KR930009795B1

KR930009795B1 - 포르스콜린(forskolin) 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR930009795B1
Application number: KR1019860009622A
Authority: KR
Inventors: 도찌로오 다데에; 다까시 다까히라; 고오와 야마시다; 마사오 사꾸라이; 아끼라 시오자와; 가즈히사 나리다
Original assignee: 닛뽕 가야꾸 가부시기가이샤; 사까노 쓰네가즈
Priority date: 1985-11-15
Filing date: 1986-11-14
Publication date: 1993-10-11
Also published as: ATE72432T1; CN1016507B; HU202515B; AU6510786A; ES2037656T3; EP0222413A3; EP0222413A2; AU591196B2; US4954642A; CA1337527C; CN86107826A; KR870005005A; EP0222413B1; DE3683828D1; HUT46317A

Abstract

내용 없음.

Description

포르스콜린(forskolin) 유도체의 제조방법

본 발명은 양성 변력 작용(陽性變力作用), 혈압 강하 작용 및 아데닐레이트 시클라아제(adenylate cyclase) 활성화 작용을 가진 신규 포르스콜린(forsklin) 유도체 및 생리학적으로 허용되는 그들 염의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 포르스콜린 유도체는 다음 일반식(I)으로 표시된다.

위의 일반식에서, I, R¹이 수소이고, R⁴가 비닐, 에틸 또는 사이클로프로필일 때, (1) R²와 R³중의 하나는 일반식

의 잔기(R⁵또는 R⁶는 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 함께 결합하여 임의로 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 저급 알킬렌쇄를 형성하며, m은 1 내지 5의 정수)이고, R²및 R³의 나머지 하나는 수소 또는 일반식 CO(CH₂)_nX의 잔기(X는 수소 또는

이고, R⁷및 R⁸은 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 함께 결합하여 임의로 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 저급 알킬렌쇄를 형성하며, n은 1 내지 5의 정수)를 나타내고, (2) R²는 수소 또는 -COCH₂CH₂CO₂H이고, R³는 수소, -COCH₃, -COCH₂CH₂CH₂CO₂H 또는 -COCH(OH)CH₂OH(단, R²가 수소일 때는 R³는 최후 두 잔기중의 하나임.)를 나타내며, Ⅱ. R¹이 일반식 CO(CH₂)_pCO₂H 또는

의 잔기(R⁹또는 R¹⁰는 각각 수소 또는 저급 알킬이고 p는 0 내지 5의 정수이고, q는 1 내지 5의 정수)일 때 R²는 수소이고, R³는 아세틸, R⁴는 비닐이다.

양성 변력 작용, 혈압 강하 작용 및 아데닐레이트 시클라아제 활성화 작용을 가진 포르스콜린은 이미 알려져 있다[참조 : 일국 특허 출원 공개공보 제 79015/77호 및 Arzneim. -Forsch., 31, 1248(1981)].

그러나, 포르스콜린은 수용성이 매우 약해 실온에서 0.0026%밖에 용해되지 않기 때문에 이를 투여하기 위하여는 특수 약제 설비가 필요하다. 따라서, 수용성 포르스콜린의 개발이 요망되었다.

본 발명자들은 수용성이 높으 포르스콜린 유도체의 개발을 위해 꾸준히 노력하여 드디어 본 발명의 포르스콜린 유도체 및 그 제법을 발명하기에 이르렀다.

본 발명의 포르스콜린 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그 염은 산성, 중성 또는 염기성 용액중에서는 포르스콜린 보다 용해성이 높으며, 한편 양성 변력 작용, 혈압 강하 작용 및 아데닐레이트 시클라아제 활성화 작용을 나타낸다.

상기 일반식(I)에서 저급 알킬기는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 같은 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다. 임의로 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수도 있는 저급 알킬렌쇄는, 예컨대 -(CH₂)₂-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₂-

-(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-와 같은 C₃~C₅쇄이다.

또, 일반식(Ⅰ)에서 R²또는 R³중의 하나로 표시되는

잔기는, 예컨대 디메틸아미노아세틸, 디에틸아미노아세틸, 디에틸아미노프로피온일, 부틸아미노아세틸, 디메틸아미노프로피온일, 디메틸아미노부티릴, 피롤리디노부티릴, 피롤리디노아세틸, 피페라지노아세틸 또는 모르폴리노아세틸기이다. R²및 R³중의 나머지 하나가 나타내는 -CO(CH₂)_nX잔기는, 예컨대 아세틸, 프로피온일, 부티릴 또는 상기 아미노아세틸기중의 하나이다. 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R³가 아세틸기 등의 저급 알킬카르보닐기이고, R²는

로서 m은 1 내지 4의 정수이고, R⁵및 R⁶가 저급 알킬인 화합물을 그 예로 들 수 있다.

다음에 일반식(I)의 화합물의 제조 방법을 기술한다.

1. 일반식(I)에서 R¹및 R²가 모두 수소 원자이고, R³가

인 아래 일반식(X)의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.

(1) 7-데아세틸포르스콜린(deacetylforskolin)(R¹=R²=R³=H, R⁴=-CH=CH₂), 또는 7-데아세틸-14, 15-디하이드로포르스콜린(R¹=R²=R³=H, R⁴=-CH₂CH₃) 또는 13-사이클로프로필-7-데아세틸-14, 15-디노르포르스콜린(R¹=R²=R³=H, R⁴=사이클로프로필)을 아래 일반식(II)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 축합시킨다.

위의 일반식에서 R⁵, R⁶및 m 은 상술한 바와 같다.

(2) 7-데아세틸포르스콜린 또는 7-데아세틸-14, 15-디하이드로포르스콜린 또는 13-사이클로프로필-7-데아세틸-14, 15-디노르포르스콜린을 일반식(III)을 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 축합시킨 후 축합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시킨다.

Y-(CH₂)_m-COOH (III)

위의 일반식에서 Y는 할로겐 원자이거나 알킬- 또는 아릴설포닐옥시기이고, m과 R⁵및 R⁶는 상술한 바와 같다.

(3) 7-데아세틸포르스콜린 또는 7-데아세틸-14, 15-디하이드로포르스콜린 또는 13-사이클로프로필-7-데아세틸-14, 15-디노르포르스콜린을 일반식(V)을 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 축합시킨고 후 축합물을 일반식(VI)의 화합물과 반응시킨다.

CH=CH₂-(CH₂)_m/-2-COOH (V)

위의 일반식에서 m'는 2 내지 4의 정수이다.

일반식(II), (III) 및 (V)의 카르복실산을 상기 축합반응 (1), (2) 및 (3)에서 각각 사용하는 경우, 축합반응을 디사이클로헥실카르보디이미드, 다사이클로헥실카르보디이미드+4-디메틸아메노피리딘, 카르보닐디이미다졸 또는 디페닐포스포릴아미드 존재하에 벤젠, 클로로포름, 에테르 또는 에틸아세테이트 같은 용매중에서 0.5 내지 72시간 동안, 바람직하기로는 2 내지 48시간 동안, -20℃ 내지 200℃의 온도에서, 통상은 얼음 냉각하의 온도 내지 사용되는 용매의 비점 근처의 온도에서 실시함으로써 바람직한 결과를 얻을 수 있다.

일반식(II)의 화합물은 예컨대 디메틸아미노아세트산, 부틸아미노아세트산, 디에틸아미노아세트산, 피롤리디노아세트산, 피페라지노아세트산, 모르폴리노아세트산, 디메틸아미노프로피온산 및 피롤리디노부티르산 등을 들 수 있다.

일반식(III)의 화합물은 예컨대 할로아세트산(예 : 클로로아세트산 및 브로모아세트산), 클로로프로피온산, 클로로부티르산, 클로로발레르산, 메탄설포닐옥시아세트산, p-톨루엔설포닐옥시부티르산 및 메탄설포닐옥시발레르산 등이 있다.

일반식(V)의 화합물은 그 예로 아크릴산, 메타크릴산, 비닐아세트산 및 알릴아세트산 등을 들 수 있다.

일반식(II), (III) 및 (V)의 화합물을 상기 축합반응(1), (2) 및 (3)에서 각각 반응성 유도체 형태로 사용하는 경우, 피리딘 또는 트리에틸아민 같은 염기 존재하에 벤젠, 클로로포름, 에테르 또는 에틸아세테이트 같은 용매 존재하에 0.5 내지 72시간 동안, 바람직하기로는 2 내지 48시간 동안, 얼음 냉각하의 온도 내지 사용 용매의 비점 근처의 온도에서 반응을 실시함으로써 바람직한 결과를 얻을 수 있다.

축합반응에 적합한 반응성 유도체는, 예컨대 산할로겐화물, 산무수물, 혼합산 무수물 및 로이히 무수물(Leuchs anhydride) 등을 들 수 있다.

위의 반응 (2) 및 (3)에 있어서 일반식(IV)의 아민과의 반응은 디클로로메탄 같은 용매중에서 얼음 냉각하에 0.5 내지 5시간 교반하면서 실시한다.

일반식(IV)의 아민으로는 예컨대 디메틸아민, 부틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 피롤리딘 및 모르폴린 등이 있다.

(4) 표 1에 있는 화합물 No.26은 7-데아세틸포르스콜린을 피리딘 또는 트리에틸아민 같은 염기 존재하에 벤젠, 클로로포름, 에테르 또는 에틸아세테이트 같은 용매중에서 글루타르산 무수물과 반응시켜 부득한다. 이때, 반응을 얼음 냉각하의 온도 내지 사용 용매의 비점 근처의 온도에서 2 내지 48시간 실시하여 바람직한 결과를 얻는다.

