CN117586217A - 一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林高效制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林高效制备方法，属于医药技术领域。本发明将毛喉鞘蕊花粉碎，提取，萃取，碱洗，浓缩得含佛司可林类似物干膏；含佛司可林类似物干膏水解去乙酰化，柱层析纯化得去乙酰佛司可林；去乙酰佛司可林一步选择性乙酰化合成制备佛司可林，收率大于90%，HPLC纯度大于99%。通过该发明，可实现国产毛喉鞘蕊花中佛司可林类似物混合成分向佛司可林的高效转化；该方法使多组分向单一化合物转化，更易于分离纯化操作，工艺操作更简单环保，生产周期短，成本低，易于批量制备和工业化生产，制得的佛司可林纯度高，可作为药品开发的原料和保健品的功能添加剂，具有较好的开发及应用前景。

Description

一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林高效制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林高效制备方法。具体是从国产毛喉鞘蕊花中提取、富集佛司可林类似物，碱水解高效制备去乙酰佛司可林，去乙酰佛司可林一步选择性高效合成佛司可林，实现药材中佛司可林类似物向单一成分佛司可林的高效转化。
技术背景
毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii (willd.) Brid.)系唇形科(Labiatae)鞘蕊花属(Coleus lour)植物。鞘蕊花属约90种，原产于印度，分布于东半球热带、亚热带地区，包括印度、斯里兰卡和尼泊尔等地。我国有6种，主产云南、贵州、两广、福建和台湾。其干燥全草已作为药材即鞘蕊苏收载于《云南省中药材标准》(2005年版)。古印度将毛喉鞘蕊花称为“万灵药”，民间主要用于治疗感冒，咳嗽等疾病。现在国内已有以毛喉鞘蕊花提取物为主要原料制成的中药制剂，例如已上市的鞘蕊苏胶囊(湖北福人药业股份有限公司，国药准字Z20113029)和鞘蕊苏口服液(云南白药集团股份有限公司，国药准字Z10960005)，主要用于治疗呼吸系统疾病。现印度民间多用于治疗肿瘤、心血管疾病、艾滋病及老年痴呆症的天然药物。药理实验表明，其对肠癌、胃癌、鼻咽癌、白血病及老年常患疾病有显著疗效。
毛喉鞘蕊花富含佛司可林类似物。印度产品种主要有效成分为佛司可林，而国产毛喉鞘蕊花不含佛司可林，主要有效成分为异佛司可林(CN103183658A；汪亚勤. 毛喉鞘蕊花的化学成分及其提取物的含量测定[D] .复旦大学，2009)。佛司可林是一种腺苷酸环化酶激活剂，临床上用于治疗心血管疾病、青光眼、支气管哮喘等。新的研究表明，佛司可林还具有抗肿瘤、增加甲状腺荷尔蒙的释放、促进消化道分泌、银屑病、降压、抑制血小板聚集、抗肺纤维化、抗抑郁等药理活性。
目前已有佛司可林制备的相关技术主要包含：(1) 基于毛喉鞘蕊花药材提取、柱层析纯化、结晶等手段制备佛司可林，但国产药材不含佛司可林。申请号为CN201310617281.0的发明专利，公开了一种从毛喉鞘蕊花中提取和分离佛司可林的方法，该方法采用印度产毛喉鞘蕊花进行提取、分离纯化、结晶制备佛司可林，存在药材依赖进口，成本昂贵；且分离纯化时各成分极性相近，相互干扰，分离纯化难度大；大量使用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、氯仿、正己烷、丙酮等有毒有害溶剂；不具备放大生产可行性等问题。(2) 化学合成法，此类结构含有8个手性中心，且为不寻常的三环-环氧-烷基二萜结构，佛司可林的全合成对经典有机合成化学仍是一个巨大挑战。目前少数报道可通过20~40步反应实现全合成，但整体合成步骤长、收率极低、成本昂贵、使用有毒有害试剂、反应条件苛刻等限制了其实用性。(3) 生物合成法目前仍处于探索研究阶段。
初步研究表明，国产毛喉鞘蕊花中佛司可林类似物佛司可林-A、去乙酰佛司可林、佛司可林-I、佛司可林-J、异佛司可林的总含量约为0.05~0.2%之间，不含佛司可林。因此，基于滇产毛喉鞘蕊花药材进行佛司可林类似物提取，富集，水解，使药材中佛司可林类似物全部水解转化为去乙酰佛司可林，去乙酰佛司可林一步选择性合成佛司可林。相对于原有基于药材的分离纯化、化学合成及生物合成，该发明可实现高转化、高收率、工艺简单、成本低、具备可放大生产可行性等优势，使其作为原料药开发或保健品的功能添加剂提供可行性，未来应用及市场前景广阔。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林高效制备方法，其通过毛喉鞘蕊花中佛司可林类化合物提取、富集并高效转化为去乙酰佛司可林，去乙酰佛司可林一步选择性高效合成高质量佛司可林，供后续作为原料药或保健品的功能添加剂使用。为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明所述一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林高效制备方法，其特征在于，该制备方法工艺流程包括步骤如下：
