパツールを加え室温で攪拌
した後、ろ取することにより、化合物61のフマル酸塩
%水和物(化合物61’)2.9gを得る。
実施例63〜65゜
原料として第8表記載の化合物を用いる他は実施例62
と同様にして化合物62〜64および化合物62′〜6
4′を得る。結果を第8表に示す。
と同様にして化合物62〜64および化合物62′〜6
4′を得る。結果を第8表に示す。
実施例66゜
原亨斗として11−ヒドロキシ−2−メチル−6゜11
−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−2−カルボ
キサミド0.65 gと2−ジメチルアミノエタノール
2.1 gを用いる他は実施例39と同様にして化合物
66 0.50gを得る。
−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−2−カルボ
キサミド0.65 gと2−ジメチルアミノエタノール
2.1 gを用いる他は実施例39と同様にして化合物
66 0.50gを得る。
第 5 表
第 6 表
第 7 表
第 8 表
実施例67゜
実施例1と同様な方法により、3− [11−ヒドロキ
シ−6,11−ジヒドロジベンズ[b、 eelオキセ
ピン−2−イル〕プロピオン酸メチル2.5g1無水ト
リフルオロ酢酸1.5mL2−ジメチルアミノエタンチ
オール塩酸塩1.8gおよび触媒量の三フブ化ホウ素エ
チルエーテル複合体から、3−〔11〜(2−ジメチル
アミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b
、e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸メチル(化
合物67)2.8gを得る。
シ−6,11−ジヒドロジベンズ[b、 eelオキセ
ピン−2−イル〕プロピオン酸メチル2.5g1無水ト
リフルオロ酢酸1.5mL2−ジメチルアミノエタンチ
オール塩酸塩1.8gおよび触媒量の三フブ化ホウ素エ
チルエーテル複合体から、3−〔11〜(2−ジメチル
アミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b
、e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸メチル(化
合物67)2.8gを得る。
実施例68゜
実施例2と同様な方法により、3−(11−ヒドロキシ
−6,11−ジヒドロジベンズ[b、e)オキセピン−
2−イル〕プロピオン酸メチル2.5g1塩化チオニル
0.9mlおよびN−メチルピペラジン4.2gから3
− [11−(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジ
ヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−イル〕プロ
ピオン酸メチル(化合物68 ’) 2.7 gを得る
。
−6,11−ジヒドロジベンズ[b、e)オキセピン−
2−イル〕プロピオン酸メチル2.5g1塩化チオニル
0.9mlおよびN−メチルピペラジン4.2gから3
− [11−(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジ
ヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−イル〕プロ
ピオン酸メチル(化合物68 ’) 2.7 gを得る
。
実施例69゜
実施例1と同様な方法により、4− (11−ヒドロキ
シ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン
−2−イル〕酪酸メチル2.5g、無水トリフルオロ酢
酸1.4ml、2−ジメチルアミノエタンチオール塩酸
塩1.7gおよび触媒量の三フッ化ホウ素エチルエーテ
ル複合体から4− [:11−(2−ジメチルアミノエ
チル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オ
キセピン−2−イル〕酪酸メチル(化合物69)2.5
gを得る。
シ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン
−2−イル〕酪酸メチル2.5g、無水トリフルオロ酢
酸1.4ml、2−ジメチルアミノエタンチオール塩酸
塩1.7gおよび触媒量の三フッ化ホウ素エチルエーテ
ル複合体から4− [:11−(2−ジメチルアミノエ
チル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オ
キセピン−2−イル〕酪酸メチル(化合物69)2.5
gを得る。
実施例70゜
実施例8と同様な方法により、3− [11−(2−ジ
メチルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベン
ズ(b、e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸メチ
ル(化合物61 ) 2.1 gと水酸化ナトリウム0
.4gを用いて加水分解を行い、反応液を実施例9と同
様な単離、精製工程に付すことにより、3− [1l−
(2−ジメチルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒド
ロジベンズ(b、e)オキセピン−2−イル〕プロピオ
ン酸(化合物70)1.5gを得る。
メチルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベン
ズ(b、e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸メチ
ル(化合物61 ) 2.1 gと水酸化ナトリウム0
.4gを用いて加水分解を行い、反応液を実施例9と同
様な単離、精製工程に付すことにより、3− [1l−
(2−ジメチルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒド
ロジベンズ(b、e)オキセピン−2−イル〕プロピオ
ン酸(化合物70)1.5gを得る。
得られた化合物701.3gを実施例8と同様な方法で
塩酸塩に導き、化合物70の1塩酸塩(化合物70’)
1.4gを得る。
塩酸塩に導き、化合物70の1塩酸塩(化合物70’)
1.4gを得る。
実施例71
実施例8と同様な方法により、3− (11−(4−メ
チルピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、
e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸メチル(化合
物68)2.7gを水酸化ナトリウム0.6 gを用い
て加水分解を行い、反応液を中和した後、析出した結晶
を戸数し、減圧下に加熱乾燥することにより3− (1
1−(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒドロジ
ベンズ(b、e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸
(化合物71N、7gを得る。
チルピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、
e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸メチル(化合
物68)2.7gを水酸化ナトリウム0.6 gを用い
て加水分解を行い、反応液を中和した後、析出した結晶
を戸数し、減圧下に加熱乾燥することにより3− (1
1−(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒドロジ
ベンズ(b、e)オキセピン−2−イル〕プロピオン酸
(化合物71N、7gを得る。
得られた化合物711.7gを実施例8と同様な方法に
より塩酸塩に導き、化合物71の2塩酸塩(化合物71
’)1.75gを得る。
より塩酸塩に導き、化合物71の2塩酸塩(化合物71
’)1.75gを得る。
実施例72゜
実施例8と同様な方法により、4−m−(2−ジメチル
アミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ[b
、elオキセピン−2−イル]醋酸メチル(化合物69
)1.7gを水酸化す) IJウム0.35 gを用い
て加水分解を行い、反応液を実施例9と同様な単離、精
製工程に付すことにより、4−〔11−(2−ジメチル
アミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ[b
、e]オキセピン−2−イル〕酪酸(化合物?2)1.
