HU208966B

HU208966B - Process for producing 6-(substituted amino-propionyl)-forskoline derivatives

Info

Publication number: HU208966B
Application number: HU912489A
Authority: HU
Inventors: Noel John Souza; Sa Adolf D; Samba Laxminarayan Kattige; Gulab Bajirao Padwal; Juergen Blumbach
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1990-07-24
Filing date: 1991-07-24
Publication date: 1994-02-28
Also published as: IL98914A; DE69116251D1; AU642754B2; HU912489D0; CN1058403A; YU128591A; MX9100345A; CA2047617A1; PL167626B1; DE69116251T2; RU2045523C1; FI913506A0; ZA915763B; IE74140B1; GR3018642T3; PL291199A1; YU48634B; JPH04279577A; DK0468445T3; EP0468445B1

Description

A találmány tárgya eljárás 6-(szubsztituált amino-propionil)-forszkolin-származékok előállítására. A találmány közelebbről 6-p-(3-szubsztituált amino)-propionil-oxi-forszkolin-származékok szintézisére vonatkozik, mely vegyületek farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, szív érrendszerre ható tulajdonságai vannak, például pozitív inotróp, antihipertenzív és értágító hatásúak, és a (I) általános képletű vegyülettel jellemezhetők. Az (I) általános képleten R] és R₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos homoaril-, 6-10 szénatomos homoaralkil-1-6 szénatomos alkil vagy 1-6 szénatomos dialkil-amino-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy R, és R₂ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, heterociklust képez, amely egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és adott esetben egyszer vagy többször szubsztituált lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 6-10 szénatomos homoarilcsoporttal vagy halogénatommal, ide tartoznak továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói. Az ilyen vegyületek különösen érdekesek, kiváltképp az Ν KH-477 kódszámú vegyület, amely egy 6-szubsztituált aminopropionil-forszkolin-származék, és amely igen hasznos a vértolulásos szívelégtelenség kezelésénél.

Az alkilcsoport 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú lehet, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil- vagy n-pentilcsoport. Az arilcsoport jelentése fenilcsoport, az aralkilcsoport jelentése benzilcsoport, ahol fenil jelentése a fenti.

A dialkil-amino-alkil-csoport jelentése például dimetil-amino-propil- vagy dietil-amino-butil-csoport.

A heterociklus kifejezés jelentése például morfolino-, piperidino-, pirrolidino-, piperazino- vagy homopopiridino-csoport, amely szubsztituált lehet előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal.

A gyógyászatilag elfogadható só kifejezés szervetlen vagy szerves savak sóit jelentheti, például sósav, hidrogén-bromid, szulfonsav, foszforsav, hangyasav, ecetsav, maleinsav, citromsav, bórkősav, tejsav vagy metánszulfonsav-só.

Az (I) általános képletű vegyületek vízoldékony amino-acil-forszkolin-származékok, melyek hatásos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különböző szabadalmi bejelentések és publikációk tárgyát képezik. Lásd például 0222413 számú európai szabadalmi bejelentés, Synthesis 711, 1989, 164675 számú indiai szabadalmi bejelentés, 3 623 300-5 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés, 159638 számú japán szabadalmi bejelentés, 0315097 számú európai szabadalmi bejelentés, 3737353.6 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés és Mól. Pharmacol. 32, 133 (1987). A vegyületek előállítását szintén leírták. A különböző szintézis módok, melyek segítségével az (I) általános képletű vegyületeket előállították, az 1. reakcióvázlattal foglalhatók össze.

Az (I) általános képletű vegyületek fontossága miatt a szív érrendszeri gyógyászatban különböző új lépéseket vezettek be az előállítási eljárásba, melyek során a forszkolinban 1,9-O-izopropilidén-védőcsoportot használtak.

7. felismerés: Meglepő módon azt találtuk, hogy a forszkolin 1,9-O-izopropilidén-származékát majdnem kvantitatív termeléssel kapjuk (96-97%-os termeléssel), ha a forszkolint acetonnal reagáltatjuk sósav jelenlétében, ellentétben a korábbi eljárásban használt vízmentes alumínium-klorid(éter)-aceton eleggyel [Syn. Synthesis 711-713, (1989)].

