CN1127757A - 新四氢吡喃化合物，它们的制备以及含这类化合物的药物组合物 - Google Patents

新四氢吡喃化合物，它们的制备以及含这类化合物的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1127757A
CN1127757A CN95116910A CN95116910A CN1127757A CN 1127757 A CN1127757 A CN 1127757A CN 95116910 A CN95116910 A CN 95116910A CN 95116910 A CN95116910 A CN 95116910A CN 1127757 A CN1127757 A CN 1127757A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
general formula
replaces
arbitrarily
random
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN95116910A
Other languages
English (en)
Inventor
D·比林格顿
G·多雷
P·莱昂
G·阿塔西
A·皮尔里
M·博布里吉
N·古尔博德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of CN1127757A publication Critical patent/CN1127757A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H9/04—Cyclic acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

新的四氢吡喃化合物，它们的制备方法，
含这类化合物的药物组合物
通式(I)的化合物，其中A或为-OR6，B为-CH2X，或A与B及连接它们的碳原子共同形成含氧杂环，例如环氧乙烷，2，2-二甲基[1，3]二氧戊环及[1，3]二氧戊环-2-酮，及R1、R2、R3、R4、R5、R6及X的定义见说明书。

Description

新四氢吡喃化合物，它们的制备 以及含这类化合物的药物组合物
本发明涉及具有四氢吡喃结构的新的羟类化合物，涉及它们的制备方法，以及含有这类化合物的药物组合物。根据这类化合物的血管形成抑制能力，本发明的化合物有很高的临床治疗应用价值。
血管形成(或新血管化)定义为新毛细血管的发育或生长。血管形成过程是许多生理状态的来源，这些生理状态包括胚胎发育、创伤的正常愈合，以及月经后子宫内膜的发育。除这些状态外，正常成年人的血管形成很少见，形成血管壁的内皮细胞的有丝分裂极慢，细胞更新期往往需要数年。
不正常的血管形成(指由于病理综合症引起的新血管生长受到刺激)是许多疾病形成的特征，尤其是糖尿病性的视网膜病，类风湿性关节炎，血管瘤和实体瘤的生长等疾病的特征。血管形成在另外一些疾病中例如冠状动脉疾病中，也起重要作用。
在肿瘤学领域里，已表明实体瘤的生长总体上依赖于新血管的无休止发育，对于一些癌症的转移而言，原发性瘤的体积增大与之相关。(见于J.Folkman，New Engl.Med.，285(1974)，1182—1185)。
药物治疗(指使用血管形成抑制剂)因而可以终止原发性瘤的生长，防止或减少癌转移，防止发生二期生长。这类血管形成抑制剂在治疗上面提到的出现血管形成活性的非癌性疾病中也很有用。
上述疾病的治疗上的需要使必须不断地开发新的血管形成抑制剂，实现获得更活泼，更专一，同时毒性更低的活性成分的目标。
本发明涉及一类新化合物，它们具有四氢吡喃的结构，与文献中描述的化合物相比，这类化合物无论是结构上还是药理上都是新颖的。
更特殊地，本发明涉及通式(I)的化合物：
Figure A9511691000211
其中：A或者为—OR6且B为—CH2—X，或者与B及连接它们的碳原子共同形成含氧杂环，这些杂环选自环氧乙烷，2，2—二甲基〔1，3〕二氧戊环及〔1，3〕二氧戊环—2—酮，
R1或者为基，其中y和z或各自独立为氮或其同形成双键，或与连接它们的碳原子共同形成环氧乙烷环，并且R2为氢、羟基或—OR9基，R1或者为
Figure A9511691000221
基，其中n为1至4的整数，Y和Z或各自独立为氢，或共同形成双键，或与连接它们的碳原子共同形成环氧乙烷环，且R2为氢，或R1为氢，R2为如上定义的
Figure A9511691000222
R3为氢、随意取代的(C1—C6)直链或支链烷基，随意取代的苄基，随意取代的苯甲酸基，随意取代的甲酰基，(C1—C6)直链或支链，随意不饱和随意取代的酰基，烯丙基，随意单取代或双取代的氨基甲酰基，
R4或者为羟基、(C1—C6)直链或支链随意取代的烷氧基，随意单取代或双取代氨基甲酰氧基，4位由R9取代的哌嗪羰氧基，及咪唑—1—基羰氧基，R5为氢，或者与R5及连接它们的碳原子共同形成羰基，
R6、R7和R8各自独立为氢、(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，或为苯基烷基，其中苯基可随意取代，而烷基为(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，
R9为氢，(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，随意取代的甲酰基、(C1—C6)直链或支链随意不饱和并随意取代的酰基，(C1—C6)直链或支链随意取代的烷氧羰基，随意取代的苄基，随意单取代或双取代氨基甲酰基，
X为羟基，卤原子、随意取代的苯磺酰氧基、随意取代的(C1—C6)直链或支链烷基磺酰氧基，
适宜的话，本发明还涉及这类化合物的光学异构体或几何异构体，既可以是纯异构体，也可以是异构体的混合物，涉及它们与酸生成的可以药用的盐，
本申请书中与上面定义的氨基甲酰基及氨基甲酰氧基有关的术语“随意单取代或双取代”是指氮原子上的氢可以被取代一个或两个(当两个氢原子同时取代时各自独立被取代)，取代基为(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，随意取代的甲酰基，(C1—C6)直链或支链随意不饱和并随意取代的酰基，随意取代的苯甲酰基；随意取代的苯基，随意取代的萘基，一个或两个(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基酸化的氨基，术语“随意取代”的烷基，烷氧基，烷氧羰基，甲酰基，酰基，苄基，苯甲酰基，苯基和萘基是指它们可以被一个或多个化学基团取代，这些化学基团为羟基、卤素、三卤甲基、氨基、烷氨基，二烷基氨基，(C1—C6)直链或支链烷氧基，(C1—C6)直链或支链烷氧羰基，(C1—C6)直链或支链酰基，术语“随意取代”的烷基磺酰氧基及苯磺酰氧基是指这些基团可以被一个或多个(C1—C6)直链或支链烷基取代，术语“不饱和酰基”应更特殊地理解为丙烯酰基及异丁烯酰基。
在本发明中，氨基甲酰基应理解为： 氨基甲酰氧基应理解为：
Figure A9511691000232
可以用于生成药理上可以接受的盐的酸有盐酸、磷酸、硫酸、酒石酸、柠檬酸、丙二酸、反式丁烯二酸等等，不过这些仅仅是非限制性例子。
本发明还涉及通式(I)的化合物的制备，特征是按照E.J.Prisbe etal.J.Org，Chen.，41，1976，1836—1846中描述的方法制备，用通式(II)的化合物1，2；4，5—二—O—异丙叉—β—D—吡喃果糖或者与氧化剂，例如吡啶铬酸盐氧化，制得通式(III)的酮化合物，并与通式(IVa)的化合物
Figure A9511691000242
反应，以便制得通式Va1的化合物，通式IVa的化
Figure A9511691000251
合物用对应的卤代乙烯制备，其中R7和R8各自独立为氢，(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，苯基随意取代的苯烷基，其中的烷基为(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，在通式(Va1)中，R7和R8的定义同上，通式Va1的化合物随意与卤代烷、酰卤、卤苄、卤代甲酸烷基酯或异腈酸酯反应，生成通式(Va2)的化合物，在通式(Va2)中R7和R8
Figure A9511691000252
的定义同上，R9’为(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，随意取代的甲酰基，(C1—C6)随意取代的酰基，随意取代的苄基，(C1—C6)直链或支链随意取代的烷氧羰基，随意单取代或双取代的氨基甲酰基，通式(Va1)的化合物可以与甲基草酰氯反应，用正—丁基锂催化制备通式(Va3)的化合物，
Figure A9511691000261
其中R7和R8的定义同上，通式(Va3)化合物与氢化三丁基锡反应，生成通式(Va4)的化合物，其中R7和R8的定义同上，通式(Va1)和
Figure A9511691000262
(Va2)的化合物总体上可用通式(Va)的化合物表示，其中
Figure A9511691000263
R7和R8的定义同上，R9为氢或为上面定义的R9’，
通式(II)的化合物直接与通式(IVb)的化合物反应，制备通式(Vb)的化合物，在通式(IVb)
Figure A9511691000271
中R7和R8的定义同上，n为1至4的正整数，在通式(Vb)中，R7，R8及n的定义同上，通式(Va4)、(Va)和(Vb)的化合物然后在酸性介质中，例如在乙酸中水解，分别生成通式(VIa4)、(VIa)和(VIb)的二醇，其中R7，R8、R9和n的定义同上，通式(VIa4)，(VIa)和(VIb)的化合物可以在氧化二丁基锡的存在下区域选择性取代，分别生成通式(VIIa4)、(VIIa)和(VIIb)的化合物，其中
Figure A9511691000281
R7、R8、R9和n的定义同上，R3’为(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，随意取代的苄基，随意取代的苯甲酰基，随意取代的甲酰基，(C1—C6)直链或支链随意不饱和并随意取代的酰基，烯丙基，随意单取代或双取代的氨基甲酰基，所有通式(VIa4)和(VIIa4)、VIa)和(VIIa)，(VIb)和(VIIb)的化合物都可能与环氧化试剂例如3—氯过苯甲酸反应，分别生成通式(VIIIa4)，(VIIIa)和(VIIIb)的化合物：
Figure A9511691000291
其中R7、R8、R9和n的定义同上，R3为氢及定义同上的R3’，或者使催化氢化，分别生成通式(VIIIa4’)，(VIIIa’)t(VIIIb’)的化合物，其中R3、
Figure A9511691000292
R7、R8、R9和n的定义同上，通式(VIa4)，(VIa)、(VIb)、(VIIa4)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa4)、(VIIIa)、(VIIIb)，(VIIIa4’)、(VIIIa’)和(VIIIb’)的化合物在总体上可表示为通式(VIII)的化合物，
Figure A9511691000293
其中R1或者为其中Y和Z或为氢，或共同形成双键或与连接它们的碳原子一道共同形成环氧环，R7和R8的定义同上，R2为氢、羟基及—OR9基，R1或为其中n为1至4的整数，R7、R8、Y和Z的定义同上，R2为氢，或R1为氢，R2为上面定义的
Figure A9511691000303
R3的定义同上，通式(VIII)的化合物然后随意进行下述反应：
在常规条件下进行烷基化反应，例如在氢钠催化形成碳负离子后进行烷基化；
使用4—二甲氨基吡啶一类的活化剂或不使用这类活化剂，使与异氰化合物反应；
或者与羰基化化合物羰基二咪唑反应，生成通式(IXa)的化合物，其中R1、R2和R3的定义同上，该化合物在4位被R9取代的哌嗪作用下生成通式(IXb)的化合物，其中R1、R2、R3和R9
Figure A9511691000311
的定义同上，通式(VIII)、(IXa)和(IXb)的化合物总体上可表示为通式(IX)的化合物，其中R1、R2和R3的定义同上，R4为羟基，(C1—C6)直链或支链随意取代的烷氧基，随意单取代或双取代的氨基甲酰氧基，4位被R9取代的哌嗪基羰氧基，以及咪唑羰氧基，也可能在制备通式(III)的化合物的条件下使通式(VIII)的化合物与氧化剂反应，使生成通式(X)的化合物，其中R1、R2和R3的定义同上，通式(IX)和通式(X)的化合物总体上可表示为通式(XI)的化合物，其中R1、R2、R3
Figure A9511691000322
的定义同上，R4和R5的定义同通式(I)，通式(XI)的化合物可以或者按常规方法进行醇解处理，生成通式(XII)的化合物，其中R1R2、R3、R4和R5 的定义同上，R6’为(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，或苯芳烷基，其中苯基被随意取代，烷基为(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，然后进行常规取代反应，制备通式(XIII)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6’的定义同上，X’为卤原子，随意取代的苯磺酰氧基，以及(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基磺酰氧基，通式(XI)的化合物或者在酸性树脂的作用下水解，生成通式(XIV)的二醇，其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，然后随意进行取代反应，制备通式(XV)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和X’的定义同上，当X’为碘原子时，通式(XV)的化合物可以用氧化银处理，转化为通式(XVI)的环氧化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，通