(5) 화합물 No.27은 7-데아세틸포르스콜린을 글리세르산 또는 그 반응성 유도체와 축합반응시켜 수득한다. 글리세르산을 축합반응에 사용하는 경우, 디사이클로헥실카르보디이미드, 디사이클로헥실카르보디이미드+4-디메틸아미노피리딘, 카르보닐디이미다졸 또는 디페닐포스포릴아지드 존재하에 벤젠, 클로로포름, 에테르 또는 에틸 아세테이트 같은 용매중에서 2 내지 48시간 얼음 냉각하의 온도 내지 사용 용매의 비점 근처의 온도에서 반응시켜 바람직한 결과를 얻는다. 글리세르산의 반응성 유도체를 축합반응에 사용하는 경우, 피리딘 또는 트리에틸아민 같은 염기 존재하에 벤젠, 클로로포름, 에테르 또는 에틸아세테이트 같은 용매중에서 반응을 실시한다. 반응을 2 내지 48시간 얼음 냉각하의 온도 내지 사용 용매의 비점 근처의 온도에서 실시함으로써 좋은 결과를 얻을 수 있다.

반응성 유도체로는 예컨대 산할로겐화물, 산무수물, 혼합산 무수물 및 로이히 무수물 등을 들 수 있다.

2. 일반식(I)에는 R¹과 R³가 모두 수소 원자이고, R²가 수소 이외의 것인 다음 일반식(X')의 화합물은 위의 방법 1에서 수득한 7-치환 포르스콜린, 7-치환-14, 15-디하이드로포르스콜린 또는 7-치환 포르스콜린, 7-치환-13-사이클로프로필-14, 15-디노르포르스콜린의 7-위치의 치환기를 6-위치로 전위시켜 제조할 수 있다.

이같은 자리옮김반응(rearrangement)은 상기 7-치환 화합물을 0.1 내지 10당량, 바람직하기로는 1 내지 3당량의 알칼리 금속의 수소화물, 수산화물 또는 탄산염(예 : NaOH, KOH, K₂CO₃또는 NaH)같은 무기 염기나 트리(저급 알킬)아민(예 : 트리에틸아민) 또는 1, 8-디아자비사이클로[5, 4, 0]-7-운덴센 같은 유기 염기와 유기 용매(예 : 디메틸설폭사이드, N, N-디메틸포름아미드, 메탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산 또는 테트라히드로푸란)중에서, 또는 이들 각 유기 용매와 물의 혼합액, 바람직하기로는 N, N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 물의 혼합 용매중에서 반응시켜 달성할 수 있다. 반응은 1분 내지 48시간 동안 약 -20℃ 내지 약 200℃의 온도, 통상은 얼음 냉각하의 온도 내지 사용 용매의 비점 근처의 온도에서 실시하며, 바람직하기로는 실온에서 30분 내지 1시간 실시하는 것이 좋다.

일반식(X')의 화합물은 상술한 축합반응 1-(2) 또는 1-(3)에 의해 생성된 중간체를 상기 방법 2와 동일한 방법으로 처리한 후 상기 일반식(Ⅳ)의 아민 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

3. 일반식(I)에서 R²가 -COCH₂CH₂COOH이고, R¹및 R²가 모두 수소원자인 아래 일반식(X")의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.

7-위치에 치환기 -OCOCH₂CH₂COOH를 갖는 포르스콜린은 글르타르산 무수물 대신 숙신산 무수물을 사용하여 상기 1-(4)의 방법에 따라 제조하는데, 여기서 7-위치상의 치환기가 6-위치로 전위된다.

이러한 자리옮김반응은 상기 7-치환 포르스콜린을 0.1 내지 10당량, 바람직하기로는 1 내지 3당량의 무기 염기(예 : NaOH, KOH, K₂CO₃또는 NaH)나 유기 염기(예 : 트리에틸아민 또는 1, 8-디아자비사이클로[5, 4, 0]-7-운덴센)과 극성 용매(예 : 디메틸설폭사이드, N, N-디메틸포름아미드, 메탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산 또는 테트라히드로푸란)중에서, 또는 이들 각 유기 용매와 물의 혼합액, 바람직하기로는 N, N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 물의 혼합 용매중에서 반응시켜 달성할 수 있다. 반응은 1분 내지 48시간 동안 얼음 냉각하의 온도 또는 사용 용매의 비점 근처의 온도에서 실시하며, 바람직하기로는 실온에서 30분 내지 1시간 실시하는 것이 좋다.

4. 일반식(I)에서 R¹이 수소이고, R²및 R³가 모두 수소가 아닌 아래 일반식(X'")의 화합물은 다음 방법의 하나에 따라 제조할 수 있다.

(1) 상기 방법 2에 따라 수득한 6-치환 7-데아세틸포르스콜린, 6-치환 7-데아세틸-14, 15-디하이드로포르스콜린 또는 6-치환 13-사이클로프로필-7-데아세틸-14, 15-디노포르스콜린이나 상술한 방법에 따라 수득한 6-알카노일-7-아세틸포르스콜린을 아래 일반식(VI)의 화합물 또는 그 반응성 유도체와 상기 1-(1)과 동일한 방법으로 축합시킨다.

Y-(CH₂)_m-COOH (VI)

위의 일반식에서 Y 및 m은 구조식(III)에서와 동일하다.

일반식(VI)의 화합물은 예컨대 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 그리고 위에서 일반식(II)의 화합물로 제시한 산 등을 들 수 있다.

(2) 제조 목적 화합물이 7-위치에 질소 함유 치환기를 갖는 경우에 이 화합물은 위의 방법 2에 따라 제조한 6-치환 7-데아세틸포르스콜린, 6-치환 7-데아세틸-14, 15-디하이드로포르스콜린, 6-치환 7-데아세틸-13-사이클로프로필-14, 15-디노르포르스콜린 및 6-알카노일-7-데아세틸포르스콜린 중의 하나를 사용하여 상기 1-(2) 또는 1-(3)의 방법과 유사하게 반응을 실시하여 수득할 수 있다.

(3) 일반식(Ⅰ)에서 R¹이 수소이고, R²가 -COCH₂CH₂COOH이고, R³가 -COCH₃, -COCH₂CH₂CH₂COOH 또는 -COCH(OH)CH₂OH인 화합물은 먼저 상기 방법 3에 따라 6-(2-카르복시에틸카르보닐)-7-데아세틸포르스콜린을 제조한 후, 상기 방법 1-(4) 또는 1-(5)에 따라 생성물을 아세트산 또는 그 반응성 유도체와 반응시키거나 아실화시켜 제조할 수 있다.

상술한 방법 1 내지 4에서 알 수 있는 바와 같이, 출발물질인 7-데아세틸포르스콜린 또는 그 유도체의 1-위치의 OH기는 아실기(예 : 아세틸), 에테르기(예 : 메톡시) 또는 실릴에테르(예 : t-부틸디메틸실릴)로 보호되며, 이 보호된 화합물을 사용하여 반응을 실시하고 반응 최종 과정에서 보호기를 제거시킴으로써 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수도 있다.

5. 일반식(Ⅰ)에서 R⁴가 에틸 또는 사이클로프로필인 화합물, 즉 6- 및/또는 7-디(또는 모노)-치환-13-에틸(또는 사이클로프로필인)-14, 15-디노르포르스콜린은 상기 방법 1, 2 또는 3에 따라 제조한 6- 및/또는 7-디(또는 모노)-치환 포르스콜린을 수소화 반응시키거나 그것을 팔라듐 아세테이트 같은 촉매 존재하에 디아조메탄과 반응시켜 제조할 수 있다.

6. 일반식(I)에서 R¹이 CO(CH₂)_pCOOH 또는

인 아래 일반식(가)의 화합물은 일반식(나)의 화합물을 일반식(다)의 카르복실산 또는 그 반응성 유도체와 -20℃ 내지 200℃에서 용매중에서 반응시켜 제조할 수 있다.

위의 일반식에서 R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, p 및 q는 위에서 정의한 바와 같다.

7. 아래 일반식(VII)의 6-아미노알킬카르보닐포르스콜린, 6-아미노알킬카르보닐-14, 15-디하이드로포르스콜린, 13-사이클로프로필-6-아미노알킬카르보닐-14, 15

-디노르포르스콜린은 아래 일반식(VIII)의 6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸포르스콜린, 6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디하이드로포르스콜린 또는 13-사이클로프로필-6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디노르포르스콜린을 일반식(IX)

의 화합물 또는 그 반응성 유도체와 용기용매(예 : 디클로로메탄, 1, 2-디클로로메탄, 클로로포름 또는 디에틸에테르)중에서 또는 이들 각 용매와 물의 혼합액중에서 -20℃ 내지 250℃, 바람직하기로는 -5℃ 내지 사용 용매의 비점 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

HOOC(CH₂)_nX (IX)

위의 일반식에서 R⁴, R⁵, R⁶, m, n 및 X는 위에서 정의한 바와 같다.

출발물질인 일반식(VIII)의 6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸포르스콜린, 6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디노르포르스콜린 또는 13-사이클로프로필-6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디노르포르스콜린은 염기와 일반식(X)의 7-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸포르스콜린 또는 13-사이클로프로필아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디노르포르스콜린을 극성 용매중에서 반응시켜 -

잔기를 6-위치로 전위시켜 제조할 수 있다.

위의 일반식에서 R⁴, R⁵, R⁶및 m은 위에서 정의한 바와 같다.