(1) 提取：取毛喉鞘蕊花药材粉碎后，用料液质量比为1：5~1：50倍量70~95%的乙醇加热回流提取1~3次，提取液过滤，浓缩至料液质量比为1：0.5~1：2倍量体积的清膏，备用；
(2) 萃取：加入上述步骤(1)所得清膏的体积比为1：1~2：1乙酸乙酯稀释，加热搅拌回流0.1~1h，静置，分液，收集有机相，水相进一步用乙酸乙酯萃取，合并有机相，备用；
(3) 碱洗：加入上述步骤(2)所得有机相溶液体积的0.5~2倍量碱溶液萃取洗涤1~2次，收集有机相，备用；
(4) 浓缩：步骤(3)所得有机相减压浓缩，得含佛司可林类似物干膏，备用；
(5) 水解：步骤(4)所得干膏加入溶剂和碱，0~100℃搅拌反应，使佛司可林类似物全部转化为去乙酰佛司可林，TLC跟踪检测，转化完毕，备用；
(6) 后处理：步骤(5)所得反应液浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取1~3次，收集、合并有机相，饱和食盐水洗涤，备用；
(7) 浓缩：步骤(6)所得有机相浓缩得含去乙酰佛司可林粗产物，以药材折算固形物得率为0.5~2%，备用；
(8) 柱层析纯化：步骤(7)所得含去乙酰佛司可林粗产物柱层析纯化，收集含去乙酰佛司可林洗脱液，浓缩至干，得去乙酰佛司可林，备用；
(9) 乙酰化制备佛司可林：步骤(8)所得去乙酰化佛司可林通过醋酸酐、吡啶条件一步选择性乙酰化制备佛司可林；
(10) 反应结束后后处理，柱层析纯化或重结晶得到纯度大于99%的佛司可林。
所述佛司可林类似物结构如下：
所述的步骤(3)碱溶液为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水等实验室常用碱中的一种或多种的水溶液，pH范围为10.0~14.0之间。
所述的步骤(5)溶剂为包括但不限于水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮等质子溶剂或非质子溶剂的单一溶剂或混合溶剂；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水等实验室常用碱中的一种或多种，pH范围为10.0~14.0之间，用量为干膏质量比的0.1：1~2：1倍。
所述的步骤(7)和(10)柱层析条件为：吸附剂为硅胶、氧化铝、十八烷基键合硅胶(ODS)、大孔树脂或混合使用；洗脱溶液为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇、水的一种或所述溶剂的混合溶液。
所述的步骤(9)乙酰化条件为醋酸酐、吡啶条件，反应温度为-78~100℃。
所述的步骤(10)重结晶条件为：石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇、水的一种或所述溶剂的混合溶液；重结晶次数为1~3次。
附图说明
图1. 为国产鞘蕊花药材中佛司可林类似物转化为去乙酰佛司可林TLC监测结果图；
图2. 为实施例1提供的制备方法所得到的佛司可林HPLC检测结果图。
具体实施例
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。使用的试剂如无特殊说明均为常规市售试剂或按常规方法配置的试剂。
实施例1
(1) 提取：取10kg毛喉鞘蕊花药材粉碎后，依次用100L、80L、60L 85%的乙醇溶液加热回流提取3次，每次提取1小时，过滤，浓缩提取液至约9.5L清膏；
(2) 萃取：步骤(1)所得清膏加入20L乙酸乙酯，加热搅拌回流15分钟，静置30分钟，分液，收集有机相；水相进一步用10L乙酸乙酯室温搅拌15分钟，静置30分钟，分液，收集合并有机相；
(3) 碱洗：步骤(2)所得有机相加入20L 20%碳酸钾溶液洗涤两次，收集有机相，水相再次用10L乙酸乙酯萃取，合并有机相；
(4) 浓缩：步骤(3)所得有机相加热减压浓缩至近干，得含佛司可林类化合物粗产物0.41kg，以药材计干膏得率为4.1%；
