CN86107826A

CN86107826A - 新的福斯克林衍生物

Info

Publication number: CN86107826A
Application number: CN86107826.8A
Authority: CN
Inventors: 馆江枥郎; 高平孝; 山下幸和; 樱井正夫; 盐泽明; 成田和久
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1985-11-15
Filing date: 1986-11-15
Publication date: 1987-10-14
Also published as: ATE72432T1; AU6510786A; EP0222413A2; EP0222413A3; CA1337527C; EP0222413B1; AU591196B2; KR870005005A; HUT46317A; CN1016507B; HU202515B; US4954642A; DE3683828D1; ES2037656T3; KR930009795B1

Abstract

一种新的福斯克林衍生物的制法。该衍生物具有增强收缩力，降血压和刺激腺苷酸环化酶等作用，可以用式I来表示。该方法包括：1.使式VIII化合物或福斯克林与酰化试剂如式IX化合物或其活性衍生物与二酸HOOC(CH₂)_pCOOH或其活性衍生物反应，2.用一种碱使式X化合物重排。3.在有或没有重氮甲烷存在下将式I化合物(R⁴为乙烯基)催化氢化，得到式I化合物(R⁴为乙基或环丙基)。式I中各符号含义、上述二酸式中p的定义及式VIII、IX和X均与说明书中的相同。

Description

本发明是关于一种新的福斯克林（forskolin）衍生物，它具有增强收缩力作用、降血压作用和刺激腺苷酸环化酶作用。

福斯克林是已知化合物，它具有增强收缩力、降血压和刺激腺苷酸环化酶等作用〔日本专利申请公开（展出）79015/77号;Arzneim.-Forsch.，31，1248（1981）〕。

但福斯克林的水溶性很差，其浓度在室温只有0.0026%，所以需用特殊的药学手段进行给药。因此人们希望制成水溶性的福斯克林衍生物。

在这种情况下，发明人经过深入研究，发现下述的福斯克林衍生物及其生理上可接受的盐类在酸性、中性或碱性溶液中都比福斯克林更容易溶解，并且也具有增强收缩力、降血压和刺激腺苷酸环化酶等作用。这类福斯克林衍生物可用如下通式表示：

式（Ⅰ）中

Ⅰ.当R¹为氢，同时R⁴为乙烯基、乙基或环丙基时，

（1）R²和R³中的任何一个代表式CO（CH₂）m

基团，其中R⁵和R⁶各表示氢或低级烷基，或者R⁵与R⁶相结合而形成一低级亚烷基链，此链中可以含有，也可以不含氧原子或氮原子，m为1～5中的整数;R²和R³中的另一个代表氢或式为CO（CH₂）nX的基团，X为氢或其中，R⁷和R⁸各表示氢或低级烷基，或者R⁷和R⁸相结合而形成低级亚烷基链，此链中可以含有，也可以不含有氧原子或氮原子，n为1～5中的整数，或者

（2）R²为氢或-COCH₂CH₂CO₂H，R³为氢、-COCH₃、-COCH₂CH₂CH₂CO₂H或-COCH（OH）CH₂OH，条件是当R²为氢时，R³是上面最后两个基团之一，和

Ⅱ.当R¹是由式CO（CH₂）pCO₂H和式CO（CH₂）q

示的基团时，R²为氢，R³为乙酰基，而R⁴为乙烯基;式中R⁹和R¹⁰代表氢或低级烷基，p为0～5中的整数，q为1～5中的整数。

本发明是在上述发现的基础上完成的。

在前面的通式（Ⅰ）中，低级烷基的例子有含1～4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。可以含有、也可以不含有氧原子或氮原子的低级亚烷基链的例子有：C₃～C₅链，如

式（Ⅰ）中R²和R³中的任何一个所代表的基团-CO（CH₂）m

可举例如下：二甲氨基乙酰、二乙氨基乙酰、二乙氨基丙酰、丁氨基乙酰、二甲氨基丙酰、二甲氨基丁酰、吡咯烷基乙酰、吡咯烷基丁酰、哌嗪基乙酰或吗啉代乙酰。R²和R³中另一个所代表的基团-CO（CH₂）nX的例子有：乙酰、丙酰、丁酰或上面所例举的各种氨基酰基中的任何一个。式（Ⅰ）化合物的较好实例具有一个低级烷基羰基，例如R³为乙酰，R²为-CO（CH₂）m 其中m为1～4，R⁵和R⁶为低级烷基。

下面对制备式（Ⅰ）化合物的方法进行说明。

1.R¹和R²均为氢、R³是-CO（CH₂）m

式（Ⅰ）化合物，也就是式（Ⅹ）化合物的每一种都可以按照下述各法中的某几种制备：

（1）使7-脱乙酰福斯克林（R¹＝R²＝R³＝H，R⁴＝-CH＝CH）或7-脱乙酰-14，15-二氢福斯克林（R¹＝R²＝R³＝H，R⁴＝CH₂CH₃）或13-环丙基-7-脱乙酰14，15-二去甲基福斯克林（dinorforskolin）（R¹＝R¹＝R²＝H，R⁴＝环丙基）与通式（Ⅱ）化合物

（其中R⁵、R⁶和m的定义同上所述）或与其易反应衍生物缩合。

（2）使7-脱乙酰福斯克林或7-脱乙酰-14，15-二氢福斯克林或13-环丙基-7-脱乙酰-14，15-二去甲基福斯克林与通式（Ⅲ）化合物

（式（Ⅲ）中Y表示卤素或烷氧基或芳磺酰氧基，m的定义同上）缩合或与其易反应衍生物缩合，再使所得缩合产物与通式（Ⅳ）化合物（其中

R⁵和R⁶的定义同上）反应。

（3）使7-脱乙酰福斯克林或7-脱乙酰-14，15-二氢福斯克林或13-环丙基-7-脱乙酰-14，15-二去甲基福斯克林与通式（Ⅴ）的化合物

（式（Ⅴ）中m′为2～4中的整数）或与其易反应衍生物缩合，然后使所得缩合产物与上面通式（Ⅳ）的化合物反应。

在上述（1）、（2）和（3）三个缩合过程中分别直接使用通式（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅴ）的三种羧酸时，缩合在二环己基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺+4-二甲氨基吡啶、羰基二咪唑或二苯磷酰叠氮存在下，并在下述溶剂中进行可取得满意结果，这些溶剂有如苯、氯仿、乙醚或乙酸乙酯。反应时间为0.5～72小时，最好是2～48小时;反应温度为例如从-20℃至+200℃，通常在冰冷却时的温度至所用溶剂的沸点之间。

这里，通式（Ⅱ）的化合物包括例如二甲氨基乙酸、丁氨基乙酸、二乙氨基乙酸、吡咯烷基乙酸、哌嗪基乙酸、吗啉代乙酸、二甲氨基丙酸和吡咯烷基丁酸。

通式（Ⅲ）的化合物包括例如囟代乙酸（例如氯代乙酸和溴代乙酸）、氯代丙酸、氯代丁酸、氯代戊酸、甲磺酰氧基乙酸、对甲苯磺酰氧基丁酸及甲磺酰氧基戊酸。

通式（Ⅴ）的化合物包括例如丙烯酸、异丁烯酸、乙烯基乙酸及烯丙基乙酸。

在上述（1）、（2）、（3）三个缩合过程中分别使用易反应衍生物形式的通式（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅴ）的三种化合物时，使反应在一种碱例如吡啶或三乙胺存在下，在下述溶剂中进行可获得满意结果，如苯、氯仿、乙醚或乙酸乙酯;反应时间为0.5～72小时，2～48小时较好;反应在冰冷却下进行，或在较高温度-可高达约为所用溶剂的沸点-进行。

适用于上述缩合过程的易反应衍生物包括例如酰囟、酸酐、混酐及刘琪氏（Leuchs）酸酐。

在上述方法（2）及（3）中，与通式（Ⅳ）的胺进行的反应是在搅拌及冰冷却下，在溶剂如二氯甲烷中进行0.5至5小时而完成的。

通式（Ⅳ）的胺举例有二甲胺、丁胺、二乙胺、吡咯烷、哌嗪及吗啉。

（4）后面表1中所示的第26号化合物的制备如下述：在一种碱如吡啶或三乙胺存在下，使7-脱乙酰福斯克林与戊二酐在下述的一种溶剂中进行反应，如苯、氯仿、乙醚或乙酸乙酯。使此反应在冰冷却下，或在较高温度下-可高达约为所用溶剂的沸点-进行2～48小时可获得有利结果。