상술한 방법 1 내지 6에서 알 수 있는 바와 같이, 일반식(I)의 본 발명의 화합물은 R¹, R²또는 R³가 카르복실, 하이드록실 또는 아미노이며, 이들이 아실기(예 : 아세틸), 에스테르기(예 : 메틸에스테르, 에틸에스테르), 에테르기(예 : 메톡시, 아세토나이드) 또는 실릴에테르기(예 : t-부틸디메틸실릴에테르)로 보호된 화합물을 중간체로 사용하고 최종 반응과정에서 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.

특별히 기재하지 않는 한 상기 반응들은 디클로로메탄, 1, 2-디클로로메탄 또는 클로로포름 같은 유기 용매 또는 이 유기 용매와 물의 혼합액중에서 실시하는 것이 바람직하다.

통상의 방법으로 반응 생성물 용액으로부터 본 발명의 화합물을 분리 정제하여 반응 조건과 사후 처리에 따라 유기 염기, 유리산 또는 염의 형태로 수득한다.

필요한 경우에는 유리 염기 또는 유리산을 통상의 방법에 따라 각각 염으로 전환시킬 수 있다. 유리 염기는 무기산 부가염(예 : 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염 또는 인산염)이나 유기산 부가염(예 : 포름산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 락트산 또는 메탄설폰산 등의 부가염)으로 전환시킬 수 있다.

유리산은 금속염(예 : 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염)이나 유기 염기의 염(예 : 4급 암모늄염 또는 피리디늄염)으로 전환시킬 수 있다.

R²또는 R³에 비대칭 탄소 원자를 가진 본 발명의 화합물은 이론적으로 광학 이성체가 존재할 수 있다. 따라서, 이들 이성체로 본 발명의 범위에 포함된다. 광학 이성체는 통상의 방법, 즉 크로마토그래피 또는 분별 결정 방법으로 분리할 수 있다.

상술한 방법에 따라 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 예는 다음 표 1에 나와 있다.

[표 1a]

[표 1b]

본 발명 화합물의 생리 활성을 다음과 같이 측정한다.

1. 양성 변력 작용 및 혈압 강하 작용

시험 동물로서 비글 순종 또는 혼혈의 암컷 또는 숫컷의 성장한 개를 사용하여 좌심실 내압을 측정하기 위해 나트륨 펜토바르비탈로 마취시킨 후 경동맥을 통해 각 시험 동물의 좌심실에 폴리에틸렌 튜브를 삽입한다. 한편, 혈압을 측정하기 위해 대퇴부 동맥에도 폴리에틸렌 튜브를 삽입한다. 각 폴리에틸렌 튜브를 혈압 변환기에 연결한 후 혈압기에 나타난 혈압을 계속하여 기록기에 기록한다. 또, 좌심실 내압의 상승 속도(dt/dt)를 미분계(differential meter)로 측정하고, 유사한 방법으로 계속하여 기록하여 변력 작용의 지표로 한다.

시험 화합물이 활성은 포르스콜린의 최대 효과에 대한 상대치로 나타낸다. 포르스콜린 30㎍/kg을 정맥주사하였을 때 나타나는 상승 속도(dp/dt)의 최대 증가 및 평균 혈압(MBP : mean blood pressure)의 최대 감소를 1로 가정하고, 시험 화합물의 활성을 시험 화합물 300㎍/kg 또는 30㎍/kg 정맥 주사 후 나타나는 결과의 상대값으로 나타낸다.

2. 아데닐레이트 시클라아제 활성화 작용

시험용 쥐의 심근 호모지네이트(homogenate)로 부터 수득한 막 획분을 아데닐레이트 시클라아제 시료로 사용한다[참조 : C.I.Drummond, D.L.Severson 및 L.Kunca

n, J.Biol.Chem., 246, 4166(1971)].

표지(label)된 ATP기질로부터 아데닐레이트 시클라아제에 의해 생성된 표지 cAMP를 살로몬 방법에 따라 측정한다.[참조 : Y.Salomon, C.Londos, M.Rodbell, Anal, Biochem., 58, 541(1974)]. 5mM의 ㎎cl₂, 20mM의 크레아틴 포스페이트, 100V/㎖의 크레아틴 포스포키나아제, 1mM의 cAMP 및 1mM의 [¹⁴C(U)]ATP(약 cpm/pmol) 및 포르스콜린 또는 시험 화합물(1μM)을 함유하는 25mM TrisㆍHCI(pH7.5)용액에 효소 표품(標品)을 가하여 반응을 개시하고 반응 혼합물의 최종량이 100㎕이 되도록 한다. 효소량은 막 단백질(membrane protein)로서 150 내지 200g/100μl로 한다. 37℃에서 10분간 반응시키고 2%의 소디움 도데실설페이트(SDS), 40M의 ATP 및 1.4mM의 cAMP를 함유하는 100㎕의 정지액(stop solution)(pH 7.5)을 가하여 반응을 정지시킨 후, 50㎕의 [³⁰H]cAMP(약 20,000cpm)를 가하여 cAMP의 회수율을 측정한 다음 cAMP를 도웩스(Dowex) 50수지 칼럼과 중성 알루미나 칼럼에서 크로마토그래피로 분리한 후 cAMP의 반사능을 측정한다.

시험 화합물(1μM)의 아데닐레이트 시클라아제 활성화 작용은 포르스콜린(1μM)의 작용을 기준으로 하여 백분율로 표시한다[n=4(화합물 No.10 및 No.17은 n=6화합물 No.38, 39, 41, 42는 n=2), 평균값±표준편차].

다음 표 2에 본 발명의 대표적 화합물에 대한 시험 1 및 2의 결과를 나타낸다.

[표 2] 포르스콜린 유도체의 생리 활성

3. 용해도

본 발명의 화합물의 용해도를 측정한 결과, 모든 화합물이 포르스콜린 보다 수용성이 훨씬 높은 것으로 나타났다.

본 발명의 포르스콜린 유도체는 통상의 포르스콜린에 비해 현저한 양성 변력 작용, 혈압 강하 작용과 아데닐레이트 시클라아제 활성화 작용 및 높은 수용성을 보유한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 만성 심부전 치료제, 혈압 강하제, 대뇌혈과 확정제 등의 치료제로서 효과적인 한편 cAMP의 특이한 조절에 의해 녹내장, 천식, 면역성 부전증, 종양 및 소화기 계통 질환의 치료에 매우 효과적이다. 이들 질환을 치료하는데 있어 적절한 투여량은 0.01 내지 30㎎/kg일(day)인데 이들은 투여 방법 및 질환 상태, 그리고 환자의 나이에 따라 결정된다.

본 발명의 바람직한 화합물은 6-디메틸아미노아세틸포르스콜린(화합물 No.10), 6-(3-디메틸아미노프로피온일)포르스콜린(화합물 No.17), 6-(4-디메틸아미노부티릴)포르스콜린(화합물 No.20), 7-데아세틸-7-(2, 3-디하이드록시프로피온일)포르스콜린(화합물 No.27), 6-(4-아미노부티릴)포르스콜린(화합물 No.36), 6-피롤리디노아세틸포르스콜린(화합물 NO.39) 및 6-(4-디메틸아미노부티릴)-4-14, 15-디하이드로포르스콜린(화합물 No.41)이다.이들 화합물 가운데 화합물 No.17, 20 및 30이 치료 효과를 비롯하여 다른 특성에 있어 특히 우수하다.

본 발명의 화합물은 약리학적으로 허용되는 적당한 담체와 혼합하여 정제, 과립제, 미세 과립제, 산제, 캡슐, 주사제 조성물, 좌약, 안약제, 경제, 연고제, 그리고 그밖에 약제학적 조성물 형태로 조제할 수 있는데 이들은 경구 또는 비경구 투여하는 것이다. 본 발명의 화합물은 종래의 포르스콜린에 비해 수용성이 높기 때문에 침제나 정맥 주사에 적합한 액상 제제로 만들 수 있다. 따라서, 비경구 투여를 하는 경우에도 본 화합물의 치료 효과를 크게 기대할 수 있다.

다음에 실시예를 통하여 본 발명의 더욱 상세히 설명하고져 하나 이들 실시예로서 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.

[실시예 1]

7-데아세틸-7-디메틸아미노아세틸포르스콜린(화합물 No.1)

250㎎의 클로로아세킬 클로라이드를 디클로로메탄에 용해시켜 된 용액 1㎖를 500㎎의 7-데아세틸포르스콜린, 250㎎의 피리딘 및 10㎖의 디클로로메탄의 혼합물에 얼음 냉각하에 가하고 실온에서 1시간 교반한다. 이어서, 75㎎의 피리딘 및 75㎎의 아세틸 클로라이드를 디클로로메탄에 용해시켜 된 용액 1㎖를 얼음 냉각하에 추가하고 실온에서 3시간 교반하여 반응을 완결시킨다. 생성물 용액을 감압하에 증발시켜 디클로로메탄 및 미반응물을 제거하여 유상(油狀)의 7-데아세틸-7-디클로로아세틸포르스콜린을 얻고 정제 처리를 아니한 채 다음 반응에 사용한다. 즉, 유상의 생성물을 10㎖의 디클로로메탄에 용해한 다음 3㎖의 디메틸아민을 얼음 냉각하에 가하고 혼합물을 1시간 교반하여 반응을 완결시킨다. 반응액을 감압하에 농축하고 물을 추가한 후 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층(추출액)을 물로 씻고 황상 마그네슘으로 건조처리한 후 여과하여 건조제를 분리 제거한다. 여액을 감압 농축하여 얻은 780㎎의 농축물을 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트로 용출하여 7-데아세틸-7-디메틸아미노아세틸포르스콜린 468㎎을 수득한다.

