CN1289484C - 阿立哌唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿立哌唑(即7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮)的制备方法。它是由通式(A)的一种化合物和通式(B)的一种化合物经缩合反应后制得；其中R1定义或是氢原子或-SO2R3基，R2定义或是氢原子或碱金属或碱土金属，R3定义为(取代)芳基，具体是(取代)苯基或是(取代)萘基。本发明所述的制备方法反应条件温和、副产物少、操作简便、中间体质量可控，用本合成工艺制得的阿立哌唑无需多次重结晶(或柱层析)的纯化方法即可达药品质量标准。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种阿立哌唑(即7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮)的制备方法。
背景技术
众所周知，阿立哌唑系一喹啉酮类衍生物，由日本大冢公司于1988年发明，后与美国百时美-施贵宝公司联合开发，于2002年经美国FDA批准获得上市，目前临床上用于治疗精神分裂症。
关于阿立哌唑的制备，已知有EP367141专利中描述的5种制备方法。该专利的说明书对其中一种制备阿立哌唑的方法进行了阐述，其合成路线是以7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮为原料，与1，4-二溴丁烷经缩合反应后制得7-溴丁氧基-3，4-二氢-喹啉-2-酮(I)，(I)再与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪经缩合反应后制得阿立哌唑。
用该合成路线制备阿立哌唑时，需涉及中间体(I)的制备。就EP367141专利中所描述的方法制备化合物(I)时，是在碱性条件下，用水做溶剂经回流反应处理后制得。因1，4-二溴丁烷在此反应体系中要发生水解反应，而使该反应存在较多副反应；中间体(I)纯化较困难，其质量难以保证。
该中间体所引入的杂质将会影响下一步反应，并且所引入的杂质也很难采用常规的重结晶等方法将其除去，成品质量难以保证。若需获得“药物级”纯度的阿立哌唑，则需将所获得纯度仅为94％的阿立哌唑粗品，采用多次重结晶(或柱层析)的纯化方法后方可获得“药物级”的阿立哌唑，总收率大幅度降低。即使能够保证产品质量，也极不利于产品的工业化生产。
而另四种仅在权利要求中描述的制备阿立哌唑的方法，因涉及到哌嗪环的制备，更不利于产品的工业化，因为在进行哌嗪环的制备时，反应温度高于220℃，副反应多、收率极低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿立哌唑的制备方法。
本发明是这样实现的：
一种制备阿立哌唑的方法，其特征在于：它是由通式(A)的一种化合物和通式(B)的一种化合物经缩合反应后制得；
其中R1定义或是氢原子或-SO2R3基，
R2定义或是氢原子或碱金属或碱土金属，
R3定义为(取代)芳基，具体是(取代)苯基或是(取代)萘基。
当R1＝R2＝H时，有三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯存在下，由通式(A)的一种化合物具体是4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)和通式(B)的一种化合物具体是7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮(B)经脱水反应后制得；脱水反应所选用的溶剂是醚类溶剂或四氢呋喃、二氧六环、或乙二醇二甲醚，优选四氢呋喃。
当R1＝-SO2R3时，在溶剂中，在碱性试剂存在下，通式(A)的一种化合物和通式(B)的一种化合物是经常规缩合反应后制得。
上述的缩合反应中，所述溶剂是四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或乙腈，或是以上任意溶剂组成的均相混和溶剂；所述碱性试剂是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠，三乙胺、三甲胺或吡啶。优选溶剂是乙腈、N，N-二甲基甲酰胺；优选碱性试剂是氢氧化钾。
上述通式(A)的化合物是在溶剂中，由4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)
和通式(D)的一种化合物经常规的亲核取代反应后制得；
其中R3定义同上；
R4定义是一个卤原子或羟基。
上述的亲核取代反应中所用的溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷，苯、甲苯、二甲苯、吡啶，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或二氧六环，六甲基磷酰胺，或是水和与水不混溶的有机溶剂形成的非均相体系。所述碱性试剂是如氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠，三乙胺、三甲胺或吡啶。优选溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷；优选碱性试剂是三乙胺。
当反应体系用水与一种与水不混溶的有机溶剂即为非均相体系时，所进行的亲核取代反应需在有相转移催化剂存在下进行；所述相转移催化剂是四丁基氯(溴)化铵或氯化三乙基苄基铵，苄基三甲基碘化铵，丙基三甲基氯化铵，十二烷基三甲基溴化铵。
4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)是1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(E)与通式(F)的一种化合物在有机溶剂中，有碱存在下经常规缩合反应后制得；
其中，R5定义为一个卤原子以及类似于卤原子能发生取代反应的离去基团；