2. felismerés: A 7-dezacetil-forszkorin 1,9-O-izopropilidén-származékát β-halogén-propionil-halogeniddel, előnyösen β-klór-propionil-kloriddal és trietilaminnal kezelve toluolban meglepően 90-nél nagyobb százalékos termeléssel eredményezte a 7Y-akriloiloxi-forszkolin új 1,9-O-izopropilidén-származékát.

3. felismerés: Ha a 7p-akriloil-oxi-forszkolin 1,9O-izopropilidén-származékát vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük acetonitrilben, akkor meglepő módon azt találjuk, hogy több mint 90%-os termeléssel keletkezik az új 63-akriloil-oxi-7-dezacetil-forszkolin 1,9O-izopropilidén-származék.

A találmány szerinti az (I) általános képletű vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

A találmány szerinti eljárásban egy (II) képletű forszkolin vízmentes acetonnal készített és 0-5 °C-ra hűtött oldatát sósavárammal kezeljük 5-30 percig, és így több mint 96%-os termeléssel kapjuk a (III) 1,9-0izopropilidén-származékot.

Egy (III) képletű vegyület alkanolos oldatát, például metanolos oldatát lúggal kezeljük, például vizes nátrium-hidroxiddal, szobahőmérséklettől 60 °C-ig terjedő hőmérsékleten, 0,2-1 óra hosszat, és így több mint 97%-os termeléssel kapjuk a (IV) képletű 7-dezacetilszármazékot.

Egy (IV) képletű vegyület szerves oldószeres, például toluolos oldatát előnyösen β-klór-propionil-kloriddal kezeljük, ugyanabban az oldószerben, bázis, például trietil-amin jelenlétében, 0-5 °C hőmérsékleten, egészen szobahőmérsékletig növelve a hőmérsékletet 1-5 óra hosszat és így több mint 90%-os termeléssel új (V) képletű 7-3-akriloil-származékot kapunk.

Az (V) képletű vegyület szerves oldószeres, például acetonitriles, izopropanolos, acetonos oldatát lúggal kezeljük, például vizes nátrium-hidroxiddal, káliumhidroxiddal, nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal 0-5 °C hőmérsékleten, 1-5 óra hosszat, és így 90-95%-os termeléssel kapjuk az új (VI) képletű 6-βakriloid-származékot.

A (VI) képletű vegyületet ismert módon acetilezzük, például ecetsavanhidrid és piridin elegyének oldatában, és éjjel állni hagyva az elegyet több mint 93 %os termeléssel kapjuk a (VII) képletű 7-acetil-származékot. Acilezószerként használhatunk például acetilkloridot vagy acetil-klorid és piridin elegyét is, adott esetben szerves oldószer, például metilén-klorid jelenlétében.

A (VII) képletű vegyület össz-termelése a (II) képletű vegyületböl kiindulva körülbelül 70%.

HU 208 966 Β

A (VII) képletű vegyületet megfelelő aminnal kezeljük, és így (VIII) képletű vegyületet kapunk. A (VIII) képletű vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy egy (VI) képletű vegyületet megfelelő aminnal kezelünk, adott esetben szerves oldószerben, és a kapott (IX) képletű vegyületet acetilezzük, például ecetsavanhidrid és piridin elegyével szobahőmérsékleten. A (VIII) képletű vegyületből ezután az 1,9-helyzetben a védőcsoportot eltávolítjuk és a kívánt (I) általános képletű vegyületet kapjuk úgy, hogy az oldat pH-értékét 1-3,5, előnyösen 1-1,3-ra állítjuk 0-80, előnyösen 2560 ’C hőmérsékleten, legfeljebb 72 óra hosszat, előnyösen 1 óránál kevesebbtől maximum 24 óráig. Az eljárást fordítva is elvégezhetjük, azaz először az 1,9helyzetben lévő védőcsoportokat távolítjuk el, és utána megfelelő aminnal kezeljük a fent leírt módon.