수율 : 76%(7-데아세틸포르스콜린 기준)

융점 : 162~166℃(헥산-에틸 아세테이트에서 재결정)

IR(nufjol)ν : 3450,3200,1735,1705cm^-1

MS m/z(상대강도) : 453(M⁺, 5), 357(6), 102(71), 59(52), 58(100).

결정질의 생성물을 디옥산에 용해시키고 디옥산에 용해된 동 몰량의 HCI을 가하여 생성물의 염산염을 수득한다.

융점 : 284~287℃(EtOH)

IR(nufjol)ν : 1740,1710cm^-1

화합물 No.2 내지 6도 상기 방법에 따라 수득할 수 있는데, 단 디메틸아민대신에 하기 표에 기재한 아민을 사용한다. 표의 기재 사항은 다음과 같다.

수율 : 7-데아세틸포르스콜린 기준

IR(nufjol)ν : cm^-1

MS : m/z(상대강도)

[표 3]

[실시예 2]

7-데아세틸-7-(3-디메틸아미노프로피온일)포르스콜린(화합물 No.7)

15g의 포르스콜린, 11.25g의 t-부틸디메틸클로로실란, 5.25g의 이미다졸 및 45㎖의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 21시간 교반하여 반응을 완결시킨다. 반응액을 물에 붓고 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 씻고 황상 마그네슘으로 건조 처리하여 여과하고 건조제를 제거한다. 여액을 감압하에 농축하여 조(組) 1-(t-부틸디메틸실릴)포르스콜린 21.63g을 수득한다.

이 유상 생성물 21.63g을 250㎖의 메탄올에 용해시키고 1N NaOH용액 40㎖을 얼음 냉가각하에 적가(滴加)한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하여 반응을 완결시킨 후 감압하에 농축한다. 물을 추가하고 농축물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 씻고 황산 마그네슘으로 건조처리하여 여과하고 건조제를 제거한다. 여액을 감압하에 농축하고 농축물 20g을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 헥산-에틸 아세테이트(5 : 1)로 용출하여 유상의 1-(t-부틸디메틸실린)-7-데아세틸포르스콜린 17.42g을 수득한다.

수율 : 99%(포르스콜린 기준)

IR(neat)ν : 3500,3300,1710cm^-1

MS m/z(상대강도) : 482(M⁺, 0.8), 466(100), 407(8), 311(20), 191(36), 75(100)

513㎎의 3-클로로프로피온일 클로라이드를 1.5g의 유상 생성물, 320㎎의 피리딘 및 10㎖의 디클로로메탄 혼합물에 적가한다. 실온에서 5시간 교반한후 320㎎의 피리딘 및 513㎎의 3-클로로프로피온일 클로라이드를 추가한다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하여 반응을 완결시킨 후 감압하에 농축한다. 물을 추가하고 농축물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 씻고 황산 마그네슘으로 건조 처리하여 여과하고 사용한 건조제를 제거한다. 여액을 농축하여 유상의 조 1-(t-부틸디메틸실릴)-7-(3-클로로프로피온일)-7-데아세틸포르스콜린 2.09g을 수득한다

이 유상 생성물 1g을 디클로로메탄에 용해시켜 된 용액 10㎖에 과량의 디메틸아민을 얼음 냉각하에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시킨다. 반응액을 농축하여 유상의 조 1-(t-부틸디메틸실릴)-7-데아세틸-7-(3-디메틸아미노프로피온일)포르스콜린 877㎎을 수득한다.

¹H-NMR(CDCI₃)δ : 5.44(1H, d, J=4.6Hz), 4.62(1H, br s), 4.60(1H, br s), 2.86(

6H, s), 1.70(3H, s), 1.45(3H, s), 1.33(3H, 2), 1.26(3H, s), 1.05(3H, s), 0.87(9H, s), 0.14

(3H, s), 0.02(3H, s)

상기 유상 생성물 865㎎이 용해된 메탄올 용액 10㎖에 4㎖의 트리플루오로아세트산을 얼음 냉각하에 가한다. 혼합물을 실온에서 43시간 교반하여 반응을 완결시킨 후 농축한다. 농축물을 묽은 염산으로 희석하여 에틸 아세테이트로 세척한다. 분리된 수성층을 28% 암모니아수로 알칼리성으로 한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 씻고 황산 마그네슘으로 건조 처리하여 여과하고 건조제를 제거한다. 여액을 농축시킨 후 헥산-디클로로메탄으로 재결정시켜 7-데아세틸-7-(3-디메틸아미노프로피온일)포로스콜린 283㎎을 수득한다.

수율 : 41%[1-(t-부틸디메틸실릴)-7-데아세틸포르스콜린 기준]

융점 : 150~153℃

Ms m/z(상대강도) : 467(M⁺, 2), 202(2), 159(8), 118(29), 92(61), 91(81), 58(100)

디메틸아민 대신 디에틸아민을 사용하여 화합물 No.25를 무색 기름 상태로 수득한다.

수율 : 69.1%

MS m/z(상대강도) : 495(M⁺)

[실시예 3]

7-데아세틸-7-(4-피롤리디노부티릴)포르스콜린(화합물 No.8)

800㎎의 4-클로로부티릴 클로라이드가 용해된 디클로로메탄 용액 10㎖를 1.3g의 7-데아세틸포르스콜린, 700㎎의 피리딘 및 40㎖의 디클로로메탄의 혼합물에 얼음 냉각하에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하여 반응을 완결시킨다. 반응액을 감압하에 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 헥산-에틸 아세테이트로 용출하여 유상의 7-(4-클로로부티릴)-7-데아세틸포르스콜린 1.27g을 수득한다.

¹H-NMR(CDCI₃)δ : 5.53(1H, d, J=5Hz), 4.58(1H, br s), 4.48(1H, br s), 3.64(2H

, t, J=6Hz), 2.62(2H, m), 2.18(4H, m), 1.73(3H, m), 3.45(3H, m), 1.35(3H, s), 1.27(3H,

s), 1.04(3H, s)

1.27g의 유상 생성물 20㎖이 피롤리딘 및 50㎖의 디클로로메탄의 혼합물을 실온에서 5일간 교반하여 반응을 완결시킨다. 반응액을 감압하에 농축하고 물을 추가하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 씻고 황산 마그네슘으로 건조 처리한 후 여과하고 건조제를 분리 제거한다. 여액을 감압하에 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 클로로포름-메탄올로 용출하여 7-데아세틸-7-(4-피롤리디노부티릴)포르스콜린 109㎎을 수득한다.

수율 : 6%(7-데아세틸포르스콜린 기준)

¹H-NMR(CDCI₃)δ : 5.37(1H, d, J=4Hz), 4.56(1H, m), 4.50(1H, m), 2.53(8H, m)

, 1.93(2H, m), 1.79(4H, m), 1.73(3H, s), 1.44(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(3H, s), 1.03(3H,

s)

MS m/z(상대강도) : 507(M⁺, 4), 199(3), 156(26), 140(10), 92(40), 91(52), 84

[실시예 4]

6-디메틸아미노아세틸-7-데아세틸포르스콜린(화합물 No.9)

실시예 1의 7-데아세틸-7-디메틸아미노아세틸포르스콜린 200㎎을 아세토니트릴-물(45 : 55) 혼합액에 용해시키고 1N NaOH수용액 0.8㎖를 추가한 후 실온에서 25분간 교반하여 반응을 완결시킨다. 반응액을 감압하에 농축하고 물을 추가한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 씻고 황산 마그네슘으로 건조 처리한 후 여과하고 건조제를 분리 제거한다. 여액을 감압하에 농축하고 농축물(242㎎)을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 아세토니트릴로 용출하여 6-디메틸아미노아세틸-7-데아세틸포르스콜린 176㎎을 수득한다.

수율 : 88%

융점 : 116~117℃(헥산-에틸 아세테이트)

IR(nujol)ν : 3410, 3200, 1750, 1720cm^-1

MS m/z(상대강도) : 453(M⁺, 5), 350(2), 237(2), 219(2), 104(15), 58(100)

결정질의 생성물을 디옥산에 용해새키고 디옥산에 용해된 동 몰량의 HCI을 가하여 생성물의 염산염을 수득한다.

융점 : 263~265℃(EtOH)

IR(nujol)ν : 3490, 3230, 2680, 1745, 1710cm^-1

다음 화합물은 상응하는 7-치환 7-데아세틸포르스콜린을 사용하여 동일한 자리 옮긴 반응에의해 수득할 수 있다.

[표 4]

[실시예 5]

6-디메틸아미노아세틸포르스콜린(화합물 No.10)

1g의 피리딘 및 75㎎의 아세틸 클로라이드의 혼합물을 587㎎의 6-디에틸아미노아세틸-7-데아세틸포르스콜린(화합물 No.9) 및 20㎎의 디클로로메탄의 혼합물에 가하고 실온에서 7시간 교반하여 반응을 완결시킨다. 물을 추가한 후 반응액을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 알칼리성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 황산나 마그네슘으로 건조 처리하고 건조제를 분리 제거한다. 여액을 농축하고 농축물 811㎎을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 헥산-에테르(1 : 3)로 용출하여 6-디메틸아미노아세틸 포르스콜린 444㎎을 수득한다.

수율 : 69%

융점 : 190~193℃(톨루엔)

IR(nujol)ν : 3100,1750,1730,1720cm^-1

¹H-NMRν : 5.86(1H, q, J=4Hz, J=2.7Hz), 5.56(1H, d, J=4.9Hz), 4.61(1H, br, s),

3.18(2H, s), 2.31(6H, s), 2.04(3H, s), 1.64(3H, s), 1.42(3H, s), 1.35(3H, s), 1.04(3H, s), 0.96(3H, s)

실시예 4와 마찬가지 방법으로 생성물의 염산염을 수득한다.