R6定义为氢原子或能够保护羟基的官能团；所述的能够保护羟基的官能团是(取代)苄基、(取代)三苯甲基、酰基或烷基。
上述有机溶剂是四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚，苯、甲苯、吡啶、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或乙腈，或是以上任意溶剂组成的均相混和溶剂。上述的碱是三乙胺、三甲胺、吡啶或是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠。
当R6为(取代)苄基、(取代)三苯甲基、酰基或烷基等能够保护羟基的官能团时，4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)的制备是由1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(E)和通式(F)的一种化合物经缩合反应后，再经酸(碱)水解、或催化氢解处理后制得。
纵观本发明，可以看出：本发明所述的制备方法，是用4-卤代-1-丁醇(F)代替了EP367141专利中描述的1，4-二溴丁烷，在与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)发生缩合反应后制得4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)，(C)和芳基磺酰卤(D)经磺酰化反应后制得4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇芳基磺酸酯(A)，(A)和7-羟基-3，4-二氢喹啉-2-酮(B)再经缩合反应后制得阿立哌唑；还可以用(C)和(B)直接在脱水剂存在下，缩合制得阿立哌唑。本发明的合成路线见下所述：
和EP367141专利中所描述的制备阿立哌唑的方法相比较，本合成路线虽较专利路线多一步化学反应，但本发明采用价廉易得且反应专一性更高的4-氯-1-丁醇(F)代替了1，4-二溴丁烷。(F)在与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪进行缩合反应时，具有反应条件温和、副产物少、中间体质量容易控制的特点。
尤其是以4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)为原料，制备4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇对甲苯磺酸酯(以下简称“磺酸酯”)时，具有反应专属性强、收率高、后处理简单、操作简便、适应工业化生产的特点。
在以“磺酸酯”为原料，经缩合反应制备阿立哌唑时，尽管反应长，但副产物少，收率稳定。用本合成工艺制备得到的阿立哌唑粗品经高效液相色谱法检测，其纯度可达97％以上；采用95％的乙醇为重结晶溶剂，能有效地将其中所含的有机杂质除去。无需采用多次重结晶(或柱层析)的纯化方法即可制得“药物级”阿立哌唑。
经大量试验验证，用本合成路线制得的阿立哌唑质量可控，收率稳定(总收率达35％以上)，与EP367141专利描述的制备阿立哌唑的方法相比较，则更有利于产品的工业化。
附图说明：
图1、根据本发明所制得的4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-1-丁醇的核磁共振氢谱吸收光谱；
图2、根据本发明所制得的4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-1-丁醇的核磁共振碳谱吸收光谱；
图3、根据本发明所制得的4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-1-丁醇对甲苯磺酸酯的核磁共振氢谱吸收光谱；
图4、根据本发明所制得的4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-1-丁醇对甲苯磺酸酯的核磁共振碳谱吸收光谱；
图5、根据本发明所制得的阿立哌唑的红外吸收光谱；
图6、根据本发明所制得的阿立哌唑的核磁共振氢谱吸收光谱；
图7、根据本发明所制得的阿立哌唑的核磁共振碳谱吸收光谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
一、化合物(C)的制备：(F)+(E)—→(C)
4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)可以由1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)和通式(F)的一种化合物在溶剂中进行反应，反应的温度条件是室温至200℃，最好是80-140℃，在几小时至48小时内完成该反应。至于该反应所用到的溶剂可以是以下所说的溶剂，醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚；芳烃类溶剂如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇；非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、乙腈。使用一种碱性试剂有助于反应的进行。所说的碱性试剂可以是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠类无机碱，也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶类有机碱。如有必要时，可以加入一种碱金属的碘化物，如碘化钠、碘化钾作为反应促进剂。
二、化合物(A)的制备：(C)+(D)—→(A)
