CN1958589A - 6－(芳氧甲基)－2－芳基－6,7－二氢－4H－吡唑并[5,1－c][1,4]噁嗪－4－酮衍生物及其制备方法 - Google Patents
6－(芳氧甲基)－2－芳基－6,7－二氢－4H－吡唑并[5,1－c][1,4]噁嗪－4－酮衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式为(I)的6－(芳氧甲基)－2－芳基－6，7－二氢－4H－吡唑并[5，1－c][1，4]噁嗪－4－酮衍生物。其中：X代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基；Y代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基。本发明还涉及该化合物的制备方法，即将3－芳氧基－1，2－环氧丙烷与3－芳基－1H－吡唑－5－甲酸乙酯在碳酸钾做缚酸剂的条件下，在乙腈中回流反应制得1－(2－羟基－3－芳氧丙基)－3－芳基－1H－吡唑－5－甲酸乙酯的衍生物，然后将得到的1－(2－羟基－3－芳氧丙基)－3－芳基－1H－吡唑－5－甲酸乙酯的衍生物在醇溶液作用中碱性水解制得1－(2－羟基－3－芳氧丙基)－3－芳基－1H－吡唑－5－甲酸的衍生物，最后在酸的催化下分子内酯化得到产物。
Description
发明领域
本发明涉及吡唑并噁嗪衍生物及其制备方法，尤其涉及6-(芳氧甲基)-2-芳基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物及其合成、分离、纯化方法。
背景技术
吡唑衍生物和2-吗啉酮衍生物是两类非常重要的化合物，在新药开发中受到广泛关注，这类化合物具有消炎、止痛、退热、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性，例如专利号为JP5017470、U.S.5134142、WO96/03385描述的吡唑衍生物具有消炎、抗风湿、抗细菌、抗病毒的药理活性，专利号为U.S.3984431的专利所涉及的吡唑-5-醋酸的结构，尤其是1-叔丁基-3，4-二苯基-1H-吡唑-5醋酸具有消炎药理活性；专利号为U.S.4000281所涉及的4，5-芳基/杂环芳基取代的吡唑具有抗RNA和DNA病毒例如黏病毒、腺病毒、鼻病毒以及各种疱疹病毒的活性；专利号为WO92/19615、EP515041所涉及的吡唑化合物及嘧啶取代的新型吡唑衍生物在农业上具有杀真菌的药理活性，专利号为JP4145081涉及的吡唑羧酸衍生物可以作为除草剂来应用。吡唑衍生物还可以作为细胞及酶的抑制剂，例如JP5345772、WO97/01551、U.S.5559137、EP115640。另外Laszlo等人报道了(Bioorg.Med.Chem.Letters，8(1998)，2689-2694)一系列新型吡唑衍生物对P38致活酶有很好的抑制作用；另外WO 02076949涉及到对治疗精神病和神经错乱有很好药理活性的(4S)-4，5-二氢-1H-吡唑衍生物。在新型化合物设计与合成研究中，申请人发现1-(2-羟基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的衍生物对A549癌细胞具有很好抑制作用(Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)(in press)。
2-吗啉酮衍生物具有抗高血脂，降胆固醇，治疗动脉硬化以及消炎等药理活性。如专利号为ZA7603334，US4237132，JP52083676，JP51146479，US3840536，US20030212062A1的专利所涉及的2-吗啉酮衍生物结构；另外还有一些专利涉及到2-吗啉酮衍生物作为光稳定剂，如CN1479729A，US6140326。
在结构修饰方面通过药效基团的合理搭配往往可以得到更好的生物活性，文献检索表明，目前吡唑并噁嗪衍生物很少报道，尤其未见有关于6-(芳氧甲基)-2-芳基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物结构和合成方法或与其相关内容的报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种吡唑并噁嗪衍生物及其制备方法，具体是提供一种6-(芳氧甲基)-2-芳基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物及其合成、分离、纯化方法。
本发明所述的6-(芳氧甲基)-2-芳基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物用下述通式(I)表示：
其中：
X代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基；
Y代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基。
具体地说，上文所述的化合物中：
X代表氢或者C1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基。例如2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基等；
Y代表氢或者C1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基。例如2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基等。
其中：
X优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤素、硝基之一；
Y优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤素、硝基之一。
其中：
X进一步优选H、OCH3、Cl、Br、NO2之一；
Y进一步优选H、OCH3、Cl、Br、NO2之一。
其中：
X最优选H、4-OCH3、4-Cl之一；
Y最优选H、4-Cl、4-NO2、2-NO2、2-OCH3之一。
本发明所述的通式(I)表示化合物的制备方法，包括下述步骤：