（5）第27号化合物是按下述制得的：使7-脱乙酰福斯克林与甘油酸或其易反应衍生物进行缩合。当直接用甘油酸进行缩合时，使反应在二环己基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺+4-二甲氨基吡啶、羰基二咪唑或二苯基磷酰叠氮存在下，在一种溶剂如苯、氯仿、乙醚或乙酸乙酯中进行可获得满意结果;反应时间为2～48小时;反应在冰冷却下，或在较高温度（可高达约为所用溶剂之沸点）下进行。

将甘油酸的易反应衍生物用于此缩合过程时，反应是在一种碱如吡啶或三乙胺存在下，在一种溶剂如苯、氯仿、乙醚或乙酸乙酯中进行的。使反应在冰冷却下，或在较高温度（可高达约为所用溶剂的沸点）下进行2～48小时亦可获得良好的结果。

该易反应衍生物的例子有酰卤、酸酐、混酐及刘琪氏酸酐。

2.R¹及R³都是氢，而R²是除氢以外的其它基团的式（Ⅰ）化合物，即下面的式（Ⅹ′）

化合物可按下述制得：将7-取代福斯克林或7-取代-14，15-二氢福斯克林的7位取代基，或将按上述方法制得的7-取代-13-环丙基-14，15-二去甲基福斯克林的7位取代基转移至6位。

此重排过程是由上述7-取代的化合物与0.1至10当量，最好是1至3当量的一种无机碱或一种有机碱在一种有机溶剂中反应而完成的。上述无机碱例如有碱金属氢化物、碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐（如NaOH、KOH、K₂CO₃或NaH）。上述有机碱的例子有三（低级烷基）胺（例如三乙胺）或1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕-7-十一碳烯。上述有机溶剂的例子有二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮、乙腈、二氧六环或四氢呋喃，或水与上述每一种溶剂的混合物，最好是水与N，N-二甲基甲酰胺或乙腈的混合物。反应时间为1分钟至48小时。反应温度约为-20℃至约200℃，一般在冰冷却下的温度和大约为所用溶剂的沸点之间。反应最好是在室温下进行30分钟至1小时。

按照和以上方法2中所述同样的方式处理由上面步骤1-（2）或步骤1-（3）产生的中间体，然后与以上式（Ⅳ）的胺反应，也可制得式（Ⅹ′）化合物。

3.R²为-COCH₂CH₂COOH、R¹和R³都是氢原子的式（Ⅰ）化合物，即式（Ⅹ″）化合物可按下述制备依步骤1-（4），但用丁二酐代替戊二酐

制备7位具有取代基为-OCOCH₂CH₂COOH的福斯克林，然后将此7位取代基转移至6位。

此重排过程是由7-取代的福斯克林与0.1至10当量、最好是1～3当量的一种无机碱或一种有机碱在一种极性溶剂中进行反应而完成的。无机碱的例子有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或氢化钠。有机碱的例子有三乙胺或1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕-7-十一碳烯。极性溶剂的例子有二甲亚砜、N，N-二甲基酰胺、甲醇、丙酮、乙腈、二氧六环、四氢呋喃或水与上述溶剂中每一种的混合物，最好是水与N，N-二甲基甲酰胺或乙腈的混合物。反应在冰冷却下，或在可达约为所用溶剂沸点的较高温度下进行1分钟至48小时，最好是在室温下进行30分钟至1小时。

4.R¹为氢、R²和R³均为除氢外的其它基团的式（Ⅰ）化合物，即各式（Ⅹ′′′）化合物

可按下述方法中的某几种进行制备：

（1）使6-取代7-脱乙酰福斯克林或6-取代7-脱乙酰基-14，15-二氢福斯克林或按上述方法2制得的6-取代13-环丙基-7-脱乙酰-14，15-二去甲基福斯克林或按上述同样方法制得的6-链烷酰基-7-脱乙酰福斯克林与通式（Ⅵ）的化合物进行缩合，式（Ⅵ）中Y和m和上面式（Ⅲ）中的相

同，或者按上面的1-（1）中所述的同样方法，与其易反应衍生物进行缩合。

通式（Ⅵ）的化合物举例有乙酸、丙酸、丁酸和上面所列举的、作为通式（Ⅱ）的化合物的各种酸。

（2）如果待制备的化合物的7位有一个含氮取代基，那么该化合物可以通过和上面1-（2）或1-（3）所述相似的反应进行制备，反应中使用按上述方法2制得的下列各化合物中的任一种：6-取代7-脱7-脱乙酰福斯克林、6-取代7-脱乙酰-14，15-二氢福斯克林、6-取代7-脱乙酰-13-环丙基-14，15-二去甲基福斯克林和6-链烷酰基-7-脱乙酰福斯克林。

（3）R¹为氢、R²为-COCH₂CH₂COOH、R³为-COCH₃、-COCH₂CH₂CH₂COOH或-COCH（OH）CH₂OH的式（Ⅰ）化合物可以这样制得：先按上述方法（3）制备6-（2-羧乙基羰基）-7-脱乙酰福斯克林，然后使其与乙酸或其易反应衍生物反应，或按上述方法1-（4）或1-（5）将其酰化。

可以指出，在上述方法1～4中，原料7-脱乙酰福斯克林或其易反应衍生物的1位羟基可以用酰基（如乙酰）、醚基（如甲氧基）或硅醚（如叔丁基二甲基硅基醚）保护起来。可以用所得到的已被保护的化合物进行反应，并在最后一步中脱去保护基，这样也可制得本发明的式（Ⅰ）化合物。

5.R⁴为乙基或环丙基的式（Ⅰ）化合物，即6-和（或）7-二取代（或单取代）13-乙基（或环丙基）-14，15-二去甲基福斯克林既可以由按上述方法1、2或3制备的6-和（或）7-二取代（或单取代）福斯克林的氢化而制得，也可以使其与重氮甲烷在如乙酸钯这类催化剂的存在下反应而制得。

6.R¹为-CO（CH₂）pCOOH或-CO（CH₂）q 式（Ⅰ）

化合物，即下式化合物（式中R²、R³、R⁴、R⁹、R¹⁰、p和q的定义同上）

可通过下式化合物（式中R²、R³和R⁴的定义同上）与通式如下的羧酸（式中R⁹、R¹⁰、p和q的定义同上）或其易反应衍生物反应来制备。反应在溶

HOOC（CH₂）_pCOOH or

N（CH₂）_qCOOH

剂中进行;反应温度为-20～+200℃。

7.6-氨基烷羰基福斯克林或6-氨烷基羰基-14，15-二氢福斯克林或通式（Ⅶ）代表的13-环丙基-6-氨基烷基羰基-14，15-二去甲基福斯克林（式中R⁴、R⁵、R⁶、m、n和X的定义同上）可以这样制备：使6-氨烷基

羰基-7-脱乙酰福斯克林或6-氨烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二氢福斯克林或由通式（Ⅷ）代表的13-环丙基-6-氨基烷基羰基-7-脱乙酰-14，

15-二去甲基福斯克林（式中R、R、R和m的定义同上）与通式如下的羧酸（式中X和n的定义同上）或其易反应衍生物进行反应。此反应在一

种有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和乙醚或其与水的混合物中进行。反应温度在约-20℃和+200℃之间，最好在-5℃和所用溶剂的沸点之间。

6-氨烷基羰基-7-脱乙酰福斯克林或6-氨烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二氢福斯克林或13-环丙基-6-氨烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二去甲基福斯克林，即通式（Ⅷ）所代表的原料可以这样制得：使一种碱与7-氨烷基羰基-7-脱乙酰福斯克林或通式（Ⅹ）代表的13-环丙基氨烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二去甲基福斯克林（式中R⁴、R⁵、R⁶和m的定义同

上）在一种极性溶剂中反应，使基团-CO（CH₂）m

移至6位。

可以指出，在上述方法1～6中，本发明的式（Ⅰ）化合物也可以这样制备：采用下述化合物作为中间体，该化合物的R、R或R上的羧基、羟基或氨基已用酰基（如乙酰）、酯基（如甲酯、乙酯）、醚基（如甲氧基、丙酮化合物）或硅醚基（如叔丁基二甲基硅醚）保护起来，并且在最后步骤中再除去保护基。