(5) 水解：步骤(4)所得含佛司可林类化合物混合成分粗产物0.41kg加入2.5L甲醇中，加入80g氢氧化钠，60~70℃加热搅拌反应7h，TLC(二氯甲烷：乙酸乙酯 = 10：1)跟踪检测，转化完毕；
(6) 后处理：步骤(5)所得应液浓缩至约1L，加入2L乙酸乙酯和2L水，搅拌萃取，收集有机相，水相再次用1L×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，收集有机相；
(7) 浓缩：步骤(6)所得有机相加热减压浓缩，得粗产物160g，以药材折算固形物得率为1.6%；
(8) 柱层析纯化：上述粗产物经硅胶加中性氧化铝柱层析纯化(装柱顺序为下段为硅胶、上端为中性氧化铝，上下段长度比例约为1：3)，二氯甲烷：乙酸乙酯 = 30：1洗脱，收集含去乙酰佛司可林洗脱溶剂，浓缩至干，得去乙酰佛司可林粗产物10.5g；
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.06 (s, 3H), 1.09-1.34 (dt, J = 13.3, 3.5Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.37-1.43 (m, 7H), 1.64 (s, 3H), 1.69-1.80 (m, 1H),2.08-2.09 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.35-2.37 (m, 1H), 2.47-2.51 (dd, J =17.2, 1.2 Hz, 1H), 2.59-2.67 (m, 1H), 3.15- 3.19 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.11-4.13 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H, OH), 4.61 (br s, 1H, OH), 4.97-4.99(d, J = 10.68 Hz, 1H), 5.16-5.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 6.08-6.15 (dd, J =17.4, 10.7 Hz, 1H), 6.53-6.57 (m, 1H, OH).
MS(+ESI): m/z [M+Na]+: 391.19.
(9) 乙酰化制备佛司可林：100ml反应瓶中加入1.1g去乙酰佛司可林和70ml吡啶，搅拌溶解；冰浴，氮气保护下滴加2.9ml醋酸酐，室温搅拌反应过夜；TLC检测(二氯甲烷：乙酸乙酯 = 10：1)，去乙酰佛司可林反应完毕。反应液中加入250ml乙酸乙酯稀释，20%柠檬酸水溶液洗涤4次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得1.77g粗品。硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯 = 30~20：1)，收集含佛司可林洗脱溶液，浓缩，得佛司可林1.18g，收率96.3%，HPLC纯度100%。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.03 (s, 3H), 1.07-1.12 (dt, J = 13.3, 3.4Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.40-1.44 (m, 4 H), 1.59-1.61 (d, J =5.9 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.73-1.81 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.46-2.50 (d, J =16.9 Hz, 1H), 2.99-3.02 (br s, 1H, OH), 3.17-3.21 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.45-4.47 (m, 1H), 4.57 (m ,1H), 4.97-5.00 (dd, J = 10.6, 1.2 Hz, 1H),5.28-5.32(dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), .47-5.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.90-5.97 (dd, J =17.1, 10.6 Hz, 1H), 6.03 (br s, 1H, OH).