A találmány további része szerint az egyes lépéseket egy egyedényes reakcióban kombináljuk úgy, hogy összességében rövidebb szintézist kapunk. így például rövidebb szintézis lehet a következő:

II -> IV -> V -> VI -> VIII-> I

A 8. és 9. példával illusztráljuk a (II) képletű vegyület (IV) képletű vegyületté alakítását, és a (VI) képletű vegyület (VHI) képletű vegyületté alakítását. A

11. példa a találmány azon részét írja le, amelyben egy (VIII) képletű vegyületet egyidejűleg lehet védőcsoport-mentesíteni és savaddíciós sóvá alakítani egy lépésben, ha megfelelő savval, például sósavval kezeljük, és a savat olyan erősségben használjuk, hogy a pH <0,1 - <0,5 között legyen, 0-30 ’C hőmérsékleten, maximum 5 óra hosszat.

A találmány előnyös vegyületei a következők:

1. 7É-acetoxi-6p-[(3-dimetil-amino-propionil)-oxi]-1 a,

9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid.

2. 7P-acetoxi-63-[(3-piperidino-propionil)-oxi]-la,9adihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on-hidroklorid hemihidrát,

3. 7É-acetoxi-6P-[(3-N-metil-piperazino-propionil)oxi] -1 a, 9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd- 14-én-11 on-hidroklorid.

4. 73-acetoxi-6P-[(3-morfolino-propionil]-oxi]-la,9adihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-11 -on-hidroklorid. Az (I) általános képletű vegyület termelése [NR₁R₂=(CH₃)₂N] a találmány szerinti eljárást követve körülbelül 62%-os a forszkolin kiindulási anyagra vonatkoztatva. Ez a termelés magasabb, mint bármilyen eddig közölt termelés a találmány szerinti vegyület esetében.

A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.

1. példa

7$-Acetoxi-6$-hidroxi-l,9-O-izopropilidén-8,13epoxi-labd-14-én-ll-on (lll) g, 60,9 mmól forszkolint feloldunk 200 ml vízmentes acetonban, az oldatot jeges fürdőn lehűtjük és

15-20 percig sósavat engedünk rajta keresztül. Fél óra múlva a reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, a kapott kristályos szilárd anyagot elkülönítjük, leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és 26,5 g terméket kapunk, majd az anyalúgból további 4 g-ot kapunk.

Kitermelés: körülbelül 97,5%.

Op.: 207-209 ’C.

2. példa

6$-7$-Dihidroxi-8,13-epoxi-12,9,0-izopropilidénlabd-14-én-ll-on (IV)

34,4 g, 76,4 mmól 7p-acetoxi-6P-hidroxi-1,9-0izopropilidén-8,13-epoxi-labd-14-én-11 -ont feloldunk 600 ml metanolban. Ehhez az oldathoz 150 1 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. 50 °C hőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, az elegyet lehűtjük és 400 ml jéghideg vízzel hígítjuk. A terméket elkülönítjük, leszűrjük, lúgmentessé mossuk és szárítjuk. 30,2 g kívánt terméket nyerünk. Az anyalúgból további 0,7 got kapunk.

Kitermelés: 99%.

Op.: 116-117 ’C.

A két reakciót 100 g forszkolinnal egymás után hajtva végre 104,5 g terméket kapunk.

Kitermelés: >97%,

Op.: 116-117 ’C.

3. példa

7$-Akriloiloxi-6$-hidroxi-l,9-0-izopropilidén8.13- epoxi-labd-14-én-ll-on (V) g, 24,51 mmól 6β-,7β-όϊ1ιϊ0Γθχϊ-8,13-εροχΐ-1,9O-izopropilidén-labd-14-én-11-ont feloldunk 200 ml toluolban és 20 ml, 43,5 mmól trietil-aminban. Ehhez az elegyhez hozzácsepegtetjük 4,5 ml, 56,5 mmól β-klórpropionil-klorid 20 ml toluollal készített oldatát jéghideg, 0-5 ’C-os körülmények között. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2530 ’C hőmérsékleten 3 óra hosszat. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 250 ml jeges vízbe Öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egymást követően vízzel, 2 n sósavval és telített sóoldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük egy rövid szilikagél ágyún keresztül és vákuumban szárazra pároljuk, A maradékot etil-acetát és petroléter 60-80 ’C hőmérsékleten forró elegyéből kristályosítjuk.

Kitermelés: 9,33 g (90%)

Op.: 180-182 ’C.