융점 : 255~266℃(EtOH)

IR(nujol)ν : 3240, 3130, 2400, 1750, 1725cm^-1

화합물 No.11 및 12를 본 실시예의 방법에 따라 제조하는데, 단 아세틸 클로라이드 대신 프로피온일 클로라이드 및 부티릴 클로라이드를 각각 사용한다.

한편, 화합물 No.15, 17, 18 및 20도 본 실시예의 방법에 따라 제조하는데, 단 6-디메틸아미노아세틸-7-데아세틸포르스콜린 대신 6-디에틸아미노아세틸-7-데아세틸포르스콜린(화합물 No.14), 6-(3-디메틸아미노프로피온일)-7-데아세틸포르스콜린(화합물 No.23), 6-(3-디에틸아미노프로피온일)-7-데아세틸포르스콜린(화합물 No.24), 6-(4-디메틸아미노부티릴)-7-데아세틸포르스콜린(화합물 No.19)을 각각 사용한다.

[표 5]

[실시예 6]

6-디메틸아미노아세틸-7-데아세틸-7-디메틸아미노아세틸포르스콜린(화합물 No.13)

700㎎의 6-디메틸아미노아세틸-7-데아세틸포르스콜린(화합물 No.9) 및 146㎎의 피리딘 및 10㎖와 디클로로메탄의 혼합물에 209㎎의 클로로아세틸 클로라이드를 얼음 냉각하에 방울씩 가한다. 반응 혼합물을 얼음 냉각하에 3시간 교반하여 반응을 완결시키고 농축한다. 농축물을 물로 희석하여 포화탄산 수소 나트륨 수용액으로 알칼리성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 씻고 황산 마그네슘으로 건조 처리하여 여과하고 건조제를 분리제거한다. 여액을 농축하여 백색 고체상의 7-클로로아세틸-7-데아세틸-6-디메틸아미노아세틸포르스콜린 749㎎을 수득한다.

백색 고체 749㎎이 용해된 디클로로메탄 용액 20㎖을 과량의 디메틸아민이 용해된 디클로로메탄 용액 20㎖에 얼음 냉각하에 적가하고 실온에서 1시간 교반하여 반응을 완결시킨다. 물을 추가한 후 반응액을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조 처리한 다음 여과하여 건조제를 분리 제거한다. 여액을 농축하고 농축물 728㎎을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 디클로로메탄-아세톤(2 : 1)으로 용출하여 6-디메틸아미노아세틸-7-디메틸아세틸포르스콜린 186㎎을 수득한다.

수율 : 23%(화합물 No.9 기준)

융점 : 180~183℃(헥산-에틸 아세테이트)

MS m/z(상대강도) : 538(M⁺, 58), 454(8), 104(100), 102(100)

상기 방법에 따라 6-아세틸-7-데아세틸포르스콜린을 6-아세틸-7-클로로아세틸-7-데아세틸포르콜린으로 전환시키고, 이를 디메틸아민과 반응시켜 6-아세틸-7-데아세틸-7-디메틸아미노아세틸포르스콜린(화합물 No.21)을 수득한다.

수율 : 88%(6-아세틸-7-데아세틸포르스콜린 기준)

¹H-NMR(CDCI₃)δ : 5.82(1H, q, J=4.7Hz, J=3.0Hz), 5.62(1H, d, J=4.4Hz), 4.61(

1H, br, s), 3.15(2H, AB⁴중선의 중심, J=17Hz), 2.37(6H, s), 2.09(3H, s), 1.66(3H, s), 1.

44(3H, s), 1.33(3H, s), 1.03(3H, s), 0.98(3H, s)

동일한 방법으로 4-클로로부티릴 클로라이드를 사용하여 6-아세틸-7-데아세틸포르스콜린을 6-아세틸-7-(4-클로로부티릴)-7-데아세틸포르스콜린으로 전환시킨다.

¹H-NMR(CDCI₃)δ : 5.83(1H, q, J=4.3Hz, J=3.1Hz), 5.55(1H, d, J=4.6Hz), 4.63(

1H, br, s), 3.52(2H, m), 2.38~2.6(4H, n), 2.10(3H, s), 2.04~2.2(3H, m), 1.67(3H, s), 1.

44(3H, s), 1.36(3H, s), 1.04(3H, s), 0.98(3H, s)

[실시예 7]

7-데아세틸-7-헤미글루타릴포르스콜린(화합물 No.26)

369㎎의 7-데아세틸포르스콜린, 342㎎의 글루타르산 무수물 및 5㎖의 피리딘으로 된 혼합물을 110℃에서 2시간 가열하여 반응을 완결시킨다. 반응액을 감압하에 농축하고 물을 추가한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황상 구리 수용액으로 씻고 황산 마그네슘으로 건조 처리하 후 여과하여 건조제를 분리 제거한다. 여액을 감압하에 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 흡착물을 헥산-아세트산(2 : 1) 및 클로로포름-메탄올(9 : 1)로 차례로 용출시켜 유상의 7-데아세틸-7-헤미글루타릴포르스콜린(화합물 No.26) 270㎎을 수득한다.

수율 : 56%

¹H-NMR(CDCI₃)δ : 5.49(1H, q, J=4.0Hz), 4.58(1H, br, s), 4.47(1H, t, J=3.7

Hz), 2.50(4H, m), 2.20(2H, m), 2.05(2H, m), 1.73(3H, s), 1.45(3H, s), 1.35(3H, s), 1.27

(3H, s), 1.04(3H, s)

MS m/z(상대강도) : 482(M⁺, 7), 464(62), 436(10), 227(41), 115(84), 81(100).

[실시예 8]

7-데아세틸-7-(2, 3-디하이드록시프로피온일)포르스콜린(화합물 No.27)

360㎎의 2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-카르복실릭 클로라이드가 용해된 디클로로메탄 용액 4㎖를 500㎎의 7-데아세틸포르스콜린, 300㎎ 의 피리딘 및 10㎖의 디클로로메탄으로 된 화합물에 얼음 냉각하여 방울씩 가한다. 반응혼합물을 실온에서 4시간 교반하여 반응을 완결시킨다. 반응액을 감압하에 농축하고 농축물 950㎎을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 디클로로메탄-에틸 아세테이트(10 : 1)로 용출하여 7-데아세틸포르스콜린-7-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-카르복실레이트)의 부분 입체 이성체 혼합물 557㎎을 수득한다.

수율 : 83%

융점 : 160~165℃

MS m/z(상대강도) : 496(M⁺, 2), 487(40), 131(32), 123(36), 101(100), 59(30).

300㎎의 7-데아세틸포르스콜린-7-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-카르복실레이트) 및 10㎖의 70% 아세트산을 혼합하고 60℃에서 2시간 교반하여 반응을 완결시킨다. 반응액을 감압하에 농축하고 농축물 470㎎을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 디클로로메탄-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출하여 7-데아세틸-7-(2, 3-디하이드로프로피온일)포르스콜린의 부분 입체 이성체 혼합물(A : B=3 : 2) 250㎎을 수득한다.

수율 : 91%

융점 : 160~172℃

IR(nujol)ν : 3440, 3220, 1750, 1700㎝^-1

MS m/z(상대강도) : 465(M⁺, 5), 438(77), 123(94), 99(80), 81(100).

[실시예 9]

6-헤미숙시닐포르스콜린(화합물 No.29)

(1) 1g의 포르스콜린, 1.2g의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 1.25g의 이미다졸 및 2㎖의 N, N-디메틸 포름아미드로 된 혼합물을 60℃에서 2시간 방치한다. 반응액을 얼음물에 붓고 이를 에테르로 추출한다. 에테르층을 물로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조 처리하고 여과하여 건조제를 제거한다. 여액을 감압하에 농축하여 무색 유상의 1-(t-부틸디메틸실릴)포르스콜린 1.2g을 수득한다.

(2) 수득한 유상 생성물 1.2g을 100㎖의 메탄올에 용해시키고 1N NaOH수용액을 가하여 실온에서 3시간 교반하고 반응을 완결시킨다. 반응액을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하여 여과하고 건조제를 분리 제거한다. 여액을 감압하에 농축하고 농축물 1.0g을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 헥산-에틸 아세테이트(5 : 1)로 용출하여 무색 유상의 1-(t-부틸디메틸실릴)-7-데아세틸포르스콜린 0.85g을 수득한다.

(3) 0.44g의 1-(t-부틸디메틸실릴)-7-데아세틸포르스콜린을 2.0㎖의 피리딘에 용해시키고, 4g의 숙신산 무수물을 추가한 후 환류하에 2시간 가열하여 반응을 완결시킨다. 반응액을 감압하에 증발시켜 피리딘을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 0.1N HCL수용액으로 충분히 씻은 후, 에틸 아세테이트 중에서 추출한다. 유기층을 물로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하여 여과하고 건조제를 분리 제거하다. 여액을 감압하에 농축하여 유상의 1-(t-부틸디메틸실릴)-7-헤미숙시닐-7-데아세틸포르스콜린0.53g을 수득한다.

수율 : 정량적임.

(4) 위의 유상 생성물 250㎎을 아세토니트릴-물(1 : 1) 혼합액 10㎖에 용해시키고, 1N NaOH 1㎖를 가한다. 실온에서 30분간 교반하여 반응을 완결시킨다. 반응액을 물로 희석하고 0.5N HCL 수용액으로 pH를 3으로 조절한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하여 여과하고 건조제를 분리 제거한다. 여액을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상의 1-(t-부틸디메틸실릴)-6-헤미숙시닐-7-데아세틸포르스콜린 178g을 수득한다.

