CN1146554C - 非甾体抗雌激素的对映体选择性合成 - Google Patents

非甾体抗雌激素的对映体选择性合成 Download PDF

Info

Publication number
CN1146554C
CN1146554C CNB998119113A CN99811911A CN1146554C CN 1146554 C CN1146554 C CN 1146554C CN B998119113 A CNB998119113 A CN B998119113A CN 99811911 A CN99811911 A CN 99811911A CN 1146554 C CN1146554 C CN 1146554C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
solvent
diastereomer
temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB998119113A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1322200A (zh
Inventor
Rw
R·W·德拉佩尔
�Ү��
R·V·伊耶尔
ض�
Y·卢
E·J·瓦特尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN1322200A publication Critical patent/CN1322200A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1146554C publication Critical patent/CN1146554C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2

Abstract

本发明公开用于式(I)或式(XIV)的非甾族抗雌激素或其药学上可接受的盐的有效的对映体选择性合成的简短、实用的工业方法。

Description

非甾体抗雌激素的对映体选择性合成
                     技术领域
本发明涉及口服活性的抗雌激素式I或XIV化合物或其药学上可接受的盐的简短、有效的对映体选择性合成法
Figure C9981191100071
                     背景技术
式I化合物，即(S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-(1-哌啶子基)-乙氧基]苯基)-2H-苯并吡喃-4’，7-双三甲基乙酸酯的合成方法及其抗雌激素的活性在 J.Med Chem.，1997， 40，2117-2122中被介绍。也可参见美国专利第5395842和5407947号以及 J.Med.Chem.，1990， 33，3216-3222。但是，这些文献中公开的均是实验室规模的合成方法，均包括成本比较高的数个步骤，不适用于实际的工业生产规模。
因此，需要适用于式I和XIV化合物大规模生产的简短、有效的对映体选择性合成法。
                     发明内容
本发明提供合成方法，包括在足够的温度下使式IV化合物与式VII表示的化合物：
Figure C9981191100081
在哌啶、受阻有机胺碱和(C3-C6)链烷醇存在下反应足够时间，从而产生式IX化合物，并且基本上不含式IX化合物的顺式异构体和基本上不含式VIII的E和Z-查耳酮，其中HPG为酸不稳定的酚羟基保护基：
Figure C9981191100082
本发明也提供这样的合成方法，包括如下步骤：
(a).在足够的温度下，使式IV化合物与式VII表示的化合物：
在哌啶、受阻有机胺碱和(C3-C6)链烷醇存在下反应足够时间，从而产生式IX化合物，并且基本上不含式IX化合物的顺式异构体和基本上不含式VIII的E和Z-查耳酮，其中HPG为酸不稳定的酚羟基保护基：
(b).在足够的温度下，使式IX化合物与化学计算过量的甲基锂在质子惰性的溶剂中反应足够时间，以产生式X化合物：
Figure C9981191100092
(c).在足够的温度下，使式X化合物与化学计算过量的(S)-(+)-樟脑磺酸在包括C1-C6链烷醇的溶剂中接触足够时间，以产生式XI的外消旋R，S/S，S-酸加成盐：
Figure C9981191100093
(d).在足够的温度下，使式XI的外消旋酸加成盐与催化量的(S)-(+)-樟脑磺酸在包括乙醇的溶剂中接触足够时间，以产生基本上不含式XIII的相对R，S-非对映体盐的式XII的单一的S，S-非对映体酸加成盐：
Figure C9981191100101
和
(e)(i).在足够的温度下，使式XII化合物的S，S-非对映体酸加成盐与化学计算过量的新戊酰氯在叔有机碱存在下、接触足够时间，以产生式I化合物：
Figure C9981191100102
或
(e)(ii).在足够的温度下、使式XII化合物的S，S-非对映体酸加成盐与充足量的叔有机碱接触足够时间，以产生式XIV化合物：
Figure C9981191100111
本发明的方法提供了一个简短、实际的工业上用于合成具有潜在的口服活性的基本化学纯和对映体纯的非甾族、抗雌激素式I和XIV化合物的有效的对映体选择性合成方法。在指式I和XIV化合物时所使用的术语“对映体选择性合成”指本发明的方法对于相对的R-构型的对映体优先产生式I和XIV的S-型对映体。该方法包括选择反应试剂和反应条件，以避免采用分离技术如分级结晶和层析技术，而同时可以得到化学和对映体纯的化合物，该方法归结于流程I和IA中。在流程I方法的步骤B和步骤C中，包括这样的反应和反应条件以使查耳酮(化合物VIII)/苯并二氢吡喃-4-酮(化合物IX)之间的平衡发生偏移以便基本上只产生重要的式IX的2，3-反式-二芳基-2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮，该化合物为式I化合物的前体。在步骤F中经动力学(动态)拆分可以使该外消旋前体转化为式XII的单一的S，S-非对映体。具体而言，本发明在步骤B和步骤C中提供这样的反应条件和试剂，即使得产生基本化学纯的并且基本不含有式IX化合物的顺式异构体和不含有式VIII的E和Z查耳酮的式IX的单一的反式化合物。在此使用的术语“化学纯”指纯度大于95％、优选大于99％，不含有其他化合物如式VIII的E和Z查耳酮。在此使用的术语“基本上不含有式IX化合物的顺式异构体”指式IX化合物含有的式IX化合物的顺式异构体的量低于约2％、优选低于约1％。
术语“(C3-C6)链烷醇”指直链或支链(C3-C6)链烷醇，包括异丙醇、异丁醇、异戊醇和异己醇以及仲醇2-丁醇、2-戊醇、3-戊醇和2-己醇。优选使用2-丁醇、异丁醇或异丙醇。更优选使用2-丁醇。
在此使用的术语“酸不稳定的酚羟基保护基”(HPG)指在酸性条件下如在本发明的步骤E条件下脱除的保护基。典型适用的酸不稳定酚羟基保护基包括通常用于有机化学中的酚保护基，包括(但不限于)四氢吡喃基(tetrahydropuranyl)、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基和环丙基甲基。关于酚羟基保护基的介绍可参见“有机合成中的保护基”，T.W.Greene，第87-113页，J.Wiley & Sons，NY，1984。优选使用四氢吡喃基作为酚羟基保护基(参见实施例1)。
在此使用的术语“受阻有机胺碱”指非亲核有机胺。典型适用的受阻有机胺碱包括1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(“DBN”)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(“DabcoTM”)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(“DBU”)和1，1，3’，3’-四甲基胍(“TMG”)。DBN、Dabco、DBU和TMG可得自Aldrich，Milwaukee WI 53233。优选使用DBU和DBN。更优选使用DBU。
在此使用的术语“叔胺碱”指三(C1-C6)烷基胺，如三乙胺、N-甲基-哌啶和N-甲基吗啉。优选的叔胺碱为三乙胺。
Figure C9981191100131
流程I
步骤H
流程IA
流程I和IA步骤的细节在下面介绍：
步骤A：在对-甲苯磺酸(“p-tsa”)存在下，在乙酸乙酯中，使式III化合物与二氢吡喃(“DHP”)反应，可以制备式IV化合物。根据 J.Med.Chem.，1997，40，2117-2122的第2117页所述，可制备式III化合物。
