JPS5984861A - アミノラクトンカルボン酸の製法 - Google Patents
アミノラクトンカルボン酸の製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野および従来技術
本発明は式(1)
で表わされるアミノラクトン−カルボン酸の新規製法に
関するものである。式(1)で表わされる化合物はチェ
ナマイシン(thienamycin)の製造における
中間体として、有用である。後者の化合物は、非常に効
能のある抗生物質である(公告されたドイツ特許出願番
号2,751,597)。式(1)で表わされる重要な
中間体、ジエチル−1,3−アセトンジカルボキシレー
トからのその合成、およびそのチェナマイシンへの転換
は、D、G、メリロらによりて報告されている。[Te
trahadronLetters 21巻、278
3−86ページ(1980)]。
関するものである。式(1)で表わされる化合物はチェ
ナマイシン(thienamycin)の製造における
中間体として、有用である。後者の化合物は、非常に効
能のある抗生物質である(公告されたドイツ特許出願番
号2,751,597)。式(1)で表わされる重要な
中間体、ジエチル−1,3−アセトンジカルボキシレー
トからのその合成、およびそのチェナマイシンへの転換
は、D、G、メリロらによりて報告されている。[Te
trahadronLetters 21巻、278
3−86ページ(1980)]。
式(1)で表わされる化合物は、弐〇
および式(11)
で表わされる新規トランス−中間体を経由する初めての
そして操作的に簡便な方法によって合成しうろことが現
在見い出されている。新規中間体は分離される必要はな
い。式(IV’a)で表わされる出発物質は、良く結晶
化し、用いられる試薬は、もっと容易に得られ、反応段
階は、既知合成の場合において、より簡便である。更に
、最終反応工程で、(ト)−チェナマイシンの合成にお
いて有用な式(1)の化合物のみが、化学的に均一な状
態における反応混合物から分離することができる。
そして操作的に簡便な方法によって合成しうろことが現
在見い出されている。新規中間体は分離される必要はな
い。式(IV’a)で表わされる出発物質は、良く結晶
化し、用いられる試薬は、もっと容易に得られ、反応段
階は、既知合成の場合において、より簡便である。更に
、最終反応工程で、(ト)−チェナマイシンの合成にお
いて有用な式(1)の化合物のみが、化学的に均一な状
態における反応混合物から分離することができる。
発明の構成
本発明の特徴にもとづいて、式(II)およびa)で表
わされる新規化合物を提供する口 更に本発明の特徴にもとづいて、式(I)で表わされる
化合物の合成するに当たり、 al) 式(IYa)のアゼチジノン誘導体からエチ
レンケタール保護基を開裂させ、得られた式(ト)で表
わされる化合物を還元し、得られた式(II)で表わさ
れる化合物を濃塩酸溶液で処理するか;またはC2)
式(II)で表わされる化合物を還元し、得られた式
(I[)で表わされる化合物を濃塩酸溶液で処理するか
;または C3) 式(II)で表わされる化合物を濃塩酸溶液
で処理し;そして、得られた式(1)で表わされる化合
物を反応層合物から分離することを特徴とする新規製法
を提供する: 先の実験に基づいて、トランス立体配置の式(lV&)
で表わされる出発物質は、一般式ω以下余白 で表わされるジアルキル(N−ベンジルアミノマロネー
ト)をジケテンで、一般式■ で表わされる化合物またはそれに対応する一般式([) で表わされる互変異性体にアシル化することによって製
造される。一般式のおよび/または(IXa )で表わ
される化合物に、同時にアルカリアルコレートおよびヨ
ー累を加えることによって転換し1得られた一般式帽で
表わされる化合物をエチレングリコールと反応せしめる
。生ずる一般弐〇で表わされる化合物を水およびジメチ
ルスルフ第1パ01″″′・−ffE(Via)
、1オ1゜で表わされるトランス異性体および一般式
(Vlb)で表わされるシス異性体の混合物を1@るた
めに、アルカリ−・ロダン化物と反応せしめる。
わされる新規化合物を提供する口 更に本発明の特徴にもとづいて、式(I)で表わされる
化合物の合成するに当たり、 al) 式(IYa)のアゼチジノン誘導体からエチ
レンケタール保護基を開裂させ、得られた式(ト)で表
わされる化合物を還元し、得られた式(II)で表わさ
れる化合物を濃塩酸溶液で処理するか;またはC2)
式(II)で表わされる化合物を還元し、得られた式
(I[)で表わされる化合物を濃塩酸溶液で処理するか
;または C3) 式(II)で表わされる化合物を濃塩酸溶液
で処理し;そして、得られた式(1)で表わされる化合
物を反応層合物から分離することを特徴とする新規製法
を提供する: 先の実験に基づいて、トランス立体配置の式(lV&)
で表わされる出発物質は、一般式ω以下余白 で表わされるジアルキル(N−ベンジルアミノマロネー
ト)をジケテンで、一般式■ で表わされる化合物またはそれに対応する一般式([) で表わされる互変異性体にアシル化することによって製
造される。一般式のおよび/または(IXa )で表わ
される化合物に、同時にアルカリアルコレートおよびヨ
ー累を加えることによって転換し1得られた一般式帽で
表わされる化合物をエチレングリコールと反応せしめる
。生ずる一般弐〇で表わされる化合物を水およびジメチ
ルスルフ第1パ01″″′・−ffE(Via)
、1オ1゜で表わされるトランス異性体および一般式
(Vlb)で表わされるシス異性体の混合物を1@るた