Figure A9511691000341
式(XIV)的化合物还可以与N，N—羰基二咪唑反应，使生成通式(XVII)的化合物，其中R1、R2、R3、R4
Figure A9511691000342
和R5的定义同上，通式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)的化合物总体上可表示为通式(I)的化合物，通式(I)的化合物按常用的纯化方法随意纯化，希望的话可以按通常的分离方法分离光学异构体和几何异构体，它们可随意与酸生成可以药用的盐。
其中R7为氢的通式(Va1)的化合物可以由对应炔丙基化合物制备的通式(IVa’)的有机锂化合物反应制备，
Figure A9511691000343
通式(IVa’)中R8的定义同上，然后将生成的通式(Va1’)的炔类化合物催化氢化，其中R8的定
Figure A9511691000351
义同上。
通式(VIII)的化合物可以区域选择性地保护，形成通式(VIH’)的硅烷化产物，其中R1和R2的定
Figure A9511691000352
义同上，Ra，Rb和Rc各自独立为(C1—C6)直链或支链烷基，或苯基。
一般说来，吡喃糖化合物上的羟基的保护和去保护，催化氢化反应，以及通过3—氯过苯甲酸的环氧化反应可以按文献方法按各化合物的合成路线在适当的时间内完成。
通式(I)的化合物具有药理学价值。事实上，这类化合物是强有力的血管生成抑制剂，与对照化合物相比，毒性小很多。它们因而具有优秀的治疗指数。按照这种性质，这类化合物可以用于治疗肿瘤，抑制癌转移的形成和生长，治疗糖尿病性的视网膜病，治疗类风湿性关节炎，血管病以及冠状动脉疾病，更一般地可以治疗与血管形成失调有关的疾病。
本发明还涉及药物组合物，其中包括通式(I)的化合物，它们的立体异构体，它们与酸形成的可以药用的盐，单独使用或与一种或多种惰性的非毒性的赋型剂或载体合用。
本发明的药物组合物中可以更特别提到的有适于口服、肠胃外、鼻腔、直肠、perlingual、眼或呼吸给药，尤其是片剂、糖衣丸、舌下片、小药囊、paquets、明胶胶囊、glossettes、锭剂、甘油栓剂、乳剂、软膏、皮肤凝胶、可注射或可饮用制剂、气雾剂、眼用或鼻用滴剂。
剂量按照病人的年令和体重、给药模式、治疗指征的性质以及和治疗有关的任何性质而变化，剂量范围为每天O.01至1g，一次或多次服用。
下面的实施例仅用于解释本发明，对本发明不构成任何限制。使用的原料均为已知，或可按已知方法制备。
用来命名本发明的化合物的规则依照“Modern CarbohydrateChemistry”by Roger W.Binkley，Editions Marcel Dekker Inc.，New York(1988)。
实施例中使用的β—D—吡喃阿洛酮糖的编号及主体化学依照下面的通式进行：β—D—吡喃糖阿洛酮
实施例中使用的β—D—吡喃果糖的编号及主体化学按照下面的通式进行：
Figure A9511691000372
β—D—吡喃果糖实施例1：1，2—O—异丙叉—3—异丙烯基—β—D—吡喃阿洛酮糖步骤A：1，2：4，5—二O—异丙叉—β—D赤—式—2，3—hexodiulo—2，6—吡喃糖
按照Prisbe E.J等(见于J.Org.Chem.，41，1976，1836)描述的方法制备1，2：4，5—二—O异丙叉—β—D—吡喃果糖1.00g(3.84mmol)并使ipwk于20ml无水二氯甲烷之中，往里加入2.44g(0.3nm摩尔)分子筛。反应混合物用冰浴冷至10℃，然后加入1.38g(6.48mmol)吡啶铬酸盐和0.3ml(5.24mmol)冰乙酸。反应混合物10℃搅拌5小时，然后减压浓缩至5ml，加入30ml乙醚后过滤。滤液浓缩，固体残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/戊烷，3∶2洗脱)，得0.81g(3.14mmol)期待的产物，为白色固体。产率：81％。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.30(3H，s)；1.31(3H，s)；1.35(3H，s)；1.48(3H，s)；3.90(1H，d)；4.05(1H，d)；4.25(1H，d)；4.40(1H，d)；4.61(1H，dd)；4.82(1H，d).
步骤B：1，2：4，5—二—O—异丙叉—3—异丙烯基—β—D—吡喃阿洛酮糖
1.03ml2—溴丙烯(1.40g，11.59mmol)与8.5ml无水乙醚配成溶液，冷至—78℃，在氮气保护下往里滴加5.69ml叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，即9.67mmol)。混合物在—78℃搅拌5分钟，0℃搅拌1小时。该溶液滴加到冷至—78℃的由步骤A制得的产物(1g，3.87mmol)与15ml无水甲苯配成的溶液中。在-78℃搅拌45分钟后，反应混合物倾入到冷至0℃为10％氯化铵水溶液(40ml)中。混合物用100ml乙醚稀释并萃取。有机层按常规处理，得油状物，该油状物用硅胶柱层析纯化(戊烷/乙酸乙酸，8∶1洗脱)，得0.55g(1.83mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状物。产率：47％。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：from 1.25 to 1.50(12H，m)；1.85(3H，s)；3.40(1H，s，可与重水交换)；3.80(1H，d)；4.00(1H，d)；4.05(2H，d)；4.34(1H，dd)；4.45(1H，d)；5.10(1H，s)；5.25(1H，s).
步骤C：1，2—O—异丙叉—3—异丙烯基—β—D—吡喃阿洛酮糖
  4g(13.32mmol)步骤B制得的产物溶于100ml冰乙酸/水，4∶1的混合溶剂中，室温搅拌17小时。减压蒸去溶剂，残留物溶入50ml甲苯中，然后再蒸去溶剂。该操作重复2次，高真空干燥24小时后得3.28g(12.60mmol)期待的产物(气相色谱表明纯度高于99％)，为白色粉末。产率：96％。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.30(3H，s)；1.38(3H，s)；1.85(3H，s)；3.65(1H，d)；3.75(1H，d)；3.81(1H，m)；3.82(1H，m)；3.85(1H，d)；4.10(1H，d)；4.55(1H，d，可与重水交换)；5.05(1H，s)；5.08(1H，s，可与重水交换)；5.16(1H，s)；5.60(1H，d，可与重水交换)
实施例2：1，2—O—异丙叉—3—异丙烯基—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
4g(15.37mmol)实施例1制得的产物溶于120ml甲醇中，往里加7.65g(30.70mmol)氧化二丁基锡。非均相反应混合物搅拌并加热回流，直至澄清(大约24小时)。反应混合物冷却，减压蒸去溶剂。固体残留物溶入70ml二氧六环，并在氮气保护下搅拌。往里加6ml(96.37mmol)碘甲烷，然后加热回流至原料完全消失(约60小时)。减压蒸去二氧六环，得到的固体物用硅胶柱层析纯化(戊烷/乙酸乙酯先2∶1，然后1∶1洗脱)，得3.8g(13.85mmol)期待的产物，为白色固体。产率：90％。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.25(3H，s)；1.32(3H，s)；1.80(3H，s)；3.28(3H，s)；3.50(1H，d)；3.70(2H，d)；3.82(1H，d)；4.08(1H，d)；4.18(1H，s宽单)；5.02(1H，s)；5.15(1H，s)；5.38(1H，s，可与重水交换)；5.70(1H，s宽峰，可与重水交换)
实施例3：5—O—氧乙酰基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—异丙烯基—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
5g(18.23mmol)实施例2制得的产物溶入90ml无水二氯甲烷中，冷至0℃后在氮气保护下往里滴加2.39mg(3.35g，28.05mmol)氯乙酰异氰酸酯。0℃搅拌40分钟后，反应混合物倾入50ml冰水中，搅拌1小时。有机层按常规处理，粗产品用硅胶柱层析纯化(乙醚/石油醚，4∶1洗脱)，得5.7g(14.47mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状。产率79％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.30(3H，s)；1.40(3H，s)；1.83(3H，s)；3.29(3H，s)；3.75 to3.90(3H，m)；4.00(1H，d)；4.10(1H，s，可与重水交换)；4.12(1H，d)；4.46(2H，s)；5.09(1H，s宽峰)；5.29(1H，d)；5.41(1H，s)；11.02(1H，s，可与重水交换)
元素分析：(经验式：C16H24ClNO8 M＝393.82)
       C     H    N   Cl
实测％48.78   5.80   3.82   9.03
理论％48.80   6.14   3.56   9.00实施例4：5—O—氯乙酰氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
5.7g(14.47mmol)实施例3中获得的化合物溶于140ml二氯甲烷，往里加5g(21.15mmol)72％的3—氯过苯甲酸。反应混合物室温搅拌15小时。滤除反应中生成的固体，滤液减压浓缩。固体残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/戊烷，2∶1洗脱)，得4.2g(10.25mmol)期望的产物，为白色固体。产率：70％。
      光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.40(6H，s)；1.40(3H，s)；2.45(1H，d)；2.80(1H，d)；3.33(3H，s)；3.75 to 3.81(3H，m)；3.85(1H，s，可与重水交换)；4.00(1H，d)；4.22(1H，d)；4.46(2H，s)；5.35(1H，s宽峰)；10.90(1H，s，可与重水交换).元素分析：(经验式：C16H24ClNO9 M＝409.82)
          C      H    N    Cl
实测％    46.89   5.78   3.29   8.64
理论％    46.89   5.90   3.42   8.65
实施例5：1，2—O—异丙叉—3—异丙烯基—4—O—甲基—5—O—甲基氨基甲酰基—β—D—吡喃阿洛酮糖
1.34g(10.97mmol)4—二甲氨基吡啶，2g(7.29mmol)实施例2制得的化合物溶于40ml无水二氯甲烷，溶液冷至0℃，在氮气保护下往里滴加0.9ml(0.83g，14.56mmol)异氰酸甲酯。0℃搅拌1小时后，反应混合物倾入20ml冰水中，然后再搅拌1小时。有机层按常规处理后粗产品用硅胶柱层析纯化(乙醚洗脱)，得2.3g(6.94mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状。产率：95％。
    光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.30(3H，s)；1.40(3H，s)；1.80(3H，s)；2.60(3H，d)；3.25(3H，s)；3.70 to 3.75(3H，t)；3.89(1H，s，可与重水交换)；3.90(1H，d)；4.12(1H，d)；5.02(1H，s)；5.20(1H，s)；5.25(1H，s)；7.30(1H，q，可与重水交换).实施例6；1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基氨基甲酰基—β—D—吡喃阿洛酮糖
当化合物按实施例4描述的相同方式制得，以0.2g(0.60mmol)实施例5制得的化合物，0.15g(1.78mmol)碳酸氢钠固体和0.22g(0.93mmol)72％3—氯过苯甲酸为原料。产率：72％。
    光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.35(9H，s)；2.40(1H，d)；2.60(3H，s)；2.75(1H，d)；3.30(3H，s)；3.65(1H，s，可与重水交换)；3.70 to 3.80(3H，m)；3.90(1H，d)；4.20(1H，d)；5.20(1H，s宽峰)；7.20(1H，q，可与重水交换).