步骤B和C：步骤B，式VIII化合物中碳-碳双键的形成包括式IV酮化合物与式VII醛化合物在溶剂和催化量的哌啶存在下的Knoevenagel缩合反应。虽然优选的溶剂为2-丁醇，但是也可以使用其他的(C3-C6)链烷醇，如异丙醇或异丁醇。该缩合反应一般通过在(C3-C6)链烷醇中将式IV和VII化合物的反应混合物加热至回流温度进行，该反应在惰性环境如氮气或氩气环境下进行。Knoevenagel缩合反应为平衡反应，必须通过去除反应混合物中的水来使反应趋于完成。可以通过蒸馏出醇和水的共沸混合物达到去除水的目的。也可以通过使用干燥剂如分子筛或无水硫酸钠来去除反应中形成的水。可以将干燥剂(如使用时)加至反应物中，或者使其存在于外容器例如柱中，在使醇和水的共沸蒸馏液回到反应混合物中之前使其流经该柱。或者，也可以在Knoevenagel反应中使用其他的溶剂如芳族烃溶剂，如甲苯或二甲苯，水在这些溶剂中是不相混溶的。当使用芳族烃作为溶剂时，在回流过程中可以通过迪安-斯达克榻分水器去除水。但是，如果使用这些芳族烃溶剂，则必须在进行步骤C的异构化反应之前根据上述方法用(C3-C6)链烷醇将其替代。式VIII化合物异构化为式IX化合物的反应也是一个碱催化的平衡过程，其中平衡点取决于该过程所采用的温度、溶剂和碱。在Knoevenagel反应进行完毕后，根据所使用的溶剂，VIII化合物与IX化合物的比例为大约1.6∶1至2∶1。我们发现，在(C3-C6)醇、优选2-丁醇或2-丙醇中、采用强的受阻有机胺碱如DBU或DBN，可以将该平衡的比例提高至大约6∶1，该比例对于应该避免层析或其他不够有效的纯化方法以使其在工业上可行的生产方法而言还不够高。我们还发现，如果调整式VIII和IX化合物在(C3-C6)醇中的浓度以使式IX的反式-苯并二氢吡喃-4-酮在异构化过程中结晶，那么可以驱使平衡彻底向化合物IX方向移动。最后，在异构化步骤结束时，反应混合物中IX与VIII的比例约为98∶2，结晶出的产物中IX与VIII的比例大于99∶1。采用受阻的有机胺碱如DBU或DBN(与现有技术的碱如乙酸钠或乙酸钾不同)也可以有利地减少酚羟基脱保护产生的副产物。Knoevenagel反应完成后，冷却所述反应混合物，根据需要加入或去除醇以调节产物的浓度。如果采用的溶剂不是(C3-C6)醇，那么可以通过蒸馏去除该非醇性溶剂，并用适当的(C3-C6)醇代替。在步骤C中，于室温下将这样形成的式IX的顺式和反式苯并二氢吡喃-4-酮以及式VIII的E和Z查耳酮的混合物搅拌足够的时间，优选至少24小时、但最多48小时以使该混合物异构化为式IX的纯反式化合物。需要时，可以加入IX的晶种以确保产生IX的结晶。过滤IX并用异丙醇或2-丁醇洗涤。DBU或DBN的加入一般并优选在Knoevenagel缩合反应完成之后(即在将所述反应混合物冷却至室温之后)并在步骤C开始之前。也任选将DBU或DBN与哌啶一起在步骤B开始时加入。使用的哌啶和强受阻有机胺碱如DBU的催化量一般约为反应中使用的IV化学计算量的1/3(见实施例1)。
在 J.Med.Chem，1997， 40，2117-2122的第2118页介绍的现有技术方法以3∶2(60％-40％)的比例得到了IX和VIII化合物的混合物。根据本发明的方法，可以将VIII完全转化为式IX的反式化合物，该化合物基本上是化学纯的并且基本上完全不含(即含有低于约2％或甚至1％)的式IX的顺式异构体和式VIII的E&Z异构体。
步骤D：在甲基化步骤D中使用的优选的有机金属试剂为甲基锂，但是也可以使用甲基镁化卤，在氯化铈(III)存在下也可以优选使用甲基镁化氯或甲基镁化溴。优选使用甲基锂(“MeLi”)。
我们发现在步骤D中，式IX化合物甲基化，式IX化合物异构化回到式VIII查耳酮。在甲基化剂存在下，式VIII查耳酮可产生式Q化合物，即烯酮1，4加成反应产物。
在采用甲基镁化卤于THF或乙醚中的现有技术条件下(参见美国专利5,395,842或5,407,947和 J.Med.Chem.，1990， 33，第3216-3222页)，可以以约7∶1的比例获得VIII和Q，并且一般可以通过层析分离。在单独的THF中采用MeLi也可以获得VIII和Q的混合物(参见 J.Med.Chem.，1997， 40，第2117-2122页)，一般需要采用层析将这些混合物分离为纯的化合物。我们发现，可以将式IX苯并二氢吡喃-4-酮在一定条件下甲基化以便形成式Q化合物的量约低于3％(IX与Q的比例约大于27∶1)。因为少量的Q可以在下一个步骤即XI的结晶中的步骤E中方便地去除，所以不需要层析。要使得Q的含量较低，可以在非极性无环醚溶剂如乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷或二乙氧基甲烷中，在无水条件下采用甲基锂作为甲基化剂进行甲基化。优选的无环醚溶剂为叔丁基甲基醚。使用有环的醚如THF作为唯一的溶剂一般会导致产生大量的式Q化合物。也可以使用其他的非极性溶剂如甲苯或异丙基苯，但是不那么方便，这是因为这些溶剂的沸点相对较高，因此难以去除的缘故。也可以使用上述无水无环醚与无水芳族烃如异丙基苯或甲苯的混合物，优选采用异丙基苯和THF的混合物。优选的非质子溶剂为纯无水醚，特别是二乙氧基甲烷(“DEM”)和叔丁基甲基醚(“TMBE”)。在步骤D中，至少需要约2.8当量、优选约3当量的甲基锂；更少量的甲基锂会导致产生更大量的Q。优选的甲基化剂为甲基锂在DEM中的8％的溶液。也可采用其他商业可获得的甲基锂如甲基锂的1.4M的乙醚溶液或甲基锂的1.0M的异丙基苯/THF(9∶1，v/v)溶液，但是不如它们的稀释液即较低浓度的甲基化剂更优选，并且它们也产生较多的Q。甲基化优选在干燥、不含氧的惰性环境如干燥氮气或氩气环境下进行。甲基化反应一般在无水、惰性环境条件下，于约-20℃至约50℃，优选约-20℃至20℃，最优选约0℃至约5℃温度下进行。在现有技术中，甲基化一般在-78℃下进行。
根据本发明方法的优选的方面，将8％的甲基锂的二乙氧基甲烷(“DEM”)溶液与作为反应溶剂的叔丁基甲基醚(“TBME”)一起使用，由甲基锂产生的烷基化几乎仅在羰基碳上发生，而由VIII的1，4 Michael烷基化产生的Q低于1-2％。该反应优选在氮气或氩气惰性环境中、于约0℃至约5℃的温度下进行。采用酸水溶液、优选氯化铵水溶液猝灭该反应物，用盐水洗涤含有化合物X的有机层，随后不经进一步纯化或层析用于下一步骤(参见 J.Med.Chem 1997，40，2117-2122的2117页。也参见J.Med.Chem.1990，33，3216)。
步骤E：在现有技术中，式X化合物的脱水和去保护步骤(脱除优选的THP酸不稳定酚羟基保护基)采用90％的乙酸于90℃进行，得到式Z双酚游离碱。现有技术的脱水-去保护步骤中，从式Z产物中去除乙酸时比较困难，并且由于形成杂质而使得产生的无定形物质的颜色由淡粉色变为红色。式Z游离碱反应产物中含有大量的溶剂，并且不稳定。而且现有技术中的高温也是不利的并且引起去保护的双酚Z的分解。另外，现有技术的方法还需要层析以纯化式Z游离碱化合物。
我们发现了一个在步骤E中完成脱水和去保护的新方法。该方法快速，并且在室温下进行，从而减少了杂质的形成。而且，双酚即式Z的游离碱一旦形成即可转化为式XI的外消旋(S)-樟脑磺酸加成盐而无需分离，该盐比双酚游离碱Z更稳定。步骤E的另一个优点为式XI组成可以以固体结晶物质产生，并可以以高产率被分离，而且通过直接从反应溶剂中结晶可以容易地纯化，而无需任何昂贵的层析操作。式XI的外消旋(S)-樟脑磺酸加成盐组成是新的物质组成，在以前没有分离或介绍过。步骤E的方法根据下述进行。浓缩得自以前步骤D的式X化合物的TBME溶液，将如此得到的残留物溶于惰性溶剂如低级醇(包括如甲醇、乙醇或异丙醇)或酮或醇的混合物中，优选乙醇，最优选乙醇、甲醇和异丙醇的混合物(18∶1∶1，v/v/v)。X的浓度优选为约1000g/L至约200g/L，最优选约340g/L。加入至少约1.0至约1.5当量、优选约1.1当量的(S)-樟脑磺酸[“(S)-CSA”]，于室温下将该溶液搅拌24-48小时，优选约24小时，在此过程中式XI的外消旋(S)-CSA酸加成盐组成结晶。在结晶过程中，任选再加入溶剂如异丙醇以保持流动性。滤出式XI外消旋R，S/S，S组成，用非甲醇的醇溶剂如异丙醇洗涤并干燥。该过程最好在惰性环境如氩气或氮气环境下进行。分离得到的为结晶固体的式XI组成还具有一个优点，即可以将其用于下面所述的步骤F的新的动态拆分过程中。
在步骤E的优选实施方案中，将式X化合物脱水、去保护，并将如此形成的双酚转化为式XI的非对映体酸加成盐的混合物，这是通过使X与化学计算过量的至少约1.0-1.5当量、优选约1.1当量的(S)-CSA于室温下，在包括乙醇、优选用5％(v/v)甲醇和5％(v/v)异丙醇变性的乙醇的溶剂中接触进行的。将如此形成的反应混合物搅拌约15分钟，式XI的非对映体酸加成盐混合物开始结晶。如果结晶情况良好，那么淤浆会变得很稠，因此再加入5体积的异丙醇，于约20℃将该淤浆搅拌至少24小时。过滤分离式XI的非对映体酸加成盐的结晶混合物，于通风炉中、在低于50℃温度下干燥，以90％产率(由化合物IX的产率)得到式XI的S，S-R，S-非对映体-(S)-CSA酸加成盐的混合物，化学纯度为97.8％。
