CN1058403A - 制备福司可林的6-(取代氨基丙酰基)衍生物的方法 - Google Patents

制备福司可林的6-(取代氨基丙酰基)衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

制备具有通式

Description

本发明涉及6-β-（3-取代氨基）丙酰基福司可林（forskolin）衍生物及其制药学上可接受的盐类的制备方法，该类化合物是一系列显示出药理活性，特别是具有心血管活性的化合物，如它们具有增加收缩力，抗高血压及血管舒张等活性，这类化合物可用下列通式Ⅰ表示，
Figure 911050086_IMG4
                             Ⅰ
其中R1和R2分别代表氢，烷基，芳基，芳烷基或二烷胺基烷基;或R1与R2和与它们相连的氮原子一起组成一个杂环，该杂环可含有其它杂原子，如N，O，S，可在一位或多位上任意地被烷基，烷氧基，羟基，卤素或芳基所取代。人们对这类化合物具有高度的兴趣，特别是因为化合物NKH-477，6-取代氨基丙酰福司可林衍生物在治疗充血性心力衰竭方面很有用处。
术语烷基代表C1-C6烷基，较好的为C1-C4直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基或正戊基。
术语芳基代表苯基，其可被C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羟基，卤素如氯或氟，硝基，氰基或三氟甲基任意取代。
术语芳烷基代表苄基，其中的苯基含意同上。
术语二烷胺基烷基代表基团二甲胺基丙基或二乙胺基丁基。
术语杂环代表吗啉代，哌啶代，吡咯烷代，哌嗪代或高哌啶代基团，其可被最好是C1-C4的烷基取代。
制药学上可接受的盐指如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸及甲磺酸等无机和有机酸形成的盐。
具式Ⅰ的化合物属于水溶性氨酰基福司可林衍生物系列，具有较强的药理性质。许多不同的专利申请和公开发表物上都涉及这一主题，如：欧洲专利局申请EP-No.0222413，合成711，1989印度专利申请No.16475，德国专利申请No.3623300-5，日本专利申请No.159638，印度专利申请No.238/BOM/87，德国专利申请No.3737353.6，Mol.pharmacol.，32，133（1987）。同时还描述了它们的制备方法。具式Ⅰ的化合物可按不同的顺序来制备，概述如下：
Figure 911050086_IMG5
本发明中具有创造性的步骤：
鉴于式Ⅰ化合物在用于治疗心血管疾病方面具高度重要性，在制备它们的过程中，通过福司可林中1，9-O-异亚丙基保护基的使用，引入了不同的创造性步骤。
第一个创造性步骤：
现在人们已惊奇地发现，与早期使用无水氯化铝/乙醚/丙酮的方法（参见Syn.Synthesis711-7131989）相反，福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物通过福司可林与丙酮在盐酸存在下的反应，几乎可以定量地形成（产率96-97%）。
第二个创造性步骤：现已惊奇地发现，在甲苯中用β-卤代丙酰卤化物（较好的是β-氯代丙酰氯化物）及三乙胺处理7-去乙酰基福司可林1，9-O-异亚丙基衍生物，上述操作可导致新颖的7β-丙烯酰氧基福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物的形成，且产率大于90%。
第三个创造性步骤：现已惊奇地发现，在乙腈中用氢氧化钠水溶液处理7β-丙烯酰氧基福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物，上述操作可以导致6β-丙烯酰氧基-7-去乙酰基福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物的形成，且产率大于90%。
更加特别地，本发明描述了一个根据下列顺序制备通式Ⅰ化合物的方法：
Figure 911050086_IMG6
根据本发明的方法，将福司可林（Ⅱ）的无水丙酮溶液冷却至约0-5℃，然后进行通盐酸气约5-30分钟，得1，9-O-异亚丙基衍生物（Ⅲ），产率大于96%。
在室温～60℃的范围内，将化合物Ⅲ的链烷醇（如甲醇）溶液用碱（如氢氧化钠水溶液）处理约0.2-1.0小时，得7-去乙酰基衍生物（Ⅳ），产率大于97%。
在约0-5℃的范围内，且在碱如三乙胺的存在下，将化合物Ⅳ的有机溶液（如甲苯）用最好是存在于相同溶剂中的β-氯丙酰氯进行处理，然后在约1-5小时的时间内，使之升温到室温，得新颖的7β-丙烯酰基衍生物（Ⅴ），产率＞90%。
在约0-5℃的范围内，用碱如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3的水溶液处理化合物Ⅴ于有机溶剂（如乙腈，异丙醇，丙酮）约1-5小时，得新颖的6β-丙烯酰衍生物（Ⅵ），产率大于90-95%。
用熟知的方法将化合物Ⅵ乙酰化，例如在乙酸酐/吡啶的混合物中进行，然后使之放置过夜，得7-乙酰基衍生物（Ⅶ），产率＞93%。其他酰化试剂有乙酰氯或乙酰氯或乙酰氯/吡啶，它们可任意在有机溶剂如二氯甲烷中进行。
从化合物Ⅱ到化合物Ⅶ的总产率约为70%。
