JP2005514381A5

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Publication number: JP2005514381A5
Application number: JP2003548836A
Authority: JP
Filing date: 2002-12-03
Publication date: 2006-01-05
Anticipated expiration: 2022-12-03

Description

ｃ）３００ｍｌのテトラヒドロフラン中の６.６ｇの塩化オキサリルに、−６０℃にて、７.４ｇのジメチルスルホキシドを添加し、次いで１５分間撹拌する。５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０ｇの（±）−（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル、続いて２３ｇのトリエチルアミンを−６０℃にて添加し、そして室温まで昇温させる。懸濁液を濾過し、４００ｍｌの酢酸エチルを濾液に添加し、そして混合物を４００ｍｌの水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させると、粗製褐色オイルとして９.９ｇの（±）−（３ａＲＳ,７ａＳＲ）−４−オキソ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステルを得る。ＥＳ−ＭＳ（−）：２１０（Ｍ−１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ：単一ピーク。

ｄ）１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２.１ｇの（±）−（３ａＲＳ,７ａＳＲ）−４−オキソ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステルを、−１０℃にて、２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムフェニルアセチリドに１０分以内に添加する。室温にて１６時間後、１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）にてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにかける。２.２ｇの（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステルを、褐色のオイルとして得る。ＥＳ−ＭＳ（＋）：３１４（Ｍ＋１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ：単一のピーク。

１５ｍＬのトルエン中の１００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の（３−ヒドロキシ−３−フェニルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸エチルエステル（ジアステレオ異性体混合物２）を、１０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸で処理し、そして１２０℃で６時間撹拌する。冷却および５０ｍｌの酢酸エチルの添加後、生成物を、少量の炭酸水素ナトリウムを含有する水、および食塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして石油エーテルおよび酢酸エチルの３：１混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。カラムから出てくる最初の生成物は、（３−フェニルエチニル−シクロヘキサ−２−エニル）−カルバミン酸エチルエステル（収率、２３％）であり、続いて（３−フェニルエチニル−シクロヘキサ−３−エニル）−カルバミン酸エチルエステル（収率：４８％）である。

２２ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）の（３−フェニルエチニル−シクロヘキサ−３−エニル）−カルバミン酸エチルエステルを、２ｍｌのＤＭＦおよび１ｍＬのＴＨＦに溶かす。８ｍｇ（０.１６５ｍｍｏｌ）の油中ＮａＨ６０％分散体を添加し、そして混合物をアルゴン下で室温にて９０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、そして０.５ｍｌのＴＨＦ中の１６マイクロリットルのＭｅＩを滴下する。室温にて１時間撹拌した後、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷を添加し、そして粗生成物を酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして石油エーテルおよび酢酸エチルの４：１混合物を用いてカラムクロマトグラフィーにかける。収率：４３％。
¹H-NMR (400 MHz): デルタ = 7.40 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 6.18 (s, 1H); 4.22 (broad m, 1H); 4.15 (q, 2H); 2.8 (broad s, 3H); 2.35 (broad s, 4H); 1.80-1.60 (m, 1H); 1.15 (t, 3H)。

ａ）ＴＨＦ中のエチルアミンの溶液（２.０Ｍ、６０ｍｍｏｌ）３０ｍｌ中の３−メトキシ−シクロペント−２−エノン（８００ｍｇ、７.１３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２００μｌ）を添加し、そして混合物を７０℃にて２時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を、アセトンとともにシリカゲルを通して濾過する。得られる固体をジクロロメタン／エーテルで結晶化させると、白色の結晶として３−エチルアミノ−シクロペント−２−エノンを得る。融点：１３６〜１３６.５℃。