步骤F：在现有技术方法中，外消旋的式Z游离碱化合物分离为其组分R&S对映体的过程是通过采用手性固定相经高成本和耗时的层析来进行的，或者是通过向式Z化合物在二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合液中的溶液中加入(S)-樟脑磺酸，从而使在位制备的非对映体(S)-樟脑磺酸盐混合物分级结晶的传统拆分方法来进行的。这种现有技术方法也使用氯化烃二氯甲烷，而该试剂是既昂贵又危险的。现有技术中拆分的产率较低，不需要的R，S非对映体被浪费或者经冗长的过程循环，该过程包括采用高温氢氧化锂碱-催化的外消旋化，以产生式Z化合物游离碱双酚化合物，然后必须将其在位再次转化为外消旋的式XI的(S)-樟脑磺酸盐并根据前述再次拆分。
我们发明了一个新的动态拆分方法(步骤F)，可以用于拆分XI化合物，该方法不仅避免了现有技术方法的缺点，而且也具有优异的旋光和化学产率。本发明在步骤F中提供了一个优异的新的动态拆分方法，该方法不仅避免了现有技术方法的缺点，而且也以高的产率和旋光纯度提供了式XII盐化合物的S，S-非对映体。该动态拆分方法一个具体特征为可以同时进行式XI的(S)-樟脑磺酸加成盐非对映体混合物的拆分和不需要的式XII化合物的R，S-非对映体的外消旋化，这样可获得式XI的R，S-S，S-非对映体酸加成盐原料混合物中达130％的式XII的S，S-非对映体。该动态拆分方法避免了上述现有技术方法的缺点，包括需要大规模时不切合实际的层析过程以及需要单独的碱-催化外消旋化步骤，同时避免了需要再形成式XI的非对映体(S)-樟脑磺酸盐以回收和循环不需要的、相对的式XIII化合物的R，S-非对映体：
Figure C9981191100201
我们的改进的动态拆分方法也避免使用现有技术拆分方法中使用的二氯甲烷/二甲基甲酰胺溶剂混合物，同时将式XII化合物的旋光纯度提高至99％对映体过量(“de”)，而现有技术中仅为92％de，重量产率大于60％(现有技术为41％)。
本发明方法的步骤F的特征在于：将式XII的(S)-樟脑磺酸盐的非对映体混合物在含有(S)-樟脑磺酸的约6体积(4-8体积)的乙醇、优选无水2B乙醇(95％乙醇-5％水)中的悬浮液加热，其中存在约0.15摩尔量至约1.2摩尔量、优选约0.5-约0.7摩尔量、最优选0.6摩尔量(约20％(重量))的催化量的(S)-樟脑磺酸，温度为50℃至乙醇的沸点，优选温度为约70-80℃，更优选约70-75℃，加热时间为直至式XI的非对映体(S)-樟脑磺酸盐S，S∶R，S在整个反应混合物中的比例为约7∶1(通常少于24小时)。最好在加热和冷却过程中，于惰性环境如氮气或氩气环境下搅拌该反应混合物。将反应混合物冷却至室温约4-24小时，优选约4-6小时，然后过滤分离旋光纯的式XII的双酚(S)-樟脑磺酸盐，用醇如乙醇或异丙醇洗涤并干燥。
我们认为，在该酸催化过程中，不需要的式XIII的酸加成盐的R，S-非对映体可以溶解，并且可以在2H-苯并吡喃环系的2-位外消旋化，得到式XI的S，S和R，S(S)-樟脑磺酸加成盐混合物。溶解性较小的S，S非对映体酸加成盐结晶出来，使得更多的R，S-非对映体进入溶液中。这样，R，S/S，S盐平衡主要趋向于S，S形式，即式XII化合物。
步骤G：在现有技术方法中，首先通过用碳酸钾水溶液处理将式XII的(S)-樟脑磺酸盐化合物转化为式Z游离碱化合物的(S)-对映体，经用溶剂萃取分离，干燥如此形成的溶液并浓缩。在第二个步骤中，用新戊酰氯和三乙胺在二氯甲烷中进行处理，将式Z游离碱化合物的(S)-对映体转化为式I化合物。在大规模使用时，该方法浪费许多萃取溶剂并且非常耗时，在冗长的处理过程中导致不稳定的式Z游离碱的分解。另外，我们还观察到式I化合物与二氯甲烷反应，产生不需要的杂质式Z2的氯代甲基季铵盐：
步骤H：在流程1A的步骤H中，可以直接通过碱化游离(S)-樟脑磺酸盐(XII)得到化合物XIV，不经分离，转化为化合物XV，由化合物XII制备化合物XIV的盐酸酸加成盐化合物XV。任选通过重结晶纯化化合物XV。碱化游离通过将盐XII悬浮于水和不相混溶的有机溶剂的混合物中进行，游离碱(化合物XIV)在该有机溶剂中是可溶的，加入1-2个当量(优选约1.4当量)的碱如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，或优选加入叔有机碱如三烷基胺或吡啶，优选三乙胺。所述不相混溶的有机溶剂可以为醚、酮、酯、卤代烃，优选醚或酯，最优选叔丁基甲基醚(t-BuOMe)。搅拌如此形成的混合物，优选在室温下进行搅拌，直至得到完全溶液。分离下面的水层，用有机溶剂萃取。合并含有化合物XIV的所有有机溶剂和萃取物，用盐水洗涤并通过硅胶过滤。浓缩滤液，用与水相混溶的醇溶剂优选乙醇代替该溶剂。
冷却化合物XIV的醇溶液，优选冷却至约5℃，在搅拌下(于约3)缓慢加入1-2当量(优选约1.1当量)的2N盐酸。继续搅拌30分钟，然后加入水。再继续搅拌1-6小时，优选约2小时，同时保持温度约0-25℃，优选约5-10℃。滤出化合物XV的结晶，用水洗涤，于室温下、真空中缓慢通入氮气流下干燥。任选使化合物XV从与水相混溶的醇溶剂和水中重结晶，优选乙醇和水，最优选乙醇/水(1∶4，v/v)。
本发明的方法避免了现有技术的上述缺点，包括在本发明的方法中不分离式Z游离碱的(S)-对映体，而是由式XII前体在位产生并立即转化为式I的双新戊酸酯的(S)-对映体。本发明的方法还具有这样的优点，即可以以较之现有技术的方法更高的旋光和化学纯度以及更高的产率产生式I化合物。因为本发明的方法也避免使用二氯甲烷，所以，式I化合物也没有被式Z2杂质所污染。
步骤G的方法一般通过将式XII化合物悬浮于约2-8体积的THF(优选无水THF)中进行。向该悬浮液中加入化学计算过量的三乙胺。使用大约3-6当量、优选大约3-4.5当量、最优选大约4.1当量的三乙胺。将如此形成的溶液冷却至大约-30℃至0℃、优选大约-20℃至-15℃。向该冷却的溶液中加入大约2-4当量、优选大约2.9当量新戊酰氯(三甲基乙酰氯)的约1体积的THF、优选无水THF(相对于XII的量)的溶液。在反应过程中，最好在惰性环境如氮气或氩气下搅拌该混合物。使该反应混合物反应至基本完全，最好保持温度低于约15℃。然后通过用惰性、与水不相混溶的低沸点溶剂(不包括卤代烃)、优选叔丁基甲基醚稀释该反应混合物，用温和碱的水溶液(如碳酸氢钠或碳酸钾，优选碳酸氢钠)洗涤该反应混合物来破坏过量的新戊酰氯，从而可以方便地分离式I化合物。
本发明的方法还包括对式I化合物的最终纯化步骤。该纯化步骤一般包括使式I化合物从低级醇(不包括甲醇)如异丙醇或2-丁醇、优选18体积的异丙醇中结晶。结晶任选包括使式I化合物的醇溶液与活性炭接触、过滤活性炭、浓缩并冷却纯化的溶液，从而得到式I化合物的结晶，可以通过过滤将其分离。以这种方式，可以获得基本化学纯即含有低于0.5％的化学杂质的99.5％的式I化合物，旋光纯度大于99％。
通过在步骤E和步骤F中采用(R)-樟脑磺酸，可以对该方法进行改进，从而在步骤E中得到式XIV的R，R/S，R-外消旋非对映体酸加成盐(实施例6)，在步骤F中得到式XV的(R)-CSA的R，R-非对映体酸加成盐(实施例7)，在步骤G中得到式I化合物的R-对映体(实施例8)。
用于拆分非对映体(S)-樟脑磺酸盐XII的另外的常规方法的描述
本发明的方法还包括通过在乙醇中结晶拆分式XI组成，得到基本旋光纯的式XII的S，S-非对映体。该方法有利地避免了使用二氯甲烷和二甲基甲酰胺。而且，可以在酸性条件下，将含有大部分的不需要的式XIII的R，S-非对映体的母液通过外消旋化为需要的式XII化合物的2，2-非对映体循环，采用酸性条件可以避免形成式Z的游离碱并避免需要形成式XI的(S)-CSA酸盐。然后根据前述方法，通过外消旋化将产生的式XI化合物再拆分得到另外的XII。
于惰性环境如氮气或氩气环境下，加热并优选在搅拌下将式XI化合物溶于乙醇(优选95∶5(v/v)乙醇∶水)中。乙醇的用量为25-35体积，优选约30体积。当得到完全溶液后，将该溶液冷却至大约15-25℃、优选大约20℃，于该温度下保持1-24小时，优选大约6小时。过滤分离式XII化合物，用乙醇洗涤。
最好向含有大部分的R，S-非对映体酸加成盐的母液中加入大约0.5-0.7当量的(S)-樟脑磺酸。于50℃至回流温度、优选大约回流温度下加热这些母液至外消旋化完全。达到的式XI化合物的S，S/R，S比例通常为大约47∶53。于常压下浓缩将乙醇中的式XI化合物的浓度调节至大约100g/L至30g/L、优选大约60g/L，或者任选再加入式XI酸加成盐。于惰性环境如氮气或氩气、搅拌下进行加热。达到所需式XI化合物的浓度后，如前将该溶液冷却至约15-25℃、优选约20℃，于该温度下保持1-24小时，优选大约6小时。过滤分离所需的式XII的S，S-化合物，用乙醇洗涤。根据前述方法将母液进行循环。
                     具体实施方式
                      实施例1(步骤A)
2’-羟基-4’-四氢吡喃基氧基-2-(4”-四氢吡喃基氧基苯基)苯乙酮
                       的制备
Figure C9981191100241
方法