元素分析(经验式：C15H25NO8，M＝347.37)
          C       H      N
实测％    51.95    7.25     4.09
理论％    51.87    7.25     4.03
实施例7：5—O—苯甲酰氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—异丙烯基—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例5的方法，用1.20g(4.37mmol)实施例2制得的化合物和0.69g(6.52mmol)苯甲酰基异氰酸酯为原料，硅胶柱层析纯化后(乙醚/二氯甲烷，2∶1洗脱)，得1.30g(3.08mmol)期待的产物。产率：70％。
    光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.30(3H，s)；1.40(3H，s)；1.85(3H，s)；3.31(3H，s)；3.72(1H，d)；3.80(1H，d)；3.89(1H，d)；4.05(1H，d)；4.15(1H，d)；4.40(1H，s，可与重水交换
)；5.05(1H，s宽峰)；5.25(1H，s broad)；5.50(1H，s宽峰)；7.52(2H，t)；7.62(1H，t)；7.90(2H，d)；11.12(1H，s，可与重水交换).实施例8：5—O0苯甲酰基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例4的方法，用0.25g(0.59mmol)实施例7制得的化合物0.22g(0.93mmol)72％3—氯过苯甲酸为原料，硅胶柱层析纯化(乙醚/戊烷，5∶1洗脱)后，得0.1g(0.23mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状。产率：39％。
    光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.40(9H，s)；2.41(1H，d)；2.81(1H，d)；3.35(3H，s)；3.70 to3.82(3H，m)；4.00(1H，d)；4.25(1H，d)；4.30(1H，s，可与重水交换)；5.40(1H，s宽峰)；7.52(2H，t)；7.61(1H，t)；7.88(2H，d)；10.96(1H，s，可与重水交换).元素分析：(经验式：C21H27NO9，M＝437.45)
          C       H     N
实测％    57.84    6.27    3.04
理论％    57.66    6.22    3.20实施例9：3—异丙烯基—4—O—甲基—5—O—甲基氨基甲酰基—β—基吡喃阿洛酮糖
往1.1g(3.24mmol)实施例5制得的化合物与40ml水的悬浮液中加20g酸性树脂(DOWEX50×8－100)。混合物在60℃加热80分钟后，室温搅拌1.5小时。反应混合物过滤，滤液减压浓缩，得0.92g(3.15mmol)期待的三醇产物，为白色泡泡糖状。产率：97％。
    光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.80(3H，s)；2.60(3H，d)；3.20(3H，s)；3.35 to 3.60(4H，m，1H可与重水交换 )；3.80(1H，d)；4.00(1H，m)；4.60(1H，m，可与重水交换)；4.89(1H，s宽峰)；5.15(1H，s宽峰)；5.22(1H，s宽峰)；5.50(1H，s，可与重水交换)；7.25(1H，q，可与重水交换).实施例10：1—(对甲苯磺酰基)—3—异丙烯基—4—O—甲基—5—O—甲基氨基甲酰基—β—D—吡喃阿洛酮糖
3.9g(13.39mmol)实施例9制得的三醇化合物溶于40ml无水吡啶，室温下氮气保护往里加8.94g(46.89mmol)对甲苯磺酰氯。室温搅拌2小时后，将反应混合物倾入30ml10％冷至0℃的氯化铵水溶液中。反应混合物用200ml乙酸乙酯稀释使分两层。有机层按常规方法处理后，粗产品用硅胶柱层析纯化(乙醚洗脱)，得4.98g(11.18mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状产物。产率：83％。
    光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.70(3H，s)；2.40(3H，s)；2.70(3H，d)；3.25(3H，s)；3.60(1H，d)；3.75(1H，s，可与重水交换)；3.80(1H，d)；3.90 to 4.00(3H，m)；4.85(1H，s宽峰)；5.05(1H，s宽峰)；5.20(1H，s宽峰)；6.60(1H，s，可与重水交换D2O)；7.22(1H，q，可与重水交换)；7.48(2H，d)；7.75(2H，d).
实施例11：1—(对甲苯磺酸基)—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—5—O—甲基氨基甲酰基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例4的方法，用0.25g(0.56mmol)实施例10获得的产物和0.21g(0.89mmol)72％3—氯过苯甲酸为原料，硅胶柱层析纯化(戊烷/乙酸乙酯，1∶1洗脱)，得0.16g期待的产物，为白色泡泡糖状。产率：61％。
    光谱特征；1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.80(3H，s)；2.20(1H，d)；2.40(3H，s)；2.50(1H，m)；2.55(3H，d)；3.25(3H，s)；3.44(1H，s，可与重水交换)；3.60(1H，d)；3.80 to 3.85(2H，m)；4.00(1H，d)；4.10(1H，d)；5.11(1H，s宽峰)；6.72(1H，s，可与重水交换)；7.05(1H，q，可与重水交换)；7.49(2H，d)；7.80(2H，d).
元素分析(经验式：C19H27NO10 S M＝461.48)
        C      H    N     S
实测％  49.83   6.34   3.15   6.64
理论％  49.45   5.90   3.04   6.95实施例12；1—溴—1—去氧—3—异丙烯基—4—O—甲基—5—O—甲基氨基甲酸基—β—D—吡喃阿洛酮糖
将0.31g(0.69mmol)实施例10制得的产物溶入15ml丙酮，室温下往里一次加入0.29g(3.34mmol)溴化锂。反应混合物搅拌并于75℃加热1.5小时。往里再加0.26g(2.99mmol)溴化锂，再于75℃加热1小时。减压蒸去丙酮，残留物溶入20ml乙酸乙酯中。有机层按常规处理，得0.23g(0.65mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状。产率：94％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.80(3H，s)；2.60(3H，d)；3.22(3H，s)；3.52(1H，d)；3.70(1H，d)；3.78(1H，d)；3.82(1H，s，可与重水交换)；3.89(1H，d)；4.05(1H，d)；4.95(1H，s宽峰)；5.20(1H，s宽峰)；5.23(1H，s宽峰)；6.20(1H，s，可与重水交换)；7.30(1H，q，可与重水交换).
实施例13：1—溴—1—去氧—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—5—O—甲基氨基甲酰基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例4的方法，用0.23g(0.65mmol)实施例12获得的产物和0.23g(0.97mmol)72％3—氯过苯甲酸为原料，硅胶柱层析纯化(乙醚洗脱)得0.16g(0.43mmol)期待的化合物，为白色固体。产率：66％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.35(3H，s)；2.32(1H，d)；2.58(3H，d)；2.72(1H，d)；3.28(3H，s)；3.45(1H，s，可与重水交换)；3.62(1H，d)；3.69(2H，s)；3.90(1H，d)；3.99(1H，d)；5.12(1H，s宽峰)；6.32(1H，s，可与重水交换)；7.10(1H，q，可与重水交换).
元素分析(经验式；C12H20BrNO7，M＝370.20)
         C     H    N    Br
实测％   38.72  5.18   3.83  21.64
理论％   38.93  5.45   3.78  21.58实施例14：1，2—异丙叉—3—异丙烯基—4，5—二—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
室温下将3.28g(12.60mmol)实施例1制得的化合物与35ml无水N，N—二甲基甲酰胺的溶液滴加到氢化钠(60％油溶液，1.10g，27.50mmol)与50ml无水N，N—二甲基甲酰胺的悬浮液中。反应混合物室温搅拌30分钟后冷至0℃，然后滴加2.35ml(5.36g，37.75mmol)磺代甲烷。0℃搅拌50分钟后，反应混合物倾入100ml冷至0℃的10％氯化铵水溶液中。按常规处理有机层，硅胶柱层析纯化(戊烷/乙酸乙酯，先8∶1，后5∶1洗脱)，得2.93g(10.16mmol)期待的产物，为黄色油状物。产率80％。光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.29(3H，s)；1.35(3H，s)；1.80(3H，s)；3.30(3H，s)；3.40(3H，s)；3.65(1H，d)；3.72(2H，m)；3.95(1H，s)；3.97(1H，d)，4.05(1H，d)；4.49(1H，s，可与重水交换D2O)；5.02(1H，s宽峰)；5.15(1H，s宽峰)实施例15：1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4，5—二—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例4的方法，用0.44g(1.52mmol)实施例14制得的化合物和0.4g(1.69mmol)72％3—氯过苯甲酸为原料，硅胶柱层析纯化(戊烷/乙酸乙酯，1.5∶1洗脱)，得0.27g(0.89mmol)期待的产物，为白色固体。产率：58％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.40(3H，s)；1.44(6H，s)；2.22(1H，d)；2.95(1H，d)；3.35(3H，s)；3.40(3H，s)；3.60(1H，d)；3.66 to 3.72(2H，m)；3.92(1H，d)；3.96(1H，d)；4.40(1H，s，可与重水交换)；4.56(1H，d).
元素分析(经验式：C14H24O7，M＝304.34)
         C      H
实测％   55.92   7.99
理论％   55.25   7.95实施例16：1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例4的方法，用0.25g(0.91mmol)实施例2制得的化合物和0.34g(1.44mmol)72％3—氯过苯甲酸为原料，硅胶柱怪析纯化(戊烷/乙酸乙酯，2∶1洗脱)，得0.17g(0.58mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状。产率：63％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.35(9H，s)；2.42(1H，d)；2.75(1H，d)；3.20(3H，s)；3.50(1H，s)；3.65 to 3.85(3H，m)；4.10(1H，s宽峰)；4.20(1H，d)；4.95(1H，s，可与重水交换)；5.15(1H，d，可与重水交换).
元素分析：(经验式C13H22O7 M＝290.31)
        C      H
实测％  54.14   7.73
理论％  53.78   7.64实施例17：1，2—O—异丙叉—2，5—hXodiulo—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—2，6—吡喃糖
0.22g(0.76mmol)实施例16制得的化合物溶于5ml无水二氯甲烷，往该溶液中加入0.7g(1.86mmol)吡啶铬酸盐，再加0.5g活化分子筛(0.4nm)。反应混合物室温搅拌2小时后立即用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/戊烷，2∶1洗脱)，得0.13g(0.45mmol)期待的酮，为白色固体。产率：59％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.45(9H，s)；2.50(1H，m)；2.80(1H，d)；3.50(3H，s)；3.85(1H，d)；3.90(1H，d)；4.20(1H，d)；4.30(1H，d)；4.50(1H，s)；4.70(1H，s，可与重水交换).
元素分析(经验式：C13H20O7，M＝288.30)
        C      H
实测％  53.77   7.05
理论％  54.16   6.99
实施例18：5—O—(—咪唑羰基)—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
将实施例16制得的化合物(2g，6.89mmol)溶入40ml无水二氯甲烷中，在氮气保护和室温下往该溶液中一次加入3.35g(20.66mmol)羰基二咪唑。反应混合物室温搅拌5小时。减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/戊烷，2∶1洗脱)，得2.33g(6.60mmol)期待的化合物，为白色泡泡糖状。产率：88％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.40(9H，2s)；2.80(1H，m)；2.84(1H，d)；3.40(3H，s)；3.82(1H，d)；3.90(1H，d)；4.02(2H，m)；4.25(1H，d)；4.45(1H，s，可与重水交换)；5.50(1H，s宽峰)；7.06(1H，s)；7.65(1H，s)；8.30(1H，s).
元素分析(经验式：C17H24N2O8，M＝384.39)
        C      H     N
实测％  53.04   6.30    7.05
理论％  53.12   6.29    7.29实施例19：5—O(1—〔4—((2，3，4—三甲氧苄基)哌嗪基)〕羰基}—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
将实施例18制得的化合物(1g，2.60mmol)溶于6ml无水二氯甲烷，在室温、氮气保护下往里加1.5g(5.63mmol)4—〔(2，3，4—三甲氧苄基)哌嗪(TRIMETAZIDINER)。反应混合物室温搅拌17小时，减压蒸去溶剂。得到的黄色油状物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯洗脱)，得1.15g(1.97mmol)期特诉产物，为白色泡泡糖状。产率：75％
    光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.40(9H，2s)；2.25(4H，s宽峰)；2.43(1H，m)；2.80(1H，d)；3.35(6H，m)；3.60(1H，s，可与重水交换)；3.70(1H，m)；3.71(3H，s)；3.75(2H，m)；3.78(9H，s)；3.90(1H，d)；4.19(1H，d)；5.15(1H，d)；6.77(1H，d)；6.96(1H，d).
元素分析(经验式C28H42N2O11，M＝582.65)
         C      H     N
实测％   57.69   7.16    4.72
理论％   57.72   7.27    4.81实施例20：5—O例—(4—氯乙酰哌嗪基)羰基〕—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
将实施例19制得的化合物(0.5g，0.86mmol)溶于12ml乙腈/水(2∶1)混合物中，0℃下往该溶液中加1.5g(2.74mmol)硝酸铈铵。反应混合物搅拌2.5小时，使温度逐渐升至室温。蒸去溶剂后，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/氨，90∶10∶0.5洗脱)，得0.16g(0.4mmol)脱苄基化合物。将脱苄化合物0.15g(0.37mmol)溶于5ml无水二氯甲烷，加入0.15ml(0.11g，1.08mmol)无水三乙胺，0℃及氮气保护下再往里滴加0.045ml(0.064g，0.56mmol)氯乙酰氯。反应混合物0℃搅拌1小时45分钟，然后倾入10％冷至0℃的氯化铵水溶液中。有机层按常规处理后硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯洗脱)，得0.086g(0.18mmol)期待的产物，为米色泡泡糖状。总产率：22％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.40(9H，3s)；2.43(1H，d)；2.80(1H，d)；3.30(3H，s)；3.40(8H，s宽峰)；3.80(4H，m，of which 1可与重水交换)；3.92(1H，d)；4.20(1H，d)；4.40(2H，s)；5.18(1H，s宽峰).
元素分析(经验式C20H31ClN2O9，M＝478.93)
         C      H    N   Cl
实测％   49.80   6.41   5.71   7.73
理论％   50.16   6.52   5.85   7.40
实施例21：5—O—〔1—(4—甲酰基哌嗪)羰基〕—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按实施例19的方法，用0.5g实施例18制得的化合物(1.3mmol)与0.4ml(0.44g，3.88mmol)N—甲酰基哌嗪为原料及5ml无水二氯甲烷的溶剂。得0.36g(0.84mmol)期待的产物，为白色粉末。产率；64％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.40(9H，s)；2.48(1H，d)；2.80(1H，d)；3.30(3H，s)；3.35(8H，m)；3.70 to 3.85(4H，m，1H可与重水交换)；3.92(1H，d)；4.21(1H，d)；5.20(1H，s宽峰)；8.06(1H，s).
