JP2002522533A - エナンチオ選択的合成 - Google Patents
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Abstract
Description
的に受容可能な塩の、短縮の、効率的なエナンチオ選択的合成に関する:
)−4−メチル−2−(4”−[2’’’−(1−ピペリジノ)−エトキシ]フ
ェニル)−2H−ベンゾピラン 4’,7−ビストリメチルアセテートの合成お
よび抗エストロゲン活性は、J.Med.Chem.,1997,40,211
7−2122に開示される。米国特許第5,395,842号および同第5,4
07,947号およびJ.Med Chem.,1990,33,3216−3
222もまた参照のこと。開示された合成スキームのそれぞれは、実験室スケー
ルの手順であり、費用のかかる工程を含んでおり、実際の商業用スケールのプロ
セスには適していない。
的なエナンチオ選択的合成が必要である。
ン、ヒンダード(hindered)有機アミン塩基および(C3〜C6)アルカ
ノールの存在下で、式IXの化合物のシス異性体、ならびに式VIIIのEおよ
びZ−カルコンの化合物が本質的にない式IXの化合物を生成するのに十分な温
度および時間で反応させる工程を包含するプロセスを提供する。
ヒンダード有機アミン塩基および(C3〜C6)アルカノールの存在下で、式IX
の化合物のシス異性体が本質的になく、そして式VIIIのEおよびZ−カルコ
ンが実質的にない式IXの化合物を生成するのに十分な温度および時間で反応さ
せる工程:
ン性の溶媒中で、式Xの化合物を生成するのに十分な時間および温度で反応させ
る工程:
ホン酸とを、C1〜C6アルカノールを含む溶媒中で式XIのラセミR,S/S,
S−酸付加塩を生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程:
ホン酸とを、エタノールを含む溶媒中で、式XIIIの反対のR,S−ジアステ
レオマー塩が実質的にない、式XIIの単一のS,S−ジアステレオマー酸付加
塩を生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程:
的に過剰のピバロイルクロリドとを、三級有機塩基の存在下で、式Iの化合物を
生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程:
量の三級有機塩基とを、式XIVの化合物を生成するのに十分な温度および時間
で接触させる工程:
IおよびXIVの潜在的に経口的に活性な非ステロイド性抗エストロゲン化合物
の効果的なエナンチオ選択的な合成のための短縮し、実際的な商業用プロセスを
提供する。式IおよびXIVの化合物を参照して、本明細書に使用される「エナ
ンチオ選択的合成」という用語は、本発明のプロセスが、反対のR配置のエナン
チオマーよりもむしろ、式IおよびXIVのS−エナンチオマーを生成すること
を意味する。スキームIおよびIAに要約されるプロセスは、試薬および反応条
件の選択を包含し、これは、分別結晶およびクロマトグラフィーのような分離技
術の使用を避けながら、化学的にエナンチオ選択的に純粋な化合物を提供する。
スキームIのプロセスの工程BおよびCは、カルコン(化合物VIII)/クロ
マノン−(化合物IX)平衡を、本質的に式Iの化合物の前駆体、式IXのピボ
ット結合(pivotal)の2,3−trans−ジアリール−2,3−ジヒ
ドロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オンのみを生成するようにシフトさせる反
応および反応条件を包含する。このラセミ前駆体の、単一の式XIIのS,S−
ジアステレオマーへの変換は、工程Fの動力学的(動的)分割によって行われる
。詳細には、本発明は、工程BおよびCにて条件および試薬を提供し、これによ
って本質的に、式IXの化合物のシス異性体がなく、そして式VIIIのEおよ
びZカルコンがなく、実質的に化学的に純粋な式IXの単一のtrans化合物
の生成が可能となる。本明細書中で使用される「化学的に純粋」という用語は、
他の化学物質(例えば、式VIIIのEおよびZカルコン)のない、95%より
高く、好ましくは99%より高いことを意味する。本明細書中で使用される「式
IXの化合物のシス異性体が本質的にない」という成句は、式IXの化合物が式
IXの化合物のシス異性体を約2%未満、好ましくは約1%未満含むことを意味
する。
ペンタノールおよびイソヘキサノール、ならびに二級アルコール、2−ブタノー
ル、2−ペンタノール、3−ペンタノール、および2−ヘキサノールが挙げられ
る。2−ブタノール、イソブタノール、またはイソプロパノールの使用が,好ま
しい。2−ブタノールの使用が、より好ましい。
(HPG)という用語は、例えば本発明の工程Eの条件のような、酸性条件下で
除去される保護基を意味する。典型的に適切な酸に不安定なフェノール性ヒドロ
キシルの保護基には、有機化学において一般に使用されるフェノールの保護基が
挙げられ、これには、テトラヒドロピラニル(tetrahydropuran
yl)、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよびシクロプロピルメチル
が挙げられるが、これらには限定されない。フェノール性ヒドロキシルの保護基
の導入は、「Protecting Groups in Organic S
ynthesis」、T.W.Greene、87〜113ページ、J.Wil
ey & Sons、NY、1984に開示される。フェノール性ヒドロキシル
の保護基としてテトラヒドロピラニルの使用が好ましい(実施例1を参照のこと
)。
性の有機アミンを意味する。典型的に適切なヒンダード有機アミン塩基には、1
,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(「DBN」)、1,4−
ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(「DabcoTM」)、1,8−ジアザ
ビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(「DBU」)および1,1,3’
,3’−テトラメチルグアニジン(「TMG」)が挙げられる。DBN、Dab
co、DBUおよびTMGは、Aldrich、Milwaukee WI 5
3233から入手可能である。DBUおよびDBNの使用が好ましい。DBUの
使用がより好ましい。
、N−メチルピペリジンおよびN−メチルモルホリンのようなトリ(C1〜C6)
アルキルアミンを意味する。好ましい三級アミン塩基は、トリエチルアミンであ
る。
p−tsa」)の存在下での、式IIIの化合物とジヒドロプラン(「DHP」
)との反応によって調製され得る。式IIIの化合物は、J.Med.Chem
.1997、40、2117〜2122(第2117頁)に記載されるように調
製され得る。
形成は、溶媒および触媒量のピペリジンの存在下での、式IVのケトン化合物と
式VIIのアルデヒドとのKnoevenagel縮合反応に関与する。好まし
い溶媒は、2−ブタノールであるが、他の(C3〜C6)アルカノール(例えば、
イソプロパノールまたはイソブタノール)もまた使用され得る。縮合反応は通常
、(C3〜C6)アルカノール中、化合物IVおよびVIIとピペリジンとの反応
混合物を、不活性雰囲気(例えば、窒素またはアルゴン)下、還流温度まで加熱
することによって行われる。Knoevenagel縮合は、平衡反応であり、
そして反応混合物からの水の除去による完了まで実施されなければならない。水
の除去は、アルコールと水との共沸混合物を蒸留して取り除くことによって達成
される。この反応において形成される水はまた、乾燥剤(例えば、モレキュラー