用合适的胺处理化合物Ⅶ，得化合物Ⅷ。此外也可用合适的胺（可任意选用有机溶剂）对化合物Ⅵ进行处理得化合物Ⅸ，随后在室温下乙酰化（如用乙酸酐和吡啶的混合物），从而制得化合物Ⅷ。使化合物Ⅷ在1，9-位上去保护，在约0℃-80℃的范围内（较好是25-60℃），且在约72小时内（较好的是不到1小时至24小时内），经调节溶液的pH值至约1.0-3.5（较好的为1.0-1.3），得所需化合物Ⅰ。另外，也可将操作步骤颠倒一下，先在1，9位上去保护，然后用上述方法用合适的胺进行处理。
此外，本发明进一步的部分中，包含了一锅反应中某些顺序的步骤相结合，以便从头至尾以较短的合成顺序步骤进行去，例如，一个较短的顺序可以是Ⅱ→Ⅳ→Ⅴ→Ⅵ→Ⅷ→Ⅰ。操作实例8和9说明了从化合物Ⅱ到化合物Ⅳ及化合物Ⅵ到化合物Ⅷ的转化。操作实例11描述了本发明的一部分，其中通过用合适的酸（如盐酸）处理化合物Ⅷ，即在低于0℃-30℃的范围内，使用强酸以提供一个pH为＜0.1-＜0.5的强酸环境，时间持续至5小时，即可使化合物Ⅷ在一步反应中同时去保护并转化为它的酸加成盐。
下列化合物是本发明中较好的化合物：
1.7β-乙酸基-6β-〔（3-二甲胺基丙酰基）氧基〕-1α，9α-二羟-8，13一环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐。
2.7β-乙酸基-6β-〔（3-哌啶子基丙酰基）氧基〕-1α，9α-二羟-8，13-环氧-14-烯-11-酮盐酸盐半水合物。
3.7β-乙酸基-6β-〔（3-N-甲基哌嗪代丙酰基）氧基〕-1α，9α-二羟-8，13一环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐。
4.7β-乙酸基-6β-〔（3-吗啉代丙酰基）氧基〕-1α，9α-二羟-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐。
根据本发明的方法，化合物Ⅰ（NR1R2＝（CH3）2N）的产率约为62%（基于福司可林作为起始物），这一产率比其它任何先前报告的该化合物产率均高。
下列实例将描述本发明，但并不限制本发明的范围。
实例1
7β-乙酸基-6β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13一环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮（Ⅲ）
将福司可林（25g，60.9mmoles）溶于无水丙酮（200ml）中，将溶液置于冰浴中冷却，并向其中通入氯化氢15-20分钟。半小时后，用水（20ml）稀释反应混合物，分离出结晶性固体，过滤，用水洗涤，干燥，得26.5g产品，此外又从母液中回收得4.0g产品。产率：～97.5%，m.p.207-209℃。
实例2
6β-7β-二羟-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮（Ⅳ）
将7β-乙酸基-6β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13一环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮（34.4g，76.4mmole）溶于甲醇（600ml）中，向其中加入NaOH水溶液（10%，150ml），将其于50℃下搅拌0.5小时，冷却混合物，用约400ml冰水稀释，分离产品，过滤，洗涤直至无碱存在，干燥后得30.2g所需产品，此外，又从母液回收得0.7g产品。
产率：99%，m.p.116-117℃。
100g福司可林经以上的两步反应连续进行后，得104.5g产品。
产率～97%，m.p.116-117℃。
实例3
7β-丙烯酰氧基-6β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13一环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮（Ⅴ）
将6β，7β-二羟-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮（10g，24.51mmole）溶于甲苯（200ml）和三乙胺（20ml）中（43.5mmole），在冰冷条件（0-5℃）下，向此溶液中滴加β-氯丙酰氯（4.5ml，56.5mmol）的甲苯（20ml）溶液，加完后，将反应混合物于室温（25-30℃）下搅拌3小时。
反应结束后，将反应混合物倾入冰水（250ml）中，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并后的有机层依次用水，2N盐酸及盐水洗涤。经无水Na2SO4干燥后，再经一个短径的硅胶床过滤，减压下蒸发至干，所得残渣用乙酸乙酯：石油醚（60-80℃）进行重结晶。
产率9.33g（90%），m.p.180-182℃
实例4
6β-丙烯酰氧基-7β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13一环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮（Ⅵ）
