CN1033583C - 制备福司可林的6-(取代氨基丙酰基)衍生物的方法 - Google Patents

制备福司可林的6-(取代氨基丙酰基)衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

制备具有通式
的6β-(3-取代氨基)丙酰基福司可林衍生物的方法。

Description

本发明涉及6-β-(3-取代氨基)丙酰基福司可林(forskolin)衍生物及其制药学上可接受的盐类的制备方法，该类化合物是一系列显示出药理活性，特别是具有心血管活性的化合物，如它们具有增加收缩力，抗高血压及血管舒张等活性，这类化合物可用下列通式I表示，
Figure C9110500800023
其中R1和R2分别代表氢，烷基，芳基，芳烷基或二烷胺基烷基；或R1和R2和与它们相连的氮原子一起组成一个杂环，该杂环可含有其它杂原子，如N，O，S，可在一位或多位上任意地被烷基，烷氧基，羟基，卤素或芳基所取代。人们对这类化合物具有高度的兴趣，特别是因为化合物NKH-477，6-取代氨基丙酰福司可林衍生物在治疗充血性心力衰竭方面很有用处。
术语烷基代表C1-C6烷基，较好的为C1-C4直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基或正戊基。
术语芳基代表苯基，其可被C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羟基，卤素如氯或氟，硝基，氰基或三氟甲基任意取代。
术语芳烷基代表苄基，其中的苯基含意同上。
术语二烷胺基烷基代表基团二甲胺基丙基或二乙胺基丁基。
术语杂环代表吗啉代，哌啶代，吡咯烷代，哌嗪代或高哌啶代基团，其可被最好是C1-C4的烷基取代。
制药学上可接受的盐指如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸及甲磺酸等无机和有机酸形成的盐。
具式I的化合物属于水溶性氨酰基福司可林衍生物系列，具有较强的药理性质。许多不同的专利申请和公开发表物上都涉及这一主题，如：欧洲专利局申请EP-No.0222413，合成711，1989印度专利申请No.16475，德国专利申请No.3623300-5，日本专利申请No.159638，印度专利申请No238/BOM/87，德国专利申请No3737358.6，Mol.pharmacol.32，133(1987)。同时还描述了它们的制备方法。具式I的化合物可按不同的顺序来制备，概述如下：
本发明中具有创造性的步骤：
鉴于式I化合物在用于治疗心血管疾病方面具高度重要性，在制备它们的过程中，通过福司可林中1，9-O-异亚丙基保护基的使用，引入了不同的创造性步骤。
第一个创造性步骤：
现在人们已惊奇地发现，与早期使用无水氯化铝/乙醚/丙酮的方法(参见Syn.Synthesis711-7131989)相反，福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物通过，福司可林与丙酮在盐酸存在下的反应，几乎可以定量地形成(产率96-97％)。
第二个创造性步骤：现已惊奇地发现，在甲苯中用β-卤代丙酰卤化物(较好的是β-氯化丙酰氯化物)及三乙胺处理7-去乙酰基福司可林1，9-O-异亚丙基衍生物，上述操作可导致新颖的7β-丙烯酰氧基福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物的形成，且产率大于90％。
第三个创造性步骤：现已惊奇地发现，在乙腈中用氢氧化钠水溶液处理7β-丙烯酰氧基福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物，上述操作可以导致6β-丙烯酰氧基-7-去乙酰基福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物的形成，且产率大于90％。
更加特别地，本发明描述了一个根据下列顺序制备通式I化合物的方法：
Figure C9110500800032
根据本发明的方法，将福司可林(II)的无水丙酮溶液冷却至约0-5℃，然后进行能盐酸气约5-30分钟，得1，9-O-异亚丙基衍生物(III)，产率大于96％。
在室温～60℃的范围内，将化合物III的链烷醇(如甲醇)溶液用碱(如氢氧化钠水溶液)处理约0.2-1.0小时，得7-去乙酰基衍生物(IV)，产率大于97％。
在约0-5℃的范围内，且在碱如三乙胺的存在下，将化合物IV的有机溶液(如甲苯)用最好是存在于相同溶剂中的β-氯丙酰氯进行处理，然后在约1-5小时的时间内，使之升温到室温，得新颖的7β-丙烯酰基衍生物(V)，产率＞90％。
在约0-5℃的范围内，用碱如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3的水溶液处理化合物V于有机溶剂(如乙腈，异丙醇，丙酮)约1-5小时，得新颖的6β-丙烯酰衍生物(VI)，产率大于90-95％。
用熟知的方法将化合物VI乙酰化，例如，在乙酸酐/吡啶的混合物中进行，然后使之放置过夜，得7-乙酰基衍生物(VII)，产率＞93％。其他酰化试剂有乙酰氯或乙酰氯或乙酰氯/吡啶，它们可任意在有机溶剂如二氯甲烷中进行。
从化合物II到化合物VII的总产率约为70％。