(Igを得る。
アミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ[b
、elオキセピン−2−イル]醋酸メチル(化合物69
)1.7gを水酸化す) IJウム0.35 gを用い
て加水分解を行い、反応液を実施例9と同様な単離、精
製工程に付すことにより、4−〔11−(2−ジメチル
アミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベンズ[b
、e]オキセピン−2−イル〕酪酸(化合物?2)1.
(Igを得る。
得られた化合物721.0gを実施例8と同様な方法に
より塩酸塩に導き、化合物72の1塩酸塩0.5水和物
(化合物72’)1.1gを得る。
より塩酸塩に導き、化合物72の1塩酸塩0.5水和物
(化合物72’)1.1gを得る。
実施例73゜
実施例15と同様な方法により、3−(11−(2−ジ
メチルアミノエチル)チオ−6,111ヒドロジベンズ
[b、e〕オキセピン−2−イル〕プロピオン酸メチル
(化合?N67)2.8gを水素化アルミニウムリチウ
ム0.6gで還元を行い、得られる粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー1出溶ffl クロロホ
ルム:メタノール=10:1)で精製を行い、1l−(
2−ジメチルアミノエチル)チオ−2−(3−ヒドロキ
シプロピル)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)
オキセピン(化合物73)1.0gを得る。
メチルアミノエチル)チオ−6,111ヒドロジベンズ
[b、e〕オキセピン−2−イル〕プロピオン酸メチル
(化合?N67)2.8gを水素化アルミニウムリチウ
ム0.6gで還元を行い、得られる粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー1出溶ffl クロロホ
ルム:メタノール=10:1)で精製を行い、1l−(
2−ジメチルアミノエチル)チオ−2−(3−ヒドロキ
シプロピル)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)
オキセピン(化合物73)1.0gを得る。
得られた化合物73 LOgを実施例15と同様な方
法によりフマル酸塩に導き、化合物73の1フマル酸塩
2水和物(化合物73’)0.7gを得る。
法によりフマル酸塩に導き、化合物73の1フマル酸塩
2水和物(化合物73’)0.7gを得る。
実施例74゜
実施例15と同様な方法により、4− (11−(2−
ジメチルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ(b、e)オキセピン−2−イル〕酪酸メチル2.
5gを水酸化アルミニウムリチウム0.5gで還元を行
い、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒 クロロホルム:メタノール=10:
1)で精製を行い、1l−(2−ジメチルアミノエチル
)チオ−2−(4−ヒドロキンブチル)−6,11−ジ
ヒドロジベンズ(b、e)オキセピン(化合物74)1
.6gを得る。
ジメチルアミノエチル)チオ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ(b、e)オキセピン−2−イル〕酪酸メチル2.
5gを水酸化アルミニウムリチウム0.5gで還元を行
い、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒 クロロホルム:メタノール=10:
1)で精製を行い、1l−(2−ジメチルアミノエチル
)チオ−2−(4−ヒドロキンブチル)−6,11−ジ
ヒドロジベンズ(b、e)オキセピン(化合物74)1
.6gを得る。
得られた化合物74 1.6gを実施例15と同様な方
法によりフマル酸塩に導き、化合物74の1フマル酸塩
(化合物74’>1.9gを得る。
法によりフマル酸塩に導き、化合物74の1フマル酸塩
(化合物74’>1.9gを得る。
実施例75゜
実施例2と同様な方法により、11−ヒドロキシ−6,
11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−酢
酸メチル3.0g、塩化チオニル0.9mlおよびN−
メチルホモピペラジン6.0gから1l−(4−メチル
ホモピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、
elオキセピン−2−酢酸メチル(化合物75)2.7
gを得る。
11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン−2−酢
酸メチル3.0g、塩化チオニル0.9mlおよびN−
メチルホモピペラジン6.0gから1l−(4−メチル
ホモピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ(b、
elオキセピン−2−酢酸メチル(化合物75)2.7
gを得る。
実施例76゜
実施例8と同様な方法により、11−(4−メチルホモ
ピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕
オキセピン−2−酢酸メチル2.7gを水酸化す)IJ
ウム0.4gを用いて加水分解を行い、反応液を実施例
9と同様な単離、精製工程に付すことにより1l−(4
−メチルホモピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベン
ズ[b、e:lオキセピン−2−酢酸(化合物76)2
.3gを得る。
ピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕
オキセピン−2−酢酸メチル2.7gを水酸化す)IJ
ウム0.4gを用いて加水分解を行い、反応液を実施例
9と同様な単離、精製工程に付すことにより1l−(4
−メチルホモピペラジノ)−6,11−ジヒドロジベン
ズ[b、e:lオキセピン−2−酢酸(化合物76)2
.3gを得る。
得られた化合物762.2gを実施例8と同様な方法に
より塩酸塩に導き、化合物76の2塩酸塩0.5水和物
(化合物76’)1.6gを得る。
より塩酸塩に導き、化合物76の2塩酸塩0.5水和物
(化合物76’)1.6gを得る。
実施例77、錠剤
常法により次の組成からなる錠剤を作成する。
1l−(4−メチルピペラジノ)−6,11−ジヒドロ
ジベンズ(b、elオキセピン−2−カルボン酸 2−
アセトキン−3−エトキシプロピル1フマル酸塩0.5
水和物(化合物30’) 30mg乳糖