シーブまたは無水硫酸ナトリウム)の使用によって除去され得る。乾燥剤は、使
用される場合、反応系に添加され得るか、または外部容器(例えば、カラム(こ
れをアルコールと水との共沸蒸留物が通り、その後、反応混合物に戻される))
中に含まれ得る。あるいは、他の溶媒(例えば、芳香族炭化水素(例えば、トル
エンまたはキシレン)、この中では水が混合していない)はまた、Knoeve
nagel反応における溶媒として使用され得る。芳香族炭化水素が溶媒として
使用される場合、水は、還流の間、Dean−Starkトラップによって除去
され得る。しかし、これらの芳香族炭化水素溶媒が使用される場合、これらは、
工程Cの異性化が行われる前に、上記のような(C3〜C6)アルカノールと置換
されなければならない。式VIIIの化合物の式IXの化合物へのこの異性化は
また、塩基触媒平衡プロセスであり、ここで、この平衡位置は、このプロセスに
関与する温度、溶媒、および塩基に依存する。Knoevenagel反応の完
了時に、VIII対IXの比は、使用される溶媒に依存して、約1.6:1〜2
:1である。本発明者らは、(C3〜C6)アルコール(好ましくは、2−ブタノ
ールまたは2−プロパノール)中の、強いヒンダード(hindered)の有
機アミン塩基(例えば、DBUまたはDBN)の使用によって、この平衡比は、
約6:1まで上がり、これはなお、クロマトグラフィーまたは他の非能率的な精
製方法が商業的に実現可能となるのを避けるべきである製造プロセスにとって十
分高くはない。本発明者らはさらに、(C3〜C6)アルカノール中のVIIIお
よびIXの濃度が調節され、その結果、式IXのtrans−クロマノンは、異
性化の間に結晶化し、平衡は、完全に化合物IXの方に駆動し得る。最終的には
、異性化工程の最後に、反応混合物中のIX対VIIIの比は、約98:2であ
り、そしてこの結晶化した生成物中で、IX対VIIIの比が99:1よりも大
きくなる。先行技術の塩基(例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム)とは
対照的に、ヒンダード有機アミン塩基(例えば、DBUまたはDBN)を使用す
ると、有利にまた、フェノール性ヒドロキシ基の脱保護から生じる副生成物が減
少する。Knoevenagel反応が完了した後、この反応混合物は冷却され
、そして生成物の濃度は、必要ならばアルコールを添加または除去することによ
って調節される。(C3〜C6)アルコール以外の溶媒が使用される場合、この非
アルコール性溶媒は、蒸留によって除去され、そして適切な(C3〜C6)アルコ
ールと置換される。工程Cにおいて、式IXのcis−およびtrans−クロ
マノンのこのように形成された混合物、ならびに式VIIIのEおよびZカルコ
ンは、室温にて、十分な時間(好ましくは、少なくとも24時間であるが、48
時間程度)撹拌され、混合物の式IXの純粋なtrans−化合物への異性化が
完了する。必要ならば、IXの種が添加され得、IXの確実な結晶化が起こる。
IXは、濾過され、そしてイソプロパノールまたは2−ブタノールで洗浄される
。DBUまたはDBNは、通常および好ましくは、Knoevenagel縮合
反応が完了した後(すなわち、反応混合物が室温まで冷却された後)および工程
Cの開始前に添加される。DBUまたはDBNはまた、必要に応じて、工程Bの
開始時にピペルジン(piperdine)とともに加えられる。使用されるピ
ペリジンおよび強いヒンダードの有機アミン塩基(例えば、DBU)の触媒量は
、通常、反応に使用されるIVの化学量論量の約3分の1のである(実施例1を
参照のこと)。
いて)に記載される先行技術のプロセスは、化合物IXと化合物VIIIとの3
:2(60%対40%)の比の混合物を生成している。この発明のプロセスに従
って、VIIIは、式IXのtrans−化合物に完全に転換され、これは、実
質的に化学的に純粋であり、そして本質的に完全に、式IXのcis−異性体な
らびに式VIIIのEおよびZ異性体が存在しない(すなわち、約2未満または
ほんの1%を含む)。
シウムハライド以外のメチルリチウムであり、好ましくは、セリウム(III)
クロリドの存在下でのメチルマグネシウムクロリドまたはブロミドもまた、使用
され得る。メチルリチウム(「MeLi」)の使用は好ましい。
は、式VIIIのカルコンに戻ることを発見した。メチル化剤の存在下で、式V
IIIのカルコンは、式Qの化合物(すなわち、エノンへの1,4付加の生成物
)を生じ得る。
ドの使用を含む)(米国特許第5,395,842号または同第5,407,9
47号、およびJ.Med.Chem.,1990、33、3216〜3222
頁を参照のこと)下、VIIIおよびQは、約7:1の比で得られ、そして通常
、クロマトグラフィーによって分離される。VIIIおよびQの混合物はまた、
THF中のMeLi単独で得られ(J.Med.Chem.,1997、40、
2117〜2122頁を参照のこと)、そしてクロマトグラフィーは通常、これ
らの混合物を純粋な化合物に分離するために必要とされる。本発明者らは、特定
条件下で、式IXのクロマノンは、約3%未満の式Qの化合物が形成されるよう
にメチル化され得る(IX対Qの比は、約27:1よりも大きい)ことを見出し
た。クロマトグラフィーは、少量のQがXIの結晶化の間、次の工程(すなわち
、工程E)において簡便に除去されるので、必要とされない。低レベルのQを達
成するために、メチル化は、無水条件下で、メチル化剤としてメチルリチウム、
および無極性エーテル溶媒(例えば、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエー
テル、ジメトキシエタンまたはジエトキシメタン)を使用して、無極性の非環式
エーテル溶媒中で行われる。好ましい非環式エーテル溶媒は、t−ブチルメチル
エーテルである。単独溶媒としての環式エーテル(例えば、THF)の使用は、
通常、より多量の式Qの化合物へと導く。他の無極性溶媒(例えば、トルエンま
たはクメン)が使用され得るが、簡便ではない。なぜならば、これらは、比較的
高い沸点を有し、そして除去するのが困難であるからである。上記に列挙された
無水非環式エーテルと無水芳香族炭化水素(例えば、クメンまたはトルエン)と
の混合物;好ましくはクメンとTHFとの混合物がまた使用され得る。好ましい
非プロトン性溶媒は、ニートな無水エーテル(特に、ジエトキシメタン(「DE
M」)およびt−ブチルメチルエーテル(「TMBE」))である。少なくとも
約2.8当量(好ましくは、約3当量)のMeLiは、工程Dにおいて必要とさ
れる;より少量のMeLiは、より多量のQへと導く。好ましいメチル化剤は、
DEM中の8%溶液としてのメチルリチウムである。メチルリチウムの他の市販
の供給源(例えば、ジエチルエーテル中のメチルリチウム1.4M、クメン/T
HF(9:1、v/v)中のメチルリチウム1.0M)が利用され得るが、あま
り好ましくない。なぜならば、それらは、より希釈されており(すなわち、低濃
度のメチル化剤を有する)、そしてそれらはまた、より多くのQを生じるからで
ある。メチル化は、好ましくは、乾燥、酸素なしの不活性雰囲気(例えば、乾燥
窒素またはアルゴン)下で行われる。メチル化反応温度は、通常、約−20℃〜
約50℃、好ましくは約−20℃〜20℃の範囲であり、そして最も好ましくは
約0℃〜約5℃の範囲(無水、不活性雰囲気条件下)である。先行技術のメチル
化は、−78℃の温度で行われた。
ン(「DEM」)中の8%溶液として)を、tert−ブチルメチルエーテル(
「TBME」)(反応溶媒として)と共に使用することで、VIIIの1,4M
ichaelアルキル化によって形成されたQの1〜2%未満のほぼカルボニル
炭素のみにおいて、メチルリチウムによるアルキル化を起こす。好ましくは、こ
の反応は、約0℃〜約5℃の範囲の温度で、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気