1.向配备有机械搅拌器、温度计、氮气入口和冷凝器的500ml三颈圆底烧瓶中，加入2’，4’-二羟基-2-(4”-羟基苯基)苯乙酮(48.85g，0.2mol)、3，4-二氢吡喃(Aldrich，91.24ml，1.0mol)和乙酸乙酯(Fisher，90ml)。
2.加入对-甲苯磺酸一水合物“p-tsa”(MCB，30.4mg，0.16mmol)并用氮气覆盖反应物。此时发生放热反应，在约5分钟内温度自21℃升至约55℃。
3.将上述反应物搅拌约3小时直到原料向产物的转化完成。反应的过程可以通过TLC或HPLC监测。
4.当反应完成后，向反应混合物中加入三乙胺(Aldrich，1.4ml，0.01mol)。
5.在减压下浓缩所形成的混合物，并将内部温度维持在65℃直到收集不到挥发物。
6.当蒸馏完成后，用氮气破坏部分真空，向残留的油状物中加入350ml异丙醇。
7.除去热浴，在搅拌下使所形成的溶液冷却至室温；然后用冰浴冷却上述溶液。
8.搅拌所形成的反应混合物约1.5小时并过滤出产物，用250ml冷异丙醇洗涤直到洗涤液无色。
9.于40℃在通风烘箱中干燥产物得到67.9g(理论收率的82％)的2’-羟基-4’-四氢吡喃基氧基-2-(4”-四氢吡喃基氧基苯基)苯乙酮(纯度99％(HPLC面积归一法)
                      实施例2(步骤B&C)
(±)-反式2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-3-(4’-四氢吡喃基氧基苯
基)-7-四氢吡喃基氧基-2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备
Figure C9981191100261
方法
1.向配备有机械搅拌器、温度计、氮气入口和冷凝器(带有接收装置如Dean-Stark收集器)的500ml三颈圆底烧瓶中，加入4-(2’-哌啶基乙氧基)苯甲醛(36.75g，0.158mol)和160ml的(±)-2-丁醇(得自Fischer Scientific)。
2.加入根据实施例1制备的2’-羟基-4’-四氢吡喃基氧基-(4-四氢吡喃基氧基-苯基)苯乙酮(61.87g，0.15mol)、哌啶(Aldrich，纯度99％，4.26g，0.05mol)和二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(“DBU’)(得自Aldrich，97％，7.61g，0.05mol)，然后用干燥的氮气覆盖反应物。
3.于大气压力下在搅拌下将所形成的反应混合物加热至回流(98℃)。
4.当达到轻微的回流时，在约2小时的时间内缓慢蒸馏出80ml的(±)-2-丁醇。
5.在无进一步浓缩的情况下，在回流温度下再继续加热反应混合物约2小时。通过HPLC监测Knoevenagel反应。
6.冷却反应混合物至80℃并加入200ml异丙醇。
7.使所形成的反应混合物冷却至20℃-25℃之间。将所形成的溶液继续搅拌48小时，在此期间中间体查耳酮(式VIII化合物)环合成式IX产物，(±)-反式-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-3-(4’-四氢吡喃基氧基苯基)-7-四氢吡喃基氧基-2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮，它自溶液中结晶出来。如果6小时后没有出现结晶，可以加入式IX产物的晶种。在此期间顺式-IX也重排为反式-IX。
8.通过过滤收集IX的结晶，并用3×90ml异丙醇洗涤。
9.在通风烘箱中于40℃-50℃的温度间干燥结晶产物得到81.93g(理论收率的86.1％，纯度校正)的式IX产物(HPLC测定纯度98.9％)。
                      实施例3(步骤D和E)
(2R，S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]
                     苯基)-2H-1-苯并吡喃
                     (S)-(+)-樟脑磺酸盐的制备
Figure C9981191100281
方法
1.向配备有机械搅拌器、温度计、氮气入口和加料漏斗的1L三颈圆底烧瓶中，加入实施例2的(±)-反式-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-3-(4’-四氢吡喃基氧基苯基)-7-四氢吡喃基氧基-2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮(50.0g，0.0796mol)。
2.加入叔-丁基甲基醚(250ml)，用干燥的氮气覆盖反应物。
3.搅拌下冷却所形成的悬浮液至0℃。
4.用30分钟的时间，向烧瓶中加入二乙氧基甲烷中的8％甲基锂溶液(75.1ml，0.263mol，3.3当量)，同时维持反应混合物的温度在5℃以下。
5.将反应混合物保持在0℃15分钟，除去冷却浴，使所形成的溶液在45分钟内温热至室温。
6.在室温下保持所形成的反应混合物另外4小时，然后冷却该溶液至0℃。可以通过HPLC监测反应。
7.向反应混合物中滴加氯化铵水溶液(13.1g在50ml水中)，使所形成的反应混合物保持在低于15℃的温度下。
8.除去冷却浴，于室温下搅拌所形成的混合物另外2分钟。
9.将所产生的澄清溶液转移至1L分液漏斗中，并分离出下层的水相。
10.用40ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相。
11.分离出下层水相。
12.将上层的有机相加至配备有搅拌器、温度计和蒸馏冷凝器的1L的三颈圆底烧瓶中。
13.将上述溶液浓缩至90ml，保持内部温度低于76℃。
14.冷却所形成的残留物至室温。
15.搅拌所形成的反应混合物，加入50ml的2B乙醇(用5％(体积)甲醇和5％(体积)异丙醇变性)和(S)-(+)-樟脑磺酸(20.5g，0.0876mol，1.1当量)。
16.继续搅拌所形成的反应混合物约15分钟，向所得到的黄色稠浆液中加入350ml异丙醇。直到结晶已很好的出现并且浆液变得非常稠时，才该加入异丙醇。
17.于约20℃下搅拌所形成的浆液24小时。
18.在氮气下分离所形成的结晶，如果需要用部分母液清洗烧瓶。
19.用50ml异丙醇洗涤结晶产物。
20.在低于50℃的通风烘箱中干燥结晶产物24小时，得到50.7g(理论收率的90％)的(2R，S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(+)-樟脑磺酸盐(相对于参比标准的纯度为97.8％，采用HPLC测定，在YMC Basic5柱(4.6mm×250mm)上，流动相为10mmol乙酸铵的甲醇/水(65∶35)溶液，流速1.0ml/min，于240nmUV检测，注射体积20μl浓度0.4mg/ml)。
                     实施例4(步骤F)
(2S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯
基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟脑磺酸盐的制备
方法
1.向配备有机械搅拌器、温度计、冷凝器和氮气入口的三颈圆底烧瓶中加入得自实施例3的(2R，S)-2-(对-[2”-哌啶基]乙氧基苯基)-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-7-羟基色-3-烯(50g，0.0725mol)、(S)-(+)-樟脑磺酸(10g，0.043mol)和300ml的2B乙醇。
2.用氮气充满烧瓶并在搅拌下于73℃加热悬浮液24小时。非对映体的比例可以通过手性HPLC监测(见步骤6)。
3.继续搅拌悬浮液并于1小时内使之冷却至室温。
4.在室温下继续再搅拌所形成的悬浮液4小时。
5.过滤出所形成的结晶并用冷却的(2B)乙醇洗涤。
6.在通风烘箱中于50℃干燥结晶产物得到(2S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(+)-樟脑磺酸盐，29g，(58％)，采用下述方法通过手性HPLC测定de98％。
光学纯度是在Chiralpak AD柱(4.6mm×250mm，Daicel ChemicalIndustries Inc.)上测定的，流动相为：己烷/乙醇/二乙胺(85∶15∶0.1)，流速：1.4ml/min，于240nmUV检测，注射体积20ml，流动相中的浓度0.5mg/ml，柱温26℃。
                     实施例5(步骤G)
(S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-(1-哌啶基)乙氧基]
苯基)-2H-苯并吡喃4’，7-双三甲基乙酸酯的制备
Figure C9981191100311
方法