通式(A)的一种化合物可由4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)和通式(D)的一种化合物在溶剂中，有碱存在下进行反应，反应的温度条件是室温至150℃，最好是35-90℃，在几小时至12小时内完成该反应。至于该反应所用到的溶剂可以是以下所说的溶剂，醚类如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚；芳烃如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；烷烃如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、乙腈；或是水和与水不混溶的有机溶剂形成的非均相体系。当反应溶剂呈一非均相体系时，可以在相转移催化剂存在下进行反应。所说的相转移催化剂可以是四丁基氯(溴)化铵或氯化三乙基苄基铵，苄基三甲基碘化铵，丙基三甲基氯化铵，十二烷基三甲基溴化铵。使用一种碱性试剂有助于该反应的进行，所说的碱性化合物可以是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠类无机碱，也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶类有机碱。如有必要时，可以加入一种碱金属的碘化物，如碘化钠、碘化钾作为反应促进剂。
三、阿立哌唑的制备：(A)+(B)—→阿立哌唑
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)可由通式(A)的一种化合物和通式(B)的一种化合物，在溶剂中，有碱存在下进行反应制得，反应的温度条件是室温至180℃，最好是80-140℃，在几小时至60小时内完成该反应。至于该反应所用到的溶剂可以是以下所说的溶剂，醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚；芳烃类溶剂如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇；非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、乙腈。使用一种碱性试剂有助于该反应的进行，所说的碱性试剂可以是如氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠、醋酸钠、醋酸钾类无机碱，也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶类有机碱。如有必要时，可以加入一种碱金属的碘化物，如碘化钠、碘化钾作为反应促进剂。在上述的反应中通式(A)化合物和通式(B)化合物的投料比是等摩尔比至5倍摩尔量，最佳为等摩尔量至1.2倍摩尔量。
四、阿立哌唑的另一种制备方法(C)+(B)—→阿立哌唑
阿立哌唑还可以由4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)和7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮(B)在溶剂中，有三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯存在下，经脱水后制得。反应的温度条件是室温至100℃，最好是25-60℃。至于该反应所用到的溶剂可以是醚类溶剂如：乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚，优选四氢呋喃。
本合成路线的具体实施例如下：
实例1：
4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)的制备
在反应瓶中依次投入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)5.80g(25mmol)、4-氯-1-丁醇3.3g(30mmol，)，碳酸钾4.15g(30mmol)，乙腈25ml，碘化钾少许，搅拌下加热回流反应26小时，反应完毕，抽滤，去除无机物、滤洗、将滤液浓缩，回收部分有机溶剂，于浓缩物中加乙酸乙酯30ml，蒸馏水10ml，分离有机层，水层用10ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用20％食盐水洗涤至中性，有机层用无水硫酸钠干燥、抽滤，滤除干燥剂、减压回收有机溶剂。于残留物中加乙酸乙酯5ml，用盐酸乙醇液调节PH＝5，静置析晶，抽滤，获粗品；用甲醇4ml加热溶解，冷冻、析晶，抽滤、干燥，获6.02g白色针状结晶(分子式：C14H20Cl2N2O.HCl)，收率：70.9％。mp：168-169℃。
将所获得的4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇盐酸盐经游离后获得其游离碱(分子式：C14H20Cl2N2O)，进行结构确证：
1H-NMR(CDCl3)：
1.64(4H，t，2×CH2)；2.41-2.51(2H，m，C-CH2-N)；2.53-2.65(4H，m，2×CH2)；3.04(4H，m，2×CH2)；3.54(2H，m，C-CH2-O)；6.27(1H，s，C-OH)；6.89(1H，dd，benzene-H)；7.06(1H，d，benzene-H)；
7.10(1H，dd，benzene-H)，见图1。
13C-NMR(CDCl3)：
150.7；133.7；127.3；124.5；118.5(苯环叔碳原子)；62.4(HO-CH2-)；58.3(哌嗪环N-CH2-C)；52.9(哌嗪环-CH2-CH2-N)；50.6(C-CH2-CH2-N)；32.4(O-CH2-CH2-)；25.1(C-CH2-CH2-N)，见图2。
4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇对甲苯磺酸酯(A)的制备