下で実施される。この反応を、水性酸溶液、好ましくは、水性アンモニウムクロ
リドでクエンチし、そしてこの化合物Xを含む有機相をブラインで洗浄し、そし
てさらなる精製またはクロマトグラフフィーなしで次の工程に進める。このこと
は、J.Med.Chem 1997、40、2117〜2122の2117に
、またJ.Med.Chem.1990 33 3216に教示される。
THP酸不安定性フェノール類のヒドロキシル保護基の除去)は、90℃で90
%の酢酸を使用して、式Zのジフェノールの遊離塩基を生成する。この先行技術
の脱水−脱保護手順は、式Zの生成物および不純物の形成が原因で紅梅色から赤
色へ可変のアモルファス物質の生成から、酢酸を除去する困難性を受ける。式Z
の遊離塩基反応生成物は、大量の溶媒を含み、また不安定である。先行技術の高
い反応温度は、有害であり、脱保護したジフェノールZの分解を増加させる。先
行技術のプロセスはまた、クロマトグラフィーによって式Zの遊離塩基化合物を
精製することを必要とする。
見出した。このプロセスは、迅速であり、室温で実施され、不純物の形成を減少
させる。さらに、ジフェノールである、いったん形成された式Zの遊離塩基は、
単離なしで即座に、ジフェノールである遊離塩基Zよりも安定である式XIのラ
セミ(S)−カンファースルホン酸付加塩に転換される。工程Eのさらなる利点
は、式XIの組成物が、固体結晶物質として生成され、高収率で単離され得、そ
して任意の費用のかかるクロマトグラフィーをかける必要なしで、反応溶媒から
直接結晶化することによって容易に精製され得ることである。式XIのラセミ(
S)−カンファースルホン酸付加塩組成物は、重要である新規な組成物であり、
以前には単離または記載されていない。工程Eのプロセスは、以下のように実施
される。前記工程Dから式Xの化合物のTBME溶液を濃縮し、それにより形成
された残渣を低級アルコール(例えば、メタノール、エタノール、またはイソプ
ロパノールを含む)またはケトン、あるいはアルコールの混合物、好ましくは、
エチルアルコール、最も好ましくは、エチルアルコール、メチルアルコール、お
よびイソプロパノールの混合物(18:1:1、v/v/v)のような不活性な
溶媒に溶解する。Xの濃度は、好ましくは、約1000g/L〜約200g/L
、最も好ましくは、約340g/Lの範囲である。少なくとも約1.0〜約1.
5当量、好ましくは、約1.1当量の(S)−カンファースルホン酸[「(S)
−CSA」]を添加し、そしてこの溶液を、室温で24〜48時間、好ましくは
、約24時間、式XIのラセミ(S)−CSA酸付加塩組成物が結晶化する間、
攪拌する。イソプロパノールのようなさらなる溶液を、必要に応じて、結晶化の
間、流動性を維持するために添加し得る。式XIのラセミR,S/S,S組成物
を濾別し、メタノール以外のイソプロパノールのようなアルコール溶媒で洗浄し
、そして乾燥した。好ましくは、このプロセスを、アルゴンまたは窒素のような
不活性雰囲気下で実施する。式XIの組成物の結晶固体としての単離は、以下に
記載される工程Fの新規な動的分割プロセスでのその使用を可能にするさらなる
利点を有する。
、そしてこれにより形成されたジフェノールを、室温で、エタノール、好ましく
は、5%(v/v)のメタノールおよび5%(v/v)のイソプロパノールを含
む変性エタノールを含む溶媒中で、化学量論的に過剰の少なくとも約1.0〜1
.5当量、好ましくは、約1.1当量の(S)−CSAとXとを接触させること
によって、式XIのジアステレオマー酸付加塩の混合物に転換させる。これによ
り形成された反応混合物を、約15分間攪拌すると、式XIのジアステレオマー
酸付加塩の混合物は、結晶化し始める。結晶化がうまく進行し、そしてスラリー
が非常に厚くなる場合、5容量のイソプロパノールを添加し、そしてこのスラリ
ーを少なくとも24時間、約20℃で攪拌する。式XIのジアステレオマー酸付
加塩の結晶化混合物を、濾過により単離し、ドラフトオーブン中50℃未満で乾
燥し、収率90%(化合物IXから)の97.8%の化学的純度である式XIの
S,S−R,S−ジアステレオマー−(S)−CSA酸付加塩の混合物を生成す
る。
の構成要素であるRおよびSのエナンチオマーに分離は、費用がかかりかつ時間
を消費するキラル定常相を使用するクロマトグラフィーにかけるか、またはCH 2 Cl2/DMFの混合物中、(S)−カンファースルホン酸を式Zの化合物に添
加することで、インサイチュで調製されるジアステレオマー(S)−カンファー
スルホン酸塩の混合物を分別結晶化する伝統的な分割を行うかのいずれかによっ
て、実施された。この先行技術のプロセスはまた、塩素化した炭化水素であるC
H2Cl2を使用し、これは、高価であり、かつ有害である。先行技術での分割の
収率は低く、そして所望されないR,Sジアステレオマーは無駄となるか、また
は長いプロセスを介して再利用しなければならない。このプロセスは、高い温度
の水酸化リチウム塩基触媒のラセミ化により、式Zの遊離塩基ジフェノール化合
物を生成し、式XIのラセミ(S)−カンファースルホン酸塩へインサイチュで
さらに転換し、そして上記のように再分割することを包含する。
明した。このプロセスにより、先行技術のプロセスの不利益を回避するだけでは
なく、優れた光学および化学収率を得る。本発明は、工程Fにおいて、優れた新
規な動的分割プロセスを提供し、このプロセスは、先行技術のプロセスの不利益
を回避するだけではなく、より高い収率および光学純度で式XIIの塩化合物の
S,S−ジアステレオマーを提供する。この動的分割プロセスの特別の特徴は、
式XIの(S)−カンファースルホン酸付加塩のジアステレオマー混合物の同時
分割、および式XIIの化合物の所望でないR,S−ジアステレオマーのラセミ
化であり、これにより、式XIの元々のR,S−S,S−ジアステレオマー酸付
加塩の出発混合物中、130%までの量のXIIのS,S−ジアステレオマーが
得られる。この動的分割プロセスは、上記の先行技術の方法の不利益を避ける。
この上記の先行技術の方法は、非常に大きなスケールでの非現実的なクロマトグ
ラフィーの必要性および以下の式XIII:
るために、式XIのジアステレオマー(S)−カンファースルホン酸塩を再形成
する必要性に伴って、塩基触媒する別個のラセミ化工程の必要性を含む。本発明
者らの改良された動的分割プロセスはまた、先行技術の分割プロセスのCH2C
l2/DMF溶媒混合物の使用を避け、同時に、式XIIの化合物の光学純度を
99%ジアステレオマー過剰(「過剰(de)」)(先行技術プロセスは、たっ
た92%過剰しか生成しない)まで増加させ、そして重量収率を60%より多く
まで(先行技術プロセスでは41%)増加させる。
好ましくは、無水2Bエタノール(95%エタノール−5%水)(触媒量の約0
.15モル当量〜約1.2モル当量、好ましくは、約0.5モル当量〜約0.7
モル当量、最も好ましくは、0.6モル当量(約20重量%)の(S)カンファ
ースルホン酸を含む)中で、50℃〜エタノールの沸点の間の温度、好ましくは
、約70〜80℃、より好ましくは、約70℃および75℃の範囲の温度で、全
反応混合物中のジアステレオマー(S)−カンファースルホン酸のS,S:R,
S比が約7:1になる時間の間(通常24時間未満)、式XIIの(S)−カン
ファースルホン酸塩のジアステレオマー混合物の懸濁液を加熱することにより、
特徴づけられる。この反応混合物を、好ましくは、加熱および冷却プロセスの間
、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で攪拌する。この反応混合物を、
約4〜24時間、好ましくは、約4〜6時間かけて室温まで冷却し、次いで光学
的に純粋な式XIIのジフェノール(S)−カンファースルホン酸塩を、濾過に
