JPS621392B2

JPS621392B2 -

Info

Publication number: JPS621392B2
Application number: JP10031079A
Authority: JP
Inventors: Sei Kondo; Kyohide Matsui
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1979-08-08
Filing date: 1979-08-08
Publication date: 1987-01-13
Also published as: JPS5625149A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中、X₁及びX₂は水素又はハロゲン原子で
あり、Ｒはアルキル基、R¹は水素原子、ハロゲ
ン原子又はアリールチオ基であり、Arはアリー
ル基である。）で表わされるケトエステル誘導体
及びその製造方法に関する。

本発明の前記一般式（）で表わされるケトエ
ステル誘導体は例えば消炎鎮痛剤として有用なパ
ラ位がフツ素置換されたアセチル体であるフルフ
エニサール及びオルト及びパラ位がフツ素置換さ
れた化合物であるジフルニサールに誘導すること
ができる。

従来、フルフエニサール及びジフルニサールを
製造するにあたつては次の様な方法が知られてい
る。

(イ) フツ素置換ベンゼンジアゾニウム塩を原料と
してニトロベンゼンと反応させてフツ素置換ニ
トロビフエニル体を合成し、更にこれを還元し
た後再度ジアゾニウム塩を経てフツ素置換フエ
ニルフエノール体とし、これをカルボキシル化
することにより合成する方法（米国特許第
3714226号参照）。

(ロ) フツ素置換ベンゼンジアゾニウム塩を原料と
し、これをアニソールと反応させてフツ素置換
フエニルアニソール体を合成し、次いで塩化水
素と反応させてフエニルフエノール体としこれ
をカルボキシル化することにより合成する方法
（米国特許第3714226号参照）。

(ハ) ベンゼンジアゾニウム塩あるいは２，４―ジ
フルオロベンゼンジアゾニウム塩を原料とし
て、２，４―ジフルオロフエニルフエノール体
を合成し、これをアシル化した後過酸化物によ
る酸化、加水分解することにより、２，４―ジ
フルオロフエニルフエノールを得、次いでカル
ボキシル化してジフルニサールを合成する方法
（特開昭51―34135号参照）。

しかしながらこれらの方法はいずれも爆発の危
険性を有するジアゾニウム塩を使用し、また高圧
下の反応工程を含む方法である。特に(イ)及び(ロ)の
方法においては収率の極端に低い工程を含み、又
分離困難な異性体を生成する欠点がある。

本発明者等はこれらの欠点を克服すべく検討し
た結果、危険な試剤を用いることなく且つ、緩和
な条件下目的化合物に誘導可能な前記一般式
（）の化合物及びその製造方法を見出し、本発
明を完成した。

本発明の化合物は次式に従い製造できる。

〔式中、X₁及びX₂は水素又はハロゲン原子で
あり、Ｒはアルキル基、R¹はハロゲン原子又は
アリールチオ基であり、Arはアリール基であ
る。〕〔第一工程〕本発明の第一工程は塩基の存在下、一般式
（）で表わされるベンジルスルホン誘導体と一
般式 CH₂＝CHCO₂R ―() （式中、Ｒはアルキル基である。）で表わされ
るアクリル酸エステルとを反応させるものであ
る。

前記一般式（）で表わされるベンジルスルホ
ン誘導体は例えば対応するハロゲン置換ベンジル
ハライドとアリールスルフイン酸のアルカリ金属
塩とを反応させることにより容易に得ることが出
来る。

本工程は前記一般式（）のベンジルスルホン
誘導体に対し、前記一般式（）で表わされるア
クリル酸エステルを２当量以上使用するものであ
る。

本工程は塩基の存在下に行うことを必須の要件
とするものである。塩基としてはナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ―ブ
トキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水素化
ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水
素化物、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミ
ド、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（ト
リトンＢ）等の水酸化アンモニウム塩、トリエチ
ルアミン、ピリジン、１，５―ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン―５（DBU）等のアミン類を
広範に例示することができる。塩基の使用量は前
記一般式（）で表わされるベンジルスルホン誘
導体に対して一般的に0.5〜２当量使用すること
ができるが好ましくは0.8〜1.2当量用いる。反応
の実施にあたつては溶媒の使用が好ましく、メタ
ノール、エタノール等のアルコール、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン（THF）等のエー
テル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド（DMF）等の非プロトン性極性溶媒を使
用することができる。反応は−15℃乃至用いる溶
媒の還流温度において進行するが、選択性の観点
から０℃〜室温での反応が好ましい。