元素分析(经验式C20H31ClN2O9，M＝430.46)
        C      H     N
实测％  52.95   6.99    6.51
理论％  53.02   7.02    6.51
实施例22：4，5—二—O—氯乙酰基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—异丙烯基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例3的方法，用0.5g(1.82mmol)实施例1制备的化合物0.5ml(0.79g，5.87mmol)氯乙酰异氰酸酯为原料，用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/戊烷，1∶1洗脱)，得0.9g(1.8mmol)期待的产物，为白色固体。产率：98％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.30(3H，s)；1.40(3H，s)；1.75(3H，s)；3.85(2H，m)；4.15(2H，m)；4.25(1H，s，可与重水交换)；4.30(2H，s)；4.50(2H，s)；5.15(1H，s)；5.25(2H，s)；5.30(1H，s)；11.10(1H，s，可与重水交换)11.18(1H，s，可与重水交换).
元素分析(经验式C19H30N2O9，M＝499.30)
         C     H    N    Cl
实测％   43.70  4.84   5.56   14.24
理论％   43.30  4.94   5.61   14.20
实施例23：4，5—二—O—氯乙酰基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例4的方法，用0.3g(0.6mmol)实施例22制得的化合物和0.17g(0.72mmol)72％3—氯过苯甲酸为原料，硅胶柱层析纯化(乙醚洗脱)，得0.19g(0.38mmol)期望的产物，为白色泡泡糖状。产率：63％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.35(3H，s)；1.41(6H，2s)；2.50(1H＋DMSO，s宽峰)；2.99(1H，d)；3.72(1H，d)；3.85(1H，s)；4.00(1H，s，可与重水交换)；4.12(1H，d)；4.25(1H，d)；4.40(2H，s)；4.52(2H，s)；5.20(1H，s broad)；5.30(1H，s宽峰)；11.06(1H，s，可与重水交换)；11.20(1H，s，可与重水交换).
元素分析(经验式C18H24Cl2N2O10，M＝515.30)
       C     H    N    Cl
实测％ 41.78  4.83   5.26   14.04
理论％ 41.96  4.69   5.44   13.76实施例24：5—O—苯基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
用实施例2中描述的化合物为原料，按照实施例3的方法反应，用异氰酸苯酯代替氯乙酰异氰酸酯，然后按实施例4的方法氧化。
元素分析(经验式C20H27NO8，M＝409.44)
        C      H     N
实测％  58.95   6.39    3.48
理论％  58.67   6.65    3.42实施例25；1，2—O—异丙叉—3—异丙烯基—3，4—二—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖步骤A：5—O—叔丁基二甲基硅基—1，2—O异丙叉—3—异丙烯基—3，4—二—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
2g(7.29mmol)实施例2制得的化合物溶于10ml无水N，N—二甲基甲酰胺，冷至0℃后往里连续加1.24g(18.21mmol)咪唑和1.92g(12.73mmol)叔丁基二甲基氯硅烷。混合物搅拌72小时，使温度达到室温。中间产物分离原用胶柱层析纯化(油醚/乙醚乙酯，4∶1洗脱)得2.72g(7mmol)期待的产物，为白色固体。该产品(1.18g，3.04mmol)溶于5ml无水四氢呋喃后加到氢化钠(0.22g，5.5mmol)与6ml无水四氢呋喃的悬浮液中。反应混合物在氮气保护下搅拌并回流55分钟，然后加1.15ml(2.62g，18.47mmol)碘代甲烷。反应混合物再加热回流1.5小时，然后倾到冷至0℃的10％氯化铵水溶液中。有机层按常规处理后用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷洗脱)，得0.86g(2.14mmol)期望的化合物，为白色泡泡糖状。产率：67％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：0.10(6H，s)；0.30(9H，s)；1.20(3H，s)；1.30(3H，s)；1.70(3H，s)；3.30(3H，s)；3.35(3H，s)；3.50 to 3.60(2H，m)；3.65(1H，d)；3.70(1H，d)；4.10(1H，d)；4.20(1H，s宽峰)；5.00(1H，s宽峰)；5.20(1H，s).
步骤B：1，2—O—异内叉—3—异丙烯基—3，4—二—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
步骤A中制得的化合物(0.85g，2.11mmol)溶于6ml无水四氢呋喃，冷至0℃，往里迅速加入6.5ml氟化四丁铵溶液(1M四氢呋喃溶液，6.5mmol)。搅拌5小时，使升至室温。有机层按常规处理，硅胶柱层析纯化(戊烷/乙醚，1∶1洗脱)，得0.6g(2.09mmol)期待的化合物，为无色油状物。产率：29％
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.30(3H，s)；1.40(3H，s)；1.90(3H，s)；3.30(3H，s)；3.40(3H，s)；3.65 to 3.75(3H，m)；3.80(1H，dxd)；4.20(1H，m)；4.30(2H，m，1可与重水交换)；5.00(1H，s宽峰)；5.30(1H，s宽峰1).
实施例26；5—O—氯乙酰氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—异丙烯基—3，4—二—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例3的方法，用0.1g(0.35mmol)实施例25制得的化合物和0.05ml(0.07g，0.59mmol)氯乙酰异氰酸酯为原料，硅胶柱层析纯化(乙醚洗脱)，得0.14g(0.34mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状。产率：97％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.30(3H，s)；1.40(3H，s)；1.90(3H，s)；3.30(3H，s)；3.40(3H，s)；3.75(1H，d)；3.80(1H，d)；3.95(1H，d)，4.00(1H，d)；4.25(1H，d)；4.45(2H，s)；5.05(1H，s)；5.35(1H，s)；5.40(1H，s宽峰)；11.10(1H，s，可与重水交换)
实施例27：1，2—O—异丙叉—3，4—二—O—甲基—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例4的方法，用0.27g(0.94mmol)实施例25制备的化合物和0.81g(3.38mmol)72％3—氯过苯甲酸为原料，然后硅胶柱层析纯化(乙醚洗脱)，得0.25g(0.82mmol)期待的产物，为白色固体。产率：87％
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.40(9H，2s)；2.45(1H，d)；2.90(1H，d)；3.35(6H，2s)；3.60(1H，d)；3.65(1H，dd)；3.85(1H，d)；3.90(1H，dd)；4.00(1H，m)；4.40(1H，d，可与重水交换)；4.55(1H，d).
实施例28：5—O—氯乙酰氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3，4—二—O—甲基—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例3的方法，用0.23g(0.75mmol)实施例27制备的化合物和0.08ml(0.11g，0.94mmol)氯乙酰异氰酸酯为原料，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酯乙酯，4∶1洗脱)，得0.25g(0.59mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状。产率：78％。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.35(9H，2s)；2.50(1H，d)；2.80(1H，d)；3.35(6H，2s)；3.60(1H，d)；3.72(2H，2d)；4.00(1H，d)；4.40(2H，s)；4.55(1H，d)；5.35(1H，s宽峰)；11.02(1H，s，可与重水交换).
元素分析(经验式C17H26ClNo9，M＝423.85)
         C     H    N    C1
实测％   49.84  6.41   3.23   8.26
理论％   48.17  6.18   3.30   8.37
实施例29：3—异丙烯基—4，5—二—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例9的方法，用1g(3.47mmol)实施例14制备的化合物和25g酸性树脂(DOWEX 58×8－100)在50ml水中加热，硅胶柱层析纯化(先用乙醚洗脱，后用乙酸乙酯洗脱)，得0.59g(2.38mmol)期待的产物，为白色固体。产率：68％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.75(3H，s)；3.30(3H，s)；3.35(1H，m)；3.52(3H，s)；3.55(1H，dd)；3.70 to 3.90(4H，m)；4.30(1H，s，可与重水交换)；4.50(1H，t，可与重水交换)；4.86(1H，s)；5.10(1H，s)；5.40(1H，s，可与重水交换).
实施例30；1—对甲苯磺酰基—3—异丙烯基—4，5—二—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例10的方法，用0.8g(3.22mmol)实施例29制得的化合物和1.53g对甲苯磺酰氯为原料，15ml无水吡淀为溶剂，然后用硅胶柱层析纯化(乙醚/戊烷，2∶1洗脱)，得0.92g(2.28mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状。产率：70％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.62(3H，s)；2.40(3H，s)；3.22(3H，s)；3.34(3H，s)；3.68(1H，d)；3.75-3.85(3H，m)；3.90(1H，d)；3.98(1H，d)；4.40(1H，s，可与重水交换)；4.81(1H，s宽峰)；4.95(1H，d)；6.46(1H，s，可与重水交换)；7.45(2H，d)；7.71(2H，d).
实施例31：1—去氧—1—碘—3—异丙烯基—4，5—二—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例12的方法，用0.1g(0.25mmol)实施例30制备的化合物，0.18g(1.20mmol)碘化钠为原料，3ml丙酮为溶剂，室温反应，然后硅胶柱层析纯化(乙醚/戊烷，1.5∶1洗脱)，得0.079g(0.22mmol)期待的产物，为浅黄色固体。产率：88％。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.76(3H，s)；3.25(4H，s＋d)；3.40(3H，s)；3.64(1H，d)；3.7to 3.95(4H，m)；4.50(1H，s，可与重水交换)；4.95(1H，s宽峰)；5.15(1H，s宽峰)；5.98(1H，s，可与重水交换).
实施例32：(1S，6R，7R，8R)—8—异丙烯基—6，7—二甲氧基—1，4—二螺环〔2.5〕辛—8—醇
 实施例31制得的化合物(0.52g，1.45mmol)溶于5ml二氧六环，在48小时内往该溶液中分次加2.2g(9.49mmol)一价氧化银。反应混合物过滤，滤液浓缩，得0.32g(1.39mmol)期待的产物，为白色固体。产率：93％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.72(3H，s)；2.71(2H，s)；3.40(6H，2s)；3.70(1H，dd)；3.79to 3.90(2H，m)；3.95(1H，dd)；4.70(1H，s，可与重水交换)；5.00(1H，s宽峰)；5.20(1H，s宽峰).
元素分析(经验式C11H18O5，M＝230.26)
        C     H
实测％  57.20  7.89
理论％  57.38  7.88
实施例33：5—O—氯乙基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—异丙烯基—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖。
按照实施例3的方法，用1g(3.64mmol)实施例2制备的化合物及0.46ml(0.57g，5.4mmol)异氰酸氯乙基酯为原料，得1135g(3.55mmol)期待的产物，为白色固体。产率：97％。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.30(3H，s)；1.35(3H，s)；1.80(3H，s)；3.25(3H，s)；3.32(2H，m)；3.61(2H，m)；3.72(1H，d)；3.78(2H，m)；3.90(1H，s，可与重水交换)；3.95(1H，d)；4.12(1H，d)；5.08(1H，s)；5.25(1H，s宽峰)；5.28(1H，s broad)；7.75(1H，t，可与重水交换).
实施例34：5—O—氯乙基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酸糖
按照实施例4的方法，用0.25g(0.66mmol)实施例33制备的化合物和O.17g(0.71mmol)72％3—氯过苯甲酸为原料，硅胶柱层析纯化(乙醚洗脱)，得0.16g(0.4mmol)期待的化合物，为白色泡泡糖状。产率：60％。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.40(9H，s)；2.42(1H，d)；2.81(1H，d)；3.30(5H，s)；3.60 to3.75(4H，m，of which 1H可与重水交换)；3.80(1H，d)；3.90(1H，d)；4.20(1H，d)；5.20(1H，s宽峰)；7.60(1H，t，可与重水交换).
元素分析(经验式C18H26ClNO8，M＝395.84)
        C     H    N    Cl
实测％  48.34  6.43   3.68   9.27
理论％  48.55  6.62   3.54   8.96
实施例35：5—O—(2，4—二氟苯基氨基甲酰基)—1，2—O—异丙叉—3—异丙烯基—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例3的方法，用0.5g(1.82mmol)实施例2制得的化合物和0.43ml(0.56g，3.63mmol)异氰酸2，4—二氟苯酯为原料，硅胶柱层析纯化(戊烷/乙醚，4∶1洗脱)，得0.75g(1.75mmol)期待的产物，为白色固体。产率：96％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.30(3H，s)；140(3H，s)；1.85(3H，s)；3.30(3H，s)；3.80(2H，s)；3.82(1H，d)；4.00(1H，d)；4.10(1H，s，可与重水交换)；4.15(1H，d)；5.08(1H，s宽峰；5.30(1H，s宽峰)：5.40(1H，s宽峰)；7.05(1H，txd)；7.31(1H，txd)；7.81(1H，m)；9.70(1H，s，可与重水交换).