用合适的胺处理化合物VII，得化合物VIII。此外也可用合适的胺(可任意选用有机溶剂)对化合物VI进行处理得化合物IX，随后在室温下乙酰化(如用乙酸酐和吡啶的混合物)，从而制得化合物VIII。使化合物VIII在1，9-位上去保护，在约0℃-80℃的范围内(较好是25-60℃)，且在约72小时内(较好的是不到1小时至24小时内)，经调节溶液的pH值至约1.0-3.5(较好的为1.0-1.3)，得所需化合物I。另外，也可将操作步骤颠倒一下，先在1，9位上去保护，然后用上述方法用合适的胺进行处理。
此外，本发明进一步的部分中，包含了一锅反应中某些顺序的步骤相结合，以便从头至尾以较短的合成顺序步骤进行去，例如，一个较短的顺序可以是II→IV→V→VI→VIII→I。操作实例8和9说明了从化合物II到化合物IV及化合物VI到化合物VIII的转化。操作实例11描述了本发明到一部分，其中通过用合适的酸(如盐酸)处理化合物VIII，即在低于0℃-30℃的范围内，使用强酸以提供一个pH为＜0.1-＜0.5的强酸环境，时间持续至5小时，即可使化合物VIII在一步反应中同时去保护并转化为它的酸加成盐。
下列化合物是本发明中较好的化合物：
1.7β-乙酸基-6β-[(3-二甲胺基丙酰基)氧基]-1α，9α-二羟-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐。
2.7β-乙酸基-6β-[(3-哌啶子基丙酰基)氧基]-1α，9α-二羟-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐半水合物。
3.7β-乙酸基-6β-[(3-N-甲基哌嗪代丙酰基)氧基]-1α，9α-二羟-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐。
4.7β-乙酸基-6β-[(3-吗啉代丙酰基)氧基]-1α，9α-二羟-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐。
根据本发明的方法，化合物I(NR1R2＝(CH3)4N)的产率约为62％(基于福可可林作为起始物)，这-产率比其它任何先前报告的该化合物产率均高。
下列实例将描述本发明，但并不限制本发明的范围。
实例1
7β-乙酸基-6β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮(III)
将福司可林(25g，60.9mmoles)溶于无水丙酮(200ml)中，将溶液置于冰浴中冷却，并向其中通入氯化氢15-20分钟。半小时后，用水(20ml)稀释反应混合物，分离出结晶性固体，过滤，用水洗涤，干燥，得26.5g产品，此外又从母液中回收得4.0g产品。产率：～97.5％，m.p.207-209℃。
实例2
6β-7β-二羟-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(IV)
将7β-乙酸基-6β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮(34.4g，76.4mmole)溶于甲醇(600ml)中，向其中加入NaOH水溶液(10％，150ml)，将其于50℃下搅拌0.5小时，冷却混合物，用约400ml冰水稀释，分离产品，过滤，洗涤直至无碱存在，干燥后得30.2g所需产品，此外，又从母液回收得0.7g产品。
产率：99％，m.p.116-117℃。
100g福司可林经以上的两步反应连续进行后，得104.5g产品。
产率～97％，m.p.116-117℃。
实例3
7β-丙烯酰氧基-6β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮(V)
将6β，7β-二羟8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(10g，24.51mmole)溶于甲苯(200ml)和三乙胺(20ml)中(43.5mmole)，在冰冷条件(0-5℃)下，向此溶液中滴加β-氯丙酰氯(4.5ml，56.5mmol)的甲苯(20ml)溶液，加完后，将反应混合物于室温(25-30℃)下搅拌3小时。
反应结束后，将反应混合物倾入冰水(250ml)中，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并后的有机层依次用水，2N盐酸及盐水洗涤。经无水Na2SO4干燥后，再经一个短径的硅胶床过滤，减压下蒸发至干，所得残渣用乙酸乙酯：石油醚(60-80℃)进行重结晶。
产率9.33g(90％)，m.p.180-182℃
实例4
6β丙烯酰氧基-7β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮(VI)
将7β-丙烯酰氧基-6β-羟基-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(1.0g，2.16mmole)溶于乙腈(20ml)中，将此溶液冷却至0.5℃，在搅拌下向其中滴加NaOH水溶液(0.4N，10ml)。然后将反应混合物搅拌3.5小时，在此过程中分离出产品，过滤，用水洗涤，干燥后得900mg所需产品，可经丙酮：石油醚(60-80℃)重结晶。