除另有说明的以外，上述任何反应都应在一种有机溶剂中进行，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿或它们与水的混合物。

本发明化合物是用通常的方法从反应产物溶液中分离并纯化的，由此可获得游离碱、游离酸或盐形式的本发明化合物，这取决于反应条件和后继处理方式。

如果需要，可用一般方法把游离碱和游离酸各转变成盐。游离碱可转变成与无机酸形成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐;或转变成与有机酸如甲酸、乙酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸或甲磺酸形成的盐。

游离酸可转变成金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或转变成与有机碱形成的盐例如季铵盐或吡啶嗡盐。

理论上，R和R中具有不对称碳原子的本发明化合物具有光学异构体。所以在本发明范围内也包括这些光学异构体。使用已知方法，例如色谱法或分部结晶法可以分离这些光学异构体。

表1所示为按上述方法制得的本发明化合物的一些实例。

本发明化合物的一些生理活性是用下述方法测定的：

1.增强收缩力活性和降压活性

采用成年比哥猎狗或杂种狗作为实验动物，雌雄不限。在用戊巴比妥钠麻醉的条件下，通过颈动脉将一根聚乙烯导管插入每只动物的左心室，借以测量左心室内压。将另一根聚乙烯导管插入实验动物的股动脉测量血压。每根聚乙烯导管都与一个测压变换器相连，通过一个压力应变计在记录仪上连续记录其压力。另外，用一个微分仪测定左心室内压的上升速率（dp/dt），并用类似方法连续记录，此数据可作为收缩力活性的一个指标。

试验化合物的活性是用相对于福斯克林所产生的最大效果的相对值表示的。将由静脉注射30微克/公斤的福斯克林所引起的上升速率（dp/dt）的最大增加值和平均血压（MBP）的最大下降值规定为1，试验化合物的活性用将该试验化合物按300微克/公斤或30微克/公斤的剂量进行静脉注射后所得的相对值来表示。

2.刺激腺苷酸环化酶的活性

采用由豚鼠心肌的匀浆制得的膜部分作为可靠的（authentic）腺苷酸环化酶样品〔见G.I.Drummond.D.L.Severson及L.Kuncan，J.Biol.Chem.，246，4166（1971）〕。

按Salomon等人的方法〔Y.Salomon，C.Londos，及M.Rodbell，Anal.Biochem.，58，541（1974）〕测定由腺苷酸环化酶作用于标记的三磷酸腺苷（ATP）底物所产生的标记的环腺苷酸（cAMP）。在含有5mM的氯化镁、20mM磷酸肌酸、100V/毫升的肌酸磷酸激酶、1mM的cAMP、1mM的[¹⁴C（U）]ATP（约7cpm/pmol）以及福斯克林和试验化合物两者之一（1μM）的25mMTris·HCl溶液（pH7.5）中加入上述可靠酶样品来引发该反应，反应混合物的最终体积为100微升。加入的酶量按膜蛋白计算为150～200微克/100微升。在37℃反应10分钟后，加入100微升含有2%的十二烷基硫酸钠（SDS）、40mM的ATP腺苷和1.4mM的cAMP的中止溶液（pH7.5）使反应停止;然后加入50微升〔³H〕cAMP（约为20，000cpm），籍此测定cAMP的回收百分率。再用Dowex 50树脂柱和中性氧化铝柱进行色谱法操作而分离出cAMP，并测量其放射性。

试验化合物（1μM）的刺激腺苷酸环化酶的活性表示为相对于福斯克林（1μM）的该种活性的百分比[n＝4（对于10号和17号化合物，n＝6;对于38、39、41和42号化合物，n＝2），平均值±标准偏差]。

表2所示为对本发明一些典型化合物进行分析1和2两个分析所得到的结果。

3.溶解性

测量本发明化合物在水中的溶解性的结果表明，所有化合物的溶解性均高于福斯克林。

由此可见，本发明化合物具有优良的增加收缩力、降血压和刺激腺苷酸环化酶的作用，而且其水溶性高于福斯克林。所以可以预期，本发明化合物用作慢性心力衰竭药物、降血压剂以及脑血管扩张剂是有效的;此外，预期本发明化合物作用于青光眼、哮喘、免疫缺陷、肿瘤及消化系统疾病等因cAMP调节失常所引起的疾病也是有效的。治疗上述疾病时，化合物的剂量通常是0.01～30毫克/公斤/天，尽管此剂量随病情、受治患者的年龄以及给药途径而变。

本发明化合物中较好的是6-二甲氨基乙酰福斯克林（10号化合物）、6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林（17号化合物）、6-（4-二甲基氨基丁酰）福斯克林（20号化合物）、7-脱乙酰-7-（2，3-二羟基丙酰）福斯克林（27号化合物）、6-（4-氨基丁酰）福斯克林（38号化合物）、6-吡咯烷基乙酰）福斯克林（39号化合物）、6-（4-二甲氨丁酰）-14，15-二氢福斯克林（41号化合物）。在这些化合物中，第17、20和38号化合物治疗效果及其它一些性能特别优越。

可将本发明化合物与任何适宜的、医药上可接受的载体相混合而制成片剂、颗粒剂、细颗粒剂、粉末剂、胶囊剂、注射剂、栓剂、滴眼剂、乳膏、软膏及其它药物组合物剂型，这些药剂可以口服或肠胃外用药。由于本发明化合物的水溶性比福斯克林高，故可以将其制成适于注射或静脉滴注的剂型。所以预期本发明化合物在肠胃外用药时有很好的治疗效果。

通过以下各实施例可以更详细地说明本发明，但不能认为这些实施例限制了本发明的范围。

实施例1

7-脱乙酰-7-二甲氨基乙酰福斯克林（1号化合物）

在冰冷却下，将氯乙酰氯（250毫克）的二氯甲烷溶液（1毫升）加到7-脱乙酰福斯克林（500毫克）、吡啶（250毫克）和二氯甲烷（10毫升）的混合物内，然后在室温下搅拌1小时。再于冰冷却下加入吡啶（75毫克）和乙酰氯（75毫克）在二氯甲烷中的溶液（1毫升），在室温下搅拌混合物3小时使反应完成。然后将产物溶液减压蒸发，以除去二氯甲烷及未反应的反应物，得到油状的7-脱乙酰-7-氯乙酰福斯克林，此产物不经提纯即可用于下步反应。也就是将此油状产物溶于二氯甲烷（10毫升）中，在冰冷下加入二甲胺（3毫升），搅拌混合物1小时使反应完成。减压浓缩此产物溶液，加水后，用乙酸乙酯提取混合物。水洗有机层（即提取液），用硫酸镁干燥之，然后滤除干燥剂。减压浓缩滤液，用硅胶柱对浓缩物（780毫克）进行色谱提纯。用乙酸乙酯洗脱，得到7-脱乙酰-7-二甲氨基乙酰福斯克林（468毫克，按7-脱乙酰福斯克林计算的产率为76%）。

熔点162～166℃（用己烷-乙酸乙酯重结晶）

IR[石蜡油（nujol）]ν：3450，3200，1735，1705cm^-1

MSm/z（相对强度）：453（M⁺，5），357（6），102（71），59（52），58（100）

将此晶状产品溶于二氧六环中，然后加入等摩尔量的、溶于二氧六环之内的HCl，就得到该产品的盐酸盐。

熔点284～287℃（乙醇）

IR（石蜡油）ν：1740，1710cm^-1

按照上述方法，但用下表所示的胺代替二甲胺，也可制得第2-6号化合物。

表中

产率数据是以7-脱乙酰福斯克林作为基础计算的;

IR（石蜡油）ν：cm^-1

MS：m/z（相对强度）。

实施例2

7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰基）福斯克林

（7号化合物）

在70℃搅拌下列各物质的混合物21小时：福斯克林（15克）、叔丁基二甲基氯甲硅烷（11.25克）、咪唑（5.25克）及N，N-二甲基甲酰胺（45毫升）。然后将产物溶液倾入水中，所得混合物用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用硫酸镁干燥之，滤除干燥剂。减压浓缩滤液，得到粗的1-（叔丁基二甲基硅基）福斯克林（21.62克）。