实施例36：5—O—(2，4—二氟苯基氨基甲酰基)—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例4的方法，用0.72g(1.67mmol)实施例35制备的化合物和0.45g(1.88mmol)72％3—氟过苯甲酸为原料，用硅胶柱层析纯化(乙醚/石油醚，1∶1洗脱)，得0.32g(0.72mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状。产率：43％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.40(9H，s)；2.45(1H，d)；2.82(1H，d)；3.36(3H，s)；3.80(1H，d)；3.82(2H，s)；3.95(1H，s，可与重水交换)；4.00(1H，d)；4.25(1H，d)；5.30(1H，s宽峰；7.05(1H，txd)；7.30(1H，txd)；7.80(1H，m)；9.50(1H，s，可与重水交换).
元素分析(经验式C20H25F2NO8，M＝445.42)
        C     H    N
实测％  53.65  5.42   3.16
理论％  53.93  5.66   3.14
实施例37：5—O—(3—三氟甲基苯基氨基甲酰基)—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例3的方法，用0.25g(0.86mmol)实施例2制备的化合物和0.25ml(0.34g，1.82mmol)异氰酸3—三氟甲基苯酯为原料，然后按实施例4的方法氧化，最终用硅胶柱层析纯化(戊烷/乙酸乙酯，4∶1洗脱)，得0.23g(0.5mmol)期待的化合物，为白色泡泡糖状。总产率：58％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.40(9H，s)；2.45(1H，d)；2.82(1H，d)；3.40(3H，s)；3.60(1H，s，可与重水交换)；3.80(3H，d＋s)；4.00(1H，d)；4.25(1H，d)；5.46(1H，sbroad)；7.32(1H，d)；7.53(1H，t)；7.65(1H，d)；7.92(1H，s)；10.03(1H，s，可与重水交换).
元素分析(经验式C21H26F3NO8，M＝477.43)
         C     H    N
实测％   53.33  5.34   3.17
理论％   52.83  5.49   2.93
实施例38：5—O—(1—萘基氨基甲酰基)—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖。
按照实施例3的方法，用0.25g(0.86mmol)实施例2制备的化合物和026ml(0.3g，1.79mmol)异氰酸1—萘基酯为原料，然后按实施例4的方法氧化，最终用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯，4∶1洗脱)，得0.18g(0.39mmol)期待的化合物，为白色固体。总产率：45％。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.42(9H，s)；2.49(1H，d)；2.85(1H，d)；3.40(3H，s)；3.85(4H，m，1H可与重水交换)；4.00(1H，d)；4.26(1H，d)；5.36(1H，sbroad)；7.45 to 7.60(3H，m)；7.72(2H，q)；7.95(1H，m)；8.15(1H，m)；9.62(1H，s，可与重水交换).
元素分析(经验式C24H29NO8，H＝459.50)
        C     H     N
实测％  62.23  6.30   3.20
理论％  62.73  6.36   3.05
实施例39：1，2—异丙叉—3—O—烯丙基—β—D—吡喃果糖步骤A：1，2；4，5—二—O—异丙叉—3—烯丙基—β—D—吡喃果糖
将10g(38.42mmol)1，2；4，5—二—O—异丙叉—β—D—呋喃果糖溶于20ml无水N，N—二甲基甲酰胺中，室温下将该溶液滴加到氢化钠(60％油液，2.3g，57.5mmol)与60ml无水N，N—二甲基甲酰胺的悬浮液中。反应混合物室温搅拌2小时，并滴加6.7ml(9.37g，77.45mmol)烯丙基溴。室温搅拌75分钟后，反应混合物倾到100ml冷至0℃的10％氯化铵水溶液中。有机层按常规处理，硅胶柱层析纯化(戊烷/乙醚，8∶1洗脱)，得9.88g(32.89mmol)期待的产物，为黄色油状物。产率：85％。
步骤B：1，2—O—异丙叉—3—O—烯丙基—β—D—吡喃果糖
按照实施例1中步骤C的方法，用9.3g(30.96mmol)步骤A中制备的化合物为原料，然后硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/乙醚，2∶1洗脱)，得6.04g(23.3mmol)期待的产物，为白色固体。产率：75％。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.30(3H，s)；1.35(3H，s)；3.40(1H，d)；3.50(1H，d)；3.65(2H，m)；3.70(2H，d)；3.90(1H，d)；4.03(1H，dxd)；4.35(1H，dxd)；4.70(1H，d，可与重水交换)；4.82(1H，d，可与重水交换)；5.10(1H，d)；5.25(1H，d)；5.90(1H，txdxd).
实施例40：1，2—O—异丙叉—3—O—烯丙基—4—O—甲基—β—D—吡喃果糖
按照实施例2的方法，用1g(3.84mmol)实施例39制备的化合物和1.91g(7.67mmol)二丁基锡为原料，在30ml甲醇中回流48小时，生成的中间体再与1.2ml(2.74g，19.27mmol)碘甲烷在20ml二氧六环中回流反应60小时，硅胶柱层析纯化(戊烷/乙酸乙酯，2∶1洗脱)，得0.92g(3.35mmol)期待的化合物，为白色泡泡糖状。产率：87％。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.28(3H，s)；1.38(3H，s)；3.30(3H，s)；3.32(1H，dxd)；3.52(2H，d＋s)；3.70(1H，d)；3.80(1H，d)；3.92(2H，m)；4.00(1H，d)；4.28(1H，dxd)；4.73(1H，d，可与重水交换)；5.10(1H，d)；5.21(1H，d)；5.90(1H，txdxd).
实施例41：1，2—O—异丙叉—3—O—〔(2SR)—(2，3—环氧丙基)〕—4—O—甲基—β—D—吡喃果糖。
按照实施例4的方法，用1.18g(4.3mmol)实施例40中制得的化合物和1.9g(8.03mmol)72％3—氯过苯甲酸为原料，硅胶柱层析纯化(乙醚洗脱)，得0.53g(1.82mmol)期待的非对映异构体的混合物。产率：42％(两种非对映异构体的混合物)。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.30(3H，s)；1.40(3H，s)；2.50(1H，m)；2.80(1H，m)；3.10(1H，m)；3.30(7H，m)；3.40(1H，m)；3.70(2H，m)；3.80(1H，m)；4.00(1H，d)；4.70(1H，d，可与重水交换).
实施例42：5—O—氯乙酰氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—〔(2S)—(2∶3—环氧丙基)〕—4—O—甲基—β—D—吡喃果糖和5—O—氯乙酰氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—〔(2R)—(2∶3—环氧丙基)—4—O—甲基—β—D—吡喃果糖
Figure A9511691000641
非对映异构体A
Figure A9511691000642
非对映异构体B
按照实施例3的方法，用0.5g(1.72mmol)实施例41制备的非对映异构体混合物和0.25ml(0.35g，2.93mmol)氯乙酰基异氰酸酯为原料，色谱纯化(HPLC，Kromasil 100—5C18柱，乙腈/水，3∶7洗脱)，得0.189g(0.46mmol)期待的非对映异构体A和0.164g(0.4mmol)非对映异构体B，二者均为白色泡泡糖状。产率：非对映异构体A为27％，非对映异构体B为23％。
光谱特征，非对映异构体A：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.32(3H，s)；1.40(3H，s)；2.54(1H，dxd)；2.72(1H，t)；3.10(1H，txd)；3.28(3H，s)；3.29(1H，m)；3.50(1H，d)；3.60(1H，dxd)；3.70(1H，dxd)；3.85(2H，d+s)；4.05(2H，d+s)；4.41(2H，s)；5.29(1H，s宽峰；11.01(1H，s，可与重水交换).光谱特征：非对映异构体B：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.32(3H，s)；1.41(3H，s)；2.60(1H，m)；2.70(1H，m)；3.10(1H，m)；3.29(3H，s)；3.50(1H，d)；3.58(1H，dxd)；3.70(1H，dxd)；3.70 to 3.75(2H，m)；3.80 to 3.85(2H，m)；4.10(1H，d)；4.42(2H，s)；5.25(1H，s宽峰)；11.00(1H，s，可与重水交换.).元素分析(经验式C16H24ClNO4，M＝409.82)
                     C      H    N    Cl
理论％               46.89   5.90   3.42   8.65
非对映异构体A实测％  46.85   5.90   3.27   8.83
非对映异构体B实测％  47.33   5.96   3.32   8.59
实施例43：1，2—O—异丙叉—3—(5—甲基己烯—1—基)—β—D—吡喃阿洛酮糖
步骤A：1，2；4，5—二—O—异丙叉—3—(5—甲基己烯—1—基)—β—D—吡喃阿洛酮糖
6.55ml(4.83g，50.26mmol)5—甲基己烯—1—溶于30ml无水四氢呋喃，溶液冷至—78℃后在氮气保护下往里滴加18ml(2.5M己烷溶液，45mmol)正丁基锂。反应混合物于-78℃搅拌15分钟，于0℃搅拌30分钟。该溶液然后滴加到冷至-78℃的实施例1的步骤A中的1，2：4，5—二—O—异丙叉—β—D—赤式—2，3—hexodiulo—2，6—吡喃糖(6.5g，25.17mmol)与140ml无水甲苯的溶液中。-78℃搅拌2小时后，反应混合物倾入冷至0℃的150ml 10％氯化铵溶液中。有机层按常规处理，得8.6g 1，2：4，5—二—O—异丙叉—3—(5—甲基己烯—1—基)—β—D—吡喃阿洛酮糖，不经纯化，直接用于下步反应。
3.07g(8.66mmol)该中间体溶于120ml苯，用0.82g Lindlar催化剂催化，氢化1.5小时，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(戊烷/乙酸乙酯，20∶1洗脱)，得期待的化合物(2.41g，6.76mmol)，为无色油状物。产率：75％。
步骤B：1，2—O—异丙叉—3—(5—甲基己烯—1—基)—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例1中步骤C的方法，用2.55g(6.31mmol)步骤A制得的化合物为原料，然后蒸发掉25ml乙酸/水(4∶1)的混合物，得1.98g(6.26mmol)期待的产物，为无色油状物。产率：99％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：0.85(6H，d)；1.20(2H，m)；1.30(3H，s)；1.40(3H，s)；1.51(1H，o)；2.40(2H，txd)；3.50(1H，dxd)；3.68(1H，dxd)；3.81(3H，m)；4.00(1H，d)；4.58(1H，d，可与重水交换))；4.90(1H，s，可与重水交换)；5.15(1H，d)；5.45(1H，m)；5.75(1H，d，可与重水交换).
实施例44：1，2—O—异丙叉—3—(5—甲基己烯—1—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例2的方法，用1.98g(6.26mmol)实施例43制备的化合物和3.15g(12.65mmol)二丁基锡为原料，在60ml甲醇中回流4小时，生成的中间体与6.5ml(14.82g，104.41mmol)碘甲烷反应，在50ml二氧六环中回流37小时，硅胶柱层析纯化(戊烷/乙醚，3∶1洗脱)，得1.37g(4.15mmol)期待的化合物，为白色泡泡糖状。产率：66％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：0.85(6H，d)；1.18(2H，m)；1.30(3H，s)；1.40(3H，s)；1.50(1H，o)；2.40(2H，m)；3.16(1H，d)；3.30(3H，s)；3.72(1H，dxd)；3.82(2H，m)；3.95(1H，d)；4.06(1H，m)；5.15(1H，s，可与重水交换)；5.18(1H，d)；5.45(1H，m)；5.90(1H，d，可与重水交换).