MS(+ESI): m/z [M+Na]+: 433.23.
实施例2
(1) 提取：取10kg毛喉鞘蕊花药材碎后，用80L 80%的乙醇溶液加热回流提取3次，每次提取1小时，过滤，浓缩提取液至11L清膏；
(2) 萃取：步骤(1)所得清膏加入20L乙酸乙酯，加热搅拌回流15分钟，静置30分钟，分液，收集有机相；水相进一步用10L乙酸乙酯室温搅拌15分钟，静置30分钟，分液，收集合并有机相；
(3) 碱洗：步骤(2)所得有机相加入15L 20%碳酸氢钠溶液洗涤两次，收集有机相，水相再次用10L乙酸乙酯萃取，合并有机相；
(4) 浓缩：步骤(3)所得有机相加热减压浓缩至近干，得含佛司可林类化合物粗产物0.48kg，以药材计干膏得率为4.8%；
(5) 水解：步骤(4)所得含佛司可林类化合物混合成分粗产物0.48kg加入2.5L甲醇：水 = 4：1混合溶剂中，加入50g氢氧化钾，60~70℃加热搅拌反应6h，TLC(二氯甲烷：乙酸乙酯 = 10：1)跟踪检测，转化完毕；
(6) 后处理：步骤(5)所得应液浓缩至约1L，加入2L乙酸乙酯和2L水，搅拌萃取，收集有机相，水相再次用1L×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，收集有机相；
(7) 浓缩：步骤(6)所得有机相加热减压浓缩，得粗产物154g，以药材折算固形物得率为1.54%；
(8) 柱层析纯化：上述粗产物经十八烷基硅胶柱(ODS)，洗脱剂为20%~65%乙醇，收集含去乙酰佛司可林洗脱溶剂，浓缩至干，得去乙酰佛司可林粗产物11.5g；
(9) 乙酰化制备佛司可林：100ml反应瓶中加入1.1g去乙酰佛司可林和70ml吡啶，搅拌溶解；冰浴，氮气保护下滴加2.9ml醋酸酐，室温搅拌反应过夜；TLC检测(二氯甲烷：乙酸乙酯 = 10：1)，去乙酰佛司可林反应完毕。反应液中加入250ml乙酸乙酯稀释，20%柠檬酸水溶液洗涤4次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得1.81g粗品。粗品经乙酸乙酯：石油醚 = 2:40重结晶，得佛司可林1.11g，收率90.6%，HPLC纯度99.2%。
实施例3
(1) 提取：取10kg毛喉鞘蕊花药材碎后，用100L 85%的乙醇溶液加热回流提取2次，每次提取1小时，过滤，浓缩提取液至10.5L清膏；
(2) 萃取：步骤(1)所得清膏加入20L乙酸乙酯，加热搅拌回流15分钟，静置30分钟，分液，收集有机相；水相进一步用10L乙酸乙酯室温搅拌15分钟，静置30分钟，分液，收集合并有机相；
(3) 碱洗：步骤(2)所得有机相加入20L 20%碳酸钾溶液洗涤两次，收集有机相，水相再次用10L乙酸乙酯萃取，合并有机相；
(4) 浓缩：步骤(3)所得有机相加热减压浓缩至近干，得含佛司可林类化合物粗产物0.46kg，以药材计干膏得率为4.6%；
(5) 水解：步骤(4)所得含佛司可林类化合物混合成分粗产物0.46kg加入2.5L乙醇：水 = 4：1混合溶剂中，加入50g氢氧化钠，60~70℃加热搅拌反应8h，TLC(二氯甲烷：乙酸乙酯 = 10：1)跟踪检测，转化完毕；
(6) 后处理：步骤(5)所得应液浓缩至约1L，加入2L乙酸乙酯和2L水，搅拌萃取，收集有机相，水相用1L×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，收集有机相；
(7) 浓缩：步骤(6)所得有机相加热减压浓缩，得粗产物139g，以药材折算固形物得率为1.39%；
(8) 柱层析纯化：上述粗产物中性氧化铝柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯 = 5：1)，收集含去乙酰佛司可林洗脱溶剂，浓缩至干，得去乙酰佛司可林粗产物10.1g；
(9) 乙酰化制备佛司可林：100ml反应瓶中加入1.0g去乙酰佛司可林和70ml吡啶，搅拌溶解；冰浴，氮气保护下滴加5.0ml醋酸酐，0℃搅拌反应过夜；TLC检测(二氯甲烷：乙酸乙酯 = 10：1)，去乙酰佛司可林反应完毕。反应液中加入250ml乙酸乙酯稀释，20%柠檬酸水溶液洗涤4次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得1.21g粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯 = 30~20：1)，收集含佛司可林洗脱溶液，浓缩，得佛司可林1.08g，收率96.9%，HPLC纯度100%。