本工程において用いる塩基の種頼、量によつて
前記反応式に記した様に前記一般式（）で表わ
されるα―置換ベンジルスルホン誘導体を中間体
として単離することも可能であり、この中間体を
単離することにより前記一般式（ａ）で表わさ
れるケトエステル誘導体への収率を向上させるこ
とができる。

この中間体（）を単離するには、前に記した
塩基のうち、トリトンＢの如きアンモニウム塩、
トリエチルアミン、ピリジン等のアミン類が好ま
しく、またアルカリ金属、一級アルコキシドと対
応するアルコールとの組合せも用いることができ
る。塩基の量はいわゆる触媒量の使用で十分であ
る。更に中間体を単離後は約１当量以上の塩基の
存在下、アクリル酸エステル（）と反応させる
ことにより前記一般式（ａ）で表わされるケト
エステル誘導体を製造することができる。

本工程で得られる前記一般式（ａ）で表わさ
れるケトエステル誘導体としては５―フエニル―
５―ベンゼンスルホニル―２―オキソシクロヘキ
サンカルボン酸メチル、５―（4′―クロロフエニ
ル）―５―ベンゼンスルホニル―２―オキソシク
ロヘキサンカルボン酸エチル、５―（4′―フルオ
ロフエニル）―５―ベンゼンスルホニル―２―オ
キソシクロヘキサンカルボン酸メチル、５―
（4′―フルオロフエニル）―５―（ｐ―トルエン
スルホニル）―２―オキソシクロヘキサンカルボ
ン酸エチル、５―（2′，4′―ジクロロフエニル）
―５―ベンゼンスルホニル―２―オキソシクロヘ
キサンカルボン酸ｎ―プロピル、５―（2′―クロ
ロ―4′―フルオロフエニル）―５―（ｐ―トルエ
ンスルホニル）―２―オキソシクロヘキサンカル
ボン酸ｎ―ブチル、５―（2′―フルオロ―4′―ク
ロロフエニル）―５―（ｐ―クロロベンゼンスル
ホニル）―２―オキソシクロヘキサンカルボン酸
メチル、５―（2′，4′―ジフルオロフエニル）―
５―ベンゼンスルホニルー２―オキソシクロヘキ
サンカルボン酸エチル等を例示することができ
る。

〔第二工程〕

本発明の第二工程は、第一工程で得られた前記
一般式（ａ）で表わされるケトエステル誘導体
と一般式 R¹Y ― （式中、R¹はハロゲン原子又はアリールチオ
基であり、Ｙはハロゲン原子、アリールチオ基、
アミノ基、イミド基又はアミド基である。）で表
わされる化合物とを反応させるものである。

前記一般式の化合物としては、ハロゲン化試
剤として例えばＮ―ブロモコハク酸イミド、Ｎ―
クロロコハク酸イミド等のハロゲン化イミド、塩
素、臭素等を、又アリールスルフエニル化試剤と
して、ベンゼンスルフエニルクロリド、ｐ―トル
エンスルフエニルクロリド、ｐ―トルエンスルフ
エニルブロミド、ｐ―クロロベンゼンスルフエニ
ルクロリド等のアリールスルフエニルハライド、
ジフエニルジスルフイド、ジ―ｐ―トルエンジス
ルフイド等のジスルフイド類、モルホリノチオベ
ンゼン、２―（モルホリノチオ）ベンゾチアゾー
ル等のスルフエンアミド類を例示することができ
る。ハロゲン化試剤及びスルフエニル化試剤は原
料化合物に対して0.5〜３当量用い、一般には0.8
〜1.2当量で十分である。

反応の実施にあたつて溶媒を使用することもで
きる。溶媒としてはハロゲン化試剤を用いる場合
には、四塩化炭素、クロロホルム等のハロゲン化
炭素、ベンゼン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、
シクロヘキサン等の炭化水素等を使用することが
できる。又、アリールスルフエニル化試剤を用い
る場合には、ベンゼン等の芳香族炭化水素、ジエ
チルエーテル、THF等のエーテルを使用するこ
とができる。