将此油状产物（21.62克）溶于甲醇中，在冰冷却下于溶液内滴入1N氢氧化钠水溶液（40毫升）。室温下搅拌反应混合物过夜使反应完成，然后将其减压浓缩。浓缩物中加水后用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用硫酸镁干燥之，滤除干燥剂。减压浓缩滤液，浓缩物（20克）用硅胶色谱法提纯。用己烷-乙酸乙酯（5∶1）洗脱，得到1-（叔丁基二甲硅基）-7-脱乙酰福斯克林（17.42克，99%，以福斯克林为基础），为一油状物。

IR[纯样（neat）]ν：3500，3300，1710cm^-1

MSm/z（相对强度）：482（M⁺，0.8），466（100），407（8），311（20），191（36），75（100）

在此油状产物（1.5克）与吡啶（320毫克）及二氯甲烷（10毫升）的混合物内滴加3-氯丙酰氯（513毫克）。在室温搅拌5小时后，在混合物中加入吡啶（320毫克）和3-氯丙烯氯（513毫克）。在室温搅拌此反应混合物过夜使反应完成。产物溶液加水后用乙酸乙酯提取。水洗有机层，干燥之，滤除所用干燥剂。将滤液浓缩，得到粗的1-（叔丁基二甲基硅基）-7-（3-氯丙酰）-7-脱乙酰福斯克林（2.09克），为一油状物。

在冰冷却下，于此油状产物（1克）的二氯甲烷溶液（10毫升）中加入过量的二甲胺。在室温搅拌此混合物2小时使反应完成。然后浓缩产物溶液，得到粗的1-（叔丁基二甲基硅基）-7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林（877毫克），为一油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：5.44（1H，d，J＝4.6Hz），4.62（1H，br s），4.60（1H，br s），2.86（6H，s），1.70（3H，s），1.45（3H，s），1.33（3H，s），1.26（3H，s），1.05（3H，s），0.87（9H，s），0.14（3H，s），0.02（3H，s）.

在冰冷却下，于此油状产物（865毫克）的甲醇溶液（10毫升）内加入三氯乙酸（4毫升）。在室温下搅拌混合物43小时使反应完成，再浓缩之。所得浓缩物用稀盐酸稀释，然后用乙酸乙酯洗。用28%的氨水得分出的水层碱化，再用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用硫酸镁干燥之，滤除干燥剂。将滤液浓缩后用己烷-二氯甲烷重结晶，得到7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林（283毫克）[产率：41%，按1-（叔丁基二甲基硅基）-7-脱乙酰福斯克林计算）。

熔点150～153℃

MSm/z（相对强度）：467（M⁺，2），202（2），159（8），118（29），92（61），91（81），58（100）

用二乙胺代替二甲胺，可制得无色油状的25号化合物。

产率69.1%

MSm/z：495（M⁺）

实施例3

7-脱乙酰-7-（4-吡咯烷基丁酰）福斯克林（8号化合物）

在冰冷却下，将4-氯丁酰氯（800毫克）的二氯甲烷溶液（10毫升）加到下列各物质的混合物内：7-脱乙酰福斯克林（1.3克）、吡啶（700毫克）及二氯甲烷（40毫升）。在室温下搅拌此反应混合物3小时使反应完成。将产物溶液减压浓缩并用硅胶色谱法提纯。用己烷-乙酸乙酯洗脱，得到7-（4-氯丁酰）-7-脱乙酰福斯克林（1.27克），为一油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：5.53（1H，d，J＝5Hz），4.58（1H，br s），4.48（1H，br s），3.64（2H，t，J＝6Hz），2.62（2H，m），2.18（4H，m），1.73（3H，s），1.45（3H，s），1.35（3H，s），1.27（3H，s），1.04（3H，s）.

室温下搅拌此油状产物（1.27克）与吡咯烷（20毫升）及二氯甲烷（50毫升）的混合物5天使反应完成。减压浓缩产物溶液，再加入水，并用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用硫酸镁干燥，滤除干燥剂。滤液经减压浓缩后用硅胶色谱提纯。用氯仿-甲醇洗脱，得到7-脱乙酰-7-（4-吡咯烷基丁酰）福斯克林（109毫克，产率6%，按7-脱乙酰福斯克林计算）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：5.37（1H，d，J＝4Hz），4.56（1H，m），4.50（1H，m），2.53（8H，m），1.93（2H，m），1.79（4H，m），1.73（3H，s），1.44（3H，s），1.35（3H，s），1.26（3H，s），1.03（3H，s），

MSm/z（相对强度）：507（M⁺，4），109（3），156（26），140（10），92（40），91（52），84（100）。

实施例4

6-二甲氨基乙酰-7-脱乙酰福斯克林（9号化合物）

将实施例1的7-脱乙酰-7-二甲氨基乙酰福斯克林（200毫克）溶于乙腈-水（45∶55）混合液（20毫升）中，加入1N氢氧化钠水溶液（0.8毫升），在室温下搅拌所得溶液25分钟使反应完成。将产物溶液减压浓缩，并在加水后用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用硫酸镁干燥，滤除干燥剂。减压浓缩滤液，浓缩物（242毫克）用硅胶色谱法提纯。用乙腈洗脱，得到6-二甲氨基乙酰-7-脱乙酰福斯克林（176毫克，产率88%）。

熔点116～117℃（己烷-乙酸乙酯）

IR（石蜡油）ν：3410，3200，1750，1720cm^-1

MSm/z：453（M⁺，5），350（2），237（2），219（2），104（15），58（100）。

将此结晶状产物溶于二氧六环中，并加入等摩尔量的溶于二氧六环中的HCl，得到此产物的盐酸盐。

熔点263～265℃（乙醇）

IR（石蜡油）ν：3490，3230，2680，1745，1710cm^-1

下列化合物是采用相应的7-位取代的7-脱乙酰福斯克林，通过同样的重排反应而制得的。

实施例5

6-二甲氨基乙酰福斯克林（10号化合物）

将吡啶（1克）与乙酰氯（750毫克）的混合物分4小批加到6-二甲氨基乙酰-7-脱乙酰福斯克林（9号化合物，587毫克）与二氯甲烷（20毫升）的混合物中，然后在室温搅拌7小时使反应完成。于产物溶液中加水后用碳酸氢钠饱和水溶液将其碱化，再用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，滤除干燥剂。浓缩滤液，浓缩物（811毫克）用硅胶色谱法提纯。用己烷-乙醚（1∶3）洗脱，得到6-二甲氨基乙酰福斯克林（444毫克，产率69%）。

熔点190～193℃（甲苯）

IR（石蜡油）ν：3100，1750，1730，1720cm^-1

¹H-NMR（CDCl₃）δ：5.86（1H，q，J＝4Hz，J＝2.7Hz），5.56（1H，d，J＝4.9Hz），4.61（1H，br s），3.18（2H，s），2.31（6H，s），2.04（3H，s），1.64（3H，s），1.42（3H，s），1.35（3H，s），1.04（3H，s），0.96（3H，s）.