产率90％，m.p.325-236℃，
实施例5
7β-乙酸基-6β-丙烯酰氧基-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮(VII)
6β-丙烯酰氧基-6β-羟基-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(3.15g，6.81mmole)溶于吡啶(10ml)和乙酸酐(5ml)的混合物，将反应混合物于室温下放置过夜，然后将其倾入冰水中，滤集形成的固体，其可用二氯甲烷：石油醚(60-80℃)的混合物进行重结晶。
产率： 3.19g，93％，m.p.155-158℃。
相似地，将6β-[3-(二甲胺基丙酰基)氧基]7β-羟基，-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮进行乙酰化后可得7β-乙酸基-6β-[3-(二甲胺基丙酰基)氧基]1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮，其为油状(VIII)。
实例6
7β-乙酸基-6β-[3-(二甲胺基丙酰基)氧基]-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐(I，NR1R2＝N(CH3)2)。
将7β-乙酸基-6β-丙烯酰氧基-1，9-O-异亚丙基-8，13一环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮(5.04g，10mmole)溶于甲苯(50ml)中，将溶液冷却至0-5℃，向其中加入过量的(40ml)10％N，N-二甲胺的甲苯溶液。使之放置过夜，反应完成后，减压蒸除溶剂，得油状7β-乙酸基-6β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮(VIII)。将其溶于无水乙醚中，用HCl醚溶液进行处理，使之转化为盐酸盐。
于30-40℃下，将7β-乙酸基-6β-[3-(二甲胺基丙酰基)氧基]-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮-盐酸盐(586mg)的水溶液(20ml)和约5ml3N的HCl(pH保持在约1.0)组成的溶液搅拌3.5小时，然后用冰水稀释混合物，用5％NaHCO3水溶液碱化，然后用乙酸乙酯提取，有机层用水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤，将滤液浓缩得到残渣，最后用HCl醚溶液将其转化为盐酸盐，得484mg产品，m.p.265-267℃(甲醇-乙醚)，产率88％。
下列化合物可用相似的方法制备。
将7β-乙酸基-6β-[3-派啶子基丙酰基)氧基]-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮制备并转化成7β-乙酸基-6β-[3-派啶子基丙酰基)氧基]-8，13-环氧1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐半水合物，m.p.237-239℃。
将7β-乙酸基-6β-[3-N-甲基哌嗪代丙酰基)氧基]-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮-制备并转化成7β-乙酸基-6β-[3-N-甲基哌嗪代丙酰基)氧基]-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮。
将7β-乙酸基-6β-[3-吗啉代丙酰基)氧基]-8，13-环氧1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮-制备并转化成7β-乙酸基-6β-[3-吗啉代丙酰基)氧基]-1，9二羟-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐m.p.198-200℃。
实例7
7β-乙酸基-6β-[3-(二甲胺基丙酰基)氧基]-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物IX)
以7β-羟基-6β-丙烯酰氧基-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮作为起始原料，用与实例6第一段中所描述的相同的方法来制备上述化合物。
实例8
6β，7β-二羟-8，13-环氧1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物IV)
使用福司可林(100g)，方法采用实例1中所描述的，待所需化合物III形成后，加入10％的NaOH水溶液调至反应混合物的pH至7.0来代替用水稀释，减压蒸除丙酮，然后基本上用实例2中所描述的方法处理残留的悬浮物，得所需化合物(104.5g)，产率～97％。
实例9
7β-乙酸基-6β-[3-(二甲胺基丙酰基)氧基]-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物VIII)