より単離し、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコールを用いて洗
浄し、そして乾燥する。
、この酸触媒プロセスの間、可溶化され、そして2H−ベンゾピラン環系の2位
置でラセミ化され、式XIのS,SおよびR,S(S)−カンファースルホン酸
付加塩の混合物を生成すると考える。低溶解性のS,Sジアステレオマー酸付加
塩は、結晶化し、より多くのR,Sジアステレオマーを溶解させることを可能と
する。この方法において、R,S/S,S塩平衡により、主に、S,S形態、す
なわち式XIIの化合物となる。
ホン酸塩化合物は、第1に、K2CO3水溶液での処理によって、式Zの(S)−
エナンチオマー遊離塩基化合物へ転換し、溶媒中への抽出によって単離し、この
ように形成した溶液を乾燥し、そして濃縮した。第2工程において、この式Zの
(S)−エナンチオマー遊離塩基化合物を、塩化メチレン中の塩化ピバロイルお
よびトリエチルアミンでの処理によって、式Iの化合物へ転換した。大きな規模
において、この方法は、抽出溶媒を浪費し、時間を浪費し、そしてこの長い処理
の間、不安定な式Zの遊離塩基の分解へと導き得る。さらに、本発明者らは、式
Iの化合物は、CH2Cl2と反応して、所望でない不純物である式Z2のクロロ
メチル四級塩を生じることを観察した。
Vの塩化水素酸付加塩は、(S)−カンファースルホン酸塩(XII)を遊離塩
基化(free basing)して、化合物XIVを得、そして、この化合物
XIVを、単離せずに、化合物XVへ転換することによって、化合物XIIから
直接調製され得る。化合物XVを、必要に応じて、再結晶化によって精製し得る
。遊離塩基化を、水および非混和性有機溶媒(この有機溶媒に、遊離塩基(化合
物XIV)が可溶性である)の混合液に塩XIIを懸濁させ、そして1〜2当量
(好ましくは約1.4当量)の塩基(例えば、アルカリ金属の炭酸塩または重炭
酸塩あるいは好ましくは三級有機塩基(例えば、トリアルキルアミンまたはピリ
ジン、好ましくはトリエチルアミン))を添加することによって実施する。この
非混和性有機溶媒は、エーテル、ケトン、エステル、ハロゲン化炭化水素、好ま
しくはエーテルまたはエステル、最も好ましくはt−ブチルメチルエーテル(t
−BuOMe)であり得る。このように形成された混合物を、完全な溶液が生じ
るまで、好ましくは周囲温度で、攪拌する。この下部の水層を、分離し、そして
有機溶媒で抽出する。化合物XIVを含む全ての有機溶媒および抽出物を合わせ
、そしてブラインで洗浄し、そしてシリカゲルを通して濾過する。この濾液を濃
縮し、この溶媒を、水混和性アルコール溶媒、好ましくはエタノールで置き換え
る。
て1当量と2当量との間(好ましくは約1.1当量)の2N塩酸を、約3で攪拌
しながら徐々に添加する。攪拌を30分間続け、次いで水を添加する。攪拌を、
さらに約1〜6時間、好ましくは約2時間、続け、この間、温度を約0℃と25
℃との間、好ましくは約5℃〜10℃で維持する。化合物XVの結晶を、濾過し
、水で洗浄し、そして緩やかな窒素流を用いて、減圧下、室温で乾燥させる。化
合物XVを、水混和性アルコール溶媒および水、好ましくはエタノールおよび水
、最も好ましくはエタノール/水(1:4、v/v)から必要に応じて再結晶さ
せ得る。
で、式Zの遊離塩基の(S)−エナンチオマーは、本発明のプロセスにおいては
単離されず、むしろ式XIIの前駆体からインサイチュで生成され、直ちに式I
のビスピバロエートの(S)−エナンチオマーへ変換される。本発明のプロセス
は、先行技術のプロセスよりも、より高い光学的および化学的純度かつより高い
収率で、式Iの化合物を生成するさらなる利点を有する。本発明のプロセスはま
た、塩化メチレンの使用を避けるので、式Iの化合物には、式Z2の不純物がさ
らに混入されない。
しくは、無水THF)に懸濁させることによって実施される。この懸濁液へ、化
学量論的過剰量のトリエチルアミンを添加する。約3〜約6当量、好ましくは約
3〜約4.5当量、そして最も好ましくは約4.1当量のトリエチルアミンを使
用する。このように形成される溶液を、約−30℃〜約0℃、好ましくは約−2
0℃〜−15℃の範囲内の温度まで冷却する。(XIIの量に対して)約1容量
のTHF(好ましくは無水THF)中の約2当量〜4当量、好ましくは約2.9
当量のピバロイルクロリド(トリメチルアセチルクロリド)溶液を、この冷却し
た溶液へ添加する。この混合液を、好ましくは、反応の間、窒素またはアルゴン
のような不活性雰囲気下で攪拌する。この反応混合物を、実質的に完全になるま
で、好ましくは約15℃未満の温度を維持して、進行させる。次いで、式Iの化
合物を、不活性水非混和性低沸点溶媒(ハロゲン化炭化水素でない)、好ましく
はt−ブチルメチルエーテルでこの反応混合物を希釈し、マイルドな塩基(mi
ld base)(例えば、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、好ましくは
重炭酸ナトリウム)の水溶液でこの混合物を洗浄して過剰なピバロイルクロリド
を破壊することによって、都合良く単離する。通常、次いで、この溶媒を、エバ
ポレーションによって除去し、式Iの化合物を得る。
の精製工程は、通常、メタノール以外の、低級アルコール(例えば、イソプロパ
ノールまたは2−ブタノール、好ましくは18容量のイソプロパノール)からの
式Iの化合物の結晶化を包含する。この結晶化は、必要に応じて、式Iの化合物
のこのアルコール溶液と活性炭とを接触させる工程、この活性炭を濾過する工程
、この精製した溶液を濃縮しそして冷却して式Iの化合物の結晶(これは濾過に
よって単離される)を得る工程を包含する。この様式で、式Iの化合物を、実質
的に化学的に純粋な、すなわち、0.5%未満の化学的不純物を含み、99%よ
り大きな光学的純度を有して、99.5%で得る。
ロセスは、工程Eにおいて式XIVのR,R/S,R−ラセミジアステレオマー
の酸付加塩(実施例6)、および工程Fにおいて式XVの(R)−CSAのR,
R−ジアステレオマーの酸付加塩(実施例7)、および工程Gにおいて式Iの化
合物のR−エナンチオマー(実施例8)を生成するために、改変され得る。
代替的従来プロセスの説明) 本発明のプロセスはまた、式XIの組成がまた、エタノール中の結晶化プロセ
スによって実質的に光学的に純粋な式XIIのS,S−ジアステレオマーを得る
ために分割され得ることを、熟考する。このプロセスは、塩化メチレンおよびD
MFの使用を有利に避ける。さらに、所望でない式XIIIのR,S−ジアステ
レオマーを主として含有する母液が、酸性条件下で所望の式XIIの化合物のS
,S−ジアステレオマーへのラセミ化によって、有利に再利用され得、従って、
式Zの遊離塩基の形成、および式XIの(S)−CSA酸塩を再形成する必要性
を避ける。ラセミ化によって生成される式XIの化合物を、次いで、本明細書中
上述されるように再分割して、さらなる量のXIIを得る。
とによって、好ましくは攪拌しながら、エタノール、好ましくは95:5(v/
v)エタノール:水に溶解する。エタノールの量は、25〜35容量の範囲内、
好ましくは約30容量であるべきである。完全な溶液が達成されると、この溶液
を、約15〜25℃、好ましくは約20℃まで冷却し、そしてこの温度で1〜2
4時間、好ましくは約6時間保持する。式XIIの化合物を、濾過によって単離
し、そしてエタノールで洗浄する。
S−ジアステレオマー酸付加塩を主として含有する母液へ添加する。これらの母
液を、50℃と還流温度との間、この好ましくはおおよそ還流温度で、ラセミ化
が完了するまで、加熱する。式XIの化合物において達成されるS,S/R,S
比は、通常、約47:53である。エタノール中の式XIの化合物の濃度を、大
気圧での濃縮によって、またさらなる量の式XIの酸付加塩を必要に応じて添加
することによって、約100g/L〜約30g/L、好ましくは約60g/Lに