此产物的盐酸盐是用实施例4中所述的同样方法制得的。

熔点255～260℃（乙醇）

IR（石蜡油）ν：3240，3130，2400，1750，1725cm^-1

根据本实施例的方法，但分别用丙酰氯和丁酰氯代替乙醇氯，可制得11号和12号化合物。

同样，根据本实施例所述方法，但分别用6-二乙氨基乙酰-7-脱乙酰福斯克林（14号化合物）、6-（3-二甲氨基丙酰）-7-脱乙酰福斯克林（23号化合物）、6-（3-二乙氨基丙酰）-7-脱乙酰福斯克林（24号化合物）以及6-（4-二甲氨基丁酰）-7-脱乙酰福斯克林（19号化合物）代替6-二甲氨基乙酰-7-脱乙酰福斯克林，可制得15、17、18和20号化合物。

实施例6

6-二甲氨基乙酰-7-脱乙酰-7-二甲氨基乙酰福斯克林（13号化合物）

将氯代乙酰氯（209毫克）在冰冷却下滴加到6-二甲氨基乙酰-7-脱乙酰福斯克林（9号化合物，700毫克）与吡啶（146毫克）和二氯甲烷（10毫升）的混合物中，在冰冷却下搅拌此反应混合物3小时使反应完成，然后浓缩之。浓缩物以水稀释后用碳酸氢钠饱和水溶液碱化，然后用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用硫酸镁干燥，滤除干燥剂。浓缩滤液，得7-氯乙酰-7-脱乙酰-6-二甲氨基乙酰福斯克林（749毫克），为无色固体。

在冰冷却下，将此无色固体（749毫克）的二氯甲烷溶液（20毫升）滴加到过量二甲胺的二氯甲烷溶液（20毫升）中，然后在室温搅拌1小时使反应完成。产物溶液中加水后用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，然后滤去干燥剂。浓缩滤液，浓缩物（728毫克）用硅胶色谱提纯。用二氯甲烷-丙酮（2∶1）洗脱，得到6-二甲氨基乙酰-7-脱乙酰-7-二甲氨基乙酰福斯克林（180毫克，产率23%，按9号化合物计算）。

熔点180～183℃（己烷-乙酸乙酯）

MSm/z（相对强度）：538（M⁺，58），454（8），104（100），102（100）。

按照上述方法，将6-乙酰-7-脱乙酰福斯克林转变为6-乙酰-7-氯乙酰-7-脱乙酰福斯克林，再使后者与二甲胺反应，便得到6-乙酰-7-脱乙酰-7-二甲氨基乙酰福斯克林（21号化合物，产率88%，按6-乙酰-7-脱乙酰福斯克林计算）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：5.82（1H，q，J＝4.7Hz，J＝3.0Hz），5.62（1H，d，J＝4.4Hz），4.61（1H，br s），3.15（2H，center of AB quartet，J＝17Hz），2.37（6H，s），2.09（3H，s），1.66（3H，s），1.44（3H，s），1.33（3H，s），1.03（3H，s），0.98（3H，s）.

按同样方法，用4-氯丁酰氯可将6-乙酰-7-脱乙酰福斯克林转变为6-乙酰-7-（4-氯丁酰）-7-脱乙酰福斯克林。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：5.83（1H，q，J＝4.3Hz，J＝3.1Hz），5.55（1H，d，J＝4.6Hz），4.63（1H，br s），3.52（2H，m），2.38-2.6（4H，m），2.10（3H，s），2.04-2.2（3H，m），1.67（3H，s），1.44（3H，s），1.36（3H，s），1.04（3H，s），0.98（3H，s）.

此产品化合物与吡啶烷反应，生成6-乙酰-7-脱乙酰-7-（4-吡咯烷基丁酰）福斯克林（22号化合物，产率14%，按6-乙酰-7-脱乙酰福斯克林计算）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：5.81（1H，q，J＝4.3Hz，J＝2.9Hz），5.54（1H，d，J＝4.6Hz），4.60（1H，br s），2.62（6H，m），2.28-2.44（3H，m），2.09（3H，s），1.75-1.95（6H，m），1.65（3H），1.44（3H，s），1.35（3H，s），1.03（3H，s），0.98（3H，s）.

实施例7

7-脱乙酰-7-戊二酸单酰福斯克林（26号化合物）

将7-脱乙酰福斯克林（369毫克）、戊二酐（342毫克）及吡啶（5毫升）的混合物加热到110℃并保温2小时使反应完成。减压浓缩产物溶液，加水后，用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸铜水溶液洗，用硫酸镁干燥，滤去干燥剂。减压浓缩滤液，浓缩物用硅胶色谱提纯。依次用己烷-乙酸（2∶1）和氯仿-甲醇（9∶1）洗脱被吸附物，得7-脱乙酰-7-戊二酸单酰福斯克林（26号化合物，270毫克，产率56%）油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：5.49（1H，d，J＝4.0Hz），4.58（1H，br s），4.47（1H，t，J＝3.7Hz），2.50（4H，m），2.20（2H，m），2.05（2H，m），1.73（3H，s），1.45（3H，s），1.35（3H，s），1.27（3H，s），1.04（3H，s）.

MSm/z（相对强度）：482（M⁺，7），464（62），436（10），227（41），115（84），81（100）。

实施例8

7-脱乙酰-7-（2，3-二羟基丙酰）福斯克林（27号化合物）

在冰冷却下，把2，2-二甲苯-1，3-二氧戊环-4-甲酰氯（360毫克）的二氯甲烷溶液（4毫升）滴加到7-脱乙酰福斯克林（500毫克）、吡啶（300毫克）以及二氯甲烷（10毫升）的混合物中。室温下搅拌此反应混合物4小时使反应完成。减压浓缩产物溶液，用硅胶色谱提纯浓缩物（950毫克）。用二氯甲烷-乙酸乙酯（10∶1）洗脱，得到7-脱乙酰福斯克林-7-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸酯（557毫克，产率83%）的非对映（立体）异构体的混合物。

熔点160～165℃

MSm/z（相对强度）：496（M⁺，2），478（40），131（32），123（36），101（100），59（30）。

将此7-脱乙酰福斯克林-7-（2，2二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸酯）（300毫克）与70%的乙酸（10毫升）相混合，并在60℃搅拌混合物2小时使反应完成。减压浓缩产物溶液，浓缩物（470毫克）用硅胶色谱提纯。用二氯甲烷-乙酸乙酯（2∶1）洗脱，得到7-脱，得到7-脱乙酰-7-（2，3-二羟基丙酰）福斯克林（250毫克，产率90%）的非对映（立体）异构体的混合物（A∶B＝3∶2）。

熔点160～172℃

IR（石腊油）ν：3440，3320，1750，1730，1700cm^-1

MSm/z（相对强度）：456（M⁺，5），438（77），123（94），99（80），81（100）。

实施例9

6-丁二酸单酰福斯克林（29克化合物）

（1）将福斯克林（1克）、叔丁基二甲基硅基氯（1.2克）、咪唑（1.25克）和N，N-二甲基甲酰胺（2毫升）的混合物在60℃放置2小时。把产物溶液倾入冰水中，然后用乙醚提取此混合物。水洗醚层，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂。减压浓缩滤液，得1-（叔丁基二甲基硅基）福斯克林（1.2克）无色油状物。

（2）将所得油状物（1.2克）溶于甲醇（10毫升）中，于溶液内加入1NNaOH水溶液，在室温搅拌此反应混合物3小时使反应完成。产物溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂。减压浓缩滤液，浓缩物（1.0克）用硅胶色谱提纯。用乙烷-乙酸乙酯（5∶1）洗脱，得到1-（叔丁基二甲基硅基）-7-脱乙酰福斯克林（0.85克）无色油状物。

（3）将1-（叔丁基二甲基硅基）-7-脱乙酰福斯克林（0.44克）溶于吡啶（2.0毫升）中，然后加入丁二酐（4克），加热回流混合物2小时使反应完成。用减压蒸发法除去产物溶液中的吡啶，残余物用乙酸乙酯和0.1NHCl水溶液彻底清洗，从而将残余物中的产品提取到乙酸乙酯中。水洗有机层，用无水硫酸钠干燥之，并滤除干燥剂。减压浓缩滤液，得1-（叔丁基二甲基硅基）-7-丁二酸单酰-7-脱乙酰福斯克林（0.53克，产率是定量的）油状物。

（4）将此油状物（250毫克）溶于乙腈-水（1∶1）混合液（10毫升）中，再于溶液内加入1N氢氧化钠水溶液。在室温下搅拌此反应混合物30分钟使反应完成。产物溶液用水稀释后，用0.5NHCl水溶液将其pH值调到3，然后用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用无水硫酸钠干燥，并滤除干燥剂。浓缩滤液，用硅胶色谱法提纯，得1-（叔丁基二甲基硅基）-6-丁二酸单酰-7-脱乙酰福斯克林（178毫克，产率为71.2%），为无色油状物。

（5）将此油状物（178毫克）溶于吡啶（0.4毫升）中，然后在冰浴冷却下于溶液中加入乙酐（0.4毫升）。在4℃放置此反应混合物过夜。把产物溶液倒入冰水中，混合物用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用无水硫酸钠干燥之，滤除干燥剂，减压浓缩滤液。所得粗产品用硅胶色谱法提纯，得到1-（叔丁基二甲基硅基）-6-丁二酸单酰福斯克林（186毫克，产率为96.3%），为无色油状物。

（6）将此油状物（75毫克）溶于甲醇（1毫升）内，溶液中加入三氟乙酸（1.5毫升）。室温下搅拌此反应混合物4小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液将产物溶液中和，然后用乙酸乙酯提取之。水洗有机层，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将滤液减压浓缩后得到6-丁二酸单酰福斯克林（29号化合物，32毫克，产率52.2%），为无色油状物。

NMR（CDCl₃）δ：1.01，1.38，1.42，1.61，1.69，2.01（each，3H，s，Me），2.01（3H，s，OAc），2.60-2.80（4H，m，-COCH₂CH₂CO-），4.61（1H，br s，1β-H），4.98（1H，d，J＝8Hz，15-H），5.28（1H，d，J＝17.5Hz，15-H），5.52（1H，d，J＝3Hz，7α-H），5.83（1H，t，3.5Hz，6α-H），5.97（1H，dd，J＝8，J＝17.5Hz，14-H）.