将3-芳氧基-1，2-环氧丙烷与3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯以摩尔数比为(1～1.5)∶1的比例加入到极性溶剂或非极性溶剂中，以摩尔比为吡唑化合物1～2倍的量加入缚酸剂，在0℃～回流温度下，反应1～30小时；减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯，其体积比是(1～5)∶1，得到1-(2-羟基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的衍生物；
将上述产物与碱以摩尔数比为1∶(1～6)的比例加入到极性溶剂中进行碱性水解，回流反应1～8小时；蒸出溶剂，剩余物溶于水中，用10％的盐酸溶液调pH值为3～5，过滤，得到白色固体产物；为进一步提高收率，母液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用乙醇重结晶进一步得到白色固体产物，合并得到的白色固体产物即为1-(2-羟基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸的衍生物；
将得到的1-(2-羟基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸衍生物与催化剂以其摩尔数比为1∶(0.1～1)的比例加入到极性溶剂或非极性溶剂中，回流反应7～9小时；蒸出溶剂，向剩余混合物加入乙酸乙酯，用1/3～1/2乙酸乙酯体积量的饱和碳酸钠洗2～3次，再用同饱和碳酸钠等体积量的水洗2～3次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得产物；用乙酸乙酯重结晶制得高纯度6-(芳氧甲基)-2-芳基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物。
在上述化合物的制备方法中：所述的3-芳氧基-1，2-环氧丙烷与3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯摩尔数之比优选为(1～1.3)∶1；所述的1-(2-羟基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物与碱摩尔数之比优选为1∶(1.5～3)；所述的1-(2-羟基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸衍生物与催化剂的摩尔数之比优选为1∶(0.2～0.4)。
在上述化合物的制备方法中：所述的极性溶剂是甲醇，乙醇，乙腈，氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃之一；所述非极性溶剂是苯，甲苯之一。
在上述化合物的制备方法中：所述的缚酸剂是碳酸锶，碳酸钠，碳酸钾之一；所述的碱为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾之一；所述的催化剂为硫酸，苯磺酸，对甲苯磺酸之一。
其中：缚酸剂优选碳酸钾；碱优选氢氧化钾；催化剂优选对甲苯磺酸。
在上述化合物的制备方法中：所述的展开剂石油醚/乙酸乙酯的优选体积比是(1～4)∶1。
上述通式(I)所示化合物的制备反应式如下：
具体实施方式
实施例1：
6-(苯氧甲基)-2-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备1)将3.24克(0.015摩尔)3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.25克(0.015摩尔)3-苯氧基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩尔)碳酸钾，氮气保护下搅拌回流反应15小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到1-(2-羟基-3-苯氧丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸乙酯(4.91克)，收率为89.5％。
2)在0.792克(0.002摩尔)1-(2-羟基-3-苯氧丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩尔)氢氧化钾，搅拌回流反应3小时。冷至室温，减压蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调pH值为4～5时析出纯的白色固体，过滤，得到产品。母液用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有机相用水洗两次，无水硫酸镁干燥，浓缩，剩余物用乙醇重结晶得白色固体。将两部分合并得1-(2-羟基-3-苯氧丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸(0.620克)，产率为91.8％。
3)在0.338克(0.001摩尔)1-(2-羟基-3-苯氧丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流反应8小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体6-(苯氧甲基)-2-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.222克)，产率为69.4％。
结构式如下：
分子式：C19H16N2O3
分子量：320.34
性状：白色固体
熔点：164-166℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.30(dd，1H，J＝6.4，10.1Hz)，4.41(dd，1H，J＝4.2，10.1Hz)，4.58(dd，1H，J＝9.8，13.8Hz)，4.73(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.15-5.19(m，1H)，6.92(d，2H，J＝7.5Hz)，7.02(t，1H，J＝7.5Hz)，7.30(s，1H)，7.33(t，2H，J＝7.5Hz)，7.38(t，1H，J＝7.1Hz)，7.44(t，2H，J＝7.1Hz)，7.81(d，2H，J＝7.1Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1739(C＝O)，1600(C＝C)，1498(C＝N)，cm-1.
质谱数据如下：
MS(EI)：m/z 320.7(M+).