めに、アルカリ−・ロダン化物と反応せしめる。
一般式(XD −(Via) 、 (VIb)におけ
る2はC1−4アルキル基を表わす。
る2はC1−4アルキル基を表わす。
一般式(Vla)および(■h)の異1生体の混合’を
勿をア゛ ルカリでしテトラヒドロボレー) (II)
E 、約O′Cと(式中、Xは水酸基である)で表わ
される化合物は、反応混合物から結晶化できる。一般式
(vlb)で表わされるシス−エステルは、母液を薄層
クロマトグラフィーを用いて分離させることによって得
ることができる。この後者の化合物を高温で、アルカリ
〔テトラヒドロプレートCIIDEを用いて、還元する
時、一般式(Va) (式中、Xは水酸基である)で表
わされるトランス誘導体が得られる(立体配置の転位が
生ずる)。
勿をア゛ ルカリでしテトラヒドロボレー) (II)
E 、約O′Cと(式中、Xは水酸基である)で表わ
される化合物は、反応混合物から結晶化できる。一般式
(vlb)で表わされるシス−エステルは、母液を薄層
クロマトグラフィーを用いて分離させることによって得
ることができる。この後者の化合物を高温で、アルカリ
〔テトラヒドロプレートCIIDEを用いて、還元する
時、一般式(Va) (式中、Xは水酸基である)で表
わされるトランス誘導体が得られる(立体配置の転位が
生ずる)。
一般式(Va) (式中、Xは水酸基である)で表わさ
れる化合物を一般式(Va) (式中、Xはメシル基も
しくはトシル基である)で表わされる化合物に転換し、
この後者の化合物は、一般式(Va)(式中、Xは−・
ロダンである)で表わされる化合物に転換する。このハ
ロ誘導体をアルカリシアン化物と反応せしめた除、一般
式(lVa)で表わされるトランス異性体が得られる。
れる化合物を一般式(Va) (式中、Xはメシル基も
しくはトシル基である)で表わされる化合物に転換し、
この後者の化合物は、一般式(Va)(式中、Xは−・
ロダンである)で表わされる化合物に転換する。このハ
ロ誘導体をアルカリシアン化物と反応せしめた除、一般
式(lVa)で表わされるトランス異性体が得られる。
本発明の工程に基づいて、エチレンケタール保護基を、
一般式(IVa)で表わされる化合物から分解せしめる
。ケタール基は、ブロエンステドモシくはルイース酸、
たとえば鉱酸、好ましくは過塩素酸で、冷却下に除去す
る。反応は、ケトンの存在下で、好ましくはアセトンの
存在下−で好ましく行なわれ、一方反応は、薄層クロマ
トグラフィー〔吸着剤:キーゼルグルG(スタールによ
る〕、展[IJ:ベンゼン−アセトン(8:2)]−?
?モニターする。次いで反応混合物を中和し、このよう
にして得られた一般式佃)で表わされる新規化合物を任
意に分離する。一般式(If)で表わされる化合物を分
離することなく、反応混合物の還元を行なうことが好ま
しい。
一般式(IVa)で表わされる化合物から分解せしめる
。ケタール基は、ブロエンステドモシくはルイース酸、
たとえば鉱酸、好ましくは過塩素酸で、冷却下に除去す
る。反応は、ケトンの存在下で、好ましくはアセトンの
存在下−で好ましく行なわれ、一方反応は、薄層クロマ
トグラフィー〔吸着剤:キーゼルグルG(スタールによ
る〕、展[IJ:ベンゼン−アセトン(8:2)]−?
?モニターする。次いで反応混合物を中和し、このよう
にして得られた一般式佃)で表わされる新規化合物を任
意に分離する。一般式(If)で表わされる化合物を分
離することなく、反応混合物の還元を行なうことが好ま
しい。
還元は、金属水素化物コンプレックス、好ましくはナト
リウム〔テトラヒドロボレート(財)〕を用いて行なう
。このように得られた式徂)で表わされる新規化合物を
クロマトグラフィーによって反応混合物から分離するが
、しかし、式(II)で表わされる化合物を分離するこ
となしに反応を行なうことが好ましい。
リウム〔テトラヒドロボレート(財)〕を用いて行なう
。このように得られた式徂)で表わされる新規化合物を
クロマトグラフィーによって反応混合物から分離するが
、しかし、式(II)で表わされる化合物を分離するこ
となしに反応を行なうことが好ましい。
一般式叩で表わされる新規化合物、それは、2つのエピ
マーのラセミ混合物でちゃ、式(1)で表わされるラク
トンに転換させる。この反応は濃塩酸溶液の存在下に、
高温で行なう。
マーのラセミ混合物でちゃ、式(1)で表わされるラク
トンに転換させる。この反応は濃塩酸溶液の存在下に、
高温で行なう。
得られた式(1)で表わされる化合物は、反応混合物か
ら分離する。
ら分離する。
実施例
本発明は、特性を制限するものではない、次の実施例に
よって例示する。
よって例示する。
実施例 1
(2R8,3R8,4SR)−4−(ベンジルアミノ)
−2−メチル−6−オキツ酸塩上ラヒドロピラン−3−
カルゲン酸塩酸[(I)。
−2−メチル−6−オキツ酸塩上ラヒドロピラン−3−
カルゲン酸塩酸[(I)。
一般式(II)で表わされる(3R8,48R)−1−
ベンジル−4−(シアノメチル)−3−(1’−ヒドロ
キシエチル)−2−アゼチジノン(2つの1′−エピマ
ーの混合物)0.85JF(3,5ミリモル〕を濃塩酸
溶液(10d)中で3時間、煮沸する。
ベンジル−4−(シアノメチル)−3−(1’−ヒドロ
キシエチル)−2−アゼチジノン(2つの1′−エピマ
ーの混合物)0.85JF(3,5ミリモル〕を濃塩酸
溶液(10d)中で3時間、煮沸する。
分離した結晶生成物をろ別し、乾燥する。
収量−目的化合物 0.52.9(50チ)融点:16
3−164℃(分解) 1H−核磁気共鳴(DMSO−d6+ CDCl3:δ
=1.31 d/3H、J=5 、6Hz/ ; 3.