将7β-丙烯酰氧基-6β-羟基-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮（1.0g，2.16mmole）溶于乙腈（20ml）中，将此溶液冷却至0.5℃，在搅拌下向其中滴加NaOH水溶液（0.4N，10ml）。然后将反应混合物搅拌3.5小时，在此过程中分离出产品，过滤，用水洗涤，干燥后得900mg所需产品，可经丙酮：石油醚（60-80℃）重结晶。
产率：90%，m.p.235-236℃，
实例5
7β-乙酸基-6β-丙烯酰氧基-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮（Ⅶ）
将6β-丙烯酰氧基-7β-羟基-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮（3.15g，6.81mmole）溶于吡啶（10ml）和乙酸酐（5ml）的混合物，将反应混合物于室温下放置过夜，然后将其倾入冰水中，滤集形成的固体，其可用二氯甲烷：石油醚（60-80℃）的混合物进行重结晶。
产率：3.19g，93%，m.p.155-158℃。
相似地，将6β-〔3-（二甲胺基丙酰基）氧基〕7β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13一环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮进行乙酰化后可得7β-乙酸基-6β-〔3-（二甲胺基丙酰基）氧基〕-1，9-O-异亚丙基-8，13一环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮，其为油状（ⅤⅢ）。
实例6
7β-乙酸基-6β-〔3-（二甲胺基丙酰基）氧基〕-1，9-O-异亚丙基-8，13一环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐（I，NR1R2＝N（CH3）2）。
将7β-乙酸基-6β-丙烯酰氧基-1，9-O-异亚丙基-8，13一环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮（5.04g，10mmole）溶于甲苯（50ml）中，将溶液冷却至0-5℃，向其中加入过量的（40ml）10%N，N-二甲胺的甲苯溶液。使之放置过夜，反应完成后，减压蒸除溶剂，得油状7β-乙酸基-6β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13一环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮（Ⅷ）。将其溶于无水乙醚中，用HCl醚溶液进行处理，使之转化为盐酸盐。
于30-40℃下，将7β-乙酸基-6β-〔3-（二甲胺基丙酰基）氧基〕-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮-盐酸盐（586mg）的水溶液（20ml）和约5ml 3N的HCl（pH保持在约1.0）组成的溶液搅拌3.5小时。然后用冰水稀释混合物，用5%NaHCO3水溶液碱化，然后用乙酸乙酯提取.有机层用水洗涤，干燥（无水Na2SO4），过滤，将滤液浓缩得到残渣，最后用HCl醚溶液将其转化为盐酸盐，得484mg产品，m.p.265-267℃（甲醇-乙醚），产率88%。
下列化合物可用相似的方法制备。
将7β-乙酸基-6β-〔3-哌啶子基丙酰基）氧基〕-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮制备并转化成7β-乙酸基-6β-〔3-哌啶子基丙酰基）氧基〕-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐半水合物，m.p.237-239℃。
将7β-乙酸基-6β-〔3-N-甲基哌嗪代丙酰基）氧基〕-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮-制备并转化成7β-乙酸基-6β-〔3-N-甲基哌嗪代丙酰基）氧基〕-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮。
将7β-乙酸基-6β-〔3-吗啉代丙酰基）氧基〕-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮-制备并转化成7β-乙酸基-6β-〔3-吗啉代丙酰基）氧基〕-1，9二羟-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐m.p.198-200℃。
实例7
7β-乙酸基-6β-〔3-（二甲胺基丙酰基）氧基〕-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮（化合物Ⅸ）
以7β-羟基-6β-丙烯酰氧基-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮作为起始原料，用与实例6第一段中所描述的相同的方法来制备上述化合物。
实例8
6β，7β-二羟-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮（化合物Ⅳ）