調整する。加熱を、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で、攪拌しなが
ら、実施する。所望の濃度の式XIの化合物を達成した後、この溶液を、前述の
ように、約15〜25℃、好ましくは約20℃まで冷却し、そしてこの温度で1
〜24時間、好ましくは約6時間維持する。この所望の式XIIのS,S−化合
物を、濾過によって単離し、そしてエタノールで洗浄する。この母液を、本明細
書中で上述のように再利用し得る。
ヒドロピラニルオキシフェニル)アセトフェノンの調製
けた、500mLの三つ口丸底フラスコに、2’,4’−ジヒドロキシ−2−(
4”−ヒドロキシフェニル)アセトフェノン(48.85g、0.2モル)、3
,4−ジヒドロピラン(Aldrich、91.24mL、1.0モル)、およ
び酢酸エチル(Fisher、90mL)を入れる。
g、0.16mmol)を添加し、この反応系を窒素で覆う(blanket)
。発熱反応が起こり、約5分で温度が21℃から約55℃まで上昇する。
する。この反応の経過を、TLCまたはHPLCで追跡し得る。
01モル)をこの反応混合物に添加する。
、揮発性物質がもはや回収されなくなるまで、濃縮する。
プロパノールを残渣のオイルに添加する。
冷却させる;次いで、この溶液を氷浴で冷却する。
て、洗浄液が無色となるまでこの生成物を250mLの冷イソプロパノールで洗
浄する。
に82%)の2’−ヒドロキシ−4’−テトラヒドロピラニルオキシ−2−(4
”−テトラヒドロピラニルオキシフェニル)−アセトフェノン(純度99%(H
PLCによる相対面積比較))を得る。
−3−(4’−テトラヒドロピラニルオキシフェニル)−7−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−2,3−ジヒドロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オンの調製
n−Starkトラップなどの除去機構(take off)を備える)を取り
付けた、500mLの三つ口丸底フラスコに、4−(2’−ピペリジノエトキシ
)ベンズアルデヒド(36.75g、0.158モル)および160mLの(±
)−2−ブタノール(Fischer Scientificから入手可能)を
入れる。
ニルオキシ−(4−テトラヒドロピラニルオキシ−フェニル)アセトフェノン(
61.87g、0.15モル)、ピペリジン(Aldrich、純度99%、4
.26g、0.05モル)、およびジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7
−エン(「DBU」)(Aldrichから入手可能、97%、7.61g、0
.05モル)を添加し、次いでこの反応系を乾燥窒素で覆う。
する(98℃)。
時間にわたってゆっくりと蒸留して除去する。
で加熱し続ける。クネーベナーゲル反応をHPLCによりモニターする。
する。
。このように形成した溶液を48時間撹拌し続け、この間に、中間体カルコン(
式VIIIの化合物)が環化して、式IXの生成物(±)−trans−2−(
4”−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−3−(4’−テトラヒド
ロピラニルオキシフェニル)−7−テトラヒドロピラニルオキシ−2,3−ジヒ
ドロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オンとなり、この生成物が溶液から晶出す
る。6時間後に結晶化が開始しなかった場合には、式IXの生成物のシードを添
加してもよい。cis−IXがまた、この期間中にtrans−IXに転位する
。
mL部分で3回洗浄する。
で乾燥し、81.93g(理論的に86.1%、純度について補正)の式IXの
生成物を得る(HPLCにより純度98.9%)。
チル−2−(4”−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−
ベンゾピラン(S)−(+)−カンファースルホネートの調製
り付けた、1Lの三つ口丸底フラスコに、実施例2の(±)−trans2−(
4”−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−3−(4’−テトラヒド
ロピラニルオキシフェニル)−7−テトラヒドロピラニルオキシ−2,3−ジヒ
ドロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン(50.0g、0.0796モル)を
入れる。
を乾燥窒素ガスで覆う。
63モル、3.3当量)を、このフラスコに30分かけて添加し、この間、反応
混合物の温度を5℃未満に維持する。
に形成した溶液を45分間かけて周囲温度に昇温させる。
いでこの溶液を0℃に冷却する。この反応は、HPLCでモニターし得る。
滴下し、このように形成した反応混合物を15℃未満の温度で維持する。
囲温度で撹拌する。
Lの三つ口丸底フラスコに入れる。
ノール(5容量%メタノールおよび5容量%イソプロパノールで変性したもの)
ならびに(S)−(+)−カンファースルホン酸(20.5g、0.0876モ
ル、1.1当量)を添加する。
色がかった濃厚なスラリーに350mLのイソプロパノールを添加する。このイ
ソプロパノールは、結晶化が十分に進行してスラリーが極めて濃厚となるまで、
添加するべきではない。
ばいくらかの母液でフラスコからすすぎ出す。
50.7g(理論的に90%)の(2R,S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−
ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4”−[2’’’−ピペリジノエト
キシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(+)−カンファースルホ
ネートを得る(YMC Basic5カラム(4.6mm×250mm)、移動
相 酢酸アンモニウムのメタノール/水(65:35)中10mM溶液、流速1
.0mL/分、240nmにおけるUV検出、注入体積20μL、濃度0.4m
g/mLのHPLCにより決定して、参照標準に対して97.8%純度)。
−2−(4”−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベン
ゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネートの調製
けた、三つ口丸底フラスコに、実施例3からの(2R,S)−2−(p−[2”
−ピペリジニル]エトキシフェニル)−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4
−メチル−7−ヒドロキシクロム−3−エン(50g、0.0725モル)、(
S)−(+)−カンファースルホン酸(10g、0.043モル)および300
mLの2Bエタノールを入れる。
24時間加熱する。ジアステレオマー比を、キラルHPLCで追跡し得る(工程
6を参照のこと)。
洗浄する。
ドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4”−[2
’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(
+)−カンファースルホネートを得る(29g(58%)、ジアステレオマー過
剰率(de)98%(下に記載の方法を使用するキラルHPLCにより決定))
。
Daicel Chemical Industries Inc.)、移動相
:ヘキサン/エチルアルコール/ジエチルアミン(85:15:0.1)、流速
:1.4mL/分、240nmにおけるUV検出、注入体積20mL、濃度0.