1.向1L的烧瓶中加入得自实施例4的(2S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(+)-樟脑磺酸盐(20g，0.029mol)和60ml的无水四氢呋喃。
2.用氮气覆盖上述悬浮液。
3.加入三乙胺(Aldrich，纯度99％，16.5ml，0.119mol，4.1当量)，于15℃-25℃之间搅拌所形成的悬浮液约10分钟直到获得完全的溶液。
4.将所形成的反应混合物冷却至温度在-20℃到-15℃之间。
5.加入三甲基乙酰氯(“t-BuCOCl”，Aldrich，纯度99％，10.14g，0.084mol，2.9当量)在20ml无水四氢呋喃中的溶液，加入的速率应使得所形成的反应混合物的温度不超过-10℃。
6.保持所形成的反应混合物的温度在-15℃到-10℃之间15分钟，然后在1小时内使反应混合物达到0到-5℃的温度。
7.于此温度保持反应混合物直到反应完成。反应在约1.5小时内完成，并可以通过HPLC(YMC Basic S-5柱)或TLC(Analtec silicagel GF 250m，二氯甲烷/甲醇/氨水19ml∶1ml∶4滴，用碘显色)监测。
8.向上述反应混合物中加入80ml的叔丁基甲基醚和碳酸氢钠水溶液(7.5g于150ml水中)，于室温下搅拌所形成的混合物15分钟以破坏过量的三甲基乙酰氯。
9.分离各相并用7.5g氯化钠于150ml水中的溶液洗涤上面的有机层。
10.分离各相并将上面的有机层转移至配备有蒸馏冷凝器的烧瓶中。
11.向烧瓶中加入180ml的异丙醇，并通过常压蒸馏浓缩所形成的溶液。
12.加入另外的170ml异丙醇(如果烧瓶的空间允许)，并继续浓缩该溶液至最终体积约为320ml。
13.向烧瓶中加入Darco和Supercel，将所形成的混合物回流15分钟。过滤上述混合物。该步骤应快速进行以避免在滤器上结晶。
14.用新鲜的异丙醇洗涤滤器上的Darco和Supercel。
15.合并滤液和洗涤液并浓缩合并液至最终体积为320ml。最终体积对保证适当的纯度、ee和收率是重要的。通过在1个大气压下浓缩溶液或加入异丙醇以获得该最终体积。
16.滤出产物并用40ml冷却的(0-5℃)异丙醇洗涤，然后用108ml庚烷(得自Fisher Scientific)洗涤。
17.在通风烘箱中于60℃-70℃干燥结晶产物12小时得到15g(收率83％，纯度99％)的式I化合物，即(S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-(1-哌啶子基)乙氧基]苯基)-2H-苯并吡喃4’，7-双三甲基乙酸酯(99％化学纯度，通过HPLC YMC Basic S-5柱(4.6mm×250mm)，流动相：乙酸铵在甲醇/水(85∶15)中的10mmol溶液，流速：1.0ml/min，于240nmUV检测，注射体积10ml，浓度1mg/ml)。
                     实施例6
(2R，S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]
               苯基)-2H-1-苯并吡喃
               (R)-(10)-樟脑磺酸盐的制备
方法
1.向配备有机械搅拌器、温度计、氮气入口及加料漏斗的12L三颈圆底烧瓶中，加入实施例2的(±)反式-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-3-(4’-四氢吡喃基氧基苯基)-7-四氢吡喃基氧基-2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮(666.3g，1.06mol)。
2.加入叔-丁基甲基醚(4L)，用氮气充满烧瓶。
3.搅拌下将悬浮液冷却至0℃。
4.在30分钟的时间内，向烧瓶中加入甲基锂溶液(二乙氧基甲烷的8％溶液，1.0L)，同时维持温度在5℃以下。
5.于0℃保持15分钟后，除去冷却浴，使所形成的溶液在45分钟内温热至室温。
6.在室温下保持另外的4小时后，冷却该溶液至0℃。
7.滴加饱和的氯化铵水溶液(666ml)，保持温度低于15℃。
8.除去冷却浴，于室温下搅拌该批料另外的2分钟。
9.分离下层的水相。
10.用666ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相。
11.分离下层水相。
12.浓缩上层的有机相至约1.2L。
13.冷却上述残留物至室温。
14.搅拌下加入2.0L乙醇(用5％甲醇和5％异丙醇变性)和(R)-10-樟脑磺酸(277g，1.19mol)。
15.约15分钟后，向产生的黄色稠的淤浆中加入异丙醇(2.66L)。
16.于约20℃，将上述淤浆搅拌48小时。
17.于氮气环境下过滤分离结晶，需要时用部分母液洗涤烧瓶。
18.用异丙醇洗涤产物。
19.在通风炉中、于50℃以下，将(2R，S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]-苯基)-2H-1-苯并吡喃(R)-(10)-樟脑磺酸盐干燥24小时，得到647g产物，纯度97.4％，产率88％(校正纯度86％)。
采用HPLC测定，在YMC Basic柱S-5微米(4.6×250mm)上，流动相为10mmol乙酸铵的甲醇/水(65∶35)溶液，流速1.0ml/min，注射体积20L，在甲醇中的浓度0.4mg/ml；于240nmUV检测。
                     实施例7
(2R)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯
基)-2H-1-苯并吡喃(R)-(10)-樟脑磺酸盐的制备
方法
1.向配备有机械搅拌器、温度计、冷凝器和氮气入口的12L三颈圆底烧瓶中，加入(2R，S)-2-(p-[2”-哌啶基]乙氧基苯基)-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-7-羟基色-3-烯(R)-(10)-樟脑磺酸盐(实施例6化合物)(630g，0.913mol)、(R)-(-)-樟脑磺酸(12.8g，0.054mol)和2B(190标准强度)乙醇(2.55L)。
2.用氮气充满烧瓶，于73℃(内部温度)、搅拌下将悬浮液加热24小时。
3.继续搅拌并用1小时使溶液冷却至12℃。
4.再继续搅拌4小时。
5.滤出结晶并用200标准强度的冷乙醇洗涤。
6.于50℃下在通风炉中干燥产物，得到375.8g(60％产率)、de98％的(R)-2-(p-[2”-哌啶基]乙氧基苯基)-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-7-羟基色-3-烯(1R)-(10)-樟脑磺酸盐。
YMC Basic柱S-5微米(4.6×250mm)，流动相为10mmol乙酸铵的甲醇/水(65∶35)溶液，流速1.0ml/min，注射体积20ml，在甲醇中的浓度0.4mg/ml；于240nmUV检测。
经HPLC采用Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Inc.)测定旋光纯度，流动相：己烷∶乙醇∶二乙胺(85∶15∶0.1)，流速：1.4ml/min，于240nmUV检测，注射体积20ml，在流动相中的浓度：0.5mg/ml，柱温26℃。
                     实施例8
(R)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-(1-哌啶子基)乙氧基]
      苯基)-2H-苯并吡喃4’，7-双三甲基乙酸酯的制备
Figure C9981191100371
方法
1.向5L三颈烧瓶中，加入(2R)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟脑磺酸盐(实施例7的化合物)(370g，0.536mol)无水四氢呋喃(1.4L)的溶液。
2.用氮气覆盖悬浮液。
3.加入三乙胺(310ml，0.222mol)，于15℃-25℃将悬浮液搅拌约10分钟至获得完全溶液。
4.将混合液冷却至-20℃至-15℃。
5.加入三甲基乙酰氯(195.8g，0.162mol)的无水四氢呋喃(370ml)溶液，滴加速度使得反应温度不超过-10℃。
6.将温度保持于-15℃至-10℃15分钟，然后用1小时使该批料升至0℃至-5℃。
7.保持该温度至反应完全。
8.加入80ml叔丁基甲基醚(1.5L)和碳酸氢钠溶液(141g于2.25L水中)，于室温下搅拌该批料15分钟。
9.分离各相，用氯化钠溶液(141g于2.25L水中)洗涤上面有机层。
10.分离各相，将上面有机层转移至配有蒸馏冷凝器的烧瓶中。
11.加入异丙醇(3.5L)，常压蒸馏浓缩该溶液。
12.当空间容许时，再加入异丙醇(3.0L)，并继续浓缩溶液至约6.0L终体积。
13.加入Darco(37g)和Supercel(37g)并回流15分钟。
14.滤出Darco和Supercel，用热异丙醇(1.0L)洗涤。