使用福司可林（100g），方法采用实例1中所描述的，待所需化合物Ⅲ形成后，加入10%的NaOH水溶液调至反应混合物的pH至7.0来代替用水稀释，减压蒸除丙酮，然后基本上用实例2中所描述的方法处理残留的悬浮物，得所需化合物（104.5g），产率～97%。
实例9
7β-乙酸基-6β-〔3-（二甲胺基丙酰基）氧基〕-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮（化合物Ⅷ）
将6β-丙烯酰氧基-7β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮（1.37g，2.96mmole）溶于吡啶（3.5ml）和乙酸酐（0.9ml）的混合物中，使所得清澈的溶液于室温放置过夜，向此混合物中加入二甲胺水溶液（5ml，40%）。搅拌1小时后，将反应混合物倾入冰水中，滤集分离出来的固体，用水洗涤并干燥，得1.56g产品。产率96%。
实例10
6β-丙烯酰氧基-7β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮
将7β-丙烯酰氧基-6β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮（1.16g，2.51mmole）溶于异丙醇中（23ml）。将此溶液冷却至0℃，向其中加入2.5%的NaOH水溶液（0.29gNaOH溶于11.6ml水中）。反应混合物于0℃下搅拌1.5小时后用水稀释。滤集分离出来的产品，用水洗涤，干燥，得1.12g。产率：96.5%，m.p.234-236℃。
在上述方法中，用丙酮替代异丙醇也可得到相似的结果。
实例11
7β-乙酸基-6β-〔3-（二甲胺基丙酰基）氧基〕-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐
在室温下，将7β-乙酸基-6β-〔3-（N-二甲胺基丙酰基）氧基〕-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮（2.20g，4.0mmole）悬浮体与2N盐酸（40ml）一起搅拌。半小时后，得一清澈溶液，继续搅拌2.5小时，然后将其冷却至0℃，得所需产品，其为结晶形式。过滤，干燥，得1.98g产品，产率：91%，m.p.265-267℃。
表Ⅰ
操作实例的PMR（顺磁共振）数据
操作实例
实例1（化合物Ⅲ）
PMR（CDCl3）：δ＝5.86（d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H），5.24（d，J6，7＝4Hz，7-CH），5.18（d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），5.49（d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），4.4（brt，6-CH），4.26（brt，1β-CH），2.98，（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.6（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.2（d，J5，6＝2Hz，5-CH），2.14（s，COCH3），1.6，1.52，1.4，1.04（s，5 X CH3），1.32（s，
Figure 911050086_IMG7
）.
实例2（化合物Ⅳ）
PMR（CDCl3）：δ＝6.0（d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H），5.1（d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），4.94（d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），4.44（bs，6-CH），4.26（bs，1β-CH），3.96（d，J6，7＝4Hz，7-CH），2.98（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.62（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.1（d，J5，6＝3Hz，5-CH），1.6，1.42，1.4，1.08（s，5 x CH3），1.3（s，
Figure 911050086_IMG8
）.
实例3（化合物Ⅴ）
PMR（CDCl3）：δ＝6.5-5.7（m，乙烯-4Hs），5.32（d，J6，7＝4Hz，7-CH），5.16（d of d，Jtrans＝2Hz，乙烯-H），4.86（d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），4.4（bs，6-CH），4.24（bs，1β-CH），2.96（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.58（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.22（d，J5，6＝3Hz，5-CH），1.68，1.64，1.48，1.2，1.0（s，5 x CH3），1.36（s，
Figure 911050086_IMG9
）.