08 dd+ 3.28 dcL/2H,J=15.5
Hz and 8.0 Hz;および15.5Hzお
よび9.0 Hz、個々に/; 3.38dd/IH,
J=3 )Izおよび3.5 Hz/; 4.04
d t/LH,J=3 )1zおよび〜s Hz/;
4.21 lI/2)t/;5.24 dq/IH,
J=3.5 Hzおよび6 Hz/;7.32−7.7
3 m/ 5 H/。
3−164℃(分解) 1H−核磁気共鳴(DMSO−d6+ CDCl3:δ
=1.31 d/3H、J=5 、6Hz/ ; 3.
08 dd+ 3.28 dcL/2H,J=15.5
Hz and 8.0 Hz;および15.5Hzお
よび9.0 Hz、個々に/; 3.38dd/IH,
J=3 )Izおよび3.5 Hz/; 4.04
d t/LH,J=3 )1zおよび〜s Hz/;
4.21 lI/2)t/;5.24 dq/IH,
J=3.5 Hzおよび6 Hz/;7.32−7.7
3 m/ 5 H/。
実施例1の出発物質は、次のように合成する:a)ジエ
チル(プロモマロネー))59.2F(41,2++f
;0.199ミリモル)およびトリエチルアミン22.
5.9 (31,5mA; 0.225ミリモル)の混
合物に、ベンジルアミン24!1(24,3mg:0.
207モル)ヲ、氷水を用いての強外部冷却下に、はげ
しく攪拌しながら滴下する。攪拌の困難な塊が得られる
。15時間攪拌し、エーテル100−で粉状にし、分離
した結晶生成物をろ別し、塩化水素を含むエタノールを
ろ液に滴下し、分離した結晶生成物をろ別し、乾燥する
。′ 収量ニジエチル(N−ベンジルアミノマロネート)塩酸
塩 23.li’(31%) 融点:146〜148℃ (分解) b)ジエチル(N−ベンジル−アミノミロネート)33
.3.9(0,125モル)およびジケテン11.6m
g(0,152moles ; 12.81/ ) k
氷酢酸(4〇−)中で30分間加熱する。溶液を蒸発さ
せ、残留油を水(150d)で粉状にし、ジク′ロロメ
タ780meで各々2回振り、硫酸マグネシウムで乾燥
し次いでろ過する。溶液を初めの容量の約1に蒸発させ
、生成物を石油エーテルで沈澱させる。
チル(プロモマロネー))59.2F(41,2++f
;0.199ミリモル)およびトリエチルアミン22.
5.9 (31,5mA; 0.225ミリモル)の混
合物に、ベンジルアミン24!1(24,3mg:0.
207モル)ヲ、氷水を用いての強外部冷却下に、はげ
しく攪拌しながら滴下する。攪拌の困難な塊が得られる
。15時間攪拌し、エーテル100−で粉状にし、分離
した結晶生成物をろ別し、塩化水素を含むエタノールを
ろ液に滴下し、分離した結晶生成物をろ別し、乾燥する
。′ 収量ニジエチル(N−ベンジルアミノマロネート)塩酸
塩 23.li’(31%) 融点:146〜148℃ (分解) b)ジエチル(N−ベンジル−アミノミロネート)33
.3.9(0,125モル)およびジケテン11.6m
g(0,152moles ; 12.81/ ) k
氷酢酸(4〇−)中で30分間加熱する。溶液を蒸発さ
せ、残留油を水(150d)で粉状にし、ジク′ロロメ
タ780meで各々2回振り、硫酸マグネシウムで乾燥
し次いでろ過する。溶液を初めの容量の約1に蒸発させ
、生成物を石油エーテルで沈澱させる。
収Jl:式釦で表わされる(ト)−ジエチル(N−ベン
ジル−3−ヒドロキシ−3−メチル−5−オキソ−2,
2−ピロリジンカルがキシレート)および/または式(
■a )で表わされるその互変異性体。27.5163
%) 融点:85−86℃(酢酸エチル−石油エーテル)分析
: Cl8H2,No6(349,37)計算値: C
%=61.88 H%=6.63 N*=4.oi実
験値:Cチ=61.74 H襲=6.78 Nチ=4.
30赤外線吸収スペクトル/KBr:3400. 17
55. 1725゜1685m 。
ジル−3−ヒドロキシ−3−メチル−5−オキソ−2,
2−ピロリジンカルがキシレート)および/または式(
■a )で表わされるその互変異性体。27.5163
%) 融点:85−86℃(酢酸エチル−石油エーテル)分析
: Cl8H2,No6(349,37)計算値: C
%=61.88 H%=6.63 N*=4.oi実
験値:Cチ=61.74 H襲=6.78 Nチ=4.