15.合并滤液和洗涤液，浓缩至约6.0L的终体积。
16.搅拌下将该批料冷却，结晶过夜。
17.滤出产物，用冷异丙醇洗涤。
18.于60℃、真空炉中干燥该批料。得到(R)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-(1-哌啶子基)乙氧基]苯基)-2H-苯并吡喃4’，7-双三甲基乙酸酯294g(产率：88％；99％ee，纯度99％)。
经HPLC测定化学纯度，采用YMC Basic S-5微米柱(4.6mm×250mm)，流动相为10mmol乙酸铵的甲醇/水(85∶15)溶液，流速1.0ml/min，于240nmUV检测，注射体积10μL，浓度为1mg/ml。
经HPLC采用Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Inc.)测定旋光纯度，流动相：己烷∶乙醇∶异丙醇∶二乙胺(95∶3∶2∶0.1)，流速：1.0ml/min，于240nmUV检测，注射体积10μL，在流动相中的浓度：2mg/ml，柱温26℃。
                     实施例9
(2S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯
基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟脑磺酸盐的制备
Figure C9981191100391
方法
1.向2L配有磁力搅拌子的Erhlenmeyer烧瓶中，加入(2R，S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟脑磺酸盐(实施例3的化合物)(25g，0.072mol)和190标准强度乙醇(750ml)。
2.搅拌并加热该悬浮液至得到澄清溶液。
3.去除热源，继续搅拌使溶液冷却至室温。
4.需要时，用(2S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟脑磺酸盐。
5.于室温下，继续搅拌24小时。
6.滤出结晶，用190标准强度的冷乙醇洗涤。
7.于50℃、在通风炉中干燥产物。得到(2S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟脑磺酸盐9.89g(校正纯度39.6％)，纯度96.5％，de 96.6％。
采用下列HPLC系统测定纯度：YMC Basic柱S-5(4.6×250mm)。流动相为10mmol乙酸铵的甲醇/水(65∶35)溶液，流速1.0ml/min，注射体积20μl，在甲醇中的浓度为0.4mg/ml，于240nmUV检测。
经HPLC采用Chiralpak(AD柱(250mm×4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Inc.)测定旋光纯度，流动相：己烷∶乙醇∶二乙胺(85∶15∶0.1)，流速：1.4ml/min，于240nmUV检测，注射体积：20μl，在流动相中的浓度：0.5mg/ml，柱温26℃。
                     实施例10
由含有2-(R)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟脑磺酸盐的母液中制备2-(S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯
                  并吡喃(S)-(10)-樟脑磺酸盐
方法
1.向实施例9的母液和洗涤液中加入(S)-(10)-樟脑磺酸(0.25g)，于常压、氮气下缓慢蒸馏浓缩该溶液至约225ml。
2.继续搅拌并回流该溶液至非对映体樟脑磺酸盐的比例约为47∶53(S，S∶R，S)。
3.去除热源，继续搅拌使溶液冷却至室温。
4.需要时，用(2S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟脑磺酸盐结晶作为晶种。
5.于室温下，继续搅拌24小时。
6.滤出结晶，用190标准强度的冷乙醇洗涤。
7.于50℃、在通风炉中干燥产物。得到(2S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟脑磺酸盐3.6g(24％)，纯度95％，de96％。
采用下列HPLC系统测定纯度：YMC Basic柱S-5(4.6×250mm)。流动相为10mmol乙酸铵的甲醇/水(65∶35)溶液，流速1.0ml/min，注射体积20μl，在甲醇中的浓度为0.4mg/ml，于240nmUV检测。
经HPLC采用Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Inc.)测定非对映体比例，流动相：己烷∶乙醇∶二乙胺(85∶15∶0.1)，流速：1.4ml/min，于240nm UV检测，注射体积：20μl，在流动相中的浓度：0.5mg/ml，柱温26℃。
                     实施例11
(2S)-7-羟基 -3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”-哌啶基]乙氧基)苯
           基)-2H-苯并吡喃盐酸盐(XV)的合成
A.化合物XV的制备
向(2S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”-哌啶基]乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃(1S)-10-樟脑磺酸盐(化合物XII)(400g)的叔丁基甲基醚(5.5L)和无菌注射用水(3.5L)的悬浮液中加入三乙胺(114ml)。将该混合液搅拌至形成完全溶液。分离下面水层，用叔丁基甲基醚(1.5L)萃取。合并叔丁基甲基醚层，用盐水(2L)洗涤，然后减压浓缩至2L，通过硅胶(150g)过滤；然后用叔丁基甲基醚(1.5L)洗涤硅胶。合并含有(2S)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”-哌啶基]乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃(化合物XIV)的滤液和洗涤液，用乙醇(190标准强度，USP)(1.7L)代替溶剂。
在搅拌下，用30分钟向冷却至约5℃的该溶液中缓慢加入2N HCl(320ml)。继续搅拌30分钟，然后加入无菌注射用水(4.5L)。再继续搅拌2小时，同时保持温度约5℃至10℃。滤出结晶产物(XV)，用无菌注射用水(1.0L)洗涤，在缓慢氮气流下、于室温下真空中干燥。(2S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2-哌啶基]乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃盐酸盐(化合物XV)的产量为244g(85％)。
B.化合物XV的重结晶
将(2S)-7-羟基-3-(4’-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-2(4”-[2”-哌啶基]乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃盐酸盐(化合物XV)(4g)溶解于回流的190标准强度的乙醇(40ml)中。将该溶液冷却至室温，加入水(160ml)。过滤该混合液，于室温、真空下缓慢氮气流干燥纯化的化合物XV。产量3.28g(82％)。
等度HPLC分析测定化合物XV的化学纯度
流动相             10mM乙酸铵的甲醇/水(65∶35)溶液
柱                 YMC basic 5mm 120A(4.6mm×
                   250mm)，维持温度30℃
流速               1.0ml/min
注射体积           10ml
样品制剂           0.5mg/ml
检测器             240nm
HPLC分析测定(+)-XIV和XIV的(-)-R-对映体的旋光纯度
流动相             己烷/乙醇/二乙胺(80∶20∶0.2，v/v/v)
柱                 Chiralpak AD(4.6mm×250mm)
                   (Daicel Chemical Industries Inc.)
流速               1.0ml/min
注射体积           20ml
样品制剂           0.5mg/ml
检测器             240nm
化合物             一般保留时间
(+)-XIV(S-对映体)  7.7min
XIV的(-)-R-对映体  9.2min
以同样方式，可以由实施例7的化合物XVII制备化合物XV的R-对映体。