实例4（化合物Ⅵ）
PMR（CDCl3）：δ＝6.4-5.7（m，乙烯-4Hs），5.1（d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），4.92（d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），4.28（bs，6-CH），4.16（d，J6，7＝4Hz，7-CH），3.0（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.64（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.36（d，J5，6＝3Hz，5-CH），1.6，1.42，1.32，1.08（s，5 X CH3），1.32（s，
Figure 911050086_IMG10
）.
实例5（化合物Ⅶ）
PMR（CDCl3）：δ＝6.3-5.7（m，乙烯-4Hs），5.32（d，J6，7＝4Hz，7-CH），5.14（d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），4.90（d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），4.28（bs，1β-CH），3.02（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.62（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.0（s，OCOCH3），1.56，1.52，1.44，1.04，1.0（s，5 x CH3），1.32（s，
Figure 911050086_IMG11
）.
实例5/6（化合物Ⅷ）
PMR（CDCl3）：δ＝5.92（d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H），5.8（bs，6-CH），5.30（d，J6，7＝4Hz，7-CH），5.16（d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），4.88（d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），4.26（bs，1β-CH），3.0（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.62（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.7-2.5（m，CH2-CH2），2.4（d，J5，6＝3Hz，5-CH），2.24（s，N（CH3）2，1.56，1.50，1.44，1.3，1.0（s，5 x CH3），2.0（s，OCOCH3），1.3（s， ）.
实例6[化合物I1NR1R2＝N（CH3）2]
PMR（CDCl3）：δ＝5.96（d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H），5.80（bt，6-CH），5.48（d，J6，7＝4Hz，7-CH），5.06（d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），4.84（d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），4.42（bs，1β-CH），3.22（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.30（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.84（s，N（CH3）2），2.52-3.02（m，N-CH2），1.96（s，OCOCH3），1.60，1.40，1.32，1.02，0.96（s，5 X CH3）.
实例7[化合物IX1NR1R2＝N（CH3）2]
PMR（CDCl3）：δ＝6.02（d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H），5.84（bt，6-CH），5.12（d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），4.90（d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H），4.28（bs，1β-CH），4.08（d，J6，7＝4Hz，7-CH），3.0（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.62（d，Jgem＝18Hz，12-CH），2.7-2.5（m，CH2-CH2），2.24（s，N（CH3）2），1.56，1.5，1.3，1.0（s，5 x CH3），1.44（s，
Figure 911050086_IMG13
）.

Claims (4)

1、制备具式Ⅰ
Figure 911050086_IMG2
6β-(3-取代氨基)丙酰氧基福司可林衍生物及其制药学上可接受的盐类的方法，其中R1和R2分别代表氢，烷基，芳基，芳烷基或二烷胺基烷基；或
R1和R2与和它们相连的氮原子一起构成杂环，其还可含有其它杂原子如N，O，S，并可在一或多位上被烷基，烷氧基，羟基，卤素或芳基任意取代，
其包括
(a)使福司可林(通式Ⅰ化合物6位上为OH)与丙酮在氯化氢存在下反应，生成1，9-异亚丙基衍生物，
(b)在链烷醇中用碱处理上述衍生物，得7-去乙酰衍生物，
(c)在有机碱的存在下，用β-卤代丙酰卤化物处理该衍生物，得7β-丙烯酰氧基-7-去乙酰基福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物，
(d)用碱处理上述衍生物，得6β-丙烯酰氧基7-去乙酰基福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物，
(e)将其转化为7β-乙酸基衍生物，
(f)使其与具式 胺反应(其中R1和R2的定义同上)在6位上形成(3-取代氨基)丙酰氧基衍生物，并且
(g)在1，9位上对所得的化合物进行去保护，得式Ⅰ化合物，且
(h)如果需要的话，将其转变成制药学上可接受的盐，
其中步骤(e)和(f)以及步骤(f)和(g)的顺序可以互换。
2、权利要求1所要求的方法，其中步骤（c）中β-卤代丙酰卤化物为β-氯代丙酰氯。
3、权利要求1和2中所要求的方法，其中步骤（f）中的胺为二甲胺。
4、权利要求1-3所要求的方法，其中步骤a/b及步骤e/f以锅反应的方式进行。
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