60mg 馬鈴薯でんぷん 30mgポリ
ビニルアルコール 2mgステアリ
ン酸マグネシウム 1mg色に、
微量 実施例78. 散剤 常法により次の組成からなる散剤を作成した。
ジベンズ(b、elオキセピン−2−カルボン酸 2−
アセトキン−3−エトキシプロピル1フマル酸塩0.5
水和物(化合物30’) 30mg乳糖
60mg 馬鈴薯でんぷん 30mgポリ
ビニルアルコール 2mgステアリ
ン酸マグネシウム 1mg色に、
微量 実施例78. 散剤 常法により次の組成からなる散剤を作成した。
1l−(2−ジメチルアミノエチル)チオ−4−メチル
−6,11−ジヒドロジベンズ[b、e]オキセピン−
2−カルボン酸エチル1塩酸塩1/4水和物(化合物3
6’) 30■乳糖
270mg 実施例79. シロップ剤 常法により次の組成からなるシロップ剤を作成した。
−6,11−ジヒドロジベンズ[b、e]オキセピン−
2−カルボン酸エチル1塩酸塩1/4水和物(化合物3
6’) 30■乳糖
270mg 実施例79. シロップ剤 常法により次の組成からなるシロップ剤を作成した。
11’−(2−ジメチルアミノエチル)チオ−2−メチ
ル−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン
−4−カルボン酸エチル1フマル酸塩(化合物48’>
300mg精製白糖
40mgパラオキシ安息香酸メ
チル 40mgパラオキシ安息香酸プロピ
ル 10mgストロベリー・フレーバー
0.1 cc 。
ル−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e)オキセピン
−4−カルボン酸エチル1フマル酸塩(化合物48’>
300mg精製白糖
40mgパラオキシ安息香酸メ
チル 40mgパラオキシ安息香酸プロピ
ル 10mgストロベリー・フレーバー
0.1 cc 。
これに水を加えて全1100 ccとする。
参考例1゜
あらかじめn−ペンタンで洗浄した60%水素化ナトリ
ウム1.4gをテトラヒドロ7ラン5Qmlに懸濁させ
、窒素雪囲気下、氷冷下にジエチルホスホノ酢酸エチル
5.5mlを滴下する。0℃にて30分間攪拌したのち
、11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e
lオキセピン−2−カルバルデヒド5.5gをテトラヒ
ドロフラン30 Qmlに溶解した溶液を滴下する。0
℃にて1時間さらに室温にて1時間攪拌する。反応液に
酢酸エチル500m1と水20 Qmlを加え、振とう
後、水層を棄却する。有機層を2N塩酸水溶液、飽和型
ソウ水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に6縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒 へキサン:酢酸エチル
=1+1)に付し、主分画を減圧下に濃縮乾固する。得
られた粗結晶をエチルエーテルから再結晶により精製し
、3−(11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔
b,e〕オキセピン−2−イルコアクリル酸エチル3.
3gを得る。
ウム1.4gをテトラヒドロ7ラン5Qmlに懸濁させ
、窒素雪囲気下、氷冷下にジエチルホスホノ酢酸エチル
5.5mlを滴下する。0℃にて30分間攪拌したのち
、11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e
lオキセピン−2−カルバルデヒド5.5gをテトラヒ
ドロフラン30 Qmlに溶解した溶液を滴下する。0
℃にて1時間さらに室温にて1時間攪拌する。反応液に
酢酸エチル500m1と水20 Qmlを加え、振とう
後、水層を棄却する。有機層を2N塩酸水溶液、飽和型
ソウ水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に6縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒 へキサン:酢酸エチル
=1+1)に付し、主分画を減圧下に濃縮乾固する。得
られた粗結晶をエチルエーテルから再結晶により精製し
、3−(11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔
b,e〕オキセピン−2−イルコアクリル酸エチル3.
3gを得る。
融点 115−116℃(エチルエーテルより再結晶)
IR(にBr錠剤) : 1700.1600.147
0.1380.1300cOI−’N M R(CDC
13,δppi) 1.33(t、3H)、 4.26
(q、2fl)。
IR(にBr錠剤) : 1700.1600.147
0.1380.1300cOI−’N M R(CDC
13,δppi) 1.33(t、3H)、 4.26
(q、2fl)。
5.15(s、2H)、 6.36(d、IH)、 6
.87−8.02(m、7tl)。
.87−8.02(m、7tl)。
8、33(d、 IH)
元素分析値 C+ s )(ls O4として(%)C
H 理論値 ?4.01 5.23実測値 7
4.09 5.14参考例2゜ 参考例1で得られる化合物3.3gをエタノール5 Q
mlとテトラヒドロ7ラン100ff11に溶解し、水
素化ホウ素す) IJウム1gを加え室温にて1時間攪
拌する。水とIN塩酸水溶液を加え、反応液を中性にし
、減圧下a縮乾固する。酢酸エチル20 Qmlと水1
00ffllを加え振とう後、水層を棄却し、有機層を
無水硫酸す) IJウムて乾燥する。
H 理論値 ?4.01 5.23実測値 7
4.09 5.14参考例2゜ 参考例1で得られる化合物3.3gをエタノール5 Q
mlとテトラヒドロ7ラン100ff11に溶解し、水
素化ホウ素す) IJウム1gを加え室温にて1時間攪
拌する。水とIN塩酸水溶液を加え、反応液を中性にし
、減圧下a縮乾固する。酢酸エチル20 Qmlと水1
00ffllを加え振とう後、水層を棄却し、有機層を
無水硫酸す) IJウムて乾燥する。
減圧下に濃縮乾固し、得られた粗生成物をトルエンより
再結晶精製することにより、3−C11−ヒドロキシ−
6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−2
−イルコアクリル酸エチル2.6gを得る。
再結晶精製することにより、3−C11−ヒドロキシ−
6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−2
−イルコアクリル酸エチル2.6gを得る。
融点 130−132℃(トルエンより再結晶)I R