4. példa

6$-Akriloiloxi-7$-hidroxi-l ,9-O-izopropilidén8.13- epoxi-labd-14-én-ll -on (VI) g, 2,16 mmól 7β-3ΐσί1οί1οχί-6β-Ηί0Γθχί-1,9-0izopropilidén-8,13 -epoxi-labd- 14-én- 11-ont feloldunk 20 ml acetonitrilben. Ezt az oldatot lehűtjük 0,5 ’C-ra és hozzácsepegtetünk keverés közben 10 ml, 0,4 n nátrium-hidroxid vizes oldatot. A reakcióelegyet 3,5 óra hosszat keverjük, ezalatt a termék kiválik. Leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és 900 mg kívánt terméket nyerünk. Aceton és petroléter 60-80 ’C hőmérsékleten forró elegyéből kristályosítjuk.

Kitermelés: 90%.

Op.: 235-236 ’C.

HU 208 966 Β

5. példa

7$-Acetoxi-6$-akriloiloxi-l ,9-O-izopropilidén8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on (VII)

3,15 g, 6,81 mmól 6p-akriloiloxi-7P-hidroxi-l,9-0izopropilidén-8,13-epoxi-labd-14-én-11 -ont feloldunk 10 ml piridin és 5 ml ecetsavanhidrid elegyében. A kapott elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük, és a szilárd anyagot leszűrjük. Metilén-klorid és petroléter 60-80 °C hőmérsékleten forró elegyéből kristályosítjuk.

Kitermelés: 3,19 g, 93%

Op.: 155-158 ’C.

Hasonlóan acetilezzük a 6P-[3-(dimetil-aminopropionil)-oxi]-7P-hidroxi-l,9-O-izopropilidén-8,13epoxi-labd-14-én-ll-ont és így olaj formájában a (VIII) képletű 73-acetoxi-63-[3-(dimetil-amino-propion i 1)-ox i] -1,9-O-izopropilidén-8,13-epoxi-labd-14én-ll-ont kapjuk.

6. példa

7$-Acetoxi-6$-[3-(dimetil-amino-propionil)-oxi]1,9-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-l 1 -on-hidroklorid [1, NRfa = NÍCHflfl

5,04 g, 10 mmól 73-acetoxi-63-akriloiloxi-l,9-Oizopropilidén-8,13-epoxi-labd-14-én-11 -ont feloldunk 50 ml toluolban. Az oldatot lehűtjük 0-5 ’C-ra és hozzáadjuk 40 ml Ν,Ν-dimetil-amin toluollal készített 10%-os oldatának feleslegét. Állás hatására egész éjjel a reakció befejeződik. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és (VIII) képletű 7p-acetoxi-6p-[3-(dimetil-amino-propionil)-oxi]-l,9-O-izopropilidén-8,13epoxi-labd-14-én-ll-ont kapunk olaj formájában. Feloldjuk vízmentes etil-éterben és éteres sósav-oldattal kezelve a hidroklorid sót kapjuk.

586 mg 73-acetoxi-63-[3-(dimetil-amino-propil)oxi]-8,13-epoxi-l,9-O-izopropilidén-labd-14-én-ll-on hidroklorid 20 ml vízzel készített oldatát és körülbelül a pH = 1 értéken tartásához 5 ml 3 n sósavat 30-0 ’C hőmérsékleten keverünk 3,5 óra hosszat. Az elegyet ezután jeges vízzel hígítjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, hogy egy maradékot kapjunk, melyet éteres sósavval hidrokloriddá alakítunk.

Kitermelés: 484 mg, 88%.

Op.: 265-267 ’C (metanol és éter elegyéből átkristályosítva).

Hasonlóan állítjuk el a következő vegyületeket:

73-acetoxi-6P^[3-(piperidino-propionil)-oxi]-8,13epoxi-1 a,9a-O-izopropilidén-labd-14-én-11 -ont állítunk elő és átalakítjuk 7P-acetoxi-6P-[3-(piperidinopropionil)-oxi]-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14én-11 -on-hidroklorid-hemihidráttá.

Op.: 237-239 ’C.

7P-acetoxi-6P-[(3-N-metil-piperazino-propionil)-oxi]8,13-epoxi-1,9-O-izopropilidén-labd-14-én-11 -ont állítunk elő, és átalakítjuk 7P-acetoxi^-[(3-N-metil-piperazino-propionil)-oxi]-l,9-dihidroxi-8,13-epoxi-labd14-én-11-ónná.