实施例10

6-丁二酸单酰-7-脱乙酰福斯克林（28号化合物）

用实施例9-（6）所述方法处理实施例9-（4）的1-（叔丁基二甲基硅基）-6-丁二酸单酰-7-脱乙酰福斯克林（260毫克）以除去其保护基，即基团1-（叔丁基二甲基硅基），从而得到6-丁二酸单酰-7-脱乙酰福斯克林（28号化合物，140毫克，产率67%），为无色油状物。

MSm/z（相对强度）：468（M⁺）

实施例11

福斯克林-1-丁二酸单酯（31号化合物）

将下列各物质的混合物加热到100℃并保持1小时使反应完成：福斯克林（1克）、丁二酐（4.9克）、N，N′-二环己基-4-吗啉甲脒（1.1克）及吡啶（8毫升）。产物溶液经减压浓缩并加入0.5NHCl水溶液后，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用NaCl饱和水溶液洗，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂。滤液经减压浓缩后用硅胶色谱法提纯。先用氯仿-甲醇（96∶4）洗脱，后用氯仿-甲醇-乙酸（18∶2∶0.5）洗脱，得到福斯克林-1-丁二酸单酯（31号化合物，0.7克），为无色油状物。

¹H-NMR（钠盐，CDCl₃）δ：5.50（1H，d，J＝4HZ）5.50（1H，s），4.46（1H，br s），2.50-2.30（4H，m），2.16（3H，s），1.67（3H，s），1.51（3H，s），1.31（3H，s），1.25（3H，s），1.02（3H，s）.

Ms（EI，70eV，甲酯衍生物）m/z（相对强度）：506（M⁺，5），243（7），191（33），151（31），115（100），107（45）。

福斯克林-1-丁二酸单酯的钠盐按下法制备：将该酸式单酯溶于5%碳酸氢钠水溶液中，用Amberlite XAD-Ⅱ（XAD-Ⅱ型离子交换树脂）将该酸吸附在树脂上，水洗，再用甲醇洗脱吸附物。

福斯克林-1-戊二酸单酯（32号化合物）可按上述方法制备，但要用戊二酐代替丁二酐。

¹H-NMR（钠盐，CDCl₃）δ：5.57（1H，br S），5.48（1H，d，J＝4Hz），4.55（1H，t，J＝3.7Hz），2.5-2.2（4H，m），2.0-1.8（2H，m），2.18（3H，s），1.71（3H，s），1.54（3H，s），1.34（3H，s），1.28（3H，s），1.05（3H，s）.

MS（EI，70eV，甲酯衍生物）m/z（相对强度）：520（[M-18]⁺，30），259（7），219（5），191（3），175（6），129（100）。

实施例12

福斯克林-1-己二酸单酯（33号化合物）

在冰浴冷却下，把吡啶（0.2毫升）加到福斯克林（0.12克）和己二酰氯（0.5克）的二氯甲烷溶液（10毫升）中。将此反应混合物在室温混下搅拌4小时。在冰浴冷却下，把产物溶液倒入5%的碳酸氢钠水溶液内将该酰氯分解。再用0.5NHCl水溶液把溶液pH值调至3。在此溶液内加入乙酸乙酯用以提取产品。用饱和NaCl水溶液洗有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶薄层色谱提纯。吸附物用氯仿-甲醇-乙酸（9∶1∶0.1）洗脱，收集pH值在0.3和0.5之间的部分，由此得到福斯克林-1-己二酸单酯（33号化合物，0.065克），为无色油状物。

¹H-NMR（钠盐，CDCl₃）δ：5.56（1H，br S），5.51（1H，d，J＝4Hz），4.46（1H，t，J＝3.2Hz），2.5-2.0（4H，m），1.8-1.5（4H，m），2.18（3H，s），1.70（3H，s），1.53（3H，s），1.33（3H，s），1.24（3H，s），1.05（3H，s）.

MS（EI，70eV，甲酯衍生物）m/z（相对强度）：5.34（[M-18]⁺，68），282（7），259（14），219（13），191（61），143（100）。

然后按对于31号化合物的情况所述的同样方法将上述产品转变为其钠盐。

依据上述方法可以制得福斯克林-1-乙二酸单酯。

Ms（FAB）m/z：483（M+H），591（MH+108）。

实施例13

福斯克林-1-（4-二甲氨基丁酸酯）（36号化合物）

使下列各物质的混合物在室温反应2小时：福斯克林（0.20克）、N，N-二甲基氨基丁酸盐酸盐（0.25克）、二环己基碳二亚胺（0.40克）、4-二甲氨基吡啶（0.30克）及二氯甲烷（5毫升）。滤除沉淀的晶体，滤液用5%的碳酸氢钠水溶液碱化，然后用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂。滤液减压浓缩后用硅胶色谱提纯。先用乙酸洗脱，后用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺（95∶5∶1）洗脱，得到福斯克林-1-（4-二甲氨基丁酸酯）（36号化合物，0.19克），为无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：5.55（1H，s），5.53（1H，d，J＝4.8Hz），4.47（1H，br s），2.5-2.1（4H，m），2.18（6H，s），2.17（3H，s），1.71（3H，s），1.85-1.65（2H，m），1.54（3H，s），1.35（3H，s），1.28（3H，s），1.06（3H，s）.

MS（FAB）m/z（相对强度）：524（M+H，100），632（MH⁺108，78）。

实施例14

福斯克林-1-甘氨酸酯（34号化合物）

（1）在室温下将下列各物质的混合物搅拌2小时：福斯克林（0.3克）、N-叔丁氧羰基甘氨酸（0.3克）、二环己基碳二亚胺（0.4克）、4-二甲氨基吡啶（0.3克）及二氯甲烷（5毫升）。滤除产物溶液中的晶体沉淀，滤液用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂。滤液经减压浓缩后在硅胶柱上进行色谱分离。先用乙酸乙酯-苯（5∶95）洗脱，后用乙酸乙酯-苯（10∶90）洗脱，得到福斯克林-1-N-叔丁氧羰基甘氨酸酯（0.31克），为无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：5.61（1H，br s），5.42（1H，d，J＝4Hz），4.45（1H，s），3.80（2H，d，J＝5.3Hz），2.17（3H，s），1.74（3H，s），1.55（3H，s），1.45（9H，s），1.34（3H，s），1.29（3H，s），1.05（3H，s）.