在50ml三口反应瓶中依次投入4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪基]-1-丁醇(C)4.6g(15mmol)、二氯甲烷15ml，三乙胺1.75g(17mmol)，搅拌溶解，室温滴加含有对-甲苯磺酰氯3.1g(16mmol)的二氯甲烷溶液10ml，45min滴加完毕，于35℃反应5小时。反应完毕，于加15ml水稀释，分离有机层，水层用10ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，有机层用0.5mol/LKOH水溶液20ml洗涤，水洗、用硫酸钠干燥、抽滤，滤除干燥剂、减压回收有机溶剂，于残留物中加入乙醇1.5ml、乙酸乙酯2.5ml，冷冻析晶，抽滤，获5.3g白色片晶(分子式：C21H26Cl2N2O3S)，收率：76.4％，mp：168-169℃。
1H-NMR(CDCl3)：
2.20-2.27(4H，m，2×CH2)；2.30(3H，s，1×CH3)；3.31(4H，m，2×CH2)；3.68(4H，m，2×CH2)；3.85(4H，m，2×CH2)；7.00(1H，d，benzene-H)；7.10(2H，d，benzene-H)；7.13(1H，t，benzene-H)；7.22(1H，d，benzene-H)；7.73(2H，d，benzene-H)，见图3。
13C-NMR(CDCl3)：
148.6；139.3；134.0；128.6；119.4(苯环季碳原子)；127.8；127.4；126.0；125.7(苯环叔碳原子)；62.9(哌嗪环N-CH2-C)；60.0(哌嗪环-CH2-CH2-N)；46.5(N-CH2-CH2-CH2-CH2-O)；21.5(C-CH2-CH2-O)；21.1(苯环甲基碳原子)，见图4。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制备
在100ml的三口反应瓶中依次投入4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇对甲苯磺酸酯6.0g(13mmol)，7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮2.4g(14.7mmol)，氢氧化钾1.5g(26.7mmol)，乙腈70ml，回流反应48小时。反应完毕，冷至室温，滤除无机物，乙腈洗涤滤饼，减压回收部分溶剂，于浓缩物中加水20ml，二氯甲烷45ml，分离有机层，水层用20ml二氯甲烷萃取二次，合并有机层，用0.5mol/LKOH水溶液20ml洗涤有机层，分出有机层，用20％的食盐水洗涤两次，有机层用硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压回收有机溶剂。获粗品，经95％乙醇重结晶后获白色针晶4.6g(分子式：C23H27Cl2N3O2)，收率：78.2％，mp：138-139℃(与EP367141专利报道一致)。
IR：Vmax(KBr)/cm-13410(νNH)，1677(νC＝O)，1520(δNH，νCN)，1214(酰胺III带)，见图5。
1H-NMR(CDCl3)：
δ：1.70-1.80(4H，m，2×CH2)；2.47(2H，t，CH2CO)；2.58(2H，t，CH2)；2.63(4H，m，2×CH2)；
3.07(4H，m，2×CH2)；3.95(2H，t，CH2CO)；6.34(1H，d，Benzene-H)；6.52(1H，dd，Benzene-H)；
6.94(1H，dd，Benzene-H)；7.04(1H，d，Benzene-H)；7.14(2H，t，Benzene-H)，见图6。
13C-NMR(CDCl3)：
δ：172.2(CON)；158.6；151.2；138.1；133.9；127.4；115.6(苯环季碳)；128.5；127.4；124.5；
118.5；108.6；102.2(苯环叔碳)；67.8；58.1；53.2；51.3；31.0；27.2；24.5；23.4(苯环仲碳)；其中53.2，51.3为哌嗪环上的四个碳，见图7。
实施例2-6：
4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)的制备
将1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)，4-氯-1-丁醇(F)溶解于下列溶剂中，分别采用相应的去酸剂，加热保温反应。反应完毕，经处理后成盐酸盐，将所获得的盐经重结晶后游离成游离碱(C)，见表1：
| 实例 | 溶剂 | 去酸剂 | 温度(℃) | 时间(h) | 收率(％) |
| 23456 | 异丙醇甲苯THF/DMSON，N-二甲基甲酰胺乙腈 | 氢氧化钾三乙胺氢氧化钾碳酸钾吡啶 | 70100509075 | 3020182430 | 43.872.569.26148.7 |
实施例7-11：
4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇对甲苯磺酸酯(A)的制备
将原料4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)、对-甲苯磺酰氯(D)溶解于下列溶剂中，分别采用相应的去酸剂，加热保温反应。反应完毕，经后处理、重结晶后得到产品(A)，见表2：
| 实例 | 溶剂 | 去酸剂 | 温度(℃) | 时间(h) | 收率(％) |
| 7891011 | 乙腈甲苯水/二氯甲烷N，N-二甲基甲酰胺吡啶 | 三乙胺三乙胺碳酸氢钾碳酸钾/ | 7590室温(20)7585 | 43543 | 79.582.370.19063.6 |
实施例12-16：
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制备
将原料4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇对甲苯磺酸酯(A)、7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮(B)溶解于下列溶剂中，反应完毕，经后处理、重结晶后得到产品。见表3：
| 实例 | 溶剂 | 去酸剂 | 温度(℃) | 时间(h) | 收率(％) |