Claims (16)

1.一种制备式IX化合物的方法，包括在回流温度下使式IV化合物与式VII表示的化合物：
Figure C9981191100021
在哌啶、受阻有机胺碱和(C3-C6)链烷醇存在下反应足够时间，从而产生化学纯的式IX化合物，并且不含式IX化合物的顺式异构体和不含式VIII的E和Z查耳酮，其中HPG为酸不稳定的酚羟基保护基：
Figure C9981191100022
2.权利要求1的方法，其中所述(C3-C6)链烷醇为2-丁醇、异丙醇或异丁醇。
3.权利要求1的方法，其中所述受阻有机胺碱为1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。
4.权利要求1的方法，其中(a)使式IV化合物与式VII化合物在哌啶和2-丁醇存在下、于2-丁醇的沸点下接触足够时间，以完全蒸馏2-丁醇和水的共沸混合物，从而形成含有式VIII的E和Z查耳酮和式IX的顺式和反式异构体的混合物的反应产物，和(b)将所述反应混合物冷却至20-25℃，加入受阻有机胺碱、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，并使其继续接触足够时间，以产生不含式VIII的E和Z查耳酮和不含式IX化合物的顺式异构体的式IX化合物：
5.权利要求1的方法，其中所述酸不稳定的酚羟基保护基为四氢吡喃基。
6.一种制备式X化合物的方法，它包括：(1)权利要求1的反应步骤；(2)在足够的温度下，使式IX化合物与化学计算过量的甲基锂在溶剂无水无环醚中反应足够时间，以产生式X化合物的步骤：
Figure C9981191100032
7.一种制备式XI的化合物的方法，它包括：(1)权利要求6的反应步骤；(2)在足够的温度下，使式X化合物与化学计算过量的(S)-(+)-樟脑磺酸在含有乙醇的溶剂中接触一定时间，以产生式XI的R，S/S，S-非对映体酸加成盐的步骤：
8.权利要求7的方法，其中所述含有乙醇的溶剂为用5％体积甲醇和5％体积异丙醇变性的乙醇溶剂。
9.一种制备式XII化合物的方法，它包括：(1)权利要求7的反应步骤；(2)在70-80℃的温度下，使式XI非对映体酸加成盐与催化量的(S)-(+)-樟脑磺酸在含有乙醇的溶剂中接触一定的时间，以产生不含式XIII的R，S-非对映体酸加成盐的式XII的S，S-非对映体盐的步骤：
Figure C9981191100041
10.权利要求9的方法，其中所述含有乙醇的溶剂为用5％体积甲醇和5％体积异丙醇变性的乙醇溶剂。
11.一种制备式I化合物的方法，它包括：(1)权利要求9的反应步骤；(2)在-30℃至0℃的温度下，使式XII化合物的S，S-非对映体酸加成盐与化学计算过量的新戊酰氯在有机叔胺存在下接触足够时间，以产生式I化合物：
12.一种制备式XIV化合物的方法，该方法包括：(1)权利要求9的反应步骤；(2)在一定的温度下，使式XII化合物的S，S-非对映体酸加成盐与一定量的有机叔胺接触足够时间，以产生式XIV化合物：
13.权利要求11或12的方法，其中所述有机叔胺为三(C1-C6)烷基胺、吡啶或N-甲基吗啉。
14.权利要求11或12的方法，其中所述有机叔胺为三乙胺。
15.权利要求11的方法，其中在-20℃至20℃温度范围内、使式XII非对映体酸加成盐的乙腈或THF悬浮液与三乙胺和化学计算过量的新戊酰氯接触足够的时间，以产生式I化合物：
Figure C9981191100052
16.一种制备式XV化合物的方法，该方法包括：(1)权利要求9的反应步骤；(2)在-20℃至25℃温度范围内，使式XII非对映体酸加成盐在不混溶的有机溶剂和水的混合液中的悬浮液与叔有机碱以及化学计算过量的氯化氢水溶液接触足够的时间，以产生式XV化合物：
Figure C9981191100061
CNB998119113A 1998-08-14 1999-08-12 非甾体抗雌激素的对映体选择性合成 Expired - Fee Related CN1146554C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13421698A 1998-08-14 1998-08-14
US09/134,216 1998-08-14
US09/134216 1998-08-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1322200A CN1322200A (zh) 2001-11-14
CN1146554C true CN1146554C (zh) 2004-04-21