수율 : 71.2%

(5) 위의 유상 생성물 178㎎을 0.4㎖의 피리딘에 에 용해시키고, 0.4㎖의 아세트산 무수물을 얼음 냉각하에 가한다. 반응 혼합물을 4℃에서 하룻밤 방치한다. 반응액을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하여 여과하고 건조제를 분리 제거하다. 여액을 감압하에 농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상의 1-(t-부틸디메틸실릴)-6-헤미숙시닐포르스콜린 183g을 수득한다.

수율 : 96.3%

(6) 위의 유상 생성물 75㎎을 1㎖의 메탄올에 용해시키고, 1.5㎖의 트리플루오로아세트산을 가한다. 혼합액을 실온에서 4시간 교반한다. 반응액을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하여 여과하고 건조제를 분리 제거한다. 여액을 감압하에 농축하여 무색 유상의 6-헤미숙시닐포르스콜린(화합물 No.29) 32㎎을 수득한다.

수율 : 52.2%

NMR(CDCI₃)δ : 1.01, 1.38, 1.42, 1.61, 1.69, 2.02(각각 3H, s, Me), 2.01(3H, s, OAc), 2.60~2.80(4H, m, -COCH₂CH₂CO-), 4.61(1H, br s, 1β-H), 4.98(1H, d, J=8Hz, 15-H), 5.28(1H, d, J-17.5Hz, 15-H), 5.52(1H, d, J=3Hz, 7α-H), 5.83(1H, t, 3.5Hz, 6α=H), 5.97(1H, dd, J=8, J=17.5Hz, 14-H)

[실시예 10]

6-헤미숙시닐-7-데아세틸포르스콜린(화합물 No.28)

실시예 9-(4)의 1-(t-부틸디메틸실릴)-6-헤미숙시닐-7-데아세틸포르스콜린 260㎎을 실시예 9-(6)의 방법에 따라 처리하여 보호치환기, 즉 1-(t-부틸디메틸실릴)기를 제거함으로써 무색 유상의 6-헤미숙시닐-7-데아세틸포르스콜린(화합물 No.28) 140㎎ 을 수득한다.

수율 : 67%

MS m/z(상대강도) : 468(M⁺)

[실시예 11]

포르스콜린-1-헤미숙시네이트(화합물 No.31)

4.9g의 숙신산 무수물, 1.1g의 4-모노폴리노-N, N'-디사이클로헥실 카르보디이미드 및 8㎖의 피리딘으로 된 화합물을 100℃에서 1시간 가열하여 반응을 완결시킨다. 반응액을 감압하에 농축하고 0.5N NCI수용액을 가한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 포화 NaCI수용액으로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하여 여과하고 건조제를 분리 제거한다. 여액을 감압하에 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 클로로포름-메탄올(96 : 4)과 클로로포름-메탄올-아세트산(18 : 2 : 0.5)으로 차례로 용출하여 무색 유상의 포르스콜린-1-혜미숙시네이트(화합물 No.31) 0.7g 수득한다.

¹H-NMR나트륨염, (CDCI₃)δ : 5.50(1H, d, J=4Hz), 5.50((1H, s), 4.46(1H, br s), 2.50~2.30(4H, m), 2.16(3H, s), 1.67(3H, s), 1.51(3H, s), 1.31(3H, s), 14.25(3H, s), 1.02(3H, s)

MS(EI, 70eV, 메틸에스테르 유도체) m/z(상대강도) : 506([M-18],⁺5), 243(7), 191(33), 151(31), 115(100), 107(45)

나트륨염 형태의 포르스콜린 -1-헤미숙시네이트는 산 형태의 화합물을 5% NaHCO₃수용액에 용해시켜 Amberlite XAD-Ⅱ에 흡착시키고 이를 물로 씻은 후 메탄올로 용출하여 수득할 수 있다.

숙신산 무수물 대신 글루타르산 무수물을 사용하여 상기 방법에 따라 포르스콜린-1헤미글루타레이드(화합물 No.32)를 제조할 수 있다.

¹H-NMR(나트륨염CDCI₃)δ : 5.57(1H, br s), 5.48(1H, d, J=4Hz), 4.55(1H, t, J=3.7Hz), 2.5~2.2(4H, m), 2.0~1.8(2H, s), 1.71(3H, n), 2.18(3H, s), 1.54(3H, s), 1.34(

3H, s), 1.28(3H, s), 1.05(3H, s)

MS(EI, 70eV, 메틸에스테르 유도체) m/z(상대강도) : 520([M-18],⁺30), 259(7), 219(5), 191(3), 175(6), 129(100)

[실시예 12]

포르스콜린-1-헤미아디페이트(화합물 No.33)

0.12g의 포르스콜린 및 0.5g의 아디픽 디클로라이드가 용해된 디클로로메탄 용액 10㎖에 0.2㎖의 피리딘을 얼음 냉각하에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 반응액을 5% NaHCO₃수용액속에 얼음 냉각하에 부어 넣어 산염화물을 분해시킨다. 0.5N 염산 수용액으로 용액을 pH 3으로 조절한 후 에틸아세테이트를 가하여 추출한다. 유기층을 포화 NaCI수용액으로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하여 여과하고 여액을 감압하에 농축한 후 박층 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 클로로포름-메탄올-아세트산(9 : 1 : 0.1)으로 용출하고, pH0.3내지 0.5의 분획액을 모아 무색 유상의 포르스콜린-1-헤미아디페이트(화합물 No.33) 0.065g 수득한다.

¹H-NMR(나트륨염, CDCI₃)δ : 5.56(1H, br s), 5.51(1H, d, J=4Hz), 4.46(1H, t, J=3.2Hz), 2.5~2.0(4H, m), 1.8~1.5(4H, m), 2.18(3H, s), 1.70(3H, s), 1.53(3H, s), 1.33(3H, s), 1.24(3H, s), 1.05(3H, s)

MS(EI, 70eV, 메틸에스테르 유도체) m/z(상대강도) : 5.34([M-18]⁺, 68), 282(7), 259(14), 219(13), 191(61), 143(100).

화합물 No.31의 경우와 마찬가지 방법으로 상기 화합물을 나트륨염으로 전환시킬 수 있다.

한편, 상기 방법에 따라 포르스콜린-1-헤미옥살레이트(화합물 No.30)을 제조할 수 있다.

MS(FAB) m/z : 483(M+H), 591(MH+108)

[실시예 13]

포르스콜린-1-(4-디메틸아미노부티레이트)(화합물 No.36)

0.20g의 포르스콜린, 0.25g의 N, N'-디메틸아미노부티르산 염산염, 0.40g의 디사이클로헥실카르보디이미드, 0.30g의 4-디메틸아미노피리딘 및 5㎖의 디클로로메탄으로 된 혼합물을 실온에서 2시간 반응시킨다. 침전된 결정을 여과하고 5% NaHCO₃수용액으로 여액을 알칼리성화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 씻고 무수 황산나트륨으로 건저처리하여 여과하고 건조제를 분리 제거한다. 여액을 감압하에 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트와 에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민(95 : 5 : 1)으로 차례로 용출하여 무색 유상의 포르스콜린-1-(4-디메틸아미노부티레이트)(화합물 No.36) 0.19g을 수득한다.

¹H-NMR(CDCI₃)δ : 5.55(1H, s), 5.53(1H, d, J=4.8Hz), 4.47(1H,br s), 2.5~2.1(

4H, m), 2.18(6H, 2), 2.17(3H, s), 1.71(3H, s), 1.85~1.65(2H, m), 1.54(3H, s), 1.35(3H,

s), 1.28(3H, s), 1.06(3H, s)

MS(FAB) m/z : (상대강도)524(M+H, 100), 632(MH⁺108, 78)

[실시예 14]

포르스콜린-1-글리시네이트(화합물 No.34)

(1) 0.3g의 포르스콜린, 0.3g의 N-t-부톡시카르보닐글리신, 0.4g의 디사이클로헥실카르보디이미드, 0.3g의 4-디메틸아미노피리딘 및 5㎖의 디클로로메탄으로 된 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 침전된 결정을 여과 분리하고 여액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하여 여과하고 건조제를 분리 제거한다. 여액을 감압하에 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-벤젠(5 : 95)과 에틸아세테이트-벤젠(10 : 90)으로 차례로 용출하여 무색 유상의 포르스콜린-1-N-BOC-글리시네이트 0.31g을 수득한다.

¹H-NMR(CDCI₃)δ : 5.61(1H, br s), 5.42(1H, d, J=4Hz), 4.45(1H, s), 3.80(2H, d, J=5.3Hz), 2.17(3H, s), 1.74(3H, s), 1.55(3H, s), 1.45(3H, s), 1.34(3H, s), 1.29(3H, s), 1.05(3H, s)

(2) 포르스콜린-N-BOC-글리시네이트 0.31g을 0.5㎖의 아세트산에 용해시키고, 0.5㎖의 브롬화 수소산-아세트산 용액을 얼음 냉각하에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 방치한다. 반응액중의 과량의 염산을 5% NaHCO₃수용액으로 중화하고, 수지 칼럼(Amberlite XAD-Ⅱ)에서 크로마토그래피 처리한다. 칼럼을 물로 씻고 흡착물을 메탄올로 용출하여 무색 유상의 포르스콜린-1-글리시네이트(화합물 No.34) 0.12g 을 수득한다.