| 1213141516 | N-甲基吡咯烷酮二甲基亚砜正丁醇N，N-二甲基甲酰胺二氧六环 | 氢氧化钾氢化钠三乙胺氢氧化钾碳酸钾 | 110507580100 | 302448850 | 78.344.52178.654.8 |
当R1和R2同时定义为氢原子时，制备阿立哌唑的方法见实例17；
实例17：
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制备
在100ml的三口反应瓶中依次投入4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇6.0g(19.8mmol)，7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮3.3g(20.2mmol)，三苯膦5.3g(20.2mmol)，四氢呋喃40ml。搅拌溶解后，缓缓滴加含有偶氮二羧酸二乙酯3.5g(20.1mmol)的四氢呋喃溶液20ml，约10分钟内滴加完毕，室温反应8小时。反应完毕，抽滤，收集滤液，浓缩后获粗品。经95％乙醇重结晶后获白色针晶5.6g，收率：63.1％，mp：138-139℃(与EP367141专利报道一致)。
Claims (13)
1、一种制备7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮的方法，其特征在于：它是由通式(A)的一种化合物和通式(B)的一种化合物经缩合反应后制得；
其中R1定义或是氢原子或-SO2R3基，
R2定义或是氢原子或碱金属或碱土金属，
R3定义或是芳基或取代芳基。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R3或是苯基或取代苯基或是萘基或取代萘基。
3、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R1＝R2＝H时，有三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯存在下，是由通式(A)的一种化合物和通式(B)的一种化合物经脱水反应后制得。
4、如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：R1＝-SO2R3时，在溶剂中，在碱性试剂存在下，是由通式(A)的一种化合物和通式(B)的一种化合物经常规缩合反应后制得。
5、如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在所述的缩合反应中，所述溶剂是四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或乙腈，或是以上任意溶剂组成的均相混和溶剂；所述碱性试剂是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠，三乙胺、三甲胺或吡啶。
6、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：通式(A)的化合物是在溶剂中，由4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)和通式(D)的一种化合物经常规的亲核取代反应后制得；
其中R3定义为芳基或取代芳基；
R4定义是一个卤原子或羟基。
7、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的亲核取代反应中所用的溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环，或是水和与水不混溶的有机溶剂形成的非均相体系。
8、如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：当反应溶剂呈一非均相体系时，所进行的亲核取代反应是在有相转移催化剂存在下进行。
9、如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂是四丁基氯化铵或四丁基溴化铵或氯化三乙基苄基铵、苄基三甲基碘化铵、丙基三甲基氯化铵或十二烷基三甲基溴化铵。
10、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)是1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(E)与通式(F)的
化合物在有机溶剂中，有碱存在下经常规缩合反应后制得；
其中，R5定义为一个卤原子；
R6定义为氢原子或能够保护羟基的官能团。
11、如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的能够保护羟基的官能团是苄基或取代苄基、三苯甲基、取代三苯甲基、酰基或烷基。
12、如权利要求10所述的制备方法，其中反应时所用到的有机溶剂是四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚，苯、甲苯、吡啶、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或乙腈，或是以上任意溶剂组成的均相混和溶剂；所述的碱是三乙胺、三甲胺、吡啶或是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠。
13、如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：R6为能够保护羟基的官能团时，4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]-1-丁醇(C)的制备是由1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(E)和通式(F)的一种化合物经缩合反应后，再经酸水解或碱水解或催化氢解处理后制得。
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