Claims (6)

1.一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林高效制备方法，其特征在于，该制备方法工艺流程包括步骤如下：
(1) 提取：取毛喉鞘蕊花药材粉碎后，用料液质量比为1：5~1：50倍量70~95%的乙醇加热回流提取1~3次，提取液过滤，浓缩至料液质量比为1：0.5~1：2倍量体积的清膏，备用；
(2) 萃取：加入上述步骤(1)所得清膏的体积比为1：1~2：1乙酸乙酯稀释，加热搅拌回流0.1~1h，静置，分液，收集有机相，水相进一步用乙酸乙酯萃取，合并有机相，备用；
(3) 碱洗：加入上述步骤(2)所得有机相溶液体积的0.5~2倍量碱溶液萃取洗涤1~2次，收集有机相，备用；
(4) 浓缩：步骤(3)所得有机相减压浓缩，得含佛司可林类似物干膏，备用；
(5) 水解：步骤(4)所得干膏加入溶剂和碱，0~100℃搅拌反应，使佛司可林类似物全部转化为去乙酰佛司可林，TLC跟踪检测，转化完毕，备用；
(6) 后处理：步骤(5)所得反应液浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取1~3次，收集、合并有机相，饱和食盐水洗涤，备用；
(7) 浓缩：步骤(6)所得有机相浓缩得含去乙酰佛司可林粗产物，以药材折算固形物得率为0.5~2%，备用；
(8) 柱层析纯化：步骤(7)所得含去乙酰佛司可林粗产物柱层析纯化，收集含去乙酰佛司可林洗脱液，浓缩至干，得去乙酰佛司可林，备用；
(9) 乙酰化制备佛司可林：步骤(8)所得去乙酰化佛司可林通过醋酸酐、吡啶条件下一步选择性乙酰化制备佛司可林；
(10) 反应结束后经后处理，柱层析纯化或重结晶得到纯度大于99%的佛司可林。
2.根据权利要求1所述的一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林高效制备方法，其特征在于，佛司可林类似物结构如下：
。
3.根据权利要求1所述的一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林高效制备方法，其特征在于，步骤(3)中碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水中的一种或多种的水溶液，pH范围为10.0~14.0之间。
4.根据权利要求1所述的一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林高效制备方法，其特征在于，步骤(5)中溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一种或多种；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水中的一种或多种，pH范围为10.0~14.0之间，用量为干膏质量比的0.1~2倍。
5.根据权利要求1所述的一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林高效制备方法，其特征在于，步骤(8)中柱层析条件为：吸附剂为硅胶、氧化铝、十八烷基键合硅胶(ODS)、大孔树脂中的一种或多种，洗脱溶液为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇、水的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林高效制备方法，其特征在于，步骤(10)重结晶条件为：石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇、水的一种或多种，重结晶次数为1~3次。
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