5mg/mL(移動相にて)、カラム温度26℃で、決定した。
2−(4”−[2’’’−(1−ピペリジノ)エトキシ]フェニル)−2H−ベ
ンゾピラン4’,7−ビストリメチルアセテートの調製
’−ヒドロキシフェニル−4−メチル−2−4’’−[2’’’−ピペリジノエ
トキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(+)−カンファースル
ホネート(20g、0.029mol)および60mLの乾燥テトラヒドロフラ
ンを充填する。
19mol、4.1当量)を充填し、そしてそのように形成した懸濁液を15°
と25℃との間で約10分間、完全な溶液を得るまで攪拌する。
する。
99%純度、10.14g、0.084mol、2.9当量)の乾燥テトラヒド
ロフラン(20mL)溶液を、そのように形成された反応混合物の温度が−10
℃を越えないような速度で充填する。
15分間、維持し、次いで、1時間かけて、この反応混合物を0〜−5℃の温度
に到達させる。
5時間で完了し、そしてHPLC(YMC Basic S−5カラム)または
TLCでモニターされ得る。(AnaltecシリカゲルGF 250m、塩化
メチレン/メタノール/アンモニア 19ml:1ml:4滴。ヨウ素で可視化
)。
トリウム溶液(150mLの水中、7.5g)を充填し、そしてそのように形成
された混合物を15分間室温で攪拌して、過剰のトリメチルアセチルクロリドを
破壊する。
mL)溶液で洗浄する。
。
うに形成される溶液を、常圧蒸留によって濃縮する。
を充填し、そして、この溶液を、最終容量が約320mLまで、濃縮し続ける。
のように形成される混合物を15分間、還流する。この混合物を濾過する。濾過
を迅速に実行して、フィルター上での結晶化を避けるべきである。
パノールを用いて洗浄する。
量320mLまで濃縮する。この最終容量は、適切な純度、eeおよび収率を確
実にするために重要である。1気圧で溶液を濃縮するか、イソプロパノールを添
加することのいずれかによって、この最終容量を達成する。
洗浄し、次いで、108mLのヘプタン(Fisher Scientific
から入手可能)で洗浄する。
、15g(83%収率、99%純度)の式Iの化合物を得る:すなわち、(S)
−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシ−フェニル)−4−メチル−2−(
4’’−[2’’−(1−ピペリジノ)エトキシ]フェニル)−2H−ベンゾピ
ラン4’,7−ビストリメチルアセテート(99%化学純度(HPLC YMC
Basic S−5カラム(4.6mm×250mm)、移動相:10mM酢
酸アンモニウムのメタノール/水(85:15)溶液、流速:1.0mL/分、
UV検出、240nm;注入容量、10mL;濃度1mg/mLによる))。
ル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−
ベンゾピラン(R)−(10)−カンファースルホネートの調製
ットおよび添加漏斗を装える)に、実施例2の(±)−トランス2−(4’’−
[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−3−(4’−テトラヒドロピラ
ニルオキシフェニル)−7−テトラヒドロピラニルオキシ−2,3−ジヒドロ−
4H−1−ベンゾピラン−4−オン(666.3g、1.06mol)を充填す
る。
素でブランケットする。
分間かけてこのフラスコに充填し、その温度を5℃未満に維持する。
かけて昇温する。
する。
OHで変性する)および(R)−10−カンファースルホン酸(277g、1.
19mol)を充填する。
ラリーに充填する。
の母液でフラスコを濯ぎ落とす。
4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]−フェニル)−
2H−1−ベンゾピラン(R)−10−カンファースルホネートをドラフトオー
ブン中、50℃未満で、24時間、乾燥し、647g、純度97.4%、収率8
8%(86%、純度について補正)を得る。
を使用するHPLC(移動相:10mM、酢酸アンモニウムのメタノール/水(
65:35)溶液;流速1.0ml/分;注入容量、20L;濃度、0.4mg
/分(MeOH中);UV検出(240nm))によって測定した。
−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベ
ンゾピラン(R)−(10)−カンファースルホネートの調製
、および窒素インレットを備える)に、(2R,S)−2−(p−[2’’−ピ
ペリジニル]エトキシフェニル)−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メ
チル−7−ヒドロキシクロム−3−エン(R)−(10)−カンファースルホン
酸塩(実施例6の化合物)(630g、0.913mol)、(R)−(−)−
カンファースルホン酸(12.8g、0.054mol)および2B(190プ
ルーフ(Proof))エチルアルコール(2.55L)を充填する。
攪拌しながら24時間、加熱する。
する。
率)、de98%の(R)−2−(p−[2’’−ピペリジニル]エトキシフェ
ニル)−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−7−ヒドロキシクロ
ム−3−エン(1R)−(10)−カンファースルホン酸塩を得る。
相;10mM、酢酸アンモニウムのメタノール/水(65:35)溶液;流速1
.0ml/分;注入容量、20mL;濃度、0.4mg/ml(MeOH中);
UV検出、240nm。
.6mm)(Daicel Chemical Industries Inc
.)、移動相;ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン(85:15:0.1)
、流速:1.4mL/分、UV検出(240nm)、注入容量20mL、濃度0
.5mg/mL(移動相中)、カラム温度26℃を使用する)によって測定した
。
2−(4’’−[2’’’−(1−ピペリジノ)エトキシ]フェニル)−2H−
ベンゾピラン4’,7−ビストリメチルアセテートの調製
キシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ
]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネ
ート(実施例7からの化合物)(370g、0.536mol)、無水テトラヒ
ドロフラン(1.4L)を充填する。
の懸濁液を15°と25℃との間で約10分間、完全な溶液が得られるまで攪拌
する。
テトラヒドロフラン(370mL)溶液を、反応温度が−10℃を越えないよう
な速度で充填する。
間かけて0℃〜−5℃に到達させる。
ム溶液(2.25L水中、141g)を充填し、そしてバッチを15分間室温で
攪拌する。
中、141g)で洗浄する。
コに移す。
を濃縮する。
、約6.0Lの最終容量まで溶液を濃縮し続ける。
して15分間、還流する。
ノール(1.0L)で洗浄する。
ドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[
2’’’−(1−ピペリジノ)エトキシ]フェニル)−2H−ベンゾピラン4’
−7−ビストリメチルアセテートを得る(294g(88%収率、99%ee、
99%純度))。
mm×250mm)、移動相:メタノール/水(85:15)中の10mMの酢
酸アンモニウム溶液、流速1.0mL/分、UV検出240nm、注入容量10
L、濃度1mg/mLを使用する)によって測定した。
6mm)(Daicel Chemical Industries Inc.