实施例2：
6-((4-氯苯氧)甲基)-2-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备
1)将3.24克(0.015摩尔)3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.77克(0.015摩尔)3-(4-氯苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入3.18克(0.030摩尔)碳酸钠，氮气保护下搅拌回流反应15小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸乙酯(4.78克)，收率为79.5％。
2)在0.801克(0.002摩尔)1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.120克(0.003摩尔)氢氧化钠，搅拌回流反应2小时。冷至室温，减压浓缩，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调pH值为4～5时析出纯的白色固体，过滤，得到产品；母液用乙酸乙酯萃取三次(每次15毫升)，有机相用水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余物用乙醇重结晶得白色固体产品，将两部分合并制得1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸(0.691克)，产率为92.7％。
3)在0.373克(0.001摩尔)1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流反应8小时，冷却至室温，减压浓缩，将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体6-((4-氯苯氧基)甲基)-2-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.318克)，产率为89.8％。
结构式如下.
分子式：C19H15ClN2O3
分子量：354.79
性状：白色固体
熔点：153-155℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.29(dd，1H，J＝6.0，10.1Hz)，4.36(dd，1H，J＝4.2，10.1Hz)，4.57(dd，1H，J＝9.8，13.7Hz)，4.71(dd，1H，J＝3.8，13.7Hz)，5.12-5.19(m，1H)，6.85(d，2H，J＝6.9Hz)，7.26(s，1H)，7.29(d，2H，J＝6.9Hz)，7.38(t，1H，J＝7.2Hz)，7.45(t，2H，J＝7.2Hz)，7.81(d，2H，J＝7.2Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1743(C＝O)，1596(C＝C)，1491(C＝N)，1092(C-Cl)cm-1.
质谱数据如下：
MS(EI)：m/z 354.8(M+).
实施例3：
6-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备
1)将3.24克(0.015摩尔)3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.93克(0.015摩尔)3-(4-硝基苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩尔)碳酸钾，氮气保护下搅拌回流反应18小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到1-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.72克)，收率为76.6％。
2)在0.822克(0.002摩尔)1～(2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩尔)氢氧化钾，搅拌回流反应2小时。冷至室温，减压蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调PH值为4～5时出现油状物，用乙酸乙酯萃取三次(每次15毫升)，有机相用水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余物用乙醇重结晶得白色固体1-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸(0.660克)，产率为90.2％。
3)在0.383克(0.001摩尔)1-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流反应7小时，冷却至室温，减压蒸掉甲苯，将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体6-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.327克)，产率为89.2％。
结构式如下：
分子式：C19H15N3O5
分子量：365.34
性状：白色固体
熔点：200-203℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.44(dd，1H，J＝5.5，10.3Hz)，4.49(dd，1H，J＝4.4，10.3Hz)，4.62(dd，1H，J＝9.8，13.6Hz)，4.74(dd，1H，J＝3.8，13.6Hz)，5.20-5.25(m，1H)，7.02(d，2H，J＝9.2Hz)，7.32(s，1H)，7.39(t，1H，J＝7.1Hz)，7.45(t，2H，J＝7.1Hz)，7.81(d，2H，J＝7.1Hz)，8.25(d，2H，J＝9.2Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1739(C＝O)，1593(C＝C)，1527(C＝N)，1340(N＝O)cm-1.
质谱数据如下：
MS(ESI)：m/z 384.3((M+NH4+1)+).
实施例4：
6-((2-硝基苯氧基)甲基)-2-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备
1)将3.24克(0.015摩尔)3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.93克(0.015摩尔)3-(2-硝基苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩尔)碳酸钾，氮气保护下搅拌回流反应15小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到1-(2-羟基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.17克)，收率为67.6％。
2)在0.822克(0.002摩尔)1-(2-羟基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩尔)氢氧化钾，搅拌回流反应2小时。冷至室温，减压蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调PH值为4～5时出现油状物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有机相用水洗两次(每次20毫升)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余物用乙醇重结晶得白色固体1-(2-羟基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸(0.685克)，产率为89.4％。
3)在0.383克(0.001摩尔)1-(2-羟基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流反应9小时，冷却至室温，减压蒸掉甲苯，将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体6-((2-硝基苯氧基)甲基)-2-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.197克)，产率为54.0％。
结构式如下：
分子式：C19H15N3O5
分子量：365.34
性状：白色固体
熔点：176-178℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.44(dd，1H，J＝6.3，10.0Hz)，4.53(dd，1H，J＝4.0，10.0Hz)，4.70(dd，1H，J＝10.0，13.8Hz)，4.78(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.18-5.24(m，1H)，7.14(t，2H，J＝7.3Hz)，7.30(s，1H)，7.36(d，1H，J＝7.3Hz)，7.45(t，2H，J＝7.2Hz)，7.59(t，1H，J＝7.2Hz)，7.82(d，2H，J＝7.2Hz)，7.91(d，1H，J＝7.3Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1746(C＝O)，1607(C＝C)，1521(C＝N)，1355(N＝O)cm-1.