7P-acetoxi-63-[(3-morfolino-propionil)-oxi]-8,13-epoxil,9-0-izopropilidién-labd-14-én-ll-ont állítunk elő és átalakítjuk 76-acetoxi-6P-[(3-morfolino-propionil)oxi]-1,9-dihidro-8,13 -epoxi-labd-14-én-11-on-hidrokloriddá.

Op.: 198-200 ’C.

7. példa

7$-Hidroxi-6$-[3-(dimetil-amino-propioriil)-oxi]8.13- epoxi-l,9-0-izopropilidén-labd-14-én-ll-on (IX. vegyület)

A 6. példa 1. bekezdése szerint állítjuk elő 7P-hidroxi-63-akriloiloxi-l,9-O-izopropilidén-8,13-epoxi-labd14-én-ll-on-ból kiindulva.

8. példa

6$-7-Dihidroxi-8,13-epoxi-1,9-0-izopropilidénlabd-14-én-ll-on (TV vegyület)

100 g forszkolint használunk, és az 1. példa szerint járunk el. A kívánt (III) képletű vegyület képződése után vizes oldat helyett a reakcióelegy pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával 7-re állítjuk. Az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék szuszpenziót ezután a 2. példa szerint kezeljük, és

104.5 g kívánt terméket nyerünk.

Kitermelés: 97%.

9. példa

7§-Acetoxi-6$-[3-(dimetil-amino-propionil)-oxi]l,9-O-izopropilidén-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on (Vili vegyület)

1,37 g, 2,96 mmól 6p-akriloiloxi-7P-hidroxi-1,9-0izopropilidén-8,13 -epoxi-labd-14-én-11 -ont feloldunk

3.5 ml piridin és 0,9 ml ecetsavanhidrid elegyében. A kapott tiszta oldatot egész éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és az elegyhez 5 ml 40% vizes dimetilamin-oldatot adunk. 1 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és a kivált szilárd anyagot leszűrve izoláljuk. Vízzel mossuk, szárítjuk, 1,56 g terméket kapunk 96%-os termeléssel.

10. példa

6$-Akriloiloxi-7$-hidroxi-l,9-O-izopropilidén8.13- epoxi-labd-14-én-ll-on

1,16 g, 2,51 mmól 73-akiloiloxi^-hidroxi-1,9-0izopropilidén-8,13 -epoxi-labd-14-én-11 -ont feloldunk 23 ml izopropanolban. Az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük, hozzáadunk 0,29 g nátrium-hidroxid 11,6 ml vízben történő oldásával kapott 2,5%-os vizes nátrium-hidroxidot. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kivált terméket leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 1,12 g, 96,5% cím szerinti vegyületet kapunk, amely 234-236 ’C hőmérsékleten olvad.

Hasonló eredményeket kapunk a fenti eljárással, ha izopropanol helyett acetont használunk.

77. példa

7$-Acetoxi-6$-[3-(N-dimetil-amÍno-propioniT)oxi]-8,13-epoxi-labd-14-én-ll -on-hidroklorid

2,20 g, 4 mmól 7P-acetoxi-6P-[3-(N-dimetil-ami4

HU 208 966 Β no-propionil)-oxi]-8,13-epoxi-l,9-O-izopropilidén-labd14-én-11-ont 40 ml 2 n sósavval keverünk szobahőmérsékleten. Fél óra múlva tiszta oldatot kapunk, melyet további 2,5 órát keverve és 0 °C-ra hűtve a kívánt termék keletkezik kristályos formában.

Leszűrjük, szárítjuk, és 1,98 g, 91% 265-267 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk.

I. táblázat

A példák PMR adatai

1. példa (III vegyület)

PMR (CDC1₃): δ = 5,86 (d a d-ből, 1^=17 Hz, J_Ci_s=10,8 Hz, vinil-H), 5,24 (d, J_6j7 = 4 Hz, 7-CH), 5,18 (d a d-ből, Jtrans” Yf Hz, J_gem ⁼ 2 Hz, vinil-H), 5,49 (d a d-ből, J_cis=10,8Hz, J_gem ⁼ 2 Hz, vinil-H), 4,4 (széles t,

6-CH), 4,26 (széles t, Ιβ-CH), 2,98 (d, J_gem=18 H, 12-CH), 2,6 (d, Jge_m-18 Hz, 12-CH), 2,2 (d, J₅,6=2 Hz, 5-CH), 2,14 (s, COCH₃), 1,6, 1,52, 1,4, 1,04 (s, 5xCH₃), 1,32 [(a) képletű csoport].