实施例45：1，2—O—异丙叉—3—〔(2S，3S)—(3—异戊基环氧乙烷—2—基〕—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖和1，2—O—异丙叉—3—〔(2R，3R)—(3—异戊基环氧乙烷—2—基〕—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
Figure A9511691000671
非对映异构体A非对映异构体B
按照实施例4的方法，用1.31g(3.96mmol)实施例44制备的化合物和1.71g(7.23mmol)3—氯过苯甲酸为原料，用硅胶柱层析纯化(乙醚/戊烷，2∶1洗脱)，得0.69g(1.99mmol)非对映异构体A(Rf＝0.30)和0.36g(1.04mmol)非对映异构体B(Rf＝0.10)，二者均为白色泡泡糖状。
产率：非对映异构体A：50％，
      非对映异构体B：26％。
光谱特征：非对映异构体A：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：0.85(6H，d)；1.28(2H，m)；1.30(3H，s)；1.40(3H，s)；1.55(1H，o)；1.80(1H，m)；2.00(1H，m)；2.80(1H，txd)；2.90(1H，d)；3.30(1H，d)；3.35(3H，s)；3.72(1H，d)；3.75(1H，m)；3.82(1H，d)；4.10(1H，s宽峰；4.40(1H，d)；4.96(1H，s，可与重水交换)；5.93(1H，d，可与重水交换)
光谱特征：非对映异构体B：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：0.85(6H，d)；1.30(2H，m)；1.30(3H，s)；1.40(3H，s)；1.55(1H，o)；1.66(1H，m)；1.76(1H，m)；2.72(1H，m)；2.90(1H，d)；3.40(3H，s)；3.45(1H，d)；3.70(1H，dxd)；3.80(1H，dxd)；3.81(1H，d)；4.02(1H，m)；4.10(1H，d)；4.95(1H，s，可与重水交换)；5.45(1H，d，可与重水交换)
实施例46：5—O—氯乙酰氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—(2S，3S)—(3—异戊基环氧乙烷—2—基)〕—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖和5—O—氯乙酰氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—〔(2R，3R)—(3—异戊基环氧乙烷—2—基)〕—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖非对映异构体A
Figure A9511691000692
非对映异构体B
按照实施例3的方法，用0.144g(0.41mmol)实施例45制备的非对映异构体A和0.06ml(0.08g，0.7mmol)氯乙酰异氰酸酯为原料，用硅胶柱层析纯化(乙酸/戊烷，1∶1洗脱)，得0.175g(0.37mmol)期待的化合物，为白色固体。
用实施例45中制备的非对映异构体B为原料，采用相同的方法制得非对映异构体B。产率：非对映异构体A：90％
  非对映异构体B：86％。
光谱特征：非对映异构体A1H NMR(DMSO)δ(ppm)：0.85(6H，d)；1.30(5H，m)；1.40(3H，s)；1.55(1H，o)；1.80(1H，m)；2.00(1H，dxdxd)；2.80(1H，m)；2.95(1H，d)；3.30(3H，s)；3.60(1H，d)；3.80(1H，d)；3.88(1H，s，可与重水交换)；3.98(1H，d)；4.41(2H，d)；4.50(2H，s)；5.30(1H，s broad)；11.10(1H，s，可与重水交换).元素分析(经验式C20H32ClNO9，M＝465.93)
       C      H     N     Cl
理论％ 51.56   6.92    3.01    7.61
非对映异构体A实测％  51.22   7.01   3.04   7.97
非对映异构体B实测％  51.47   7.00   3.03   8.27
实施例47：5—O—乙氧羰基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—〔(2S*，3S*)—3—异戊基环氧乙烷—2—基)〕—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖。
按照实施例3的方法，用0.15g(0.43mmol)实施例45制备的非对映异构体A和0.06ml(0.08g，0.69mol)乙氧羰基异氰酸酯为原料，用硅胶柱层析纯化(戊烷/乙醚，1∶1洗脱)，得0.19g(0.41mmol)期待的化合物，为白色固体。产率：95％。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：0.86(6H，d)；1.20(3H，t)；1.32(2H，m)；1.33(3H，s)；1.35(3H，s)；1.55(1H，m)；1.70 to 2.10(1H，m)；2.80(1H，m)；2.95(1H，dd)；3.35(3H，s)；3.56(1H，d)；3.76(2H，m)；3.96(3H，m，1H可与重水交换)；4.08(2H，q)；4.43(1H，d)；5.28(1H，m)；10.62(1H，s，可与重水交换.).
元素分析(经验式C21H36NO10，M＝461.51)
        C      H      N
实测％  54.61   7.52    2.94
理论％  54.65   7.64    3.03
实施例48：5—O—乙氧羰基甲基—1，2—O—异丙叉—3—〔(2S*，3S*)—异戊基环氧乙烷—2—基〕—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖。
按照实施例3的方法，用0.15g(0.43mmol)实施例45制备的非对映异构体A和0.06ml(0.08g，0.66mmol)异氰酸根合乙酸乙酯为原料，硅胶柱层析纯化(戊烷/乙醚，1∶1洗脱)，0.17g(0.36mmol)期待的化合物，为白色固体。产率：83％。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：0.88(6H，d)；1.21(3H，t)；1.30(2H，m)；1.35(3H，s)；1.2(3H，s)；1.56(1H，m)；1.80(1H，m)；1.95(1H，m)；2.82(1H，m)；2.98(1H，d)；3.32(3H，s)；3.55(1H，d)；3.68(2H，dd，of which 1H可与重水交换)；3.80(3H，m)；3.94(1H，d)；4.10(2H，q)；4.43(1H，d)；5.15(1H，s宽峰)；7.95(1H，t，可与重水交换).
元素分析(经验式C22H37NO10，M＝475.54)
         C      H     N
实测％   55.50   7.68    2.97
理论％   55.57   7.84    2.95
实施例49：5—O—氯乙酰氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—〔(2S，3S)—(3—苯丙基环氧乙烷—2—基)〕—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖和5—O—氯乙酰基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—〔(2R，3R)—(3—苯丙基环氧乙烷—2—基)〕—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖。非对映异构体A
Figure A9511691000712
非对映异构体B
两种非对映异构体均按照实施例43至46的方法制备，用5—苯基戊烯—1代替实施例43中的5—甲基己烯—1。
    光谱特征：非对映异构体A1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.35(3H，s)；1.45(3H，s)；1.75(2H，m)；1.90(1H，m)；2.05(1H，txd)；2.60(2H，t)；2.95(1H，q)；3.00(1H，s)；3.30(3H，s)；3.60(1H，d)；3.80(2H，m，
    可与重水交换D2O)；3.90(1H，s)；4.00(1H，d)；4.50(3H，m)；5.30(1H，sbroad)；7.30(5H，m)；11.01(1H，s，可与重水交换)
光谱特征：非对映异构体B1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.35(3H，s)；1.45(3H，s)；1.80(3H，m)；2.00(1H，m)；2.65(2H，t)；2.85(1H，m)；2.95(1H，d)；3.35(3H，s)；3.70(1H，d)；3.80(1H，d)；3.85(1H，s)；4.00(1H，d)；4.10(2H，d，1H可与重水交换)；4.45(2H，s)；5.25(1H，sbroad)；7.30(5H，m)；11.00(1H，s，可与重水交换).
元素分析(经验式C24H32ClNO9，M＝513.97)
                       C      H     N     Cl
理论％                 56.09   6.28    2.73    6.90
非对映异构体A：实测％  56.44   6.29    2.73    6.84
非对映异构体B：实测％  56.55   6.49    2.53    6.78实施例50：5—O—氯乙酰氨基甲酰基—3—去氧—1，2—O—异丙叉—3—(3—苯丙基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃果糖。
Figure A9511691000731
步骤A：1，2；4，5—二—O—异丙叉—3—甲基草酰基—3—(5—苯基戊烯—1—基)—β—D—吡喃果糖。
用5—苯基戊烯—1代替实施例43中的5—甲基己烯—1，硅胶柱层析纯化(戊烷/乙醚，2∶1洗脱)后得1，2；4，5—二—O—异丙叉—3—(3—苯丙基环氧乙烷—2—基)—β—D—吡喃阿洛酮糖(单—异构体)，产率88％。将13.72g(34.08mmol)该化合物溶于250ml无水四氢呋喃，该溶液冷至-78℃，氮气保护下往里加44ml(1.6M己烷溶液，70.4mmol)的丁基锂。反应混合物于-78℃搅拌1.5小时后，往里滴加9.2ml(106.6mmol)甲基草酰氯。反应混合物在氮气保护下搅拌1.75小时，然后室温搅拌30分钟。
反应混合物倾入冷至0℃的250ml饱和碳酸氢钠水溶液中。有机层按常规处理，得24g油状残留物，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯，99∶1洗脱)，得10.44g(21.38mmol)期待的化合物，为无色油状物。产率：54％(两步)。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：from 1.10 to 1.50(12H，4s)；1.72(2H，q)；2.28(2H，t)；2.70(2H，t)；3.82(3H，s)；3.90(2H，m)；4.18(1H，dd)；4.40(2H，m)；4.78(1H，d)；7.20(3H，m)；7.30(2H，m).
步骤B：1，2；4，5—二—O—异丙叉—3—去氧—3—(5—苯基戊烯—1—基)—β—D—吡喃果糖。
将步骤A中制备的化合物(2.5g，5.11mmol)溶入70ml无水甲苯，往该溶液中连续加85mg(0.52mmol)2，2’—偶氮—二—(2—甲基丙腈)和1.79ml(6.65mmol)氢化三丁基锡。反应混合物加热回流1小时，再加0.25ml(0.93mmol)氢化三丁基锡。再回流1小时后，减压蒸去甲苯，残留的油状物溶入70ml乙醚。往里加30ml(3.6M)氟化钾水溶液，分离两层，有机层按常规处理，得4.29g油状残渣，用硅胶柱层析纯化(戊烷/乙酸乙酯，15∶1洗脱)得0.62g(1.6mmol)期待的产物，为无色油状物。产率：31％。
元素分析(经验式C23H30O5，M＝386.49)
         C      H
实测％   71.04   7.90
理论％   71.48   7.82
步骤C：5—O—氯乙酰氨基甲酰基—3—去氧—1，2—O—异丙叉—3—(3—苯丙基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃果糖
步骤B中制备的化合物0.62g(1.6mmol)溶于10ml苯，用0.29g Lindlar催化剂催化氢化45分钟，过滤，浓缩，得0.6g(1.54mmol)期待的化合物，为黄色油状物，粗产率为96％，不经纯化，直接用于下步反应。按照实施例1的C步骤至实施例4的实验程序，用前面得到的粗品为原料，得到5—O—氯乙酰氨基甲酰基—3—去氧—1，2—O—异丙叉—3—〔(5’—苯基)戊基环氧乙烷—1’—基〕—4—甲氧基—β—D—吡喃果糖，为白色泡泡糖状。
元素分析(经验式C24H32ClNO8，N＝497.97)
        C     H    N    Cl
实测％  57.53  6.52   2.78   7.07
理理％  57.89  6.48   2.81   7.12
实施例51：3，5—二—O—氯乙酰基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—(3—苯丙基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖
Figure A9511691000751
将0.61g(1.19mmol)实施例49制备的非对映异构体A溶于7ml无水四氢呋喃，室温和氮气保护下往该溶液咖0.5ml(5.87mmol)氯乙酰基异氰酸酯。反应混合物加热回流20小时，再加0.2ml氯乙酰异氰酸酯。再回流24小时，然后将反应溶液倾入5ml冰水中。搅拌1小时后有机层按常规处理，得油状残留物，硅胶柱层析纯化(乙醚洗脱)，得0.42g(0.66mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状。产率：55％。
元素分析(经验式C27H34Cl2N2O11，M＝633.48)
        C      H     N     Cl
理论％  51.82   5.74    4.04    10.88
实测％  51.19   5.41    4.42    11.19
实施例52：3，5—二—O—氯乙酰基甲酰基—1，2—O—异丙叉—4—O—甲基—3—(5—苯戊基)—β—D—吡喃阿洛酮糖
Figure A9511691000761
按照实施例43和44的方法，用5—苯基戊烯—1代替5—甲基己烯—1，得到期待的1，2—O—异丙叉—3—(5—苯基戊烯—1—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖。1.97g(5.23mmol)该化合物在0.9g钯碳(10％)催化下于100ml乙酸乙酯中氢化，得1，2—O—异丙叉—3—(5—苯戊基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖。该化合物0.55g(1.44mmol)溶于9ml二氯甲烷中，按照实施例3的方法用0.27ml(3.17mmol)氯乙酰异氰酸酯处理，硅胶柱层析纯化(乙醚/戊烷，2∶1洗脱)，得0.74g(1.19mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状。产率(最后一步)：82％。
元素分析(经验式C27H36Cl2N2O10，M＝619.50)
         C     H    N    Cl
实测％   52.72  5.88   4.35   11.34
理论％   52.35  5.86   4.52   11.45
实施例53：3，5—二—O—氯乙酰基氨基甲酰基—3—异丙基—1，2—O—异丙叉—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖，
将1.35g(4.92mmol)1，2—O—异丙叉—3—异丙烯基—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛糖(实施例2)溶于50ml乙酸乙酯，往该溶液中加1g(10％)钯碳。反应混合物通氢气并搅拌20小时，然后过滤。浓缩，以油状物形式定量分离粗产品。该化合物(1.35g，4.88mmol)溶于30ml二氯甲烷，按照实施例3的方法用1.25ml(14.67mol)氯乙酰异氰酸酯处理。硅胶柱层析纯化(戊烷)乙酸乙酯，2∶1洗脱)，得1.84g(3.57mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状。产率(最后一步)：73％。
元素分析(经验式C19H28Cl2N2O10，M＝515.34)
        C     H    N    Cl
实测％  43.92  5.57   5.25   13.44
理论％  44.28  5.48   5.44   13.76
实施例54：3，5—二—O—氯乙酰氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃果糖
Figure A9511691000781
实施例4的化合物1.5g(3.66mmol)溶入15ml无水四氢呋喃，室温，氮气保护下往该溶液中加1.55ml(18.2mmol)氯乙酰异氰酸酯。反应混合物加热回流21小时，然后将反应混合物倾入10ml冰水中。搅拌1小时后有机层按常规处理，得油状残留物，用硅胶HPLC(RP 18柱，乙腈/水，40∶60洗脱)纯化，得0.47g(0.89mmol)期待的产物，为白色泡泡糖状。产率：24％。
元素分析(经验式C19H26Cl2N2O11，M＝529.33)
       C     H    N    Cl
实测％ 42.78  4.84   4.80   16.48
理论％ 42.01  4.85   5.09   16.06
实施例55：1，2—碳酸酯—5—O—氯乙酰氨基甲酰基—4—甲氧基—3—(5—苯基戊基)—β—D—吡喃阿洛酮糖，
Figure A9511691000791
步骤A：1，2—O—异丙叉—5—O—苄基—4—O—甲基—3—(5—苯基戊烯—1—基)—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例43和44的方法，用5—苯基戊烯—1代替5—甲基己烯—1，得期待的1，2—O—异丙叉—3—(5—苯基戊烯—1)。该化合物2.01g(5.31mmol)溶于10ml无水四氢呋喃，0℃下往里加入0.28g氢化钠(60％的油悬浮液)和0.2g(0.54mmol)磺化四丁铵。0℃搅拌30分钟后往里加0.76ml(6.39mmol)溴苄，反应混合物于室温搅拌19小时。
有机层按常规方法处理后硅胶柱层析纯化(戊烷/乙醚，4∶1洗脱)，得2.3g(4.91mmol)期待的化合物，为无色油状物。产率：92％。
光谱特征：1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.28(3H，s)；1.38(3H，s)；1.60(2H，m)；2.40(2H，m)；2.55(2H，t)；3.30(3H，s)；3.39(1H，s宽峰)；3.75(1H，dd)；3.82(1H，d)；3.95(1H，dd)；4.00(1H，d)；4.03(1H，s宽峰)；4.48(1H，s，可与重水交换)；4.61(1H，d)；4.71(1H，d)；5.25(1H，d)；5.52(1H，m)；from 7.10 to 7.40(10H，m).