质谱数据如下：
MS(ESI)：m/z 366.3(M+1+).
实施例5：
6-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备
1)将3.24克(0.015摩尔)3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.70克(0.015摩尔)3-(2-甲氧基苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩尔)碳酸钾，氮气保护下搅拌回流反应15小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到1-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.506克)，收率为92.7％。
2)在0.792克(0.002摩尔)1-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩尔)氢氧化钾，搅拌回流反应2小时。冷至室温，减压蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调PH值为4～5时出现油状物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有机相用水洗两次(每次20毫升)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得白色固体1-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸(0.729克)，产率为99.0％。
3)在0.368克(0.001摩尔)1-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流8小时，冷却至室温，减压蒸掉甲苯，将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到纯的白色固体6-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.321克)，产率为91.4％。
结构式如下：
分子式：C20H18N2O4
分子量：350.37
性状：白色固体
熔点：172-174℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.85(s，3H)，4.32(dd，1H，J＝6.8，10.4Hz)，4.44(dd，1H，J＝4.2，10.4Hz)，4.63(dd，1H，J＝9.7，13.8Hz)，4.78(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.15-5.19(m，1H)，6.91(d，2H，J＝8.0Hz)，7.00(t，2H，J＝8.0Hz)，7.29(s，1H)，7.38(t，1H，J＝8.5Hz)，7.44(t，2H，J＝8.5Hz)，
7.81(d，2H，J＝8.5Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1736(C＝O)，1591(C＝C)，1505(C＝N)，cm-1.
质谱数据如下：
MS(EI)：m/z 350.0(M+).
实施例6：
2-(4-氯苯基)-6-(苯氧甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备
1)将3.76克(0.015摩尔)3-(4-氯苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.25克(0.015摩尔)3-苯氧基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩尔)碳酸钾，氮气保护下搅拌回流反应16小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到3-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3.724克)，收率为62.0％。
2)在0.801克(0.002摩尔)3-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩尔)氢氧化钾，搅拌回流反应2小时。冷至室温，减压蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调PH值为4～5时出现油状物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有机相用水洗两次(每次20毫升)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余物用乙醇重结晶得白色固体3-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.663克)，产率为89.0％。
3)在0.372克(0.001摩尔)3-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流反应8小时，冷却至室温，减压蒸掉甲苯，将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色固体，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体2-(4-氯苯基)-6-(苯氧甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.266克)，产率为75.1％。
结构式如下：
分子式：C19H15ClN2O3
分子量：354.79
性状：白色固体
熔点：163-165℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.30(dd，1H，J＝6.4，10.2Hz)，4.41(dd，1H，J＝4.2，10.2Hz)，4.58(dd，1H，J＝9.7，13.8Hz)，4.71(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.13-5.18(m，1H)，6.92(d，2H，J＝7.5Hz)，7.03(t，1H，J＝7.5Hz)，7.26(s，1H)，7.32(t，2H，J＝7.5Hz)，7.40(d，2H，J＝8.5Hz)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1741(C＝O)，1599(C＝C)，1500(C＝N)，1083(C-Cl)cm-1.
质谱数据如下：
MS(EI)：m/z 354.5(M+).