2. példa (IV vegyület)

PMR (CDCI3): δ = 6,0 (d a d-ből, J_cis=10,8Hz, J_trans = 17 Hz, vinil-H), 5,1 (d a dbol, Jtrans” 12 Hz, Jgem⁼2 Hz, vinil-H), 4,94 (d a d-ből, J_cis= 10,8 Hz, J_gem=2 Hz, vinil-H),

4,44 (széles s, 6-CH), 4,26 (széles s, Ιβ-CH), 3,96 (d, J₆₇=4 Hz, 7CH), 2,98 (d, J_gem= 18 Hz, 12-CH), 2,62 (d, J_gem= 18 Hz, 12-CH), 2,1 (d, J₅₎₆ = 3 Hz, 5-CH), 1,6, 1,42, 1,4,1,08 (s, 5xCH₃), 1,3 [s, (a) képletű csoport]

3. példa (V vegyület)

PMR (CDCI3): δ = 6,5-5,7 (m, vinil-4H-k), 5,32 (d, J_6i7 = 4 Hz, 7-CH), 5,16 (d a d-ből, Jtrans⁼2 Hz, vinil-H), 4,86 (d a dből, J_cjs = 10,8 Hz, J_gem=2 Hz, vinil-H), 4,4 (széles s, 6-CH), 4,24 (széles s, Ιβ-CH), 2,96 (d, J_gem=18 Hz, 12-CH), 2,58 (d, J_gem=18 Hz, 12-CH), 2,22 (d, J_5i6 = 3 Hz, 5-CH), 1,68, 1,64,1,48, 1,2,1,0 (s, 5xCH₃), 1,36 [s, (a) képletű csoport].

4. példa (VI vegyület)

PMR (CDC1₃): δ = 6,4-5,7 (m, vinil-4H-k), 5,1 (d a d-bol, Jtrans Hz, J_gem=2Hz, vinil-H), 4,92 (d a d-ből, J_cis= 10,8 Hz, J_gem=2 Hz, vinil-H),

4,28 (széles s, 6-CH), 4,16 (d, J_6j7 = 4 Hz, 7-CH), 3,0 (d,

J_gé_m= 18 Hz, 12-CH), 2,64 (d, J_gem“ 18 Hz, 12-CH), 2,36 (d, J₅₆ = 3 Hz, 5-CH), 1,6, 1,42, 1,32, 1 ,Ő8 (s, 5xCH₃), 1,32 [s, (a) képletű csoport].

5. példa (VII vegyület)

PMR (CDC1₃): δ = 6,3-5,7 (m, vinil-4H-k), 5,32 (d, J_6;7=4 Hz, 7-CH), 5,14 (d a d-ből, Jtrans⁼ 12 Hz, J_gem⁼2 Hz, vinil-H),

4,90 (d a d-ből, J_cis=10,8Hz, J_gem=2 Hz, vinil-H), 4,28 (széles s, Ιβ-CH), 3,02 (d, J_gem= 18 Hz, 12CH), 2,62 (d, J_gem= 18 Hz, 12-CH), 2,0 (s, OCOCH₃), 1,56, 1,52,1,44, 1,04, 1,0 (s, 5xCH₃), 1,32 [s, (a) képletű csoport].

5/6 példa (VIII vegyület)

PMR (CDC1₃): δ = 5,92 (d a d-ből, J_cis=10,8Hz, Jtrans⁼17 H₂, vinil-H), 5,8 (széles s, 6-CH), 5,30 (d, J₆₇=4 Hz, 7CH), 5,16 (d a d-ből, J,’_rans= 17 Hz, J_gem ⁼ 2 Hz, vinil-H), 4,88 (d a dből, Jc;s= 10,8 Hz, Jgem=2 Hz, vinil-H), 4,26 (széles s, Ιβ-CH), 3,0 (d, Jgem⁼ 18 Hz, 12-CH), 2,62 (d, Jgem= 18 Hz, 12-CH), 2,7-2,5 (m, CH₂-CH₂), 2,4 (d, J₅₆=3 Hz, 5CH), 2,24 [s, N(CH₃)₂], 1,56,1,51, 1,44, 1,3, 1,0 (s, 5xCH₃), 2,0 (s, OCOCH₃), 1,3 [s, (a) képletű csoport].