Family

ID=22462296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998119113A Expired - Fee Related CN1146554C (zh) 1998-08-14 1999-08-12 非甾体抗雌激素的对映体选择性合成

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP1104414B1 (zh)
JP (2) JP3684332B2 (zh)
CN (1) CN1146554C (zh)
AT (1) ATE232525T1 (zh)
AU (1) AU5459399A (zh)
CA (1) CA2340343C (zh)
DE (1) DE69905376T2 (zh)
ES (1) ES2188222T3 (zh)
HK (1) HK1036978A1 (zh)
WO (1) WO2000009493A1 (zh)
ZA (1) ZA200100875B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102939287B (zh) 2010-06-10 2016-01-27 塞拉根制药公司 雌激素受体调节剂及其用途
US9193714B2 (en) 2011-12-14 2015-11-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
MD20140054A2 (ro) 2011-12-16 2014-10-31 Olema Pharmaceuticals, Inc. Compuşi noi de benzopiran, compoziţii şi utilizări ale acestora

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5254568A (en) * 1990-08-09 1993-10-19 Council Of Scientific & Industrial Research Benzopyrans as antiestrogenic agents
US6060503A (en) * 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
US5407947A (en) * 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans
WO1999002513A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 Novo Nordisk A/S Preparation of diaryl-benzopyrans
WO1999002512A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 Novo Nordisk A/S Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005206610A (ja) 2005-08-04
AU5459399A (en) 2000-03-06
DE69905376D1 (de) 2003-03-20
CA2340343A1 (en) 2000-02-24
EP1104414A1 (en) 2001-06-06
JP2002522533A (ja) 2002-07-23
EP1104414B1 (en) 2003-02-12
JP3684332B2 (ja) 2005-08-17
CN1322200A (zh) 2001-11-14
ES2188222T3 (es) 2003-06-16
CA2340343C (en) 2007-04-24
ATE232525T1 (de) 2003-02-15
HK1036978A1 (en) 2002-01-25
JP4461048B2 (ja) 2010-05-12
DE69905376T2 (de) 2003-10-09
WO2000009493A1 (en) 2000-02-24
ZA200100875B (en) 2002-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100338068C (zh) 制备氯吡格雷的方法
CN1026816C (zh) 具有安装支承表面的连续梁的流体动力轴承
CN1127502C (zh) 帕罗西汀甲磺酸盐
CN1835923A (zh) 制备4－氨基－3－喹啉腈的方法
CN1042133C (zh) N－取代的氮杂双环庚烷衍生物及其用途
CN1027368C (zh) 新型取代的喹啉衍生物的制备方法
CN1097416A (zh) 新的β-内酰胺类、制备紫杉烷的方法及带侧链紫杉烷类
CN1195759C (zh) 制备苯并噁嗪衍生物及其中间体的方法
CN1047290A (zh) 咪唑并哒嗪及其制备和反用
CN1028527C (zh) 香豆素衍生物的制备方法
CN86106534A (zh) 碳环嘌呤核苷，其制备及用途
CN1146554C (zh) 非甾体抗雌激素的对映体选择性合成
CN1630555A (zh) 应用锆催化剂羟基化β－二羰基化合物的方法
CN1026785C (zh) 黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法
CN1896065A (zh) 1－(3′,4′,5′－三取代苯基)－异喹啉类化合物及其制备方法和用途
CN1218941C (zh) 乙磺酰哌啶衍生物的制备方法
CN1759097A (zh) 制备用以获得n－甲酰基羟胺的中间体的化学方法
CN1246298C (zh) 制备酮亚胺的方法
CN1111634A (zh) 噻吩并噻嗪衍生物
CN1106006A (zh) 抗菌化合物结晶
CN88102858A (zh) 可用作抗高血压剂的肼衍生物的制备方法
CN1906146A (zh) 环氧基三唑化合物的制备方法及其中间体
CN1049659A (zh) 治疗药
CN1496409A (zh) 光学活性的丙氧基苯胺衍生物的制备方法
CN1156474C (zh) 具有心血管活性的异喹啉类手性化合物及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: MSD CORP.

Free format text: FORMER NAME: SCHERING CORP (US)

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: new jersey

Patentee after: Schering Corporation

Address before: new jersey

Patentee before: SCHERING CORP (US)

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20040421

Termination date: 20170812