实施例7：
6-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(4-氯苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备
1)将3.76克(0.015摩尔)3-(4-氯苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.77克(0.015)摩尔3-(4-氯苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩尔)碳酸钾，氮气保护下搅拌回流反应16小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.678克)，收率为71.7％。
2)在0.870克(0.002摩尔)1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩尔)氢氧化钾，搅拌回流反应2小时。冷至室温，减压蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调PH值为4～5时出现白色固体，过滤得纯品；母液用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有机相用水洗两次(每次20毫升)，无水硫酸镁干燥，浓缩得黄色固体，用乙醇重结晶得白色固体1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸，共得到产品0.762克，产率为93.4％。
3)在0.407克(0.001摩尔)1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流反应8小时，冷却至室温，减压蒸掉甲苯，将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到纯的白色固体6-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(4-氯苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.371克)，产率为95.4％。
结构式如下：
分子式：C19H14Cl2N2O3
分子量：389.23
性状：白色固体
熔点：194-196℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.29(dd，1H，J＝6.0，10.2Hz)，4.36(dd，1H，J＝4.2，10.2Hz)，4.57(dd，1H，J＝9.8，13.8Hz)，4.71(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.14-5.18(m，1H)，6.85(d，2H，J＝8.9Hz)，7.26(s，1H)，7.29(d，2H，J＝8.9Hz)，7.41(d，2H，J＝8.6Hz)，7.74(d，2H，J＝8.6Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1745(C＝O)，1596(C＝C)，1495(C＝N)，1085(C-Cl)cm-1.
质谱数据如下：
MS(EI)：m/z 389.2(M+).
实施例8：
2-(4-氯苯基)-6-((4-硝基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备
1)将3.76克(0.015摩尔)3-(4-氯苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.53克(0.015摩尔)3-(4-硝基苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩尔)碳酸钾，氮气保护下搅拌回流反应15小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到3-(4-氯苯基)-1(2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.602克)，收率为68.9％。
2)在0.891克(0.002摩尔)3-(4-氯苯基)-1(2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩尔)氢氧化钾，搅拌回流反应2小时。冷至室温，减压蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调PH值为4～5时出现白色固体，过滤得纯品；母液用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有机相用水洗两次(每次20毫升)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得黄色固体，用乙醇重结晶得白色固体3-(4-氯苯基)-1(2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸，共得到产品0.703克，产率为84.3％。
3)在0.417克(0.001摩尔)3-(4-氯苯基)-1(2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流反应7小时，冷却至室温，减压蒸掉甲苯，将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到纯的白色固体2-(4-氯苯基)-6-((4-硝基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.371克)，产率为93.8％。
结构式如下：
分子式：C19H14ClN3O5
分子量：399.78
性状：白色固体
熔点：199-201℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.44(dd，1H，J＝5.5，10.3Hz)，4.49(dd，1H，J＝4.4，10.3Hz)，4.60(dd，1H，J＝9.8，13.6Hz)，4.72(dd，1H，J＝3.8，13.6Hz)，5.20-5.23(m，1H)，7.02(d，2H，J＝9.2Hz)，7.29(s，1H)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz)，7.75(d，2H，J＝8.5Hz)，8.24(d，2H，J＝9.2Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1741(C＝O)，1592(C＝C)，1531(C＝N)，1343(N＝O)，1083(C-Cl)cm-1.
质谱数据如下：
MS(EI)：m/z 399.9(M+).
实施例9：
2-(4-氯苯基)-6-((2-硝基苯氧基)甲基)-6，-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备
1)将3.76克(0.015摩尔)3-(4-氯苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.53克(0.015摩尔)3-(2-硝基苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩尔)碳酸钾，氮气保护下搅拌回流15小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到3-(4-氯苯基)-1(2-羟基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.178克)，收率为77.5％。
2)在0.891克(0.002摩尔)3-(4-氯苯基)-1(2-羟基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩尔)氢氧化钾，搅拌回流反应2小时。冷至室温，减压蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调PH值为4～5时出现白色固体，过滤得纯品；母液用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有机相用水洗两次(每次20毫升)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得黄色固体，用乙醇重结晶得白色固体3-(4-氯苯基)-1(2-羟基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸，共得到产品0.742克，产率为88.9％。
3)在0.417克(0.001摩尔)3-(4-氯苯基)-1(2-羟基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流反应7小时，冷却至室温，减压蒸掉甲苯，将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到纯的白色固体2-(4-氯苯基)-6-((2-硝基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.373克)，产率为93.4％。
结构式如下：
分子式：C19H14ClN3O5
分子量：399.78
性状：白色固体
熔点：194-197℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.44(dd，1H，J＝6.3，10.0Hz)，4.53(dd，1H，J＝4.0，10.0Hz)，4.67(dd，1H，J＝10.0，13.8Hz)，4.78(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.18-5.24(m，1H)，7.16(t，2H，J＝8.0Hz)，7.26(s，1H)，7.41(d，2H，J＝7.8Hz)，7.59(t，1H，J＝8.0Hz)，7.75(d，2H，J＝7.8Hz)，7.91(d，1H，J＝8.0Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1730(C＝O)，1610(C＝C)，1519(C＝N)，1339(N＝O)，1088(C-Cl)cm-1.