步骤B：1，2—碳酸酯—5—O—苄基—4—O—甲基—3—(5—苯基戊烯—1—基)—β—D—吡喃阿洛酮糖
按照实施例9的方法，用1.75g(3.73mmol)步骤A制备的化合物和18g酸性树脂(DOWEX 50X8—100)为原料，在60ml四氢呋喃/水1∶1的混合物中反应，得1.19g(2.77mmol，74％)粗产品，为黄色油状物。将1.1g(2.57mmol)该粗产品溶于20ml无水四氢呋喃，经该溶液中在72小时内回流下分次加入5.5g(33.91mmol)N，N—羰基二咪唑，每次加1.5g。反应混合物接着用乙醚稀释，并用1摩尔盐酸溶液洗。有机层用碳酸氢钠中和，无水硫酸镁干燥，浓缩。得油状残留物，硅胶柱层析纯化(戊烷/乙醚，3∶1洗脱)，得0.8g(1.77mmol)期待的化合物，为白色泡泡糖状。产率：51％(2步反应)。
光谱特征1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.61(2H，m)；2.40(2H，m)；2.58(2H，t)；3.45(3H，s)；3.55(1H，s)；3.75(2H，m)；3.80(1H，m)；4.22(1H，d)；4.30(1H，d)；4.55(2H，s)；5.15(1H，d)；5.33(1H，s，可与重水交换)；5.60(1H，m)；from 7.15 to 7.40(10H，m).步骤C：1，2—碳酸酯—5—O—氯乙酰基氨基甲酰基—4—O—甲基—3—(5—苯戊基)—β—D—吡喃阿洛酮糖。
0.7g(1.55mmol)上步骤制备的1，2—碳酸酯—5—O—苄基—4—O—甲基—3—(5—苯基戊烯—1—基)—β—D—吡喃阿洛酮糖溶入40ml乙酸乙酯，往该溶液中加0.4g(10％)钯碳。反应混合物搅拌并通氯气4小时，然后过滤。滤液浓缩，定量分离粗产物。该粗产物(0.48g，1.31mmol)溶入10ml二氯甲烷，在0℃下与0.39ml(4.58mmol)氯乙酰异氰酸酯反应3小时。按常规处理有机层，硅胶柱层析纯化(戊烷/乙酸乙酯，5∶2洗脱)，得0.32g(0.66mmol)期待的化合物，为白色泡泡糖状。产率：50％。
元素分析(经验式C22H28ClNO9，M＝485.92)
        C     H    N    Cl
实测％  54.98  5.85   2.90   7.66
理论％  54.38  5.81   2.88   7.30
实施例56：1，2—碳酸酯—3，5—二—O—氯乙酰氨基甲酰基—4—O—甲基—3—(5—苯基戊基)—β—D—吡喃阿洛酮糖。
0.21g(0.43mmol)1，2—碳酸酯—5—O—氯乙酰基氨基甲酰基—4—O—甲基—3—(5—苯基戊基)—β—D—吡喃阿洛酮糖溶于6ml无水二氯甲烷，室温下往该溶液中加0.13ml(1.53mmol)氯乙酰异氰酸酯。反应混合物在氮气保护下搅拌49小时。有机层按常规处理，硅胶柱层析纯化(戊烷/乙酸乙酯，1∶1洗脱)，得0.22g(0.36mmol)期待的化合物，为白色泡泡糖状。产率：84％。
元素分析(经验式C25H30Cl2N2O11，M＝605.43)
        C     H    N    Cl
实测％  49.88  5.01   4.28   11.47
理论％  49.60  4.99   4.63   11.71
药理学研究
实施例A：本发明的化合物和对照产物的毒性
使用三种细胞株：
鼠白血病细胞，L1210
人表皮癌细胞，A431
猪主动脉初级培养内皮细胞，ECPA
细胞在强化的RPMI 1640培养介质中培养，内含10％初生半牛血清，2mM谷氨酰胺，50单位/毫升青霉素，50μg/毫升链霉素及10mM HEPES(PH＝7.4)。
将细胞分布到微量板上，暴露在毒性化合物中。然后细胞培养二天(L1210)，3天(ECPA)生(A431).细胞计数用比色测定即微量培养四唑检测来定量(见于Carmichael，J.DeGraff W.G.，Gazdar A.F.，Minna J.D. and Mitchell J.R.，Eualuation of atetrazolium—based Semiautomated colorimetric assay：assessment of chemosensitivity testing，cancer Res.，47，936—942(1987))。
本发明的化合物对三个细胞株显示非常明确的毒性。在不同的细胞株中，本发明的化合物的IC50(抑制细胞增值50％所需要的浓度)比烟曲霉素低3至10倍。
实施例B：对鸡胚胎绒毛膜脲束新血管形成的抑制作用
本试验用鸡胚，按文献方法进行(见于Crum，R.，Szabo S，and Folkman J.，Science，1985，230，1375—1378)。受精鸡蛋(do)于37℃孵育。取出1ml蛋白使形成空气束(d3)，然后在壳上开窗(d4)，除去蛋黄膜以便游离出绒毛膜脲束膜(CAM)。待试验的药物溶入乙醇中并放到甲基纤维素盘上，48小时后纤维素盘干燥并放到CAM上。每组用8至16个蛋。计算直径大于4mm的区域，结果用无血管区域的蛋白百分数表示。得到的结果列入下表：对鸡胚绒毛膜腺囊新血管形成的抑制作用
(剂量125nM)
     实施例     ％
        3     59±6
        4     84±4
        6     51±5
        8     55
        13     55±3
        17     48±12
        20     59±6
        22     57±12
    42(Diast.A)     53±13
    46(Diast.A)     68±12
    46(Diast.B)     75±13
    49(Diast.A)     76±7
    49(Diast.B)     79±7
        50     75±8
        52     88±5
        53     95±5
        55     90
        56     60
    烟曲霉素     80
注：Diast表示非对映异构体
实施例C：药物组合物：片剂
每片含50mg剂量，1000片的处方：
实施例49的化合物        50g
小麦淀粉                15g
玉米淀粉                15g
乳糖                    65g
硬脂酸镁                2g
硅胶                    1g
羟丙基纤维素            2g

Claims (16)

1.通式(I)的化合物，其中A或者为—OR6且B为—CH2X，或者A与B及连接它们的碳原子共同形成含氧杂环，这些杂环可选自环氧乙烷，2，2—二甲基环氧戊烷和〔1，3〕二氧戊环—2—酮；
R1或者为
Figure A9511691000022
其中Y和Z各自独立为氢，或共同形成双键，或与连接它们的碳原子共同形成五氧乙烷环，且R2为氢、羟基及—OR9，或者R1为
Figure A9511691000023
其中n为1至4的整数，y和z各自独立为氢或共同形成双键，或与连接它们的碳原子共同形成环氧乙烷环，且R2为氢，
或R1为氢，R2为定义同上的
Figure A9511691000031
R3为氢，(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，随意取代的苄基，随意取代的苯甲酰基，随意取代的甲酰基，(C1—C6)直链或支链，随意不饱和及随意取代的酰基，随意单取代或双取代的氨基甲酰基，
R4或者为羟基、(C1—C6)直链或支链随意取代的烷氧基，随意单取代或双取代的氨基甲酰氧基，4位被R9取代的哌嗪基羰氧基，以及咪唑—1—基羰氧基，且R5为氢，或R4与R5及连接它们的碳原子共同形成羰基，
R6、R7和R8各自独立为氢，(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，苯烷基，其中苯基随意取代，烷基为(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，
R9为氢、(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，随意取代的甲酰基，(C1—C6)直链或支链，随意不饱和且随意取代的酰基，(C2—C6)直链或支链随意取代的烷氧羰基，随意取代的苄基，随意单取代或双取代的氨基甲酰基，
X为羟基，卤素，随意取代的苯磺酰氧基，(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基磺酰氧基，
适宜时可包括它们的光学和几何异构体，纯异构体或异构体的混合物，它们与酸生成的可以药用的盐，
这里使用的术语“随意单取代或双取代”与上面定义的氨基甲酰基及氨基甲酰氧基相联系时，指明氮原子上的一个氢或两个氢可以被取代(当两个氢同时取代时各自独立)，取代基有：
(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，
随意取代的甲酰基，
(C1—C6)直链或支链，随意不饱和并随意取代的酰基，
随意取代的苯甲酰基，
随意取代的苯基，
随意取代的萘基，
一个或两个烷基取代的氨基，其中的烷基为(C1—C6)直链或支链随决取代的烷基，
术语“随意取代”与烷基、烷氧基、烷氧羰基、甲酰基、酰基、苄基、苯甲酰基、苯基和萘基相关时，指这些基可以被1个或多个取代基取代，取代基可选自羟基，卤素，三卤甲基，氧基，烷基氨基，二烷基氨基，(C1—C6)直链或支链烷氧基，(C1—C6)直链或支链烷氧羰基，(C1—C6)直链或支链酰基，
术语“随意取代”与烷基磺酰氧基及苯磺酰氧基相关时，指这些基可以被1个或多个(C1—C6)直链或支链烷基取代，
术语“不饱和酰基”更特殊地应理解为丙烯酰基及异丁烯酰基。
2.权利要求1的化合物，其中A和B及连接它们的碳原子形成2，2—二甲基〔1，3〕二氧戊环，适宜时包括它们的光学或几何异构体，纯异构体或异构体的混合物，它们与酸生成的可以药用的盐。
3.权利要求1的化合物，其中A和B及连接它们的碳原子形成环氧乙烷环，适宜时包括它们的光学或几何异构体，纯异构体或异构体混合物，以及它们与酸生成的可以药用的盐。
4.权利要求1的化合物，该化合物即为5—O—氯乙酰基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—(3—苯丙基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖。
5.权利要求1的化合物，该化合物为5—O—氯乙酰基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—〔(2S，3S)—(3—苯丙基环氧乙烷—2—基〕—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖。
6.权利要求1的化合物，该化合物为5—O—氯乙酰氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—〔(2R，3R)—(3—苯丙基环氧乙烷—2—基)〕—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖。
7.权利要求1的化合物，使化合物为5—O—氯乙酰基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖，及它的光学异构体。
8.权利要求1的化合物，该化合物为1—溴—1—去氧—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—5—O—甲基氨基甲酰基—β—D—吡喃阿洛酮糖及它的光学异构体。
9.权利要求1的化合物，该化合物为5—O—(1—〔4—((2，3，4—三甲氧苄基)哌嗪基)〕羰基}—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖，及它的光学异构体。
10.权利要求1的化合物，该化合物为4，5—二—O—氯乙酰基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—(2—甲基环氧乙烷—2—基)—β—D—吡喃阿洛酮糖，及它的光学异构体。
11.权利要求1的化合物，该化合物为(1S，6R，7R，8R)—8—异丙烯基—6，7—二甲氧基—1，4—二恶螺环〔2，5〕辛—8—醇。
12.权利要求1的化合物，该化合物为5—O—氯乙酰基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—(2，3—环氧丙基)—4—O—甲基—β—D—吡喃果糖，以及它的光学异构体。
13.权利要求1的化合物，该化合物为5—O—氯乙酰基氨基甲酰基—1，2—O—异丙叉—3—(3—异戊基环氧乙烷—2—基)—4—O—甲基—β—D—吡喃阿洛酮糖，及它的光学异构体。
14.制备权利要求1的化合物的方法，特点在于按照E.J.Prisbe萘的方法(见于J.Org.Chem.，41，1976，1836—1846)制备通式(II)的1，2；4，5—二—O—异丙叉—β—D—吡喃果糖：
Figure A9511691000061
通式(II)的化合物或者用氧化剂氧化成通式(III)的酮，通式(III)的化合物再与从对应的卤乙烯制备的通式(IVa)反应，以便
Figure A9511691000071
生成通式(Va1)的化合物，在通式(IXa)中R7和R8
Figure A9511691000072
各自独立为氢，(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基、苯基烷基，其中的苯基被随意取代，烷基为(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，在(Va1)中R7和R8定义同上，通式(Va1)的化合物可以随意地与卤代烷、酰卤、卤苄、卤代氨基甲酸烷基酯或异氰酸酯反应，生成通式(Va2)的化合物；其中R7、R8定义同上，R’9为(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基、随意取代的甲酰基，(C1—C6)随意取代的酰基、随意取代的苄基，(C1—C6)直链或支链随意取代的烷氧羰基，随意单取代或双取代的氨基甲酰基，通式(Va1)的化合物可以在正丁基锂存在下随意与甲基草酰氯反应，生成通式(Va3)的化合物，其中R7和R8的定义同         