(KBr錠剤) :3400.2900.1710.1
640.16101500cm” N MR(CDC(13,δppm) 1.23(
t、3H)、 4.15(q、2H)。
(KBr錠剤) :3400.2900.1710.1
640.16101500cm” N MR(CDC(13,δppm) 1.23(
t、3H)、 4.15(q、2H)。
4、15(broad s、 E)、 4.94 an
d 5.82(ABQ、 2H)。
d 5.82(ABQ、 2H)。
5.62(s、lH)、 6.23(d、1)1)、
6.57−7.87(m。
6.57−7.87(m。
元累分析値 c、H,so、、1/6)ルエンとして(
%)CH 理論値 ? 4.29 5.92実測値
74,16 5.92参考例3゜ 1l−(2−テトラヒドロピラニル)オキシ−6゜11
−ジヒドロジベンズオキセピン−2−カルボン酸エチル
20.2 gを実施例15と同様な方法により水素化ア
ルミニウムリチウム2.5gを用いて還元し、油状の2
−ヒドロキシメチル−11−(2〜テトラヒドロピラニ
ル)オキシ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、elオ
キセピン17.0 gを得る。
%)CH 理論値 ? 4.29 5.92実測値
74,16 5.92参考例3゜ 1l−(2−テトラヒドロピラニル)オキシ−6゜11
−ジヒドロジベンズオキセピン−2−カルボン酸エチル
20.2 gを実施例15と同様な方法により水素化ア
ルミニウムリチウム2.5gを用いて還元し、油状の2
−ヒドロキシメチル−11−(2〜テトラヒドロピラニ
ル)オキシ−6,11−ジヒドロジベンズ(b、elオ
キセピン17.0 gを得る。
IR(液膜) 3450.2900.1?30.16
10.1500 crr’N M R(CDC13,δ
ppm) 1.21−2.09(m、610. 3
.65−4.旧(m、2)1)、 4.50(s、2H
)、 4.79 and 4.83(dX2,1)1)
、 4.72−4.90(m、1)1)、 5.4i、
5.45(sx2.1H)、 5.94. 5.9
7 (dx2.IH)、 6.68−7、38 (
m、 7H) 参考例4゜ 参考例3で得られる化合物6.9gをあらかじめn−ペ
ンタンで洗った油性の60%水素化ナトリウム1.8g
とともにテトラヒドロフラン中で窒素雰囲気下、1時間
還流する。エピクロルヒドリン4.3gを加え、さらに
1時間半還流する。放冷後酢酸エチル11と水50 Q
mlを加え振とう後水層を棄却する。有機層をIN塩酸
、飽和型ソウ水、飽和食塩水でl1li次洗浄し、無水
硫酸すMllラム乾燥する。減圧下濃縮し、油状の2−
(2,3−エポキシプロピル)オキシメチル−11−(
2−テトラヒドロピラニル)オキシ−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔b,e〕オキセピン4.1gを得る。
10.1500 crr’N M R(CDC13,δ
ppm) 1.21−2.09(m、610. 3
.65−4.旧(m、2)1)、 4.50(s、2H
)、 4.79 and 4.83(dX2,1)1)
、 4.72−4.90(m、1)1)、 5.4i、
5.45(sx2.1H)、 5.94. 5.9
7 (dx2.IH)、 6.68−7、38 (
m、 7H) 参考例4゜ 参考例3で得られる化合物6.9gをあらかじめn−ペ
ンタンで洗った油性の60%水素化ナトリウム1.8g
とともにテトラヒドロフラン中で窒素雰囲気下、1時間
還流する。エピクロルヒドリン4.3gを加え、さらに
1時間半還流する。放冷後酢酸エチル11と水50 Q
mlを加え振とう後水層を棄却する。有機層をIN塩酸
、飽和型ソウ水、飽和食塩水でl1li次洗浄し、無水
硫酸すMllラム乾燥する。減圧下濃縮し、油状の2−
(2,3−エポキシプロピル)オキシメチル−11−(
2−テトラヒドロピラニル)オキシ−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔b,e〕オキセピン4.1gを得る。
IR(液膜) 2920.1730.1620.15
00C!11−’N M R<CDCI13+δppm
) 1.23−1.96(m、6H)、 2.44−
4.24<m、7)1)、 4.56(S、2H)、
4.95 and 4.98(dX2.1)1)、 4
.87−5.04(m、1)1)、 5.66 and
5、70(s X2. DI)、 6.12 and
6.16(d X2. IH)参考例5゜ 参考例4で得られる化合物4.1 gを水酸化カリウム
0.5gとともにエタノール中で2時間還流する。放冷
後、酢酸を加えることにより、反応液を中和し、減圧下
に濃縮する。酢酸エチル50 Qmlと、水2.0Of
f11を加え振とう後水層を棄却し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。減圧下に濃縮することにより、
2−(3−二トキシ−2−ヒドロキシプロピルオキシ)
メチル−11−(2−テトラヒドロピラニル)−オキシ
−6,11−ジヒドロジベンズCb、e)オキセピン4
.7gを得る。
00C!11−’N M R<CDCI13+δppm
) 1.23−1.96(m、6H)、 2.44−
4.24<m、7)1)、 4.56(S、2H)、
4.95 and 4.98(dX2.1)1)、 4
.87−5.04(m、1)1)、 5.66 and
5、70(s X2. DI)、 6.12 and
6.16(d X2. IH)参考例5゜ 参考例4で得られる化合物4.1 gを水酸化カリウム
0.5gとともにエタノール中で2時間還流する。放冷
後、酢酸を加えることにより、反応液を中和し、減圧下
に濃縮する。酢酸エチル50 Qmlと、水2.0Of
f11を加え振とう後水層を棄却し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。減圧下に濃縮することにより、
2−(3−二トキシ−2−ヒドロキシプロピルオキシ)
メチル−11−(2−テトラヒドロピラニル)−オキシ
−6,11−ジヒドロジベンズCb、e)オキセピン4
.7gを得る。
IR(液膜) 3420. 2900. 1730
. 1620. 1500cm−’NMR(口DCl
a、 δppm) 1.22(t、3t()、
1.26−1.96(m、6H)、 3.19−4.
36(m、9H)、 4.56(s、2H)。
. 1620. 1500cm−’NMR(口DCl
a、 δppm) 1.22(t、3t()、
1.26−1.96(m、6H)、 3.19−4.