)、移動相;ヘキサン:エタノール:イソプロパノール;ジエチルアミン(95
:3:2:0.1)、流速:1.0mL/分、UV検出240nm、注入容量1
0L、濃度2mg/mL(移動相中)、カラム温度26℃を使用する)によって
測定した。
ル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−
ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネートの調製)
ラスコに、(2R,S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)
−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−
2H−1−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネート(実施例3
の化合物)(25g、0.072mol)および190プルーフエタノール(7
50mL)を充填した。
。
ル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル
)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネートの結晶
を入れる。
キシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’
’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(1
0)−カンファースルホネート、9.89g、(39.6%、純度において補正
される)を得る;純度96.5%、de96.6% 純度を、以下のHPLC系を使用して決定した:YMC BasicカラムS
−5,(4.6×250mm)。移動相;メタノール/水(65:35)中の酢
酸アンモニウムの10mM溶液;流速、1.0ml/分;注入容量、20μL;
濃度、MeOH中0.4mg/ml;UV検出、240nm。
アミン(85:15:0.1)、流速:1.4mL/分、UV検出、240nm
、注入容積20μL、濃度、移動相中0.5mg/mL、カラム温度26℃。
チル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1
−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネートを含む母液からの2
−(S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−
2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベン
ゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネートの調製)
施例9からの洗浄液に添加し、そしてこの溶液を窒素下、大気圧でゆっくり蒸留
することによって、約225mlに濃縮する。
S:R,S)になるまで、この溶液を振盪および還流し続ける。
。
ル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル
)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネートの結晶
を入れる。
ロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2
’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(
10)−カンファースルホネート、3.6g(24%)を得る;純度95%、d
e96% 純度を、以下のHPLC系を使用して決定した:YMC Basicカラム
S−5(4.6×250mm)。移動相;メタノール/水(65:35)中の酢
酸アンモニウムの10mM溶液;流速、1.0ml/分;注入容量、20μL;
濃度、MeOH中0.4mg/ml;UV検出、240nm。
alpak ADカラム(250mm×4.6mm)(Daicel Chem
ical Industries Inc.)、移動相:ヘキサン:エタノール
:ジエチルアミン(85:15:0.1)、流速:1.4mL/分、UV検出、
240nm、注入容積20μL、濃度、移動相中0.5mg/mL、カラム温度
26℃。
ル−2−(4’’−[2’’−ピペリジノ]エトキシ)フェニル)−2H−ベン
ゾピラン塩酸塩(XV)の合成)
)中の(2S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メ
チル−2−(4’’−[2’’−ピペリジノ]エトキシ)フェニル)−2H−ベ
ンゾピラン(1S)−(10)−カンファースルホン酸塩(化合物XII)(4
00g)の懸濁液に、周囲温度で、トリエチルアミン(114mL)を添加した
。この混合物を、完全な溶液が生じるまで振盪した。下部の水層を分離し、そし
てt−ブチルメチルエーテル(1.5L)で抽出した。t−ブチルメチルエーテ
ル層を合わせ、そしてブライン(2L)で洗浄し、次いで、減圧下で、2Lに濃
縮し、そしてシリカゲル(150g)を通して濾別した;次いで、シリカゲルを
t−ブチルメチルエーテル(1.5L)で洗浄した。(2S)−7−ヒドロキシ
−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’−ピ
ペリジノ]−エトキシ)フェニル)−2H−ベンゾピラン(化合物XIV)を含
むろ液および洗浄液を合わせ、そして溶媒をエタノール(190プルーフ、US
P)(1.7L)で置き換えた。
320ml)をゆっくり添加した。振盪を30分間続け、次いで、注入のための
滅菌水(4.5L)を添加した。振盪をさらに2時間続け、その時間の間、温度
を約5℃〜10℃に維持した。生成物(XV)の結晶を濾別し、注入のための滅
菌水(1.0L)で洗浄し、そして遅い窒素流の真空下、室温で乾燥した。(2
S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−
(4’’−[2’’−ピペリジノ]エトキシ)フェニル)−2H−ベンゾピラン
塩酸塩(化合物XV)の収量は、244g(85%)であった。
−2−(4−メチル−2(4’’−[2’’ピペリジノ]エトキシ)フェニル)
−2H−ベンゾピラン塩酸塩(化合物XV)(4g)を、還流している190プ
ルーフエタノール(40ml)に溶解した。この溶液を周囲温度より低く冷却し
、そして水(160ml)を添加した。この混合物を濾別し、そして精製化合物
XVを、遅い窒素流の真空下、室温で乾燥した。収量3.28g(82%)。
PLCアッセイ
のHPLCアッセイ
XVIIから調製し得る。
Claims (20)
- 【請求項1】 プロセスであって、該プロセスは、式IVの化合物を式VI
Iで表される化合物: 【化1】 と、ピペリジン、ヒンダード有機アミン塩基および(C3−C6)アルカノールの
存在下、式IXの化合物のcis−異性体を本質的に含まず、そして式VIII
のEおよびZカルコン: 【化2】 を実質的に含まずに、実質的に化学的に純粋な式IXの化合物が生成するのに十
分な温度および時間で、反応させる工程を包含し、ここで、HPGは酸に不安定
なフェノールヒドロキシル保護基である、プロセス。 - 【請求項2】 前記(C3−C6)アルカノールが、2−ブタノール、イソプ
ロパノールまたはイソブタノールである、請求項1に記載のプロセス。 - 【請求項3】 前記ヒンダード有機アミン塩基が、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデク−7−エン、または1,5−ジアザビシクロ[4.3.