30赤外線吸収スペクトル/KBr:3400. 17
55. 1725゜1685m 。
1H核磁気共鳴/CDCl3/:
δ1.12 t/6H/、 1.51/3)t/、
2.68 s/21V。
2.68 s/21V。
3.05−4.25 rrv’51V、 4.8
g/2I(/、 7.2 ti5)L/。
g/2I(/、 7.2 ti5)L/。
C)式ωで表わされる(±)−ジエチル(N−ベンジル
−3−ヒドロキシ−3−メチル−5−オキソ−2,2−
ピロリジンジカルボキシレート)およIまたはその互変
異性体10II(28,6ミリモル〕を乾燥エーテル(
50mZ)に懸濁し、無水エタノール45mZ中にナト
リウム金属1.97.!9(85,8モル)および乾燥
エーテル5〇−中にヨー累7.26.9 (28,6モ
ル)を含む溶液を同時に分離滴下ロートを通じて、はげ
しく攪拌しながら氷水での外部冷却下に加える。混合物
を亜硫酸水素ナトリウム2Iを溶解した飽和塩化ナトリ
ウム溶液150m1に注ぐ。有機相を分離し、水相をエ
ーテル50−と各々二回振り、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ別し、ろ液を蒸発させる。残留油状物質を2−プ
ロ・9ノールおよび石油エーテルから結晶化させる。
−3−ヒドロキシ−3−メチル−5−オキソ−2,2−
ピロリジンジカルボキシレート)およIまたはその互変
異性体10II(28,6ミリモル〕を乾燥エーテル(
50mZ)に懸濁し、無水エタノール45mZ中にナト
リウム金属1.97.!9(85,8モル)および乾燥
エーテル5〇−中にヨー累7.26.9 (28,6モ
ル)を含む溶液を同時に分離滴下ロートを通じて、はげ
しく攪拌しながら氷水での外部冷却下に加える。混合物
を亜硫酸水素ナトリウム2Iを溶解した飽和塩化ナトリ
ウム溶液150m1に注ぐ。有機相を分離し、水相をエ
ーテル50−と各々二回振り、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ別し、ろ液を蒸発させる。残留油状物質を2−プ
ロ・9ノールおよび石油エーテルから結晶化させる。
収量:式幡で表わされる(ジ−ジエチル(3−アセチル
−1ベンジル−4−オキソ−2,2−アゼテジンジカル
〆キシレー))81!(80チ) 融点:55−56℃(2−プロパノールー石油エーテル
) 1H−核研気共鳴ycoct、i:δ1.08 t/
3H/、 1,22 t/3)L/、 23 B
/3H/、 3.7−4.3 m/4H/。
−1ベンジル−4−オキソ−2,2−アゼテジンジカル
〆キシレー))81!(80チ) 融点:55−56℃(2−プロパノールー石油エーテル
) 1H−核研気共鳴ycoct、i:δ1.08 t/
3H/、 1,22 t/3)L/、 23 B
/3H/、 3.7−4.3 m/4H/。
4.45 d/11V、 4.8 vr/IH/、
7.28 515H/・ 分析: Cl8)121NO6(347,36)計算値
:Cチ=62.24 H%:6.09 Nチ=4.
03実験値二〇−=62.27 H%=5.70
N%=4.08赤外線吸収スペクトル(KBr):29
50. 1745. 1720゜1705の ・ d) (±)−ジエチル(3−7セチルー1−ベンジ
ル−4−オキソ−2,2−アゼチジンジカルボキシレー
ト)24.8.9(71ミリモル〕および乾燥ジオキサ
ン(75td)中にエチレングリコール15.8mA(
17,711; 284’ミリモル)を含む溶液に三フ
ッ化硼素−ジエチルエーテv、 −) 26.4d(3
0,4,9;213ミリモル)をはげしくがきまぜなが
ら、氷水を用いての外部冷却下に滴下する。混合物を一
日室温で放置し、時々かきまぜる。
7.28 515H/・ 分析: Cl8)121NO6(347,36)計算値
:Cチ=62.24 H%:6.09 Nチ=4.
03実験値二〇−=62.27 H%=5.70
N%=4.08赤外線吸収スペクトル(KBr):29
50. 1745. 1720゜1705の ・ d) (±)−ジエチル(3−7セチルー1−ベンジ
ル−4−オキソ−2,2−アゼチジンジカルボキシレー
ト)24.8.9(71ミリモル〕および乾燥ジオキサ
ン(75td)中にエチレングリコール15.8mA(
17,711; 284’ミリモル)を含む溶液に三フ
ッ化硼素−ジエチルエーテv、 −) 26.4d(3
0,4,9;213ミリモル)をはげしくがきまぜなが
ら、氷水を用いての外部冷却下に滴下する。混合物を一
日室温で放置し、時々かきまぜる。
次いではげしくかきまぜながら、氷水を用いての外部冷
却下にNa2Co、−10H2060,9,9(123
ミ17−11=ル)f、加える。次いで水(150rR
1)およびエーテル−(150−)を加え、相を分離す
る。
却下にNa2Co、−10H2060,9,9(123
ミ17−11=ル)f、加える。次いで水(150rR
1)およびエーテル−(150−)を加え、相を分離す
る。
水相をエーテル(50mg )で各々2回振る。エーテ
ル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別し、蒸発せしめ
る。残留油状物質[式(至)で表わされる化合物〕に、
塩化ナトリウム51 (85m moles)。
ル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別し、蒸発せしめ
る。残留油状物質[式(至)で表わされる化合物〕に、
塩化ナトリウム51 (85m moles)。
水2.56 ml (142mmoles) 、ジエチ
ルスルフオキシド(30+ml)を加え、混合物を18
0’cのもとで油浴上で反応の終りまで、約15時間攪
拌し、薄層クロマトグラフィーを用いてモニターする;
吸着剤:キーイルグルG′(スタールによる);溶出剤
(展開剤):ペン蕃ンーアセトン8:2・混合物を製塩
化ナトリウム溶液100Wd!、に注ぎ、エーテル50
−で各々3回振る。エーテル相を活性炭で清澄にし、硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残留油
状物質〔式(VIa )および式(Vlb )で表わさ
れる化合物の混合物〕に、水性メタノール80−および
ナトリウム〔テトラヒドロボレート[相]J3.8g(
Zooミ!7モル)を氷水を用いての外部冷却下に加え
、混合物を室温のもとて1時間攪拌する。次いで飽和塩
化す) IJウム溶液200 mlに注ぎ、初めに10
0d、二回目に50tdのエーテルで振りエーテル溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留油状物
質は、エーテルで粉状にし、結晶化せしめる。結晶をろ
別し、乾燥し、エーテル母液は、とっておくO 収量ニ一般式(Va) (式中Xは水酸基である)で表
わされる(ト)−トランス−1−ぺy 9 ル、−4−
(ヒドロキシ−メチル)−3−(2−メチル−1,3−
ジオキソラン−2イル)−2−アゼチジノン、7.4.