（2）再将此福斯克林-1-N-叔丁氧羰基甘氨酸酯（0.31克）溶于乙酸（0.5毫升）中，继而在冰浴冷却下加入氢溴酸-乙酸溶液（0.5毫升）。室温下放置此反应物10分钟。用5%的碳酸氢钠水溶液将产物溶液中过量的盐酸中和。所得溶液在Amberlite XAD-2树脂柱上进行色谱分离，水洗此柱，用甲醇洗脱吸附物，得福斯克林-1-甘氨酸酯（34号化合物，0.12克），为无色油状物。

MS（FAB）m/z（相对强度）：468（MH），576（MH+108）。

依照上述同样方法，可制得福斯克林-1-（6-氨基己酸酯）（37号化合物）及福斯克林-1-（4-氨基丁酸酯）（35号化合物）。

福斯克林-1-（6-氨基己酸酯）（37号化合物）：油状物

MS（FAB）m/z：524（M+H），632（MH+108）。

福斯克林-1-（4-氨基丁酸酯）（35号化合物）：油状物。

MS（FAB）m/z：496（M+H），632（MH+108）。

实施例15

6-（4-氨基丁酰）福斯克林（38号化合物）

（1）在冰冷却下，把下列物质的混合物分4小批加到7-脱乙酰福斯克林（3.00克）与二氯甲烷（100毫升）的混合物内：4-（叔丁氧羰基氨基）丁酸（8.20克）、4-二甲氨基吡啶（6.40克）及二环己基碳二亚胺（12.60克）。在室温下搅拌此反应混合物过夜使反应完成。在产物溶液中加水（0.5毫升）后进行减压浓缩。浓缩物中加入二氯甲烷，滤除其中不溶物。滤液浓缩后用硅胶色谱柱进行分离。用二氯甲烷-乙酸乙酯（10∶1）洗脱，得到7-[4-（叔丁氧羰基氨基）丁酰]-7-脱乙酰福斯克林（38a号化合物，160克，产率36%），为无色油状物。

MSm/z（相对强度）：535（[M-H₂O]⁺，23），479（23），104（34），86（81），57（100）。

（2）在此油状产物（38a号化合物，150克）与乙腈（90毫升）和水（60毫升）的混合物内加入1NNaOH水溶液（6毫升），在室温下搅拌此混合物40分钟。反应完成后立即浓缩产物溶液，加入水后，用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥提取液，然后滤除干燥剂。将滤液浓缩后用硅胶色谱柱提纯浓缩物（1.43克）。用二氯甲烷-乙酸乙酯（4∶1～2∶1）洗脱，得到6-[4-（叔丁氧羰基氨基）丁酰]-7-脱乙酰福斯克林（38b号化合物，1.12克，产率为75%）。

熔点188～190℃（乙酸乙酯）

IR（石腊油）ν：3350，1735，1710cm^-1

（3）将此化合物（38b号，1.12克）溶于二氯甲烷（80毫升）中，在溶液中分3小批加入吡啶（1.52克）与乙酰氯（675毫克）的混合物。室温下搅拌此反应混合物8小时，然后加水中止反应。产物溶液用二氯甲烷提取，有机层用硫酸镁干燥，并滤除干燥剂。滤液浓缩后，浓缩物（1.97克）在硅胶柱上用色谱法提纯。用二氯甲烷-乙酸乙酯（10∶1～5∶1）洗脱，得到6-[4-（叔丁氧羰基氨基）丁酰]福斯克林（38c号化合物，414毫克，产率34%）。

熔点162～165℃（己烷-甲苯）。

（4）在冰冷却下，将此化合物（38c号，123毫克）溶于85%甲酸使之与其反应。室温下搅拌此溶液2小时使之反应完成。浓缩产物溶液，以水稀释之，再用乙酸乙酯洗。用3N碳酸氢钠水溶液将水层碱化，再用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥，滤除干燥剂。浓缩滤液，然后用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到6-（4-氨基丁酰）福斯克林（38号化合物，31毫克，产率30%）。

熔点191～192℃

IR（石蜡油）ν：3360，1725cm^-1

¹H-NMR（CD₃OD）δ：5.76（1H，q，J＝4.7Hz，J＝3.3Hz），5.39（1H，d，J＝4.3Hz），4.42（1H，br s），2.59（2H，t，J＝6.0Hz），2.2-2.4（2H，m），1.88（3H，s），1.8-1.6（3H，m），1.56（3H，s），1.37（3H，s），1.23（3H，s），0.91（6H，s）.

MSm/z（相对强度）495（M⁺，14），146（32），104（100），99（13），86（74）。

实施例16

6-吡咯烷基乙酰福斯克林（39号化合物）

（1）将7-脱乙酰-7-吡咯烷基乙酰福斯克林（4.20克）[此化合物可按下法制得：依实施例15-（1）的同样方法操作，但用吡咯烷基乙酸代替4-（叔丁氧羰基氨基）丁酸]溶于乙腈-水（4∶1）混合液（150毫升）中，在冰冷却下于溶液内滴加1N Na OH（9.63毫升）。室温下搅拌反应混合物6小时，再加水中止反应。产物溶液用乙酸乙酯提取，有机层经浓缩后将其溶于乙醚中。醚溶液用1N HCl水溶液提取。在冰冷却下于提取液的水层中滴加氨水使溶液碱化，再用乙醚提取此溶液。有机层用硫酸镁干燥，滤除干燥剂。滤液浓缩后用硅胶色谱柱提纯。用二氯甲烷-甲醇（20∶1）洗脱，得到7-脱乙酰-6-吡咯烷基乙酰福斯克林（39a号化合物，90毫克，产率21%）。

IR（KBr）ν：3460，3210，1745，1710cm^-1，

MSm/z（相对强度）：479（M⁺，1），130（8），84（100）。

（2）在冰浴冷却下，于上面得到的化合物（39a号，100毫克）与二氯甲烷（10毫升）的混合物中加入吡啶（72毫克）和乙酰氯（72毫克），吡啶和乙酰氯的添加都是在6小时内分4次进行。室温下搅拌此反应混合物过夜，然后用二氯甲烷提取。有机层用NaCl饱和水溶液洗，用硫酸镁干燥，滤除干燥剂。浓缩滤液，浓缩物在硅胶柱上用色谱法提纯。用氯仿-甲醇（20∶1）洗脱，得到6-吡咯烷基乙酰福斯克林（39号化合物，53毫克，产率为50%）。

熔点166～168℃（二氯甲烷-己烷）

IR（KBr）ν：3450，3230，1750，1715cm^-1

实施例17

7-脱乙酰-7-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林（40号化合物）

在冰冷却下，将二环己基碳二亚胺（35.82毫克）与二氯甲烷（120毫升）的混合液滴加到7-脱乙酰福斯克林（8.00克）、4-二甲氨基丁酰氯（14.56克）、4-二甲氨基吡啶（21.21克）及二氯甲烷（150毫升）这四种物质的混合物内。室温下搅拌此反应混合物4小时使反应完成。产物溶液用稀HCl水溶液提取。水层用浓氨水碱化后用乙醚提取。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥之，滤除干燥剂。减压浓缩滤液，得到7-脱乙酰-7-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林（5.41克，产率52%，按7-脱乙酰福斯克林计算），为一油状物。

MSm/z：481（M⁺）

实施例18

6-（4-二甲氨基丁酰）-14，15-二氢福斯克林

（41号化合物）

在室温下及氢气中，搅拌下列物质的混合物5小时使反应完成：6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林（30毫克）、5%的披钯木炭催化剂（6毫克）及甲醇（8毫克）。滤除产物中的催化剂。浓缩滤液，得到6-（4-二甲氨基丁酰）-14，15-二氢福斯克林（41号化合物，30毫克，产率100%）。

熔点210～212℃（甲醇）

IR（石蜡油）ν：3160，1730，1740cm^-1

42～45号化合物，见表6，是按跟本实施例所述同样的方法制备的。

41、43和45号化合物的核磁共振谱（NMR）和质谱（MS）如表7所示。

表7

表7（续）

按照实施例17所述的方法，但用N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐代替4-二甲氨基丁酸盐酸盐，可制得用于制备42号化合物的原料。

按照实施例15中所述的方法，但分别用N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐、吡咯烷基乙酸和3-二甲氨基丙酸代替4-（叔丁氧羰基氨基）丁酸，可制得用于制备43、44及45号化合物的原料。

实施例19

13-环丙基-6-二甲氨基乙酰-14，15-二去甲基福斯克林（46号化合物）

在冰浴冷却下，将重氮甲烷的乙醚溶液（ethereal solution）加到6-二甲氨基乙酰福斯克林（100毫克）、乙酸钯（14毫克）及无水四氢呋喃（5毫升）的混合物中。仍在冰浴中搅拌此反应混合物3小时使反应完成。产物溶液中加入水，再用3N碳酸氢钠水溶液将混合物的pH调至10，再用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥，然后滤除干燥剂。滤液经浓缩后用硅胶柱进行色谱提纯。用二氯甲烷-乙醚（4∶1～2∶1）洗脱，得到13-环丙基-6-二甲氨基乙酰-14，15-二去甲基福斯克林（46号化合物，16毫克，产率16%）。

IR（石蜡油）ν：3750，3180，1735，1715cm^-1

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.30（2H，m），0.41（1H，m），0.75（1H，m），0.91（1H，m），0.95（3H，s），1.03（3H，s），1.32（3H，s），1.44（3H，s），1.54（3H，s），2.01（3H，s），2.43（6H，s），3.23（2H，s），4.51（1H，br s），5.51（1H，d，J＝5Hz），5.83（1H，t，J＝4Hz）.