0]ノン−5−エンである、請求項1に記載のプロセス。 - 【請求項4】 請求項1に記載のプロセスであって、ここで(a)前記式I
Vの化合物は、ピペリジンおよび2−ブタノールの存在下、2−ブタノールの沸
点で、2−ブタノールと水との共沸混合物を実質的に完全に蒸留するのに十分な
時間、式VIIの化合物と接触され、式VIIIのEおよびZカルコンと、ci
sおよびtransIXとの混合物を含有する反応生成物を形成し、そして(b
)該反応混合物は、約20〜25℃の範囲の温度まで冷却され、前記ヒンダード
有機アミノ塩基である、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0.]ウンデク−7
−エンが添加され、該接触が、式VIIIのEおよびZカルコンを実質的に含有
せず、かつ式IXの化合物のcis−異性体: 【化3】 を本質的に含有せずに、式IXの化合物を生成するのに十分な時間続けられる、
プロセス。 - 【請求項5】 前記酸に不安定なフェノールヒドロキシル保護基がテトラヒ
ドロピラニルである、請求項1に記載のプロセス。 - 【請求項6】 前記式IXの化合物を、溶媒としての無水非環式エーテル中
の化学量論的に過剰なメチルリチウムと、式Xの化合物: 【化4】 が生成するのに十分な時間および温度で、反応させる工程をさらに包含する、請
求項1に記載のプロセス。 - 【請求項7】 請求項6に記載のプロセスであって、該プロセスは、前記式
Xの化合物を、化学量論的に過剰な(S)−(+)−カンファースルホン酸と、
エタノールを含む溶媒中で、式XIのR,S/S,Sジアステレオマー酸付加塩
: 【化5】 が生成するのに十分な時間およびそれに十分な温度で接触させる工程をさらに包
含する、プロセス。 - 【請求項8】 請求項7に記載のプロセスであって、該プロセスが、前記式
XIのジアステレオマー酸付加塩を、触媒量の(S)−(+)−カンファースル
ホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式XIIIのR,S−ジアステレオマー
酸付加塩を実質的に含まずに、式XIIのS,S−ジアステレオマー塩: 【化6】 が生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程をさらに包含する、プロ
セス。 - 【請求項9】 請求項8に記載のプロセスであって、該プロセスが、前記化
合物XIIのS,S−ジアステレオマー酸付加塩を、化学量論的に過剰なピバロ
イルクロリドと、第3級有機アミンの存在下、式Iの化合物: 【化7】 が生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程をさらに包含する、プロ
セス。 - 【請求項10】 請求項8に記載のプロセスであって、該プロセスが、前記
化合物XIIのS,S−ジアステレオマー酸付加塩を、ある量の第3級有機アミ
ンと、式XIVの化合物: 【化8】 が生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程をさらに包含する、プロ
セス。 - 【請求項11】 前記第3級有機アミンが、トリ(C1−C6)アルキルアミ
ン、ピリジンまたはN−メチルモルホリンである、請求項9または10に記載の
プロセス。 - 【請求項12】 前記第3級有機アミンがトリエチルアミンである、請求項
9または10に記載のプロセス。 - 【請求項13】 請求項9に記載のプロセスであって、ここで、アセトニト
リルまたはTHF中の前記式XIIのジアステレオマー酸付加塩の懸濁液が、約
−20℃〜20℃の範囲の温度で、トリエチルアミンおよび化学量論的に過剰な
ピバロイルクロリドと、式Iの化合物: 【化9】 が生成するのに十分な時間接触される、プロセス。 - 【請求項14】 プロセスであって、該プロセスが以下: (a)式IVの化合物を式VIIで表される化合物: 【化10】 と、ピペリジン、ヒンダード有機アミン塩基および(C3−C6)アルカノールの
存在下、式IXの化合物のcis−異性体を本質的に含まず、そして式VIII
のEおよびZカルコン: 【化11】 を実質的に含まずに、式IXの化合物が生成するのに十分な温度および時間で、
反応させる工程であって、ここでHPGは酸に不安定なフェノールヒドロキシル
保護基である、工程; (b)該式IXの化合物を、化学量論的に過剰のメチルリチウムと、無水非環
式エーテルまたは芳香族炭化水素溶媒中で、式Xの化合物: 【化12】 が生成するのに十分な時間および温度で反応させる工程; (c)該式Xの化合物を、化学量論的に過剰の(S)−(+)−カンファース
スルホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式XIのラセミR,S/S,S−酸
付加塩: 【化13】 が生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程; (d)該式XIのラセミR,S/S,S酸付加塩を、触媒量の(S)−(+)
−カンファースルホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式XIIのS,S−ジ
アステレオマー酸付加塩: 【化14】 が、式XIIIの反対のR,S−ジアステレオマー酸付加塩 【化15】 を実質的に含まずに生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程;なら
びに (e)(i)該化合物XIIのS,S−ジアステレオマー酸付加塩を、化学量
論的に過剰のピバロイルクロリドと、第3級有機塩基の存在下で、式Iの化合物
: 【化16】 が生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程;または (e)(ii)該化合物XIIのS,S−ジアステレオマー酸付加塩を、ある
量の第3級有機塩基と、式XIVの化合物: 【化17】 が生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程、を包含する、プロセス
。 - 【請求項15】 前記ヒンダード有機アミン塩基が、1,8−ジアザビシク
ロ[5.4.0]ウンデク−7−エンまたは1,5−ジアザビシクロ[4.3.
0]ノン−5−エンである、請求項14に記載のプロセス。 - 【請求項16】 請求項14に記載のプロセスであって、ここで、工程(b
)において、(i)前記式IVの化合物が、ピペリジンおよび2−ブタノールの
存在下、該2−ブタノールの沸点で、該2−ブタノールと水との共沸混合物が実
質的に完全に蒸留するのに十分な時間、前記式VIIの化合物と接触され、式V
IIIおよびIXの化合物の混合物を含有する反応生成物を形成し、そして(i
i)該反応混合物は約20〜25℃の範囲の温度まで冷却され、そしてヒンダー
ド有機アミン塩基が添加され、そして該接触が、式IXの化合物が、式VIII
のEおよびZカルコンを実質的に含まず、式IXの化合物のcis−異性体を本
質的に含まずに生成するのに十分な時間続けられる、プロセス。 - 【請求項17】 工程(a)における前記ヒンダードアミン塩基が、1,8
−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンである、請求項16に記載
のプロセス。 - 【請求項18】 工程(e)における前記第3級有機塩基が、トリ(C1−
C6)アルキルアミン、ピリジンまたはN−メチルモルホリンである、請求項1
4に記載のプロセス。 - 【請求項19】 工程(e)における前記第3級有機アミンが、トリエチル
アミンである、請求項13に記載のプロセス。 - 【請求項20】 請求項13に記載のプロセスであって、ここで、工程(e
)(ii)において、非混和性有機溶媒と水との混合物中の前記式XIIのジア
ステレオマー酸付加塩の懸濁液が、約−20℃〜25℃の範囲の温度で、第3級
有機塩基および化学量論的に過剰の水性塩酸と、式XVの化合物: 【化18】 が生成するのに十分な時間接触される、プロセス。
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