质谱数据如下：
MS(EI)：m/z 399.9(M+).
实施例10：
2-(4-氯苯基)-6-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备
1)将3.76克(0.015摩尔)3-(4-氯苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.70克(0.015摩尔)3-(2-甲氧基苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩尔)碳酸钾，氮气保护下搅拌回流反应16小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到3-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.858克)，收率为90.7％。
2)在0.861克(0.002摩尔)3-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩尔)氢氧化钾，搅拌回流反应3小时。冷至室温，减压蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调PH值为3～4时出现白色悬浮物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有机相用水洗两次(每次20毫升)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得白色固体3-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.727克)，产率为90.6％。
3)在0.402克(0.001摩尔)3-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流8小时，冷却至室温，减压蒸掉甲苯，将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到纯的白色固体2-(4-氯苯基)-6-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.373克)，产率为93.4％。
结构式如下：
分子式：C20H17ClN2O4
分子量：384.81
性状：白色固体
熔点：190-192℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.85(s，3H)，4.32(dd，1H，J＝6.8，10.4Hz)，4.44(dd，1H，J＝4.2，10.4Hz)，4.63(dd，1H，J＝9.7，13.8Hz)，4.76(dd，1H，J＝3.7，13.8Hz)，5.13-5.19(m，1H)，6.91(d，2H，J＝7.3Hz)，7.00(t，2H，J＝7.3Hz)，7.25(s，1H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1740(C＝O)，1591(C＝C)，1510(C＝N)，1084(C-Cl)cm-1.
质谱数据如下：
MS(EI)：m/z 384.8(M+).
实施例11：
2-(4-甲氧基苯基)-6-(苯氧甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备
1)将3.69克(0.015摩尔)3-(4-甲氧基苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.25克(0.015摩尔)3-苯氧基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩尔)碳酸钾，氮气保护下搅拌回流反应15小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.068克)，收率为85.3％。
2)在0.792克(0.002摩尔)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩尔)氢氧化钾，搅拌回流反应2小时。冷至室温，减压蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调PH值为4～5时出现油状物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有机相用水洗两次(每次20毫升)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色固体，用乙醇重结晶得白色固体1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.638克)，产率为86.7％。
3)在0.368克(0.001摩尔)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流反应8小时，冷却至室温，减压蒸掉甲苯，将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色固体，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体2-(4-甲氧基苯基)-6-(苯氧甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.197克)，产率为56.2％。
结构式如下：
分子式：C20H18N2O4
分子量：350.37
性状：白色固体
熔点：143-146℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.85(s，3H)，4.30(dd，1H，J＝6.4，10.2Hz)，4.40(dd，1H，J＝4.3，10.2Hz)，4.55(dd，1H，J＝9.7，13.7Hz)，4.70(dd，1H，J＝3.8，13.7Hz)，5.12-5.18(m，1H)，6.91(d，2H，J＝7.4Hz)，6.96(d，2H，J＝6.8Hz)，7.02(t，1H，J＝7.4Hz)，7.21(s，1H)，7.31(t，2H，J＝7.4Hz)，7.74(d，2H，J＝6.8Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1748(C＝O)，1613(C＝C)，1499(C＝N)cm-1.
质谱数据如下：
MS(EI)：m/z 350.8(M+).
实施例12：
6-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备
1)将3.69克(0.015摩尔)3-(4-甲氧基苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.77克(0.015摩尔)3-(4-氯苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩尔)碳酸钾，氮气保护下搅拌回流反应15小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，体积比)，得到1-(3-(4氯苯氧基-)-2羟基丙基-)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.552克)，收率为70.5％。
2)在0.861克(0.002摩尔)1-(3-(4氯苯氧基-)-2羟基丙基-)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.336克(0.006摩尔)氢氧化钾，搅拌回流反应2小时。冷至室温，减压蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调PH值为4～5时出现白色油状物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有机相用水洗两次(每次20毫升)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得白色固体1-(3-(4氯苯氧基-)-2羟基丙基-)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.759克)，产率为94.3％。
3)在0.403克(0.001摩尔)1-(3-(4氯苯氧基-)-2羟基丙基-)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流反应7小时，冷却至室温，减压蒸掉甲苯，将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到略带黄色粗品，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体6-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.332克)，产率为86.5％。
结构式如下：
分子式：C20H17ClN2O4
分子量：384.81
性状：白色固体
熔点：168-171℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.85(s，3H)，4.28(dd，1H，J＝6.1，10.2Hz)，4.35(dd，1H，J＝4.3，10.2Hz)，4.54(dd，1H，J＝9.7，13.7Hz)，4.70(dd，1H，J＝3.8，13.7Hz)，5.12-5.16(m，1H)，6.85(d，2H，J＝8.9Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.21(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8.9Hz)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1735(C＝O)，1613(C＝C)，1492(C＝N)，1093(C-Cl)cm-1.