更に、アリールスルフエニル化試剤を用いる場
合は、塩基又は酸の存在下に反応させることが好
ましい。

塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムｔ―ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリ
ウムアミド等のアルカリ金属アミド、トリエチル
アミン、ピリジン１，５―ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデセン―５等のアミン等を例示する
ことができる。又酸としては、ギ酸、酢酸、ｐ―
トルエンスルホン酸、リン酸等を例示することが
できる。

ハロゲン化試剤を用いる場合は、０℃〜150℃
で行なうことができるが、室温〜還流温度で反応
することが好ましく、アリールスルフエニル化試
剤を用いる場合は−20℃〜溶媒の還流温度で行な
うことができるが、０℃〜室温が好ましい。

以下実施例及び参考例により更に詳細に本発明
を説明する。

参考例１Ｐ―クロロベンジルクロリド6.44ｇ（40mmol）
をエタノール25mlに溶かし、これにベンゼンスル
フイン酸ナトリウム二水和物8.00ｇ（40mmol）を
加え16時間加熱還流する。氷水にあけ沈澱を濾
過、乾燥後約300mlのエタノールから再結晶する
とｐ―クロロベンジルフエニルスルホンがフレー
ク状結晶として8.57ｇ（80％）得られる。融点
193―196℃． NMR（CDCl₃）；δppm4.23（2H，ｓ），6.87
―7.70（9H，ｍ）．参考例２ｐ―クロロベンジルフエニルスルホン5.00ｇ
（18.8mmol）とアクリル酸メチル2.16ml（24mmol）
とをアセトニトリル30mlに加え加熱還流させる。
これにトリトンＢ（40％―メタノール溶液、0.8
ml）を滴下し、さらに１時間加熱還流させる。塩
化メチレンを加え1N―塩酸、飽和重ソウ水、飽
和食塩水で洗い、乾燥、濃縮すると４―（4′―ク
ロロフエニル）―４―ベンゼンスルホニル酪酸メ
チル6.78ｇ（定量的）が得られる。

IR（KBr）；1730cm^-1. NMR（CDCl₃）；δppm2.10―2.80（4H，
ｍ），3.57（3H，ｓ），4.07―4.35（1H，
ｍ），6.95―7.70（4H，ｍ）．実施例１４―（4′―クロロフエニル）―４―ベンゼンス
ルホニル酪酸メチル3.525ｇ（10mmol）をTHF20
mlに溶かしさらにアクリル酸メチル1.08ml（12mm
ol）を加える。これに０℃でカリウムｔ―ブトキ
シド1.20ｇ（11mmol）のTHF（20ml）溶液を滴下
し、１時間撹拌する。酢酸エチルを加え、塩化ア
ンモニウム水溶液、食塩水で洗い乾燥、濃縮する
ことにより油状体4.054ｇが得られる。これをカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ヘキサ
ン／酢酸エチル＝2/1）で精製することによりガ
ラス状物質として５―（4′―クロロフエニル）―
５―ベンゼンスルホニル―２―オキソシクロヘキ
サンカルボン酸メチルが2.98ｇ（73％）得られ
る。

IR（KBr）；3450，1660，1618cm^-1. NMR（CDCl₃）；δppm1.90―3.17（7H，
ｍ），3.75（3H，ｓ），7.00―7.67（9H，
ｍ）．実施例２ｐ―クロロベンジルフエニルスルホン0.25ｇ
（0.94mmol）をTHF2mlに溶かし、さらにアクリル
酸メチル0.22ml（2.4mmol）を加える。これに０℃
でカリウムｔ―ブトキシド0.12ｇ（１：１mmol）
のTHF（４ml）溶液を加え、１時間撹拌する。
酢酸エチルを加え、塩化アンモニウム水溶液、飽
和食塩水で洗い、乾燥、濃縮することにより
0.425ｇの油状体が得られる。これをカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エ
チル＝2/1）で精製することによりガラス状物質
として５―（4′―クロロフエニル）―５―ベンゼ
ンスルホニル―２―オキソシクロヘキサンカルボ
ン酸メチルが0.25ｇ（65％）得られる。

参考例３参考例１と同様にしてｐ―フルオロベンジルブ
ロミド7.56ｇ（40mmol）とベンゼンスルフイン酸
ナトリウム二水和物8.00ｇ（40mmol）よりｐ―フ
ルオロベンジルフエニルスルホン7.66ｇ（77％）
が得られる。融点167―170℃。