9’(37チ)融点:87−88℃(酢酸エチル−石油
エーテル)分析: C,5H1,No4(277,31
)計算値二Nチ=5.05 実験値:Nチ=4.78 赤外線吸収スペクトル/KBr/:3350. 184
ocrIL。
ルスルフオキシド(30+ml)を加え、混合物を18
0’cのもとで油浴上で反応の終りまで、約15時間攪
拌し、薄層クロマトグラフィーを用いてモニターする;
吸着剤:キーイルグルG′(スタールによる);溶出剤
(展開剤):ペン蕃ンーアセトン8:2・混合物を製塩
化ナトリウム溶液100Wd!、に注ぎ、エーテル50
−で各々3回振る。エーテル相を活性炭で清澄にし、硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残留油
状物質〔式(VIa )および式(Vlb )で表わさ
れる化合物の混合物〕に、水性メタノール80−および
ナトリウム〔テトラヒドロボレート[相]J3.8g(
Zooミ!7モル)を氷水を用いての外部冷却下に加え
、混合物を室温のもとて1時間攪拌する。次いで飽和塩
化す) IJウム溶液200 mlに注ぎ、初めに10
0d、二回目に50tdのエーテルで振りエーテル溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留油状物
質は、エーテルで粉状にし、結晶化せしめる。結晶をろ
別し、乾燥し、エーテル母液は、とっておくO 収量ニ一般式(Va) (式中Xは水酸基である)で表
わされる(ト)−トランス−1−ぺy 9 ル、−4−
(ヒドロキシ−メチル)−3−(2−メチル−1,3−
ジオキソラン−2イル)−2−アゼチジノン、7.4.
9’(37チ)融点:87−88℃(酢酸エチル−石油
エーテル)分析: C,5H1,No4(277,31
)計算値二Nチ=5.05 実験値:Nチ=4.78 赤外線吸収スペクトル/KBr/:3350. 184
ocrIL。
1H−核磁気共鳴/cDCt5/:δ1.40 a7
3H/、 2.0 ha/1)L/、 、3.3
1 d/IH,J=2.5 )1z/、 3.43
−2H,AB、J−15Hz/; 7.32 515
H/。
3H/、 2.0 ha/1)L/、 、3.3
1 d/IH,J=2.5 )1z/、 3.43
−2H,AB、J−15Hz/; 7.32 515
H/。
一般式(Va) (式中、Xは水酸基である)で表わさ
れる化合物をろ別した際、とっておいた母液を蒸発させ
、残留物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製する
(吸着剤:キーイルダル60;φ0.063−0.20
01@、溶出剤:ベンセン→ベンゼンーアセトン8:2
)。
れる化合物をろ別した際、とっておいた母液を蒸発させ
、残留物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製する
(吸着剤:キーイルダル60;φ0.063−0.20
01@、溶出剤:ベンセン→ベンゼンーアセトン8:2
)。
収量ニ一般式(Vlb) (式中、2はエチル基である
)で表わされる(至)−エチル〔シス−1−ベンジル−
3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)
−4−オキソ−2−アゼチジンカルボキシレート)2.
95.!i’1H−核磁気共鳴: CDCt3/:δ1
.28 t/3H,J=7.2Hz/1.43 s/
3H/、 3.75 d/IH,J=6.5 Hz/。
)で表わされる(至)−エチル〔シス−1−ベンジル−
3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)
−4−オキソ−2−アゼチジンカルボキシレート)2.
95.!i’1H−核磁気共鳴: CDCt3/:δ1
.28 t/3H,J=7.2Hz/1.43 s/
3H/、 3.75 d/IH,J=6.5 Hz/。
3.9−4.1 rrV′3H/、 4.24 q/2
H,J=7.2 Hz/。
H,J=7.2 Hz/。
4.22+4.90/2H,AB、 J=15 Hz/
、 7.15−7.40 m151/。
、 7.15−7.40 m151/。
(ト)−エチル〔シス−1−ベンジル−3−(2−メチ
ル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−オキソ−
2−アゼチジンカルボキシレート〕をメタノール20t
dに溶解し、ナトリウムしテトラヒドロがレート(II
I)〕0.62 g(16,4ミリモル)を加え1、混
合物を更に1時間加熱する。溶液を飽和塩化ナトリウム
溶液100−に注ぎ、エーテル40−で各々3回振り、
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発させる
。残留物をエーテルで粉状にする。
ル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−オキソ−
2−アゼチジンカルボキシレート〕をメタノール20t
dに溶解し、ナトリウムしテトラヒドロがレート(II
I)〕0.62 g(16,4ミリモル)を加え1、混
合物を更に1時間加熱する。溶液を飽和塩化ナトリウム
溶液100−に注ぎ、エーテル40−で各々3回振り、
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発させる
。残留物をエーテルで粉状にする。
収量:(至)−トランス−1−ベンジル−4−(ヒドロ
キシメチル)−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラ
ン−2−イル)−2−アゼチジノン〔式(Va) 、式
中Xは水酸基である〕0.8#(35%)化合物の物理
定数は、最初の化合物と同一である。
キシメチル)−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラ
ン−2−イル)−2−アゼチジノン〔式(Va) 、式
中Xは水酸基である〕0.8#(35%)化合物の物理
定数は、最初の化合物と同一である。
@)(tJ−)ランス−1−ベンジル−4−(ヒドロキ
シメチル)−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン
−2−イル)−2−アゼチジノンを含むビリージン20
rnt溶液に、塩化メシル2.5mZ(32ミリモル)
を10分以内に氷水を用いての外部冷却下に滴下し、混