质谱数据如下：
MS(EI)：m/z 384.8(M+).
实施例13：
2-(4-甲氧基苯基)-6-((4-硝基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备
1)将3.69克(0.015摩尔)3-(4-甲氧基苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.53克(0.015摩尔)3-(4-硝基苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩尔)碳酸钾，氮气保护下搅拌回流反应15小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到1-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.874克)，收率为88.8％。
2)在0.882克(0.002摩尔)1-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩尔)氢氧化钾，搅拌回流反应2小时。冷至室温，减压蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调PH值为3～4时出现黄色油状物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有机相用水洗两次(每次20毫升)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用乙醇重结晶得白色固体1-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.744克)，产率为90.1％。
3)在0.413克(0.001摩尔)1-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流反应7小时，冷却至室温，减压蒸掉甲苯，将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到略带黄色粗品，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体2-(4-甲氧基苯基)-6-((4-硝基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.308克)，产率为78.0％。
结构式如下：
分子式：C20H17N3O6
分子量：395.37
性状：白色固体
熔点：173-175℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.85(s，3H)，4.42(dd，1H，J＝5.6，10.2Hz)，4.46(dd，1H，J＝4.4，10.2Hz)，4.57(dd，1H，J＝9.8，13.7Hz)，4.70(dd，1H，J＝3.8，13.7Hz)，5.17-5.22(m，1H)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.01(d，2H，J＝9.2Hz)，7.23(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，8.23(d，2H，J＝9.2Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1736(C＝O)，1613(C＝C)，1534(C＝N)，1345(N＝O)cm-1.
质谱数据如下：
MS(EI)：m/z 395.8(M+).
实施例14：
2-(4-甲氧基苯基)-6-((2-硝基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备
1)将3.69克(0.015摩尔)3-(4-甲氧基苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.53克(0.015摩尔)3-(2-硝基苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩尔)碳酸钾，氮气保护下搅拌回流反应15小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，体积比)，得到1-(2-羟基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.206克)，收率为78.7％。
2)在0.882克(0.002摩尔)1-(2-羟基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩尔)氢氧化钾，搅拌回流反应2小时。冷至室温，减压蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调PH值为3～4时出现黄色油状物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有机相用水洗两次(每次20毫升)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用乙醇重结晶得白色固体1-(2-羟基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.726克)，产率为87.9％。
3)在0.413克(0.001摩尔)1-(2-羟基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流反应7小时，冷却至室温，减压蒸掉甲苯，将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到略带黄色的粗品，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体2-(4-甲氧基苯基)-6-((2-硝基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.269克)，产率为65.1％。
结构式如下：
分子式：C20H17N3O6
分子量：395.37
性状：白色固体
熔点：165-167℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.83(s，3H)，4.43(dd，1H，J＝6.3，10.0Hz)，4.51(dd，1H，J＝4.0，10.0Hz)，4.62(dd，1H，J＝10.0，13.8Hz)，4.74(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.15-5.21(m，1H)，6.94(d，2H，J＝6.8Hz)，7.13(t，2H，J＝6.8Hz)，7.19(s，1H)，7.57(t，1H，J＝6.8Hz)，7.72(d，2H，J＝6.8Hz).7.89(d，1H，J＝6.8Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1744(C＝O)，1611(C＝C)，1526(C＝N)，1345(N＝O)，845(C-N)cm-1.
质谱数据如下：
MS(ESI)：m/z 396.3(M+1+).