36(m、9H)、 4.56(s、2H)。
4、72−4.90(m、 1)1)、 4.97 a
nd 5.00(d X2.1N)。
nd 5.00(d X2.1N)。
5.68 aid 5,72 (sX2.11()、
6.13 and6、17(d x:’、 IH)、
6.80−7.76(m、 7)1)参考例6゜ 参考例5で得られる化合物4.7gをピリジン10m1
と無水酢酸2mlとともに室温にて5時間攪拌する。減
圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル50 Qmlと水20
Qmlを加え、振とう後水層を棄却する。
6.13 and6、17(d x:’、 IH)、
6.80−7.76(m、 7)1)参考例6゜ 参考例5で得られる化合物4.7gをピリジン10m1
と無水酢酸2mlとともに室温にて5時間攪拌する。減
圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル50 Qmlと水20
Qmlを加え、振とう後水層を棄却する。
有R層を無水硫酸す)+1ウムで乾燥後減圧下で濃縮し
、油状の2−(2−アセトキシ−3−エトキシ−プロピ
ルオキシ)メチル−11−(2−テトラヒドロピラニル
)オキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピン4.6gを得る。
、油状の2−(2−アセトキシ−3−エトキシ−プロピ
ルオキシ)メチル−11−(2−テトラヒドロピラニル
)オキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピン4.6gを得る。
IR(液膜) 2900.1?40.1610.15
000111−’N M R(CDCl 、、δppm
)、 1.22(t、3H)、 1.35−1.95(
+++。
000111−’N M R(CDCl 、、δppm
)、 1.22(t、3H)、 1.35−1.95(
+++。
6t()、 2.14(s、3H)、 3’、30−4
.08(m、8H)。
.08(m、8H)。
4.55(s、2)1)、 4.97 and 5.0
1 (dx2.LH)。
1 (dx2.LH)。
4、85−5.41 (m、 2+()、 5.67
and 5.71(d x2. LH)。
and 5.71(d x2. LH)。
6、13 and 6.17(d X2. LH)、
6.84−7.90(m、 7H)参考例7゜ 参考例6で得られる化合物4.6gをジオキサン12
Qml、水60m1、p−)ルcンスルホン酸1水和物
0.5gとともに40℃にて3時間半反応する。放冷後
、飽和型ソウ水を加え、中和したのち減圧下に濃縮する
。残渣に酢酸エチル500ffll、水30 Qmlを
加え振とう後、水層を棄却し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。減圧下濃縮シ、油状の2−(2−アセ
トキシ−3−エトキシ−プロピルオキシ)メチル−11
−ヒドロキシ−6゜11−ジヒドロジベンズ[b、e:
]オキセピン3.8gを得る。
6.84−7.90(m、 7H)参考例7゜ 参考例6で得られる化合物4.6gをジオキサン12
Qml、水60m1、p−)ルcンスルホン酸1水和物
0.5gとともに40℃にて3時間半反応する。放冷後
、飽和型ソウ水を加え、中和したのち減圧下に濃縮する
。残渣に酢酸エチル500ffll、水30 Qmlを
加え振とう後、水層を棄却し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。減圧下濃縮シ、油状の2−(2−アセ
トキシ−3−エトキシ−プロピルオキシ)メチル−11
−ヒドロキシ−6゜11−ジヒドロジベンズ[b、e:
]オキセピン3.8gを得る。
IR(液膜) 3400.2900.1730.16
10.1490゜1370cr’ N M R(CDCf 、、δppm) 1.17(
t、38)、 2.09(s、3H)。
10.1490゜1370cr’ N M R(CDCf 、、δppm) 1.17(
t、38)、 2.09(s、3H)。
3.28−3.79(i、6H)、 4.51(s、2
H)、 5.06 and5.96(ABq、2)1)
、 5.72(s、IH)、 6.81−7.72(m
、7)1) 参考例8゜ 2−ヒドロキンメチル−11−(2−テトラヒドロピラ
ニル)オキシ−6,11−ジヒドロジベンズ[b、e〕
オキセピン(参考例3で得られる化合?M)7.6gを
塩化メチレン20 Qmlに溶解し、メトキシエトキシ
メチルクロリド5.5gとジイソプロピルエチルアミン
15mlを加え室温にて1時間攪拌する。塩化メチレン
30 Qmlと飽和型ソウ水10 Qmlを加え振とう
後、水石を棄却する。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒 へキ
サン:酢酸エチル=2 : 1)に付し、主分画をa縮
することにより1l−(2−テトラヒドロピラニル)オ
キシ−2−(2−メトキシエトキシ)メトキシメチル−
6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン6.
8gを得る。
H)、 5.06 and5.96(ABq、2)1)
、 5.72(s、IH)、 6.81−7.72(m
、7)1) 参考例8゜ 2−ヒドロキンメチル−11−(2−テトラヒドロピラ
ニル)オキシ−6,11−ジヒドロジベンズ[b、e〕
オキセピン(参考例3で得られる化合?M)7.6gを
塩化メチレン20 Qmlに溶解し、メトキシエトキシ
メチルクロリド5.5gとジイソプロピルエチルアミン
15mlを加え室温にて1時間攪拌する。塩化メチレン
30 Qmlと飽和型ソウ水10 Qmlを加え振とう
後、水石を棄却する。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒 へキ
サン:酢酸エチル=2 : 1)に付し、主分画をa縮
することにより1l−(2−テトラヒドロピラニル)オ
キシ−2−(2−メトキシエトキシ)メトキシメチル−
6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン6.
8gを得る。
IR(液膜) 2900.1610. 1500cm
−’N VI R(CDCf 3+δppm) 1.
22−1.96(m、6H)、 3.41(s、3)1
)、 3.38−4.16(+++、6H)、 4.
58(s、2H)。
−’N VI R(CDCf 3+δppm) 1.
22−1.96(m、6H)、 3.41(s、3)1
)、 3.38−4.16(+++、6H)、 4.