MS(FAB) m/z(상대강도) : 468(MH), 576(MH+108)

위와 같은 방법으로 포르스콜린-1-(6-아미노카프로에이트)(화합물 No.37) 및 포르스콜린-1-(4-아미노부티레이트)(화합물 No.35)를 제조할 수 있다.

포르스콜린-1-(6-아미노카프로에이트)(화합물 No.37) : 유상물

MS(FAB) m/z(상대강도) : 524(M+H), 632(MH+108)

포르스콜린-1-(4-아미노부티레이트)(화합물 No.35) : 유상물

MS(FAB) m/z(상대강도) : 496(M+H), 604(MH+108)

[실시예 15]

6(4-아미노부티릴)포르스콜린(화합물 No.38)

(1) 8.20g의 4-(t-부톡시카르보닐아미노)부티르산, 6.40g의 4-디메틸아미노피리딘 및 12.60g의 디사이클로헥실카르보디이미드로 된 혼합물을 4부로 나누어 3.00g의 7-데아세틸포르스콜린 및 100㎖의 디클로로메탄으로 된 혼합물에 얼음 냉각하에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하여 반응을 완결시킨다. 0.5㎖의 물을 추가하고 반응액을 감압하에 농축한다. 농축물에 디클로로메탄을 가하고 불용성 물질을 여과 제거한다. 여액을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 디클로로메탄-에틸 아세테이트(10 : 1)로 용출하여 무색 유상의 7-[4-(t-부톡시카르보닐아미노)-부티릴]-7-데아세틸포르스콜린(화합물 No.38a) 1.60g을 수득한다.

수율 : 36%

MS m/z(상대강도) : 535([M-H₂O]⁺, 23), 479(23), 104(34), 86(81), 57(100).

(2) 위의 유상 생성물 (화합물 No.38a) 1.50g, 아세토니트릴 90㎖ 및 물 60㎖의 혼합물에 6㎖의 1N NaOH 수용액을 가하고 실온에서 40분간 교반한다. 반응이 끝나면 즉시 감압하에 농축한 후 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 황상 마그네슘으로 건조 처리하고 여과하여 건조제를 제거한다. 여액을 농축하고 농축물 1.43g을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 디클로로메탄-에틸 아세테이트(4 : 1 내지 2 : 1)로 용출하여 6-[4-(t-부톡시카르보닐아미노)부티릴]-7-데아세틸포르스콜(화합물 No.38b) 1.12g을 수득한다.

수율 : 75%

융점 : 188~190℃(에틸 아세테이트)

IR(nujol)ν : 3350, 1735, 1710cm^-1

(3) 위의 화합물 No.38b 1.12g을 80㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 1.52g의 피리딘 675㎎의 아세틸 클로라이드로 된 혼합물을 3부로 나누어 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 교반한 후 물을 가하여 반응을 종결시킨다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 황산 마그네슘으로 건조 처리하고 여과하여 건조제를 분리 제거한다. 여액을 농축하고 농축물 1.97g을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 디클로로메탄-에틸 아세테이트(10 : 1 내지 5 : 1)로 용출하여 6-(4-부톡시카르보닐아미노부티릴)포르스콜린(화합물 No.38c) 414㎎을 수득한다.

수율 : 34%

융점 : 162~165℃(헥산-톨루엔)

(4) 위의 화합물 No.38c 123㎎ 85%포름산에 얼음 냉각하에 용해시켜 반응시킨다. 용액을 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시킨다. 반응액을 농축한 후 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 씻는다. 액층을 3N Na₂CO₃수용액으로 알칼리성화하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 처리하고 여과하여 건조제를 분리 제거한다. 여액을 농축한 후 에틸 아세테이트-메탄올로 재결정시켜 6-(4-아미노부티릴)포르스콜린(화합물 No.38) 31㎎을 수득한다.

수율 : 30%

융점 : 191~192℃

IR(nujol)ν : 3360, 1725cm^-1

¹H-NMR(CD₃OD)δ : 5.76(1H, q, J=4.7Hz, J=3.3Hz), 5.39(1H, d, J=4.3Hz), 4.42

(1H, br s), 2.59(2H, t, J=6.0Hz), 2.2~2.4(2H, m), 1.88(3H, s), 1.8~1.6(3H, m), 1.56(3H

, s), 1.37(3H, s), 1.23(3H, s), 0.91(6H, s)

MS m/z(상대강도) : 495(M, 14), 146(32), 104(100), 99(13), 86(74).

[실시예 16]

6-피롤리디노아세틸포르스콜린(화합물 No.39)

(1) 4-(t-부톡시카르보닐아미노)부티르산 대신 피롤리디노아세트산을 사용하고, 실시예 15-(1)과 같은 방법으로 수득한 7-데아세틸-7-피롤리디노아세틸 포르스콜린 4.20g을 아세토니트릴-물(4 : 1) 혼합액 150㎖에 용해시키고, 1N NaOH수용액 9.63㎖를 얼음 냉각하에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반한 후 물을 가하여 반응을 종결시킨다. 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 농축하여 에테르에 용해시킨다. 에테르 용액을 1N HCI수용액을 추출한다. 액층에 암모니아수를 얼음 냉각하에 적가하여 알칼리성화하고 에테르로 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조 처리하고 여과하여 건조제를 분리 제거한다. 여액을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 디클로로메탄-메탄올(20 : 1)로 용출하여 7-데아세틸-6-피롤리디노아세틸포르스콜린(화합물 No.39a) 900㎎을 수득한다.

수율 : 21%

IR(nujol)ν : 3460, 3210, 1745, 1710cm^-1

MS m/z(상대강도) : 479(M⁺, 1), 130(8), 84(100).

(2) 72㎎의 피리딘 및 72㎎의 아세틸 클로라이드를 각각 위에서 수득한 화합물(No.39a) 100㎎ 및 디틀로로메탄 10㎖의 혼합물에 얼음 냉각하에 6시간에 걸쳐 4회 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 포화 NaCI수용액으로 씻고 황산 마그네슘으로 건조 처리하고 여과하여 건조제를 분리 제거한다. 여액을 농축하고 농축물 120㎎을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 클로로포름-메탄올(20 : 1)로 용출하여 6-피롤리디노아세틸포르스콜(화합물 No.39) 53㎎을 수득한다.

수율 : 50%

융점 : 166~168℃(디클로로메탄-헥산)

IR(KBY)ν : 3450, 3230, 1750, 1715cm^-1

[실시예 17]

7-데아세틸-7-(4-디메틸아미노부티릴)포르스콜린(화합물 No.40)

35.82㎎의 디사이클로헥실카르보디이미드 및 120㎖의 디클로로메탄의 혼합물을 8.00g의 7-데아세틸포르스콜린, 14.50g의 4-디메틸아미노부티르산 염산염, 21.21g의 4-디메틸아미노피리딘 및 150㎖의 디클로로메탄으로 된 혼합물에 얼음 냉각하에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 후 반응을 종결시킨다. 반응액을 묽은 염산 수용액으로 추출한다. 액층을 진한 암모니아 수용액으로 알칼리성화하고 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 물로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조 처리하여 여과하고 건조제를 분리 제거한다. 여액을 감압하에 농축하여 7-데아세틸-7-(4-디메틸아미노부티릴)포르스콜린 5.41g을 수득한다.

수율 : 52%(유상 7-데아세틸포르스콜린 기준)

MS m/z : 481(M⁺)

[실시예 18]

6-(4-디메틸아미노부티릴)-14, 15-디하이드로포르스콜린(화합물 No.41)

30㎎의 6-(4-디메틸아미노부티릴)포르스콜린, 6㎎의 5% 팔라듐-탄소 촉매 및 8㎎의 메탄올로 된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 수소 분위기하에 교분하여 반응을 완결시킨다. 반응액을 여과하고 촉매를 분리 제거한다. 여액을 농축하여 6-(4-디메틸아미노부티릴)-14, 15-디하이드로포르스콜린(화합물 No.41) 30㎎을 수득한다.

수율 : 100%

융점 : 210~212℃(메탄올)

IR(nujol)ν : 3160, 1730, 1740cm^-1

본 실시예와 동일한 방법으로 다음 표 6에 나타내는 화합물 No.42 내지 45를 제조한다. 화합물 No.41, 43 및 45의 NMR 및 MS는 표 7에 나와 있다.

[표 6]

[표 7]

화합물 No.42를 제조하기 위한 출발물질은 4-디메틸아미노부티르산 염산염 대신 N, N-디메틸글리신 염산염을 사용하여 실시예 17의 방법에 따라 제조할 수 있다.

한편, 화합물 No.43, 44 및 45를 제조하기 위한 출발물질은 4-(t-부톡시카르보닐아미노)부티르산 대신 N, N-디메틸글리신 염산염, 피롤리디노아세트산 및 3-디메틸아미노프로필온산을 각각 사용하여 실시예 15의 방법에 따라 제조할 수 있다.

[실시예 19]

13-사이클로프로필-6-디메틸아미노아세틸-14, 15-디노르포르스콜린(화합물

No.46)

100㎎의 6-디메틸아미노아세틸포르스콜린, 14㎎의 팔라듐-아세테이트 및 5㎖의 무수 테트라히드로푸란으로 된 혼합물에 디아조메탄의 에테르 용액을 얼음 냉각하에 가하고, 실온에서 3시간 얼음 냉각하에 교반하여 반응을 완결시킨다. 반응액에 물을 추가한 후 3N Na₂CO₃수용액으로 pH 10으로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조 처리하고 여과하여 건조제를 분리 제거한다. 여액을 농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 디클로로메탄-에테르(4 : 1 내지 2 : 1)로 용출하여 13-사이클로프로필-6-디메틸아미노아세틸-14, 15-디노르포르스콜린(화합물 No.46) 16㎎을 수득한다.