实施例15：
6-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制备
1)将3.69克(0.015摩尔)3-(4-甲氧基苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2.70克(0.015摩尔)3-(2-甲氧基苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩尔)碳酸钾，氮气保护下搅拌回流反应15小时。冷至室温，减压蒸出乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到1-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.984克)，收率为78.0％。
2)在0.852克(0.002摩尔)1-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩尔)氢氧化钾，搅拌回流2小时。冷至室温，减压蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的盐酸溶液调PH值为4～5时出现油状物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有机相用水洗两次(每次20毫升)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得白色固体1-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.746克)，产率为93.7％。
3)在0.398克(0.001摩尔)1-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩尔)对甲苯磺酸，搅拌回流反应9小时，冷却至室温，减压蒸掉甲苯，将剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗两次(每次20毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到纯的白色固体6-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.375克)，产率为97.6％。结构式如下：
分子式：C21H20N2O5
分子量：380.39
性状：白色固体
熔点：160-163℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.83(s，6H)，4.29(dd，1H，J＝6.8，10.4Hz)，4.41(dd，1H，J＝4.3，10.4Hz)，4.58(dd，1H，J＝9.6，13.8Hz)，4.73(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.11-5.17(m，1H)，6.89(d，2H，J＝7.6Hz)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.00(t，2H，J＝7.6Hz)，7.18(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1744(C＝O)，1613(C＝C)，1508(C＝N)cm-1.
质谱数据如下：
MS(ESI)：m/z 381.4(M+1+).
Claims (10)
1.下述通式(I)的化合物，
其中：
X代表氢、C1～4直链或支链烷基、烷氧基、卤素、硝基之一；
Y代表氢、C1～4直链或支链烷基、烷氧基、卤素、硝基之一。
2.按照权利要求1所述的化合物，其特征是：
X代表氢、2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一；
Y代表氢、2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一。
3.按照权利要求2所述的化合物，其特征是：
X代表H、4-OCH3、4-Cl之一；
Y代表H、4-Cl、4-NO2、2-NO2、2-OCH3之一。
4.权利要求1～3之一所述的化合物的制备方法，包括下述步骤：
将3-芳氧基-1，2-环氧丙烷与3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯以摩尔数比为(1～1.5)∶1的比例加入到极性溶剂或非极性溶剂中，以摩尔比为吡唑化合物1～2倍的量加入缚酸剂，在0℃～回流温度下，反应1～30小时；减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯，其体积比是(1～5)∶1，得到1-(2-羟基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的衍生物；
将上述产物与碱以摩尔数比为1∶(1～6)的比例加入到极性溶剂中进行碱性水解，回流反应1～8小时；蒸出溶剂，剩余物溶于水中，用10％的盐酸溶液调pH值为3～5，过滤，得到白色固体产物，即为1-(2-羟基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸的衍生物；
将得到的1-(2-羟基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸衍生物与催化剂以其摩尔数比为1∶(0.1～1)的比例加入到极性溶剂或非极性溶剂中，回流反应7～9小时；蒸出溶剂，向剩余混合物加入乙酸乙酯，用1/3～1/2乙酸乙酯体积量的饱和碳酸钠洗2～3次，再用同饱和碳酸钠等体积量的水洗2～3次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得产物；用乙酸乙酯重结晶制得高纯度6-(芳氧甲基)-2-芳基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物。
5.如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征是：所述1-(2-羟基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸的衍生物制备中，在得到白色固体产物后，以下述方法进一步提高收率：母液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，再得白色固体产物，合并得到的白色固体产物，即为1-(2-羟基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸的衍生物。
6.如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征是：所述的3-芳氧基-1，2-环氧丙烷与3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯摩尔数比为(1～1.3)∶1；所述的1-(2-羟基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物与碱以摩尔数比为1∶(1.5～3)；所述的1-(2-羟基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸衍生物与催化剂的摩尔数比为1∶(0.2～0.4)。
7.如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征是：所述展开剂石油醚/乙酸乙酯的体积比是(1～4)∶1。
8.如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征是：所述的极性溶剂是甲醇，乙醇，乙腈，氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃之一；所述非极性溶剂是苯，甲苯之一。
9.如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征是：所述的缚酸剂是碳酸锶，碳酸钠，碳酸钾之一；所述的碱为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾之一；所述的催化剂为硫酸，苯磺酸，对甲苯磺酸之一。
10.如权利要求9所述的化合物的制备方法，其特征是：所述的缚酸剂是碳酸钾；所述的碱为氢氧化钾；所述的催化剂为对甲苯磺酸。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN102584829A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-07-18 | 山东大学 | 吡唑并吡嗪二酮衍生物及其应用 |
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Open date: 20070509 |