58(s、2H)。
4.81(s、2H)、 4.73−4.99(m、I
H)、 4.94 and4.98(dX2.IH)、
5.63 and 5.67(sX2.18)。
H)、 4.94 and4.98(dX2.IH)、
5.63 and 5.67(sX2.18)。
6.09 ancl 6.13 (dX2.IH
)、 6.74−7.59(m、7H)参考例9゜ 参考例8で得られる化合物6.8gを参考例7と同様な
方法により〇−トルエンスルホン酸と処理することによ
り、11−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)
メトキシメチル−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e
:]オキセピン5,2gを得る。
)、 6.74−7.59(m、7H)参考例9゜ 参考例8で得られる化合物6.8gを参考例7と同様な
方法により〇−トルエンスルホン酸と処理することによ
り、11−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)
メトキシメチル−6,11−ジヒドロジベンズ(b、e
:]オキセピン5,2gを得る。
IR(液膜) 3400.2900.1610. 1
490cm−’NMR(CDI3+δppm) 3.
38(s、3)1)、 3.43−3.92(m、4H
)、 4.55(s、2)i)、 4.77(s、2H
)、 5.01and 5.90(ABq、2H)、
5.65(S、LH)、 6.77−7、58 (m、
7H) 参考例10゜ 4−ブロモ−2−メチル−11−オキソ−6,11−ジ
ヒドロジベンズ(b、e)オキセピン135.Ogおよ
びシアン化第1銅45.8 gをN、N−ジメチルホル
ムアミド70 Qmlに懸濁させ、8.5時間還流する
。塩化第二鉄・6水和物180.0g、a塩酸44.5
mlおよび水1.51を加え70℃で30分攪拌する。
490cm−’NMR(CDI3+δppm) 3.
38(s、3)1)、 3.43−3.92(m、4H
)、 4.55(s、2)i)、 4.77(s、2H
)、 5.01and 5.90(ABq、2H)、
5.65(S、LH)、 6.77−7、58 (m、
7H) 参考例10゜ 4−ブロモ−2−メチル−11−オキソ−6,11−ジ
ヒドロジベンズ(b、e)オキセピン135.Ogおよ
びシアン化第1銅45.8 gをN、N−ジメチルホル
ムアミド70 Qmlに懸濁させ、8.5時間還流する
。塩化第二鉄・6水和物180.0g、a塩酸44.5
mlおよび水1.51を加え70℃で30分攪拌する。
放冷後クロロホルム1.Of!で2回抽出する。有am
を水で洗った後、無水硫酸す)IJウムで乾燥後減圧濃
縮する。得られた粗結晶をトルエン30 Qmlに加熱
溶解し、活性炭を加え攪拌した後、熱時濾過を行い、n
−ヘキサン15 Qmlを加え室温にて結晶を析出させ
る。結晶をろ取し減圧乾燥を行い、2−メチル−11−
オキソ−6゜11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン−4−カルボニトリル83.2 gを得る。
を水で洗った後、無水硫酸す)IJウムで乾燥後減圧濃
縮する。得られた粗結晶をトルエン30 Qmlに加熱
溶解し、活性炭を加え攪拌した後、熱時濾過を行い、n
−ヘキサン15 Qmlを加え室温にて結晶を析出させ
る。結晶をろ取し減圧乾燥を行い、2−メチル−11−
オキソ−6゜11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン−4−カルボニトリル83.2 gを得る。
融点:181−182℃
IR(KBr錠剤) : 2240.1640.147
0.1305cr’NMR(CDCi’p、δppm)
: 2.37 (s、 3H)、 5.33(S、2
)1) 、 7.35−7.80 (m、 68)元素
分析値 Cl88IINO2として(%)CHN 計算値 77.09 4.45 5.62
理論値 76.88 4.19 5.4に
のようにして得られた2−メチル−11−オキソ−6,
11−ジヒドロジベンズl:b、e)オキセピン−4−
カルボニトリル65.0 gを75%硫酸1.0!に懸
濁させ、80℃で2.5時間攪拌する。
0.1305cr’NMR(CDCi’p、δppm)
: 2.37 (s、 3H)、 5.33(S、2
)1) 、 7.35−7.80 (m、 68)元素
分析値 Cl88IINO2として(%)CHN 計算値 77.09 4.45 5.62
理論値 76.88 4.19 5.4に
のようにして得られた2−メチル−11−オキソ−6,
11−ジヒドロジベンズl:b、e)オキセピン−4−
カルボニトリル65.0 gを75%硫酸1.0!に懸
濁させ、80℃で2.5時間攪拌する。
放冷後、氷水6,0!に注ぎ、30分間攪拌する。
生じた結晶をろ別し水洗した後、減圧加熱乾燥を行う。
得られた粗結晶をトルエン1,81から再結晶精製を行
い、2−メチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロジ
ベンズ[b、e:]]オキセピンー4−カルボキサミド
50.8 gを得る。
い、2−メチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロジ
ベンズ[b、e:]]オキセピンー4−カルボキサミド
50.8 gを得る。
融点:193−195℃
IR(KBr錠剤) : 3460.1640.159
0.1570゜1435、1260cm−’ NMR(DMSO−d、、δppm) : 2.32
(s、 3H)。
0.1570゜1435、1260cm−’ NMR(DMSO−d、、δppm) : 2.32
(s、 3H)。
3.58 (brs、 2H)、 5.28 (s
、 2)1)、 7.25−7.93(m、 6
)1)。
、 2)1)、 7.25−7.93(m、 6
)1)。
元素分析fifi C+ s H+ s N O3と
して(%)CHN 計算値 71.90 4.90 5.24
理論値 71.83 4,71 5.0に
のようにして得られた2−メチル−11−オキソ−6,
11−ジヒドロジベンズ[b、e]オキセピン−4−カ
ルボキサミド10.0 gをエタノール11 Qmlに
yBさせ、水素化ホウ素ナトリウム0、85 gを加え
、室温で8時間攪拌する。反応液を減圧:ja縮し、残
渣に水10 Qmlを加え攪拌した後、粗結晶をろ取す
る。粗結晶をエタノール700m1から再結晶精製を行
い、11−ヒドロキン−2−メチル−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔b、e〕オキセピン−4−カルボキサミド
ロ、7gを得る。
して(%)CHN 計算値 71.90 4.90 5.24
理論値 71.83 4,71 5.0に
のようにして得られた2−メチル−11−オキソ−6,
11−ジヒドロジベンズ[b、e]オキセピン−4−カ
ルボキサミド10.0 gをエタノール11 Qmlに
yBさせ、水素化ホウ素ナトリウム0、85 gを加え