将6β-丙烯酰氧基-7β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮(1.37g，2.96mmole)溶于吡啶(3.5ml)和乙酸酐(0.9ml)的混合物中，使所得清澈的溶液于室温放置过夜，向此混合物中加入二甲胺水溶液(5ml，40％)。搅拌1小时后，将反应混合物倾入冰水中，滤集分离出来的固体，用水洗涤并干燥，得1.56g产品。产率96％。
实例10
6β-丙烯酰氧基-7β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮
将7β-丙烯酰氧基-6β-羟基-1，9-O-异亚丙基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮(1.16g，2.51mmole)溶于异丙醇中(23ml)。将此溶液冷却至0℃，向其中加入2.5％的NaOH水溶液(0.29gNaOH溶于11.6ml水中)。反应混合物于0℃下搅拌1.5小时后用水稀释。滤集分离出来的产品，用水洗涤，干燥，得1.12g。产率：96.5％，m.p.234-236℃。
在上述方法中，用丙酮替代异丙醇也可得到相似的结果。
实例11
7β-乙酸基-6β-[3-(二甲胺基丙酰基)氧基]-8，13-环氧-1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐
在室温下，将7β-乙酸基-6β-[3-N-二甲胺基丙酰基)氧基]-8，13-环氧1，9-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(2.20g，4.0mmole)悬浮体与2N盐酸(40ml)一起搅拌。半小时后，得一清澈溶液，继续搅拌2.5小时，然后将其冷却至0℃，所得需产品，其为结晶形式。过滤，干燥，得1.98g产品，产率：91％，m.p.265-267℃。
表I
操作实例的PMR(顺磁共振)数据
操作实例
实例1(化合物III)
PMR(CDCl3)：δ＝
5.86(d ofd，Jtrans＝17Hz，Jcis＝
10.8Hz，乙烯-H)，5.24(d，J6，7＝4
Hz，7-CH)，5.18(d of d，Jtrans＝17Hz，
Jqem＝2Hz，乙烯-H)，5.49(d of d，
Jcis＝10.8Hz，Jqem＝2Hz，乙烯-H)，
4.4(brt，6-CH)，4.26(brt，1β-CH)，
2.98，(d，Jqem＝18Hz，12-CH)，2.6(d，
Jqem＝18Hz，12-CH，2.2(d，J5，6＝2
Hz，5-CH)，2.14(s，COCH3)，1.6，1.52，
1.4，1.04(s，5 X CH3)，
Figure C9110500800061
实例2(化合物IV)
PMR(CDCl3)：δ＝
6.0(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17
Hz，乙烯-H)，5.1(d of d，Jtrans＝17
HzJqem＝2Hz，乙烯-H)，4.94(d of
d，Jcis＝10.8Hz，Jqem＝2Hz，乙烯-H)，
4.44(bs，6-CH)，4.26(bs，1β-CH)，
3.96，(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，2.98(d，
Jqem＝18Hz，12-CH)，2.62(d，Jqem＝18
Hz，12-CH)，2.1(d，J5，6＝3Hz，5-CH)，
1.6，1.42，1.4，1.08(s，5 X CH3)，
实例3(化合物V)
PMR(CDCl3：δ＝
6.5-5.7(m，乙烯-4Hs)，5.32(d，J6，7
＝4Hz，7-CH)，5.16(d of d，Jtrans＝2
Hz，乙烯-H，4.96(d ofd，Jcis＝
10.8Hz，Jqem＝2Hz，乙烯-H)，4.4(bs，6-CH)，4.24(bs，1β-CH)，2.96(d，Jqem＝18Hz，12-CH)，2.58(d，Jqem＝18Hz，12-CH)，2.22(d，J5，6＝3Hz，5-CH)，1.68，1.64，1.48，1.2，1.0(s，5XCH3)，实例4(化合物VI)PMR(CDCl3：δ＝6.4-5.7(m，乙烯-4Hs)，5.1(d of d，Jtrans＝17Hz，Jqem＝2Hz，乙烯-H)，4.92(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jqem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bs，6-CH)，4.16(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，3.0(d，Jqem＝18Hz，12-CH)，2.64(d，Jqem＝18Hz，12-CH)，2.36(d，J5，6＝3Hz，5-CH)，1.6，1.42，1.32，1.08(s，5XCH3)，实例5(化合物VII)PMR(CDCl30)：δ＝6.3-5.7(m，乙烯-4Hs)，5.32(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.14(d