MSm/z（相对强度）：510（M⁺，23），109（49），104（100），81（49），59（100），58（100）。

按上述方法，由7-脱乙酰-7-二甲氨基乙酰福斯克林可制得13-环丙基-7-脱乙酰-7-二甲氨基乙酰-14，15-二去甲基福斯克林（4号化合物，产率为60%）。

IR（石蜡油）ν：3250，1740，1705cm^-1

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.18（2H，m），0.49（1H，m），0.89（1H，m），0.96（1H，m），1.01（3H，s），1.28（3H，s），1.30（3H，s），1.50（3H，s），1.66（3H，s），2.38（6H，s），3.27（2H，s），4.43（1H，br s），4.47（1H，br s），5.43（1H，d，J＝4.5Hz）.

MSm/z（相对强度）：467（M⁺，4），109（26），104（58），102（60），85（41），58（100）。

实施例20

7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林

（7号化合物）

把4-二甲氨基吡啶（3.00克）、3-二甲氨基丙酸盐酸盐（3.80克）以及二环己基碳亚二胺（7.00克）的混合物在47小时内分3小批加到7-脱乙酰福斯克林（2.00克）的二氯甲烷溶液（60毫升）内。室温下搅拌此反应混合物。反应完成后，减压蒸去产物溶液中的溶剂。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，过滤形成的溶液。将滤液浓缩，浓缩物（6.05克）用硅胶柱进行色谱提纯。用二氯甲烷-甲醇（20∶1～10∶1）洗脱，得到7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林（7号化合物，1.72克，产率为68%）。

Claims

1、制备(A)下述化合物或(B)该化合物的生理上可接受的盐的方法，该化合物选自6-氨基烷基羰基-7-(末端取代的烷基羰基)-7-脱乙酰福斯克林、6-氨基烷基羰基-7-(末端取代的烷基羰基)-7-脱乙酰-14，15-二氢福斯克林和13-环丙基-6-氨基烷基羰基-7-(末端取代的烷基羰基)-7-脱乙酰-14，15-二去甲基福斯克林，这些化合物是用如下通式表示的：

式中，R⁴为乙烯基、乙基或环丙基，R⁵和R⁶各为氢或低级烷基，或者R⁵与R⁶相互结合形成一低级亚烷基链，此链中可以含有，也可以不含氧原子或氮原子，m和n各为1～5中的整数，X为氢或由

表示的集团，其中，R⁷和R⁸各为氢或低级烷基，或者R⁷与R⁸相互结合形成一低级亚烷基链，此链中可以含有，也可以不含氧原子或氮原子，该方法包括：使由通式(Ⅷ)表示的下述一种化合物与由通式(Ⅸ)表示的羧酸或其易反应衍生物反应，

该化合物[通式(Ⅷ)]是6-氨基烷基羰基-7-脱乙酰福斯克林或6-氨基烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二氢福斯克斯或13-环丙基-6-氨基烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二去甲基福斯克林，在式(Ⅷ)中，R⁴、R⁵、R⁶和m的意义同上，在式(Ⅸ)中，n和X的定义同上。

2、根据权利要求1的方法，其中通式（Ⅸ）的羧酸或其易反应衍生物是乙酸或其易反应衍生物。

3、制备如下通式

所示的6-二甲氨基丙酰福斯克林或其生理上可接受的盐的方法，此方法包括：使如下通式

所代表的6-二甲氨基丙酰-7-脱乙酰福斯克林与乙酸或其易反应衍生物在一种有机溶剂或其与水的混合物中，在约-20℃到约200℃的温度下反应。

4、制备以下通式

所代表的6-[4-（二甲氨基）丁酰]福斯克林或其生理上可接受的盐的方法，此方法包括：使以下通式

所代表的6-[4-（二甲氨基）丁酰]-7-脱乙酰福斯克林与乙酸或其易反应衍生物在一种有机溶剂或其与水的混合物中，在约-20℃到200℃的温度下进行反应。

5、制备以下通式

所代表的6-（4-氨基丁酰）福斯克林或其生理上可接受盐的方法，此法包括：使以下通式

所代表的6-（4-被保护的氨基丁酰）-7-脱乙酰福斯克林与乙酸或其易反应衍生物在一种有机溶剂或其与水的混合物中，在约-20℃到200℃以上的温度下进行反应，然后除去保护基。

6、制备（A）下述化合物或（B）该化合物的生理上可接受盐的方法，该化合物选自6-氨基烷基羰基福斯克林类、6-氨基烷基羰基-14，15-二氢福斯克林类及13-环丙基-6-氨基烷基羰基-14，15-二去甲基福斯克林类，这些化合物是由以下通式

表示的，式中，R⁴为乙烯基或环丙基，R⁵和R⁶各为氢或低级烷基，或者R⁵与R⁶相结合而形成一低级烷基，或者R⁵与R⁶相结合而形成一低级亚烷基链，此链中可以含有，也可以不含氧原子或氮原子，m为1-5中的整数，该方法包括：使由如下通式

式中R⁴、R⁵、R⁶及m的意义同上

所表示的下述化合物与一种碱在有机溶剂中反应：7-氨基烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二氢福斯克林或7-氨基烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二氢福斯克林或13-环丙基-7-氨基烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二去甲基福斯克林，从而制得6-氨基烷基羰基-7-脱乙酰福斯克林或6-氨基烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二氢福斯克林或13-环丙基-6-氨基烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二去甲基福斯克林，这三种化合物可用如下通式表示：

式中R⁴、R⁵、R⁶以及m的定义同上，然后使此中间体与乙酸或其易反应衍生物反应。

7、制备（A）下述化合物或（B）该化合物的生理上可接受盐的方法，该化合物选自6-氨基烷基羰基-7-脱乙酰福斯克林、6-氨基烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二氢福斯克林和13-环丙基-7-氨基烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二去甲基福斯克林，这三种化合物可用如下通式表示：

式中R⁴、R⁵、R⁶和m的定义同上，该方法包括：使以下通式

式中R⁴、R⁵、R⁶和m的定义同上

所代表的下述化合物与一种碱在溶剂中反应：7-氨基烷基羰基-7-脱乙酰福斯克林或7-氨基烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二氢福斯克林或13-环丙基-7-氨基烷基羰基-7-脱乙酰-14，15-二去甲基福斯克林。

8、制备由以下通式

式中p为0-5中的整数

所代表的1-（末端羧基烷基羰基）福斯克林或其生理上可接受盐的方法，此法包括：使福斯克林与如下通式

式中p的定义同上

所代表的一种二羧酸或与该二羧酸的易反应衍生物进行反应。

9、制备7-脱乙酰-7-（2，3-二羟基丙酰）福斯克林或其生理可接受盐的方法，此法包括：使7-脱乙酰福斯克林与2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸或其易反应衍生物反应，从而制得7-脱乙酰福斯克林-7-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸酯，然后用酸处理此产物。

10、制备以下通式代表的福斯克林衍生物的方法，式中，R²和R³

中的任一个是由式CO（CH₂）m

表的基团，其中R⁵和R⁶各表示氢或低级烷基，或者R⁵与R⁶相结合而形成一低级亚烷基链，此链中可以含有，也可以不氧原子和氮原子，m为1-5中的整数，R²和R³中的另一个是氢或由式CO（CH₂）_nX代表的基团，X为氢或

，其中R⁷和R⁸各表示氢或低级烷基，或者R与R相结合而形成一低级亚烷基链，该链中可以含有，也可以不含氧原子或氮原子，n为1～5中的整数，Ra⁴为乙基或环丙基，该方法包括：（1）将以下通式代表的

福斯克林衍生物在催化剂存在下氢化，式中R²和R³的定义同上，或（2）使所说的衍生物在催化剂存在下与重氮甲烷反应。