、室温で8時間攪拌する。反応液を減圧:ja縮し、残
渣に水10 Qmlを加え攪拌した後、粗結晶をろ取す
る。粗結晶をエタノール700m1から再結晶精製を行
い、11−ヒドロキン−2−メチル−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔b、e〕オキセピン−4−カルボキサミド
ロ、7gを得る。
融点:176−179℃
IR(KBr錠剤) : 3440.1640. 15
70.1440゜1210cr’ NMR(DMSO−ds、δppm) : 2.22
(s、 311)。
70.1440゜1210cr’ NMR(DMSO−ds、δppm) : 2.22
(s、 311)。
4.52 (brs、 3N)、 5.29 and
5.57 (q、 2ft、 A8type)。
5.57 (q、 2ft、 A8type)。
5.92 (s、 IH)、 7.12−7.40 (
m、 6t()元素分析値 C+ s H、= N O
sとして(%)CHN 計算値 71,36 5.61 5.20
理論値 71.15 5.48 5.08
参考例11゜ 2−メチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロジベン
ズ(b、elオキセピン80. Og 、パーオキシニ
硫酸カリウム200.0 g及び硫酸銅11.2gをア
セトニトリル2. Oj! 、水1.21及びピリジン
3 Qmlに懸濁し、懸濁液をゆるやかに3時間還流さ
せる。放冷後、酢酸エチル1.Olを加え、振盪し層分
離する。有機層を水、2N塩酸、飽和重曹水及び水の順
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤
に酢酸エチル)に付し、主なフラクションを濃縮するこ
とにより11−オヰソー6.11−ジヒドロジベンズ(
b、e)オキセピンカルバルデヒド48.0 gを得る
。
m、 6t()元素分析値 C+ s H、= N O
sとして(%)CHN 計算値 71,36 5.61 5.20
理論値 71.15 5.48 5.08
参考例11゜ 2−メチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロジベン
ズ(b、elオキセピン80. Og 、パーオキシニ
硫酸カリウム200.0 g及び硫酸銅11.2gをア
セトニトリル2. Oj! 、水1.21及びピリジン
3 Qmlに懸濁し、懸濁液をゆるやかに3時間還流さ
せる。放冷後、酢酸エチル1.Olを加え、振盪し層分
離する。有機層を水、2N塩酸、飽和重曹水及び水の順
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤
に酢酸エチル)に付し、主なフラクションを濃縮するこ
とにより11−オヰソー6.11−ジヒドロジベンズ(
b、e)オキセピンカルバルデヒド48.0 gを得る
。
IR(KBr錠剤) : 158(1,1360,12
80,1200C11−葛N M R(CD Cl s
、δppm) : 5.26 (s、 28)、 7.
旧−8,29<ta、 6H)、 8.74 (d、
1)1)、 10.00 (s、 IH)融点:171
−172℃(テトラヒドロフランより再結晶で精製) 発明の効果 化合物(1)、およびその酸付加塩もしくは金属塩は抗
アレルギー作用を有する。
80,1200C11−葛N M R(CD Cl s
、δppm) : 5.26 (s、 28)、 7.
旧−8,29<ta、 6H)、 8.74 (d、
1)1)、 10.00 (s、 IH)融点:171
−172℃(テトラヒドロフランより再結晶で精製) 発明の効果 化合物(1)、およびその酸付加塩もしくは金属塩は抗
アレルギー作用を有する。
Claims (6)
- (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) {式中、A^1は水素、メチル、(CH_2)_mOR
^1〔式中、mは1−4の整数であり、R^1は水素、
CH_2CH(OH)CH_2OCH_2CH_3、C
H_2CH(OA_c)CH_2OCH_2CH_3又
はCH_2OCH_2CH_2OCH_3である〕、C
H(CH_3)CH_2OR^1(式中、R^1は前記
と同義である)、CH=CHCO_2R^2(式中、R
^2は水素又は低級アルキルである)、(CH_2)_
nCO_2R^2(式中、nは1−3の整数であり、R
^2は前記と同義である)、CH(CH_3)CO_2
R^2(式中、R^2は前記と同義である)、CO_2
(CH_2)_lNR^3R^4(式中、lは1−6の
整数であり、R^3、R^4は同一もしくは異なって低
級アルキルである)、CONHR^5(式中、R^5は
低級アルキルである)、CO_2CH_2CH(OR^
6)CH_2OCH_2CH_3(式中、R^6は水素
又はアセチルである)、CO_2CH_2CH_2OC
H_2CH_2OH、又はCO_2X^1(式中、X^
1は水素又は低級アルキルである)である。A^2は4
−低級アルキルピペラジノ、4−低級アルキルホモピペ
ラジノ又は Y−(CH_2)_pNR^7R^8(式中、YはNH
、O又はSであり、pは2−5の整数であり、R^7、
R^8は同一もしくは異なって水素又は低級アルキルで
ある)である。A^3及びA^4の1つはCOR^9〔
式中、R^9はヒドロキシ、低級アルコキシ、1−(エ
トキシカルボニルオキシ)エトキシ、又はアミノである
〕又はシアノであり、他方は水素であるか、A^3が水
素又は炭素数1−3のアルキルであって、4位の置換基
であり、A^4が水素である。}で表されるジベンズ〔
b,e〕オキセピン誘導体及びその薬理上許容される酸
付加塩もしくは金属塩。 - (2)ジベンズ〔b,e〕オキセピン誘導体が式( I
−1) ▲数式、化学式、表等があります▼( I −1) 〔式中、A^1^aは(CH_2)_mOR^1(式中
、m及びR^1は式( I )におけると同義である)、
CH(CH_3)CH_2OR^1(式中、R^1は上
記と同義である)、CH=CHCO_2R^2(式中、
R^2は式( I )におけると同義である)、(CH_
2)_nCO_2R^2(式中、R^2は上記と同義で
あり、nは式( I )におけると同義である)、又はC
H(CH_3)CO_2R^2(式中、R^2は上記と
同義である)であり、A^2^aは4−低級アルキルピ
ペラジノ、4−低級アルキルホモピペラジノ又は Y−(CH_2)_pNR^7^aR^8^a(式中、
Y及びpは式( I )におけると同義であり、R^7^
a、R^8^aは同一もしくは異なって低級アルキルで
ある)〕で表されることを特徴とする特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 - (3)ジベンズ〔b,e〕オキセピン誘導体が式( I
−2) ▲数式、化学式、表等があります▼( I −2) 〔式中、A^1^bはCO_2(CH_2)_lNR^
3R^4(式中、l、R^3及びR^4は式( I )に
おけると同義である)、CONHR^5(式中、R^5
は式( I )におけると同義である)、CO_2CH_