of d，Jtrans＝17Hz，Jqem＝2Hz，乙烯-H，4.90(d ofd，Jcis＝10.8Hz，Jqem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bs，1β-CH)，3.02(d，Jqem＝18Hz，12-CH)，2.62(d，Jqem＝18Hz，12-CH)，2.0(s，OCOCH3)，1.56，1.52，1.44，1.04，1.0(s，5XCH3)，实例5/6(化合物VIII)PMR(CDCl3：δ＝5.92(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.8(bs，6-CH)，5.30(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.16(d of d，Jtrans＝17Hz，Jqem＝2Hz，乙烯-H)，4.88(d ofd，Jcis＝10，8Hz，Jqem＝2Hz，乙烯-H)，4.26(bs，1β-CH)，3.0(d，Jqem＝18Hz，12-CH)，2.62(d，Jqem＝18Hz，12-CH)，2.7-2.5(m，CH2-CH2)，2.4(d，J5，6＝3Hz，5-CH)，2.24(s，N(CH3)2，1.56，1.50，1.44，1.3，1.0(s，5XCH3，2.0(s，OCOCH3)，
Figure C9110500800074
实例6[化合物I，NR1R2＝N(CH3)2]PMR(CDCl3：δ＝5.96(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H)，5.80(bt，6-CH)，5.48(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.06(d ofd，Jtrans＝17Hz，Jqem＝2Hz，乙烯-H)，4.84(d ofd，Jcis＝10，8Hz，Jqem＝2Hz，乙烯-H)，4.42(bs，1β-CH)，3.22(d，Jqem＝18Hz，12-CH)，2.30(d，Jqem＝18Hz，12-CH)，2.84(s，N(CH3)2)，2.52-3.02(m，N-CH2)，1.96(s，OCOCH3)，1.60，1.40，1.32，1.02，0.96(s，5XCH3)。实例7[化合物IX1NR1R2＝N(CH3)2]PMR(CDCl3)：δ＝6.02(d ofd，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H)，5.84(bt，6-CH)，5.12(d ofd，Jtrans＝17Hz，Jqem＝2Hz，乙烯-H)，4.90(d of d，Jcis＝10，8Hz，Jqem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bs，1β-CH)，4.08(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，3.0(d，Jqem＝18Hz，12-CH)，2.62(d，Jqem＝18Hz，12-CH)，2.7-2.5(m，CH2-CH2)，2.24(s，N(CH3)2)，1.56，1.5，1.3，1.0，(s，5XCH3)。
Figure C9110500800075

Claims (4)

1.制备具式I
Figure C9110500800021
6β-(3-取代氨基)丙酰氧基福司可林衍生物及其制药学上可接受的盐类的方法，其中R1和R2分别代表氢，烷基，芳基，芳烷基或二烷胺基烷基；或
R1和R2与和它们相连的氮原子一起构成选自吗啉代，哌啶代，吡咯烷代，哌嗪代或高哌啶代的杂环，并可在一或多位上被烷基，烷氧基，羟基，卤素或芳基任意取代，
其包括
(a)使福司可林，其中通式I化合物6位上为OH，与丙酮在氯化氢存在下反应，生成1，9-异亚丙基衍生物，
(b)在链烷醇中用碱处理上述衍生物，得7-去乙酰衍生物，
(c)在有机碱的存在下，用β-卤代丙酰卤化物处理该衍生物，得7β-丙烯酰氧基-7-去乙酰基福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物，
(d)用碱处理上述衍生物，得6β-丙烯酰氧基7-去乙酰基福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物，
(e)将其转化为7β-乙酸基衍生物，
(f)使其与具式
Figure C9110500800022
的胺反应，其中R1和R2的定义同上，在6位上形成(3-取代氨基)丙酰氧基衍生物，并且
(g)在1，9位上对所得的化合物进行去保护，得式I化合物，且
(h)如果需要的话，将其转变成制药学上可接受的盐，
其中步骤(e)和(f)以及步骤(f)和(g)的顺序可以互换。
2.权利要求1所要求的方法，其中步骤(c)中β-卤代丙酰卤化物的β-氯代丙酰氯。
3.权利要求1所要求的方法，其中步骤(f)中的胺为二甲胺。
4.权利要求1所要求的方法，其中步骤a/b及步骤e/f以一锅反应的方式进行。
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