6. példa [I vegyület, NR₁R₂=N(CH₃)₂]

PMR (CDC1₃): δ = 5,69 (d a d-ből, 1^-12 Hz, J_Ci_S= 10,8 Hz, vinil-H), 5,80 (széles t, 6-CH), 5,48 (d, J₆,7=4 Hz, 7CH), 5,06 (d a d-ből, J_tons= 17 Hz, J_gem = 2 Hz, vinil-H), 4,84 (d a dből, J_cj_s=10,8 Hz, Jg_em=2 Hz, vinil-H), 4,42 (széles s, Ιβ-CH), 3,22 (d, J_gem= 18 Hz, 12-CH), 2,30 (d, Jgem=18 Hz, 12-CH), 2,84 [s, NÍCH^J, 2,52-3,02 (m, N-CH₂),

1,96 (s, OCOCH₃), 1,60,1,40,1,32, 1,02,0,96 (s, 5xCH₃).

7. példa [IX vegyület, NR]R₂=N(CH₃)₂]

PMR (CDC1₃): δ = 6,02 (d a d-ből, 1_Μη8=17Ηζ, J_cis= 10,8 Hz, vinil-H), 5,84 (széles t, 6-CH), 5,12 (d a d-ből, Jtrans⁼ 12 Hz, Jgem ⁼ 2 Hz, vinilHJ), 4,90 (d a d-ből, Jcis= 10,8 Hz, Jgem = 2 Hz, vinil-H), 4,28 (széles s, Ιβ-CH), 4,08 (d, J₆ 7 = 4 Hz, 7-CH), 3,0 (d, J_gem=18 Hz, 12-CH), 2,62 (d, J_gem= 18 Hz, 12-CH), 2,7-2,5 (m, CH₂-CH₂), 2,24 [s, N(CH₃)₂], 1,56, 1,5, 1,3, 1,0 (s, 5xCH₃), 1,44 [s, (a) képletű csoport].

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű 6β-(3-8ζη63ζύηιΰ11 amino)-propionil-oxi-forszkolin-származékok - ahol Rt és R₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,

6-10 szénatomos homoaril-, 6-10 szénatomos homo5

HU 208 966 Β aril-1-6 szénatomos alkil vagy 1-6 szénatomos dialkil-amino-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy Rj és R₂ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, heterociklust képez, amely egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és adott esetben egyszer vagy többször szubszituált lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-,

6-10 szénatomos homoarilcsoporttal vagy halogénatommal és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) az (I) általános képletben a 6-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó forszkolint acetonnal reagáltatjuk sósav jelenlétében 1,9-izopropilidén-származék előállítására, (b) ezt a vegyületet alkanolban lúggal kezeljük 7-dezacetil-származék előállítására, (c) ezt a származékot szerves bázis jelenlétében β-halogén-propionil-halogeniddel kezeljük 7-3-akriloiloxi-7-dezacetil-forszkolin-1,9-O-izopropilidénszármazék előállítására, (d) ezt a származékot lúggal kezeljük όβ-βΜοϋ-οχϊ7-dezacetil-forszkolin-l,9-izopropilidén-származék előállítására, (e) ez utóbbit 7β-ΗοεΙοχί-8ζύπτΐΗζέ1±έ alakítjuk, (f) Rí / mely utóbbit HN általános képletű vegyülettel \ r₂ reagáltatunk, ahol Rj és R₂ jelentése a fenti, a 6-helyzetben (3-szubsztituált amino)-propionil-oxi-származék előállítására, és (g) a kapott vegyület 1,9-helyzetében lévő védőcsoportokat eltávolítjuk (I) általános képletű vegyület előállítására, és (h) ez utóbbit kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk, ahol az (e) és (f), valamint az (f) és (g) lépéseket is felcserélhetjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépésben β-halogén-propionil-halogenidként β-klór-propionil-kloridot használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (f) lépésben aminként dimetil-amint használunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a), (b), (e) és (f) lépéseket egy egyedényes reakcióként hajtjuk végre.