2CH_2(OR^6)CH_2OCH_2CH_3(
式中、R^6は式( I )におけると同義である)、又
は CO_2CH_2CH_2OCH_2CH_2OHであ
り、A^2^bはS■NR^7^aR^8^a(式中、
R^7^aおよびR^8^aは式( I −1)における
と同義である)又は4−低級アルキルピペラジノである
〕で表されることを特徴とする特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 - (4)ジベンズ〔b,e〕オキセピン誘導体が式( I
−3) ▲数式、化学式、表等があります▼( I −3) 〔式中、A^1^cはCO_2X^1(式中、X^1は
式( I )におけると同義である)であり、A^3^a
は水素又は炭素数1−3のアルキルである。A^2^c
はA^3^aが水素のときはS■NHR^8^b(式中
、R^8^bは水素又は低級アルキルである)であり、
A^3^aが炭素数1−3のアルキルのときはS■NR
^7^aR^8^a(式中、R^7^a及びR^8^a
は式( I )におけると同義である)又は4−低級アル
キルピペラジノである〕で表されることを特徴とする特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (5)ジベンズ〔b,e〕オキセピン誘導体が式( I
−4) ▲数式、化学式、表等があります▼( I −4) 〔式中、A^1^dは水素又はメチルであり、A^2^
dは4−メチルピペラジノ又はY−(CH_2)_qN
R^7R^8(式中、Y、R^7及びR^8は式( I
)におけると同義であり、qは2、3又は4である)で
あり、A^3^b及びA^4^aの1つはCOR^9(
式中、R^9は式( I )におけると同義である)又は
シアノであり、他方は水素である〕で表されることを特
徴とする特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (6)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、A^1は水素、メチル、(CH_2)_mOR
^1〔式中、mは1−4の整数であり、R^1は水素、 CH_2CH(OH)CH_2OCH_2CH_3、C
H_2CH(OAc)CH_2OCH_2CH_3又は
CH_2OCH_2CH_2OCH_3である〕、CH
(CH_3)CH_2OR^1(式中、R^1は前記と
同義である)、CH=CHCO_2R^2(式中、R^
2は水素又は低級アルキルである)、(CH_2)_n
CO_2R^2(式中、nは1−3の整数であり、R^
2は前記と同義である)、CH(CH_3)CO_2R
^2(式中、R^2は前記と同義である)、CO_2(
CH_2)_lNR^3R^4(式中、lは1−6の整
数であり、R^3、R^4は同一もしくは異なって低級
アルキルである)、CONHR^5(式中、R^5は低
級アルキルである)、CO_2CH_2CH(OR^6
)CH_2OCH_2CH_3(式中、R^6は水素又
はアセチルである)、CO_2CH_2CH_2OCH
_2CH_2OH、又はCO_2X^1(式中、X^1
は水素又は低級アルキルである)である。A^2は4−
低級アルキルピペラジノ、4−低級アルキルホモピペラ
ジノ又は Y−(CH_2)_pNR^7R^8(式中、YはNH
、O又はSであり、pは2−5の整数であり、R^7、
R^8は同一もしくは異なって水素又は低級アルキルで
ある)である。A^3及びA^4の1つはCOR^9〔
式中、R^9はヒドロキシ、低級アルコキシ、1−(エ
トキシカルボニルオキシ)エトキシ、又はアミノである
〕又はシアノであり、他方は水素であるか、A^3が水
素又は炭素数1−3のアルキルであって4位の置換基で
あり、A^4が水素である。)で表されるジベンズ〔b
,e〕オキセピン誘導体又はその薬理上許容される酸付
加塩もしくは金属塩を有効成分として含有する抗アレル
ギー剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16140086A JPS6317877A (ja) | 1986-07-09 | 1986-07-09 | ジベンズ〔b,e〕オキセピン誘導体及び抗アレルギ−剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16140086A JPS6317877A (ja) | 1986-07-09 | 1986-07-09 | ジベンズ〔b,e〕オキセピン誘導体及び抗アレルギ−剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6317877A true JPS6317877A (ja) | 1988-01-25 |
Family
ID=15734373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16140086A Pending JPS6317877A (ja) | 1986-07-09 | 1986-07-09 | ジベンズ〔b,e〕オキセピン誘導体及び抗アレルギ−剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6317877A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5302596A (en) * | 1988-06-09 | 1994-04-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds as TXA2 antagonists |
WO2003041704A1 (fr) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agent preventif ou remede destine au prurit |
JP2007177667A (ja) * | 2005-12-27 | 2007-07-12 | Hitachi Ltd | 往復動機械 |
-
1986
- 1986-07-09 JP JP16140086A patent/JPS6317877A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5302596A (en) * | 1988-06-09 | 1994-04-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds as TXA2 antagonists |
WO2003041704A1 (fr) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agent preventif ou remede destine au prurit |
JP2007177667A (ja) * | 2005-12-27 | 2007-07-12 | Hitachi Ltd | 往復動機械 |
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