合物を0℃のもとて1時間攪拌する。水100−を加え
、分離した結晶生成物をろ別し、乾燥する。
シメチル)−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン
−2−イル)−2−アゼチジノンを含むビリージン20
rnt溶液に、塩化メシル2.5mZ(32ミリモル)
を10分以内に氷水を用いての外部冷却下に滴下し、混
合物を0℃のもとて1時間攪拌する。水100−を加え
、分離した結晶生成物をろ別し、乾燥する。
収量=(ト)−トランス−1−ベンジル−3−(2−メ
チル−1,3−ジオキソラン−2イル)−4−(メシル
オキシメチル)−2−アゼチジノン〔式(Va) 、式
中Xは−o−so2−CH,である]、7.7.9(8
1%)。
チル−1,3−ジオキソラン−2イル)−4−(メシル
オキシメチル)−2−アゼチジノン〔式(Va) 、式
中Xは−o−so2−CH,である]、7.7.9(8
1%)。
融点:、 87−88℃(酢酸エチル−石油エーテル〕
。
。
分析: C16H2,N06S (355,40ン計算
値二〇チ=54.07 H%=5.96 H%=3
.94実験値=C%=53.86 H911=6.0
2 Nチ=3.99赤外線吸収スペクトル/KBr/
:1840α−1゜1H−核磁気共鳴ICDCL3/:
a 1.40 s/3IL/、 2.88 m/3
)t/、 3.30 d/IH,J=2.5 )Iz
/、 3.60−3.75 r!1/1)L/、
3.98/centre/rV′4)L〆。
値二〇チ=54.07 H%=5.96 H%=3
.94実験値=C%=53.86 H911=6.0
2 Nチ=3.99赤外線吸収スペクトル/KBr/
:1840α−1゜1H−核磁気共鳴ICDCL3/:
a 1.40 s/3IL/、 2.88 m/3
)t/、 3.30 d/IH,J=2.5 )Iz
/、 3.60−3.75 r!1/1)L/、
3.98/centre/rV′4)L〆。
4.14+4.34/2H,dAB、 J=3.6
Hz、 5.5 Hz( および11 Hz/r 4−20+4.72/2Hr
AB 。
Hz、 5.5 Hz( および11 Hz/r 4−20+4.72/2Hr
AB 。
J=i5)Iz/、 7.31 m/5)t/。
f)(ト)−トランス−1−ベンジル−3−(2−メチ
ル−1,3−(2−メ・チル−1,3−ジ芝キソランー
2イル)−4−(メシルオキシメチル)−2−アゼチジ
ノン7.5g(21ミリモル)およびヨー化ナトリウム
12.651(84ミリモル)を乾燥アセ) y−40
meに溶解し、撹拌しながら溶液を4時間煮沸す石。混
合物を蒸発乾固する。残留物を水50°−に溶解し、溶
液を各々ジクロロメタン30m1l!で3回抽出する。
ル−1,3−(2−メ・チル−1,3−ジ芝キソランー
2イル)−4−(メシルオキシメチル)−2−アゼチジ
ノン7.5g(21ミリモル)およびヨー化ナトリウム
12.651(84ミリモル)を乾燥アセ) y−40
meに溶解し、撹拌しながら溶液を4時間煮沸す石。混
合物を蒸発乾固する。残留物を水50°−に溶解し、溶
液を各々ジクロロメタン30m1l!で3回抽出する。
ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別
し蒸発させる。
し蒸発させる。
収量:(ト)−トランス−1−ベンジル−4−(φ−ト
メチル)−3−(zニメチル−1,3−ジオキソラン−
2−イル)−2−アゼチジン〔式(Va) 、式中Xは
ヨー素である〕7.7.9(94チ)。。
メチル)−3−(zニメチル−1,3−ジオキソラン−
2−イル)−2−アゼチジン〔式(Va) 、式中Xは
ヨー素である〕7.7.9(94チ)。。
赤外線吸収スペクトル/KBr/:1850cnL。
1H−核磁気共鳴//cDCt3/:δ1.42 s/
3H/、 3.20 ci/IH,J=2Hz/、
3.15+3.30/2H,d AB。
3H/、 3.20 ci/IH,J=2Hz/、
3.15+3.30/2H,d AB。
J=4.Q Hz、 6.0 Hz bよび11
■Iz/。
■Iz/。
3.35−3.55 rr1/1)L/、 3.98
/centre/m/4H/。
/centre/m/4H/。
4.12+4.87/2H,AB、J=15 Hz/。
7.31 51511/。
g)(tJ−)ランス−1−ベンジル−4−(ヨードメ
チル)−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2
−イル)−2−アゼチジノン4.3.9 (11,1ミ
リモル)およびシアン化ナトリウム2.18g(44,
4モル)’1fflジメチルホルムアミド10−に溶解
し、混合物を二、三日間0°〜5℃のもとで放置し、時
々攪拌する。1反応は、薄層クロマトグラフィーでモニ
ターす乏(吸着剤二本々ルrルG−(−スタールによる
)、溶出剤〔展開剤〕:ベンゼンーアセトン8:2)。
チル)−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2
−イル)−2−アゼチジノン4.3.9 (11,1ミ
リモル)およびシアン化ナトリウム2.18g(44,
4モル)’1fflジメチルホルムアミド10−に溶解
し、混合物を二、三日間0°〜5℃のもとで放置し、時
々攪拌する。1反応は、薄層クロマトグラフィーでモニ
ターす乏(吸着剤二本々ルrルG−(−スタールによる
)、溶出剤〔展開剤〕:ベンゼンーアセトン8:2)。
混合物を飽和塩化ナトリウム溶液60ゴに注ぎ、各々エ
ーテル40dで3回振り、エーテル溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ別し、ろ液を蒸発させる。
ーテル40dで3回振り、エーテル溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ別し、ろ液を蒸発させる。
収量二式(ff&)で表わされる(ト)−トランス−1
−ベンジル−4−(シアノメチル)−3−(2−メチル
−1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−アゼチジノ
ン、2.88.9(90チ) 赤外線吸収スペクトル/II(Br/:1860ffi
。
−ベンジル−4−(シアノメチル)−3−(2−メチル
−1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−アゼチジノ
ン、2.88.9(90チ) 赤外線吸収スペクトル/II(Br/:1860ffi
。
融点:64−65℃(酢酸エチル−石油エーテル)1H
−核磁気共鳴/CDCL3/:δ1.4i−s/3H/
、 2,51 d/2H9J=5.6 Hz/*
329 d/IH1J=2.5 H273,63dt/
J=2.5および5.6 Hz/、 3.96/cen
tre/m/41(/、 4.20+4.72/2H,
AB。
−核磁気共鳴/CDCL3/:δ1.4i−s/3H/
、 2,51 d/2H9J=5.6 Hz/*
329 d/IH1J=2.5 H273,63dt/
J=2.5および5.6 Hz/、 3.96/cen
tre/m/41(/、 4.20+4.72/2H,
AB。
J=15 Hz/、 7.32 m/5)M−h)81
3−)ランス−1−ベンジル−4−(シアンメチル)−
3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)
−2−アゼチジノン1.82g(6,4ミリモル)を含
むアセトン20−の溶液に70%過塩素酸溶液1.35
1ntを攪拌しながら氷−水を用いての外部冷却下に加
える。次いで、炭酸水素ナトリウム1.67.9tl−
加え中和溶液を蒸発させる。残留物を氷−水を用いての
外部冷却下にメタノール20−に溶解し、ナトリウム〔
テトラヒドロボレート冊〕0.4g(10,5ミリモル
)を加え、混合物を15分間攪拌する。次いで飽和塩化
ナトリウム溶液100−に注ぎ、各々ジクロロメタン3
0−で3回振り、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
る。残留油状物質を、薄層クロマトグラフィーで分離す
る(吸着剤:キーイルrル60、PF’254+366
、溶出剤(展開剤):ベンゼンーアセトン8:2)。
3−)ランス−1−ベンジル−4−(シアンメチル)−
3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)
−2−アゼチジノン1.82g(6,4ミリモル)を含
むアセトン20−の溶液に70%過塩素酸溶液1.35
1ntを攪拌しながら氷−水を用いての外部冷却下に加
える。次いで、炭酸水素ナトリウム1.67.9tl−
加え中和溶液を蒸発させる。残留物を氷−水を用いての
外部冷却下にメタノール20−に溶解し、ナトリウム〔
テトラヒドロボレート冊〕0.4g(10,5ミリモル
)を加え、混合物を15分間攪拌する。次いで飽和塩化
ナトリウム溶液100−に注ぎ、各々ジクロロメタン3
0−で3回振り、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
る。残留油状物質を、薄層クロマトグラフィーで分離す
る(吸着剤:キーイルrル60、PF’254+366
、溶出剤(展開剤):ベンゼンーアセトン8:2)。
収量二式(ff& )で表わされる化合物0.55g(
301、再回収され、更に式(If)で表わされる(3
R8,4R8)−1−ベンジル−4−(シアノメチル)
−3−(1’−ヒドロキシエチル)−2−アゼチジノ
ン0.90I(58チ)。
301、再回収され、更に式(If)で表わされる(3
R8,4R8)−1−ベンジル−4−(シアノメチル)
−3−(1’−ヒドロキシエチル)−2−アゼチジノ
ン0.90I(58チ)。
1H−核磁気共鳴/cDCt3/:δ1.28 d+
1.31 d/3H。
1.31 d/3H。
J=7 Hz/、 2.25 b s/1lf(/、
2.50/centre/rrV2IV、3.02
dd+3.09 dd/IH; J=2.2゜Hzお
よび5Hz/、 3.68 dt+3.81 dt/J
=2.2.および5.511z/、 4.00−4.2
5 rrv’HV。
2.50/centre/rrV2IV、3.02
dd+3.09 dd/IH; J=2.2゜Hzお
よび5Hz/、 3.68 dt+3.81 dt/J
=2.2.および5.511z/、 4.00−4.2
5 rrv’HV。
4.23+4.60/2H,AB、J=15 Hz/。
7.32 g15I(/。
実施例 2
(2R8,3R8,4R8)−4−(ベンジルアミノ)
−2−メチル−6−オキツーテトラヒドロイラン−3−
カルボン酸塩酸!(1)(り一トランスー1−ベンジル
ー4−(シアノメチル)−3−%(2−メチル−1,3
−ジオキソラン−2−イル)−2−アゼチジノン〔式(
IVa)で表わされる化合物」29’(71モル)を宮
むアギトン251nt溶液に70%過塩素[1,49−
を攪拌しながら、氷水を用いての外部冷却下に加え、混
合物を0℃のもとて4時間攪拌する。炭酸水素ナトリウ
ム(1,84,9)を加え、中和溶液を蒸発させる。残
留物をメタノフル25−に溶解し、ナトリウム〔テトラ
ヒドロボレート(It))0.44#(11,6ミlJ
モル〕加える。混合物f:15分間攪拌し、飽和塩化ナ
トリウム液100rnlに注ぎ、ジクロロメタン30m
eで各々3回振り、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せる。
−2−メチル−6−オキツーテトラヒドロイラン−3−
カルボン酸塩酸!(1)(り一トランスー1−ベンジル
ー4−(シアノメチル)−3−%(2−メチル−1,3
−ジオキソラン−2−イル)−2−アゼチジノン〔式(
IVa)で表わされる化合物」29’(71モル)を宮
むアギトン251nt溶液に70%過塩素[1,49−
を攪拌しながら、氷水を用いての外部冷却下に加え、混
合物を0℃のもとて4時間攪拌する。炭酸水素ナトリウ
ム(1,84,9)を加え、中和溶液を蒸発させる。残
留物をメタノフル25−に溶解し、ナトリウム〔テトラ
ヒドロボレート(It))0.44#(11,6ミlJ
モル〕加える。混合物f:15分間攪拌し、飽和塩化ナ
トリウム液100rnlに注ぎ、ジクロロメタン30m
eで各々3回振り、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せる。
残留油状物質を濃塩酸水溶液20−と3時間煮沸し、活
性炭で清澄にし、ろ液を冷却する。分離した結晶生成物
をろ別し、赤外トランプのもとで乾燥し、エーテルで洗
浄し、再び乾燥する。
性炭で清澄にし、ろ液を冷却する。分離した結晶生成物
をろ別し、赤外トランプのもとで乾燥し、エーテルで洗
浄し、再び乾燥する。
収量二式(1)で表わされる( 2R8、3R8、4R
8)−4−(ベンジルアミノ)−2−メチル−6−オキ
ツーテトラヒドロピラン−3−カルボン酸塩酸塩 0.
72g(35係)融点:161−162℃(分解) 以下余白 ハンガリー国ブダペスト12ホル ロシ・ニス・ウツツア25 0発 明 者 カロリ・ザラエル ハンガリー国センテンドレ・ビ クケス・パルト43 ■出 願 人 ビオガル・ジョジセルジャールハンガリ
ー国デブレツェン・パ ルラギ・ウツツア13 562
8)−4−(ベンジルアミノ)−2−メチル−6−オキ
ツーテトラヒドロピラン−3−カルボン酸塩酸塩 0.
72g(35係)融点:161−162℃(分解) 以下余白 ハンガリー国ブダペスト12ホル ロシ・ニス・ウツツア25 0発 明 者 カロリ・ザラエル ハンガリー国センテンドレ・ビ クケス・パルト43 ■出 願 人 ビオガル・ジョジセルジャールハンガリ
ー国デブレツェン・パ ルラギ・ウツツア13 562
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式(I) ■( で表わされる化合物を製造するに当たり、al 式(
lVa) で表わされるアゼチジノン誘導体からエチレンケタール
保護基を開裂させ、得られた弐〇)で表わされる化合物
を還元し、生ずる式0〕で表わされる化合物を濃塩酸溶
液と処理するか;または a2) 式(2)で表わされる化合物を還元し、得ら
れた式(n)で表わされる化合物を濃塩酸溶液と処理す
るか;または a3) 式(If)で表わされる化合物を濃塩酸溶液
と処理し、得られる式(1)で表わされる化合物を反応
混合物から分離することを特徴とする式(I)で表わさ
訃1丁、ktb れる化合物の製法・ 2.鉱酸で保護基を開裂することを特徴とする特許請求
の範囲第1項記載の製法。 3、ケトンの存在下に保薩基を開裂させることを特徴と
する特許請求の範囲第1項または第2項記載の製法。 4、金属水素化物コンプレックスで還元を行なうことを
特徴とする特許請求の一範囲第1項記載の製法。 5、濃塩酸溶液の存在下に最終段階を行なうことを特徴
とする特許請求の範囲第1項記載の製法。 6、式(It) で表わされる(3R8,4SR)−ベンジル−4−(シ
アノメチル) −3−(1’−ヒドロキシ−エチル)−
2−アゼチジノン。 7、式(ト) で表わされる(3R8,48R)−ベンジル−4−(シ
アノメチルクー3−アセチル−2−アゼチジノン。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU822449A HU190404B (en) | 1982-07-30 | 1982-07-30 | Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid |
HU2449/82 | 1982-07-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5984861A true JPS5984861A (ja) | 1984-05-16 |
Family
ID=10959417
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58137919A Pending JPS5984861A (ja) | 1982-07-30 | 1983-07-29 | アミノラクトンカルボン酸の製法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4559406A (ja) |
JP (1) | JPS5984861A (ja) |
AT (1) | AT380243B (ja) |
BE (1) | BE897393A (ja) |
CH (2) | CH655315A5 (ja) |
DE (1) | DE3327482A1 (ja) |
ES (1) | ES524578A0 (ja) |
FR (2) | FR2546889B1 (ja) |
GB (1) | GB2124628B (ja) |
HU (1) | HU190404B (ja) |
IT (1) | IT1165462B (ja) |
NL (1) | NL8302718A (ja) |
PT (1) | PT77127B (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8531638D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Ici Plc | Chemical compounds |
GB8605413D0 (en) * | 1986-03-05 | 1986-04-09 | Ici Plc | Chemical compounds |
US5106475A (en) * | 1989-09-20 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-substituted azetidinones |
US4992545A (en) * | 1989-09-20 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-substituted azetidinones |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3943123A (en) * | 1971-04-30 | 1976-03-09 | Koninklijke Nederlandsche Gist-En Spiritusfabriek N.V. | Novel beta-lactams and novel process |
GB2003875B (en) * | 1977-09-06 | 1982-01-20 | Montedison Spa | Synthesis of unsaturated esters and lactone from butadiene and carbon dioxide |
PT71553B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
US4269772A (en) * | 1980-01-14 | 1981-05-26 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via trans-3-carboxymethylene-4-carboxy-5-methyl-Δ2 -isoxazoline |
US4344885A (en) * | 1980-01-14 | 1982-08-17 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for the preparation of thienamycin |
US4287123A (en) * | 1980-01-14 | 1981-09-01 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-((RS)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetate |
US4282148A (en) * | 1980-01-14 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via esters of (3SR, 4RS)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid |
US4349687A (en) * | 1980-01-14 | 1982-09-14 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-[1 (SR)-hydroxyethyl]-2-oxo-4-azetidineacetic acid |
US4360684A (en) * | 1981-04-08 | 1982-11-23 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of (2S)-tetrahydro-2α-methyl-6-oxo-4βα-carboxylic acid |
HU184495B (en) * | 1981-12-30 | 1984-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new azetidinone-acetic acids |
-
1982
- 1982-07-30 HU HU822449A patent/HU190404B/hu not_active IP Right Cessation
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1983
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