수율 : 16%

IR(nujol)δ : 3570,1735,1715cm^-1

¹H-NMR(CDCI₃)ν : 0.30(2H, m), 0.41(1H, m), 0.75(1H, m), 0.91(1H, m), 0.95(3H, s), 1.03(3H, s), 1.32(3H, s), 1.44(3H, s), 1.54(3H, s), 2.01(3H, s), 2.43(6H, s), 3.23(2H, s), 4.51(1H, br s), 5.51(1H, d, J=5Hz), 5.83(1H, t, J=4Hz).

MS m/z(상대강도) : 510(M⁺, 23), 109(49), 104(100), 81(49), 59(100), 58(100).

상기 방법에 따라 13-사이클로프로필-7-데아세틸-7-디메틸아미노아세틸-14, 15-디노르포르스콜린(화합물 No.4)을 7-데아세틸-7-디메틸아미노아세틸포르스콜린으로부터 제조할 수 있다.

수율 : 60%

IR(nujol)ν : 3250,1740,1705cm^-1

¹H-NMR(CDCI₃)δ : 0.18(2H, m), 0.49(1H, m), 0.89(1H, m), 0.96(1H, m), 1.01

(3H, s), 1.28(3H, s), 1.30(3H, s), 1.50(3H, s), 1.66(3H, s), 2.38(6H, s), 3.27(2H, s), 4.4

3(1H, br s), 4.47(1H, br s), 5.34(1H, d, J=4.5Hz).

MS m/z(상대강도) : 467(M⁺, 4), 109(26), 104(58), 102(60), 85(41), 58(100).

[실시예 20]

3.00g의 4-디메틸아미노피리딘, 3.80g의 3-디메틸아미노프로피온산 염산염 및 7.00g의 디사이클로헥실카르보디이미드로 된 혼합물을 47시간에 걸쳐 3부로 나누어 2.00g의 7-데아세틸포르스콜린이 용해된 디클로로메탄 용액 60㎖에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 반응이 완결되면 용매를 감압하에 증류하여 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 여과한다. 여액을 농축하고 농축물 6.05g을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 디클로로메탄-메탄올(20 : 1 내지 10 : 1)로 용출하여 7-데아세틸-7-(3-디메틸아미노프로피온일)포르스콜린(화합물 No.7) 1.72g을 수득한다.

수율 : 68%

Claims

다음 일반식(VIII)의 6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸포르스콜린 또는 6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디하이드로포르스콜린 또는 13-사이클로프로필-6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디노르포르스콜린을 일반식(IX)의 카르복실산 또는 그 반응성 유도체와 반응시켜 일반식(VII)의 6-아미노알킬카르보닐-7-(ω-치환 알킬카르보닐)-7-데아세틸포르스콜린, 6-아미노알킬카르보닐-7-(ω-치환 알킬카르보닐)-7-데아세틸-14, 15-디하이드로포르스콜린 및 13-사이클로프로필-6-아미노알킬카르보닐-7-(ω-치환 알킬카르보닐)-7-데아세틸-14, 15-디노르포르스콜린 중에서 선택되는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 제조하는 방법.

위의 일반식에 있어서, R⁴는 비닐, 에틸 또는 사이클로프로필이고, R⁵및 R⁶는 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 함께 결합하여 산소 원자 또는 질소 원자를 함유하거나 함유하지 아니하는 저급 알킬렌쇄를 형성하며, m 및 n은 각각 1 내지 5의 정수이고, X는 수소 또는
이며, R⁷및 R⁸은 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, 함께 결합하여 산소 원자 또는 질소 원자를 함유하거나 함유하지 아니하는 저급 알킬렌쇄를 형성한다.
제 1 항에 있어서, 일반식(IX)의 카르복실산 또는 그 반응성 유도체가 아세트산 또는 그 반응성 유도체인 방법.
다음 일반식(나)의 6-디메틸아미노프로피온일-7-데아세틸포르스콜린을 아세트산 또는 그 반응성 유도체와 약 -20℃ 내지 약 200℃의 온도에서 유기 용매중 또는 유기 용매와 물의 혼합액중에서 반응시켜 일반식(가)의 6-디메틸아미노프로피온일포르스콜린 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 제조하는 방법
다음 일반식(냐)의 6-[4-(디메틸아미노)부티릴]-7-데아세틸포르스콜린을 아세트산 또는 그 반응성 유도체와 약 -20℃ 내지 약 200℃의 온도에서 유기 용매중 또는 유기 용매와 물의 혼합액중에서 반응시켜 일반식(갸)의 6-[4-(디메틸아미노)부티릴]포르스콜린 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 제조하는 방법
다음 일반식(너)의 6-(4-보호된 아미노부틸릴)-7-데아세틸포르스콜린을 아세트산 또는 그 반응성 유도체와 약 -20℃ 내지 약 200℃의 온도에서 유기 용매중 또는 유기 용매와 물의 혼합액중에서 반응시킨 다음 보호기를 제거하여 일반식(거)의 6-(4-아미노부틸릴)포르스콜린 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 제조하는 방법
다음 일반식(녀)의 7-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸포르스콜린 또는 7-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디노르포르스콜린 또는 13-사이클로프로필-7-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디노르포르콜린을 염기와 유기 용매중에서 반응시켜 일반식(녀')의 6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸포르스콜린 또는 6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디하이드로포르스콜린 또는 13-사이클로프로필-6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디노르포르스콜린을 제조하고, 이 중간체를 아세트산 또는 그 반응성 유도체와 반응시켜 일반식(겨)의 6-아미노알킬카르보닐포르스콜린, 6-아미노알킬카르보닐-14, 15-디하이드로포르스콜린 또는 13-사이클로프로필-6-아미노알킬카르보닐-14, 15-디노르포르스콜린중에서 선택되는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 제조하는 방법.

위의 일반식에서, R⁴는 비닐 또는 사이클로프로필이고, R⁵및 R⁶는 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, R⁵및 R⁶는 함께 결합하여 산소 원자 또는 질소 원자를 함유하거나 함유하지 아니하는 저급 알킬렌쇄를 형성하며, m은 1 내지 5의 정수이다.
다음 일반식(노)의 7-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸포르스콜린 또는 7-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디하이드로포르스콜린 또는 13-사이클로프로필-6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디노르포르스콜린을 염기와 유기 용매중에서 반응시켜 일반식(고)의 6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸포르스콜린, 6-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디하이드로포르스콜린 및 13-사이클로프로필-7-아미노알킬카르보닐-7-데아세틸-14, 15-디노르포르스콜린 중에서 선택되는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 제조하는 방법.

위의 일반식에서, R⁴는 비닐 또는 사이클로프로필이고, R⁵및 R⁶는 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, R⁵및 R⁶는 함께 결합하여 산소 원자 또는 질소 원자를 함유하거나 함유하지 아니하는 저급 알킬렌쇄를 형성하며, m은 1 내지 5의 정수이다.
포르스콜린을 아래 구조식(누)의 디카르복실산 또는 그 반응성 유도체와 반응시켜 구조식(구)의 1-(ω-카르복실알킬카르보닐)포르스콜린 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 제조하는 방법

HOOC-(CH₂)_pCOOH

위의 구조식에서, p는 0 내지 5의 정수이다.
7-데아세틸포르스콜린을 2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-카르복실산 또는 그 반응성 유도체와 반응시켜-7-데아세틸포르스콜린-7-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-카르복실레이트)를 제조하고, 이를 산으로 처리하여 7-데아세틸-7-(2, 3-디하이드록시프로피온일)포르스콜린 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 제조하는 방법.
아래 일반식(니)의 포르스콜린 유도체를 팔라듐-탄소 촉매 존재하에 수소 첨가 반응시켜 일반식(기)의 포르스콜린 유도체를 제조하는 방법.

위의 일반식에서, R²와 R³중의 하나는 일반식

로 나타내어지는 잔기(R⁵또는 R⁶는 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, R⁵및 R⁶는 함께 결합하여 산소 원자 또는 질소 원자를 함유하지 아니하는 저급 알킬렌쇄를 형성하며, m은 1 내지 5의 정수)이고, R²및 R³의 다른 하나는 수소 또는 일반식 CO(CH₂)_nX로 타나내어지는 잔기(여기서, X는 수소 또는
이고, R⁷및 R⁸은 각각 수소이거나, 산소 원자 또는 질소원자를 함유하거나 함유하지 아니하는 저급 알킬렌쇄를 형성하며, n은 1 내지 5의 정수)이며, R_a ⁴는 에틸이다.
아래 일반식(니)의 포르스콜린 유도체를 팔라듐 아세테이트 촉매 존재하에 디아조메탄과 반응시켜 일반식(기)의 포르스콜린 유도체를 제조하는 방법.

위의 일반식에서, R²와 R³중의 하나는 일반식
로 나타내어지는 잔기(R⁵및 R⁶는 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, R⁵및 R⁶는 함께 결합하여 수소원자 또는 질소 원자를 함유하거나 함유하지 아니하는 저급 알킬렌쇄를 형성하며, m은 1 내지 5의 정수)이고, R²및 R³의 나머지 하나는 수소 또는 일반식 CO(CH₂)_nX로 타나내어지는 잔기(여기서, X는 수소 또는
이며, R⁷및 R⁸은 각각 수소이거나 산소 원자 또는 질소 원자를 함유하거나 함유하지 아니하는 저급 알킬렌쇄이고, n은 1 내지 5의 정수)이며, R_a ⁴는 사이클로프로필이다.