Figure A9511691000091
上，通式(Va3)的化合物再与氢化三丁基锡反应，生成通式(Va4)的化合物，其中R7和R8的定义同上，通式(Va1)和(Va2)的化合物可总的用通式(Va)表示，其中R7、R8的定义同上，R9为氢及上面定义的R’9
或者通式(II)的化合物直接与通式(IVb)的化合物反应，在(IVb)中R7和R8的定义同上，n
Figure A9511691000102
为1至4的整数，以便生成通式(Vb)的化合物
Figure A9511691000103
其中R7，R8及n的定义同上，然后通式(Va4)(Va)和(Vb)的化合物在酸性介质中水解，分别生成通式(VIa4)、(VIa)和(VIb)的化合物，其中R7，
Figure A9511691000111
R8、R9和n的定义同上，通式(VIa4)、(VIa)和(VIb)的化合物可以在氧化二丁基锡的存在下区域选择性地取代一分别生成(VIIa4)、(VIIa)和(VIIb)的化合物，其中R7
Figure A9511691000112
R8、R9和n的定义同上，R’3为(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，随意取代的苄基，随意取代的苯甲酰基，随意取代的甲酰基，(C1—C6)直链或支链随意不饱和并随意取代的酰基，烯丙基，随意单取代或双取代的氨基甲酰基，通式(VIa4)和(VIIa4)，(VIa)和(VIIa)，以及(VIb)和(VIIb)的所有化合物都可以随意与环氧化试剂反应，分别生成通式(VIIIa4)、(VIIIa)和(VIIIb)的化合物，
Figure A9511691000121
其中R7、R8、R9及n的定义同上，R3为氢及上面定义的R’3，或者进行催化氢化，分别生成通式(VIII’a4)，(VIII’a)及(VIII’b)的化合物，其中R3，
Figure A9511691000131
R7、R8、R9及n的定义同上，通式(VIa4)、(VIa)、(VIb)、(VIIa4)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa4)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIII’a4)(VIII’a)及(VIIIb)的化合物总体上可以用通式(VIII)的化合物表示，其中R1或者为 ，其中Y和Z各自独立为氢，共同形成双键，或与连接它们的碳原子共同形成环氧乙烷环，R7和R8的定义同上，且R2为氢，羟基及—OR9，或R1为
Figure A9511691000142
，其中n为1至4的整数，R7、R8、Y和Z的定义同上，且R2为氢，或R1为氢，R2为 基，定义同上，且R3的定义同上，
通式(VIII)的化合物可以随意进行以下反应：
在常规条件下与烷基化试剂反应；
在活化剂存在下与异氰酸化合物反应；
或与羰基化试剂羰基二咪唑反应，生成通式(IXa)的化合物，其中R1、R2和R3定义同上，
Figure A9511691000144
该化合物与4位被R9取代的哌嗪反应生成通式(IXb)的化合物，其中R1，R2，R3，R9的定义同上，通式
Figure A9511691000151
(VIII)、(IXa)和(IXb)的化合物总体上可表示为通式(IX)的化合物，其中R1，R2，R3的定义同上，
Figure A9511691000152
R4为羟基，(C1—C6)直链或支链随意取代的烷氧基，随意单取代或双取代的氨基甲酰基，4位甲R9取代的哌嗪羰氧基，以及咪唑羰氧基，通式(VIII)的化合物还可以在制备通式(III)的化合物使用的条件下与氧化剂反应，生成通式(X)的化合物，其中R1、R2和R3的定义同上，通式(IX)和
Figure A9511691000161
通式(X)的化合物总体上可表示为通式(XI)的化合物，其中R1、R2和R3的定义同上，R4和R5
Figure A9511691000162
的定义同通式(I)，
通式(XI)的化合物或者按照常规方法进行醇解，生成通式(XII)的化合物，其中R1、R2、R3、
Figure A9511691000171
R4和R5的定义同上，R’6为(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，苯烷基，其中苯基被随意取代，烷基为(C1—C6)直链或支链随意取代的烷基，然后进行常规的取代反应，制备通式(XIII)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5及R’6的定义同上，
Figure A9511691000172
X’为卤原子，随意取代的苯磺酰氧基，随意取代的直链或支链(C1—C6)烷基磺酰氧基，
或者水解成通式(XIV)的二醇，其中R1、R2、R3、R4、R5的定义同上，然后随意进行通常的取代反应，制备通式(XV)的化合物，其中R1、R2，
Figure A9511691000182
R3、R4、R5和X’的定义同上，当X’为碘时，通式(XV)的化合物可以在氧化银的作用下转化为通式(XIII)的环氧化物，其中R1、R2、R3、R4和R5 的定义同上，通式(XIV)的化合物还可以与N，N—羰基二咪唑反应，生成通式(XVII)的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，通式(XI)，(XII)，(XIII)，(XIV)，(XV)，(XVI)和(XVII)的化合物构成通式(I)的化合物，可以随意按常用方法纯化，如果希望的话可以采用常用的分离方法分离光学异构体或几何异构体，它们均可以与酸反应转化为可以药用的盐。
15.药物组合物，该组合物含有至少一种权利要求1至13中任一要求中的化合物为活性成分，单独使用或与一种或多种无毒的可以药用的载体合用。
16.权利要求15的药物组合物，它具有抑制血管生成活性，用于治疗血管生成失调的疾病。
CN95116910A 1994-08-31 1995-08-30 新四氢吡喃化合物，它们的制备以及含这类化合物的药物组合物 Pending CN1127757A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9410462A FR2723947B1 (fr) 1994-08-31 1994-08-31 Nouveaux composes tetrahydropyraniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR9410462 1994-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1127757A true CN1127757A (zh) 1996-07-31

Family

ID=9466593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95116910A Pending CN1127757A (zh) 1994-08-31 1995-08-30 新四氢吡喃化合物，它们的制备以及含这类化合物的药物组合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5595976A (zh)
EP (1) EP0699679A1 (zh)
JP (1) JPH0873484A (zh)
CN (1) CN1127757A (zh)
AU (1) AU689290B2 (zh)
CA (1) CA2157156A1 (zh)
FI (1) FI954026A (zh)
FR (1) FR2723947B1 (zh)
NO (1) NO953400L (zh)
NZ (1) NZ272890A (zh)
ZA (1) ZA957322B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10058645A1 (de) * 2000-11-25 2002-05-29 Clariant Gmbh Verwendung von cyclischen Zuckerketonen als Katalysatoren für Persauerstoffverbindungen
JP4726477B2 (ja) * 2004-12-15 2011-07-20 独立行政法人理化学研究所 糖鎖合成におけるキャッピング試薬
PL2282773T3 (pl) * 2008-05-02 2014-08-29 Seattle Genetics Inc Sposoby i kompozycje do wytwarzania przeciwciał i pochodnych przeciwciał o obniżonej fukozylacji rdzeniowej
NZ606250A (en) 2010-08-05 2015-04-24 Seattle Genetics Inc Methods of inhibition of protein fucosylation in vivo using fucose analogs
EP2887947B1 (en) 2012-08-23 2019-06-05 Seattle Genetics, Inc. Fucose analogues for the treatment of sickle cell disease
US11773127B2 (en) * 2017-11-08 2023-10-03 Washington University Compounds and methods for treating bacterial infections

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017608A (en) * 1973-12-14 1977-04-12 Strategic Medical Research Corporation Therapeutic composition and method of therapeutically treating warm blooded animals therewith
GB9116896D0 (en) * 1991-08-06 1991-09-18 Erba Carlo Spa 3-deoxymannosamine derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
FI954026A (fi) 1996-03-01
NZ272890A (en) 1996-08-27
AU3034595A (en) 1996-03-14
US5595976A (en) 1997-01-21
FI954026A0 (fi) 1995-08-28
EP0699679A1 (fr) 1996-03-06
ZA957322B (en) 1996-04-09
AU689290B2 (en) 1998-03-26
JPH0873484A (ja) 1996-03-19
NO953400L (no) 1996-03-01
FR2723947B1 (fr) 1996-09-27
NO953400D0 (no) 1995-08-30
FR2723947A1 (fr) 1996-03-01
CA2157156A1 (fr) 1996-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1310907C (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药
CN1084748C (zh) 氨基甲基－2,3,8,9－四氢－7H－1,4－二氧杂环己烯并[2,3－e]吲哚－8－酮及其衍生物和用途
CN1055182A (zh) N-(吡咯并《2，3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物
CN1173497A (zh) 含杂环碳酸衍生物
CN1067655A (zh) 含氮杂环类化合物的氟代烷氧基苄氨基衍生物
CN1202107A (zh) 选择性β3肾上腺素兴奋剂
CN1496983A (zh) 制备噁唑烷酮胺的方法
CN86103398A (zh) 生产抗坏血酸衍生物的方法
CN1016507B (zh) 新的福斯克林衍生物的制备方法
CN1297451A (zh) 糖皮质激素选择性抗炎剂
CN1255161A (zh) 蛋白酶抑制剂
CN1042133C (zh) N－取代的氮杂双环庚烷衍生物及其用途
CN1049500A (zh) 苯并吡喃化合物，其生产方法及药物组合物
CN1067053C (zh) 单环β－内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法
CN1413205A (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺
CN1138583A (zh) 9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮类化合物
CN86104787A (zh) 制备聚-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基衍生物的方法
CN1031532A (zh) 杂环化合物
CN1052482C (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法和抗肿瘤剂
CN1079745A (zh) 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯
CN1127757A (zh) 新四氢吡喃化合物，它们的制备以及含这类化合物的药物组合物
CN86106534A (zh) 碳环嘌呤核苷，其制备及用途
CN1896065A (zh) 1－(3′,4′,5′－三取代苯基)－异喹啉类化合物及其制备方法和用途
CN1138040A (zh) 新的环己烷化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1297556C (zh) 苯并[b]色烯并－萘啶－7－酮和吡喃并[2＇,3＇:7,8]喹啉并[2,3－b]喹喔啉－7－酮化合物、其制备方法及药用组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication