IT8322323A1 - Procedimento per la preparazione di un acido amminolattoncarbossilico - Google Patents

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Description

" PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI UN ACIDO AMMINOLATTONCARBOSSILIC
RIASSUNTO
L'invenzione riguarda un nuovo procedimento per la preparazione dell'acido amminolattoncarbossilico di formula (i)
(I)
Secondo il procedimento, dall'acetidinon-derivato di formula (IVa)
(IVa)
si scinde il gruppo di protezione etilenchetale, si riduce il nuovo composto ottenuto di formula (III) e si tratta il nuovo composto ottenuto di for mula (II) con acido cloridrico acquoso concentrato, formandosi cosi il composto (I). I prodotti intermedi di formule (III) e (II)
sono composti nuovi.
Il composto di formula (I) ? un importante prodotto intermedio per la preparazione dell'antibiotico tienamicina.
DESCRIZIONE
L'invenzione riguarda un nuovo procedimento per la preparazione dell'acido amminolattoncarbossilico di formula (I).
(I)
Il composto di formula (I) ? un prodotto intermedio nella preparazione della tienamicina, un antibiotico dotato di un ampio spettro di azione. La tienamicina ? descritta in DE-OS N? 2.751.597. Dal lavoro di D.
G. Melillo e altri (Tetrahedron Letters 21, 2783-86/1980/) sono noti il pr? dotto ihtermedio-chiave di formula (I), la sua preparazione dal dietil-1,3-aceton-bicarbossilato e la sua ulteriore reazione che porta a ottenere la tienamicina.
Si ? ora trovato che il composto di formula (I) pu? venire preparato in modo originale e semplice dal derivato-trans di formula (IVa)
(IT?)
La nuova sintesi decorre attraverso i due nuovi intermedi-trans di formule (II) e (III)
(II) (III).
I nuovi prodotti intermedi non devono venire necessariamente isolati. Il composto di partenza di formula (IVa) cristallizza bene, i reagenti impiegati sono facilmente accessibili, le fasi di reazione sono pi? semplici di quelle del procedimento noto e, alla fine della serie di reazioni^si separa soltanto il composto di formula (I) utilizzabile per la preparazione della (+)-tienamicina, in forma chimicamente pura, dalla miscela di reazione.
Oggetto dell'invenzione ? pertanto un procedimento per la preparazione del composto di formula (I).Pr il procedimento ? caratteristico il fatto che
a ) si scinde il gruppo di protezione etilenchetale dall'acetidinon-derivato di formula (iVa), si riduce il nuovo composto ottenuto di formula (III), si tratta il nuovo composto ottenuto di formula (II) con acido cloridrico acquoso concentrato e si separa il prodotto di formula (I).oppure a ) si riduce il nuovo composto di formula (III), si tratta il nuovo composto cos? ottenuto di formula (II) con acido cloridrico acquoso concentrato e si separa il prodotto di formula (I), oppure
a ) si tratta il nuovo composto di formula (II) con acido ci? ridrico acquoso concentrato e si separa il prodotto di formula (I).
Il composto di partenza di formula (IVa) presente nella configurazione-trans e la sua preparazione sono oggetto di un particolare diritto di protezione precedente (domanda di brevetto ungherese 1533/82). Secondo il procedimento ivi descritto, si sottopongono ad acilazione dapprima dialchil-(N-benzil-ammino-malonato)-malonati di formula generale (X)
con dicheteni ottenendo composti di formula generale (IX) e/o loro tautomeri di formula generale (IXa)
Quindi, i composti di formule generali (IX) e/o (IXa) vengono fatti reagire con contemporanea aggiunta di un alcolato di un metallo alcalino e di iodio, ottenendo composti di formula generale (Vili) e questi vengono fatti reagire con etilenglicole ottenendo composti di formula generale (VII).
(VIII) (VII)
Dai composti di formula generale (VII) si ottiene, con alogenuri di metalli alcalini, in presenza di acqua e di dimetilsolfossido, la miscela di isomeri dei composti di formula generale (VI)
Isomero-trans (Via) Isomero-cis (VTb)
Nelle formule generali (X)-(VI), Z rappresenta un gruppo alchile avente 1-4 atomi di carbonio.
La miscela di isomeri (Via) e (VIb) viene quindi trattata ad una temperatura compresa tra 0?C e temperatura ambiente con un tetraidruroborato (III) di un metallo alcalino, separandosi cos? dalla miscela di reazione allo stato cristallino il composto di formula generale (Va) contenente invece di X un gruppo-OH, mentre l'estere-cis di formula generale (VIb)
(Ta)
pu? venire isolato dalle acque-madri per esempio mediante cromatografia su strato sottile. Se si tratta l'estere-cis a temperatura elevata con un tetraidruro-borato (III) di un metallo alcalino, anche in questo caso, si forma il composto-trans di formula generale (Va) (cambio di configurazione) che contiene un gruppo-OH invece di X.
Il composto di formula generale (Va) contenente un gruppo-OH invece di X viene quindi fatto reagire ottenendo un composto di formula generale (Va) contenente invece di X un gruppo mesile oppure un gruppo tosile e da questo, mediante la reazione con un cianuro di un metallo alcalino, si ottiene il composto di formula (IVa).
Secondo il procedimento conforme alla presente invenzione, nella prima fase si scinde il gruppo di protezione etilenchetale dal composto di formula (IVa). La scissione del gruppo chetale viene effettuata con un acido di Broensted oppure con un acido di Lewis, per esempio un acido minerale, preferibilmente con acido perclorico acquoso, sotto raffreddamento.La reazione viene effettuata opportunamente in presenza di un chetone, preferibilmente in presenza di acetone. Il decorso della reazione viene controllato mediante cromatografia su strato sottile (adsorbente:gel di silice G secondo Stahl; sviluppatore: benzolo e acetone 8:2).
Successivamente, la miscela di reazione viene neutralizzata e eventualmente il nuovo composto di formula (III) viene isolato. E' per? preferibile non separare il composto di formula (III), ma ridurre direttamente la miscela di reazione.
La riduzione viene effettuata con un idruro di un metallo complesso, preferibilmente con tetraidro-borato (III) di sodio. Il nuovo composto di formula (II) pu? venire isolato per esempio mediante cromatografia. Per? si preferisce proseguire la serie della reazione senza l'isolamento del composto di formula (II).
Il nuovo composto di formula (II), che ? presente come forma ra cemica della miscela di due epimeri, viene ora fatto reagire ottenendo il lattone di formula (I). Per questo scopo, il composto viene trattato a temperatura elevata con acido cloridrico acquoso concentrato.
Il prodotto di formula (I) si separa dalla miscela di reazione. L'invenzione viene illustrata pi? dettagliatamente per mezzo degli esempi di realizzazione che seguono, per? non ? limitata a questi.
Esemplo 1
Cloridrato dell'acido (2RS, 3RS, 4SR)-4-(benzilammino)-2-metil-6-osso-tetraidropiran-3-carbossilico (composto di formula (I)).
0,85 g (3,5 mmoli) di (3RS, 4SR)-l-benzil-4-{ciaxiomet?l)?3(1 idrossietil)-2-acetidinone (composto di formula (II) ; miscela di due epimeri-1') vengono fatti bollire per 3 ore in 10 mi di acido cloridrico acquoso concentrato. La sostanza cristallina precipitata viene filtrata e viene quindi essiccata. Si ottengono 0,52 g ((0%) del composto indicato sopra, che fonde con decomposizione a 163?C-164?C.
Il composto di partenza dell'Esempio 1 viene preparato nel modo seguente.
a) Alla miscela di 59,2 g (41,2 mi; 0,199 moli) di dietil-(bromo-malonato) e 22,5 g (31,5 mi; 0,225 moli) di trietilammina si aggiungono goccia a goccia, raffreddando con acqua e ghiaccio interna dall'esterno e sotto energica agitazione, 24 g (24,3 mi; 0,207 moli) di benzilammina. Si forma una miscela densa, difficilmente agitabile, che, dopo un'agitazione di 1,5 ore, viene triturata con 100 mi di etere. La sostanza cristallina separatasi viene filtrata e il filtrato viene trattato goccia a goccia con etanolo acido per acido cloridrico. La sostanza cristallina che si separa nuovamente viene filtrata. Si ottengono 23 g (31%) di cloridrato del dietil-(N-benzil-ammino-malonato), che fonde a 146-148?C con decomposizione.
b) 33,3 g (0,125 moli) di dietil-(N-benzil-ammino?maionato) vengono fatti bollire insieme con 12,8 g (11,6 mi; 0,152 moli) di dichetene in 40 mi di acido acetico glaciale per 30 minuti. La soluzione ottenuta viene concentrata mediante evaporazione. Il residuo oleoso viene triturato con 150 mi di acqua, viene sbattuto due volte con 80 mi per volta di diclorometano, la fase organica viene separata, viene anidrificata su solfato di magnesio e viene quindi filtrata. La soluzione viene concentrata mediante evaporazione fino a circa un quarto del suo volume e il prodotto viene fatto precipitare mediante aggiunta di etere di petrolio. Si ottengono 27,5 g (63%) di (+)-dietil-N-(N-benzil-3-idrossi-3-metil-5-osso-2,2-pirrolidin-bicarbossilato) di formula (IX) e/o del suo tautomero di formula (IXa). Punto di fusione: 85-86?C (acetato d'etile/etere di petrolio).
c) 10 g (28,6 mmoli) di (+)-dietil-(N-benzil-3-idrossi-3-metil-5-osso-2,2-pirrolidin-bicarbossilato e/o del suo tautomero (composti IX oppure IXa) vengono posti in sospensione in etere anidro e alla sospensione si aggiungono, sotto forte agitazione e raffreddando dall'esterno con acqua e ghiaccio, da due imbuti gocciolatori, contemporaneamente, la soluzione, preparata con 45 mi di etanolo anidro, di 1,97 g (85,8 mmoli) di sodio metallico e la soluzione, preparata con 50 mi di etere anidro, di 7,26 g (28,6 mmoli) di iodio. La miscela viene versata in 150 mi di soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, che contiene, in forma sciolta, 2 g di bisolfato di sodio. La fase organica viene separata. La fase acquosa viene sbattuta due volte con 50 mi per volta di etere, le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di magnesio, vengono filtrate e il filtrato viene concentrato mediante evaporazione. Il residuo oleoso viene cristallizzato da una miscela di 2-propanolo e di etere di petrolio. Si ottengono 8 g (80%) di (+)-dietil-(3-acetil-l-benzil-4-osso-2,2-azetidin-bicarbossilato). Punto di fusione:55-56?C (2-propanolo/etere di petrolio).
d) 24,8 g (71 mmoli) di (+)-dietil-(3-acetil-l-benzil-4-osso-2,2-acetidinbicarbossilato (il composto di formula (Vili) ottenuto secondo la fase c)) e 15,8 mi (17,7 g; 284 mmoli) di etilenglicol vengono sciolti in 75 mi di dios sano anidro. Alla soluzione si aggiungono goccia a goccia sotto forte agitazione e raffreddando dall'esterno con acqua e ghiaccio 26,4 mi (30,4 g; 213 mmoli) di dietil-eterato del trifluoruro di boro. La miscela di reazione viene lasciata a s? a temperatura ambiente per 1 giorno e viene sottoposta ad agitazione ogni tanto. Si aggiungono quindi alla miscela sotto agitazione raffreddando dall'esterno con acqua e ghiaccio 60,9 g (123 mmoli) di carbonato di sodio.lOH2O. La miscela viene sottoposta ad agitazione per 15 minuti, viene quindi trattata con 150 mi di acqua e 150 mi di etere e le fasi vengono separate 1'una dall'altra. La fase acquosa viene sbattuta con 2 x 50 mi di etere. Le fasi eteree riunite vengono anidrificate su solfato di magnesio e, dopo filtrazione, vengono concentrate mediante evaporazione. L'olio ottenuto (composto di formula (VII)) viene trattato con 5 g (85 mmoli) di cloruro di sodio, con 2,56 mi (142 mmoli) di acqua e con 30 mi di dimetilsolfossido. La miscela viene sottoposta ad agitazione su bagno d'olio a 180?C fino a che la reazione ? terminata (circa 15 ore); si segue il decorso della reazione mediante cromatografia su strato sottile: adsorbente:gel di silice G secondo Stahl, eluente:benzolo/acetone 8:2). La miscela viene versata in 100 mi di soluzione di cloruro di sodio acquosa satura e viene sbat tuta tre volte con 50 mi per volta di etere. La fase eterea viene chiarificata con carbone attivo, viene anidrificata su solfato di magnesio e, dopo filtrazione, viene concentrata mediante evaporazione. All'olio ottenuto (miscela dei composti (Via) e (VIb)) si aggiungono 80 mi di metanolo acquoso.
Alla soluzione si aggiungono raffreddando dall'esterno lentamente 3,8 g (100 mmoli) di tetraidro-borato (III) di sodio. La miscela viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora, quindi viene versata in 200 mi di soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, viene sbattuta con 1% mi di etere, quindi con 2 x 50 mi di etere e la fase eterea, dopo anidrificazione su solfato di magnesio, viene concentrata mediante evaporazione.
Il residuo oleoso, triturato con etere, cristallizza. I cristalli vengono filtrati e vengono essiccati, le acque-madi?i eteree vengono messe da parte per l'ulteriore lavorazione.
Le acque-madri messe daparte all'atto della filtrazione del composto vengono concentrate mediante evaporazione e il residuo dell1evaporazio ne viene purificato mediante cromatografia in colonna (adsorbente:gel di silice 60, diametro 0,063-0,200 mm; eluente:benzolo/acetone-gradiente di 10:0 fino a 8:2.
diossolan-2-il)-4-osso-2-acetidin-carbossilato) vengono fatti bollire per 1 ora in 20 mi di metanolo con 0,62 g (16,4 mmoli) di tetraidruro?borato (III) di sodio e, dopo aggiunta di ulteriori 0,62 g (16,4 mmoli) di tetraidruro-borato (III) di sodio, vengono fatti bollire ancora per 1 ora. La soluzione viene versata in 100 mi di soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, viene sbattuta tre volte con 140 mi per volta di etere, le fasi riunite vengono anidrificate su solfato di magnesio e, dopo filtrazione, vengono concentrate mediante evaporazione. Il residuo viene triturato con etere. Resa : 0,8 g (35%) di (+)-trans-l-benzil-4-(?drossimetil)-3-(2-metil-l,3-diossolan-2-il)-2-acetidinone (composto (Va) con X = OH). Le caratteristiche f?siche concordano con quelle del prodotto ottenuto secondo il punto d).
e) Alla soluzione di 7,4 g (26,7 mmoli) di (+)-trans-l-benzil-4-(?drossimetil)-3-(2-metil-l,3-diossolan-2-il)-2-acetidinone in 20 mi di piridina si aggiungono goccia a goccia, raffreddando dall'esterno con acqua e ghiaccio, nel corso di circa 10 minuti 2,5 mi (32 mmoli) di mesilcloruro. La miscela viene sottoposta ad agitazione a 0?C per 1 ora, quindi viene trattata con 100 mi di acqua e la sostanza cristallina precipitata viene filtrata e viene essiccata.
f) 7,5 g (21 mmoli) di (+)-trans-l-benzil-3-(2-metil-l,3-diosso lan-2-il)-4-(mesil-ossimetil )-2-acetidinone vengono fatti bollire con 12,6 g (84 mmoli) di ioduro di sodio in 40 mi di acetone anidro sotto agitazione per 4 ore. La miscela viene concentrata mediante evaporazione fino a sec co. Il residuo viene trattato con 50 mi di acqua e viene estratto con 3 x 30 mi di diclorometano. La fase organica viene anidrificata su solfato di magnesio e, dopo filtrazione, viene concentrata mediante evaporazione.
g) Una miscela di 4,3 g (11,1 mmoli) di (+)-trans-l-benzil-4(iodometil)-3-(2-metil-l,3-diossolan-2-il)-2-acetidinone e 2,18 g(44,4 mmoli) di cianuro di sodio in 10 mi di dimetilformammide anidra viene lasciata a s? a 0-5?C per alcuni giorni e viene sottoposta ad agitazione ogni tanto. Il decorso della reazione viene seguito mediante cromatografia su strato sottile (adsorbente:gel di silice G secondo Stahl; eluentetbenzolo/ acetone 8:2). La miscela viene quindi versata in 60 mi di soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, viene sbattuta con 3 x 40 mi di etere, la soluzione eterea viene anir?rificata su solfato di magnesio, viene filtrata e il filtrato viene concentrato mediante evaporazione.
h) Alla soluzione di 1,82 g (6,4 mmoli) di (_+)-trans-l-benzil-4-(cianmetil )-3-(2-metil-l,3-diossolan-2-il)-2-acetidinone in 20 mi di acetone si aggiungono sotto agitazione raffreddando dall'esterno con acqua e ? ghiaccio 1,35 mi di acido perclorico acquoso al 70%. La miscela viene sottoposta ad agitazione a 0?C per 2 ore, quindi viene trattata con 1,67 g di bicarbonato di sodio e la soluzione neutra ottenuta viene concentrata mediante evaporazione. Il residuo viene sciolto in 20 mi di metanolo. Alla soluzione si aggiungono, raffreddando dall'esterno con acqua e ghiaccio, 0,4 g (10,5 mmoli) di tetraidruro-borato (III) di sodio. La miscela viene sottoposta ad agitazione per 15 minuti, quindi viene versata in una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, viene sbattuta con 3 x 30 mi di diclorometano, le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di magnesio, e vengono quindi concentrate mediante evaporazione. Il residuo oleoso viene purificato mediante cromatografia su strato sottile (adsorbente:gel di silice 60, PF 254?366?C; eluente:benzolo e acetone 8:2).
Resa : 0,55 g (30%) del composto di formula (Via), che pu? venire impiegato nuovamente, e
Esempio 2
Gloridrato dell'acido (2RS, 3RS, 4SR)-4-(benzilammino)-2-metil-6-csso-tetraidropiran-3-carbossilico (composto di formula (I)).
Alla soluzione di 2 g (7 mmoli) di (+)-trans-l-benzil-4-(cianmetil)-3-(2-metil-l,3-diossolan-2-il)-2-acetidinone (composto di formula (IVa)) in 25 mi di acetone si aggiungono fsotto agitazione raffreddando dall'esterno con acqua e ghiaccio^ 1,49 mi di acido perclorico acquoso al 70%. La miscela viene sottoposta ad agitazione a 0?C per 4 ore, quindi viene trattata con 1,84 g di bicarbonato di sodio e la soluzione neutra ottenuta viene concentrata mediante evaporazione. Il residuo viene sciolto in 25 mi di metanolo, la soluzione viene trattata raffreddando dall'esterno con

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI
    1 - Procedimento per la preparazione del composto di formula (I)
    CD
    caratterizzato dal fatto che
    a ) si scinde il gruppo di protezione etilenchetale dall'acetidinon-derivato di formula (IVa)
    si riduce il nuovo composto ottenuto di formula (III)
    (III)
    si tratta il nuovo composto ottenuto di formula (II)
    (II)
    con acido cloridrico acquoso concentrato e si separa il prodotto di formula (I), oppure
    a2 ) si riduce il nuovo composto di formula (III), si tratta il nuovo composto cos? ottenuto di formula (II) con acido cloridrico acquoso concentrato e si separa il prodotto di formula (I), oppure
    a3) si tratta il nuovo composto di formula (II) con acido cloridrico acquoso concentrato e si separa il prodotto di formula (I).
    2 - Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che si scinde il gruppo di protezione con un acido minerale.
    3 - Procedimento secondo la rivendicazione 1 oppure 3 caratterizzato dal fatto che si scinde il gruppo di protezione in presenza di un chetone.
    4 - Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si riduce il composto di formula (III) con un idruro di un metallo complesso.
    5 - (3RS, 4SR)-benzil-4-(cianmetil)-3-(l'-idrossietil)-2-aceti^ dinone di formula (II)
    (II)
IT22323/83A 1982-07-30 1983-07-29 Procedimento per la preparazione di un acido amminolattoncarbossilico IT1165462B (it)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB8531638D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Ici Plc Chemical compounds
GB8605413D0 (en) * 1986-03-05 1986-04-09 Ici Plc Chemical compounds
US4992545A (en) * 1989-09-20 1991-02-12 Eli Lilly And Company Process for preparing 4-substituted azetidinones
US5106475A (en) * 1989-09-20 1992-04-21 Eli Lilly And Company Process for preparing 4-substituted azetidinones

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3943123A (en) * 1971-04-30 1976-03-09 Koninklijke Nederlandsche Gist-En Spiritusfabriek N.V. Novel beta-lactams and novel process
JPS5459222A (en) * 1977-09-06 1979-05-12 Montedison Spa Synthesis of unsaturated and lactone from butadiene and carbon dioxide
PT71553B (en) * 1979-07-23 1981-12-14 Merck & Co Inc Process for the preparation of thienamycin and intermediates
US4344885A (en) * 1980-01-14 1982-08-17 Merck & Co., Inc. Intermediate for the preparation of thienamycin
US4287123A (en) * 1980-01-14 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-((RS)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetate
US4282148A (en) * 1980-01-14 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via esters of (3SR, 4RS)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid
US4349687A (en) * 1980-01-14 1982-09-14 Merck & Co., Inc. Intermediate for synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-[1 (SR)-hydroxyethyl]-2-oxo-4-azetidineacetic acid
US4269772A (en) * 1980-01-14 1981-05-26 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via trans-3-carboxymethylene-4-carboxy-5-methyl-Δ2 -isoxazoline
US4360684A (en) * 1981-04-08 1982-11-23 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of (2S)-tetrahydro-2α-methyl-6-oxo-4βα-carboxylic acid
HU184495B (en) * 1981-12-30 1984-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new azetidinone-acetic acids

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