NMR（CDCl₃）；δppm4.25（2H，ｓ），6.80
―7.73（9H，ｍ）．参考例４参考例２と同様な操作によりｐ―フルオロベン
ジルフエニルスルホン0.50ｇ（2.0mmol）から４―
（4′―フルオロフエニル）―４―ベンゼン―スル
ホニル酪酸メチル0.69ｇ（定量的）が得られる。

NMR（CDCl₃）；δppm2.10―2.80（4H，
ｍ），3.57（3H，ｓ），4.10―4.30（1H，
ｍ），6.80〜7.65（4H，ｍ）．実施例３実施例１と同様にして４―（4′―フルオロフエ
ニル）―４―ベンゼンスルホニル酪酸メチル0.69
ｇ（2.0mmol）からも５―（4′―フルオロフエニ
ル）―５―ベンゼンスルホニル―２―オキソシク
ロヘキサンカルボン酸メチル0.45ｇ（58％）が得
られる。

NMR（CDCl₃）；δppm1.67―3.20（7H，
ｍ），3.76（3H，ｓ），6.80―7.67（9H，
ｍ）．実施例４実施例２と同様の操作によりｐ―フルオロベン
ジルフエニルスルホン0.50ｇ（2.0mmol）から５―
（4′―フルオロフエニル）―５―ベンゼン―スル
ホニル―２―オキソシクロヘキサンカルボン酸メ
チル0.46ｇ（59％）が得られる。

実施例５５―（4′―フルオロフエニル）―５―ベンゼン
スルホニル―２―オキソシクロヘキサンカルボン
酸メチル0.34ｇ（0.86mmol）と50％水素化ナトリ
ウム48mg（1.0mmol）にTHF5mlを加え、室温で１
時間撹拌する。これに０℃でベンゼンスルフエニ
ルクロリド0.15ｇ（1.0mmol）を加え、室温で1.5
時間撹拌する。酢酸エチルを加え、飽和重ソウ
水、飽和食塩水で洗い、乾燥、濃縮すると液体
0.62ｇが得られる。これをカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）で精製する
ことにより５―（4′―フルオロフエニル）―５―
ベンゼンスルホニル―２―オキソ―１―フエニル
チオシクロヘキサンカルボン酸メチル0.32ｇ（73
％）が得られる。

NMR（CDCl₃）；δppm，2.13―3.70（6H，
ｍ），3.03（3H，ｓ），6.75―7.75（9H，
ｍ）．実施例６５―（4′―クロロフエニル）―５―ベンゼンス
ルホニル―２―オキソシクロヘキサンカルボン酸
メチル0.41ｇ（1.0mmol）を塩化メチレン10mlに溶
かし、これに０℃で臭素0.16ｇ（1.0mmol）の塩化
メチレン（２ml）溶液を滴下する。室温で10分間
撹拌した後、酢酸エチルを加え、飽和重ソウ水、
飽和食塩水で洗い、乾燥、濃縮することにより、
１―ブロモ―５―（4′―クロロフエニル）―５―
ベンゼンスルホニル―２―オキソシクロヘキサン
カルボン酸メチル0.49ｇ（定量的）を得る。

NMR（CDCl₃）；δppm，1.80―3.10（4H，
ｍ），3.23（3H，ｓ），3.70―4.20（2H，
ｍ），7.10―7.70（9H，ｍ）．参考例５ジオキサン10mlに５―（4′―クロロフエニル）
―５―ベンゼンスルホニル―２―オキソシクロヘ
キサンカルボン酸メチル0.41ｇ（1.0mmol）と２，
３―ジシアノ―５，６―ジクロロ―ｐ―ベンゾキ
ノン（DDQ）0.34ｇ（1.5mmol）を溶かし、９時
間加熱還流する。沈澱を濾過しベンゼンで洗う。
濾液を飽和重ソウ水、飽和食塩水で洗い、乾燥、
濃縮することにより0.48ｇの液体が得られる。こ
れをカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ヘ
キサン／酢酸エチル＝1/1）で精製することによ
り粘稠な液体として５―（4′―クロロフエニル）
―５―ベンゼンスルホニル―２―オキソ―１
（６）―シクロヘキセンカルボン酸メチルを0.28
ｇ（68％）得る。

NMR（CDCl₃）；δppm，2.00―2.93（4H，
ｍ），3.81（3H，ｓ），7.00―7.70（9H，
ｍ），8.01（1H，ｓ）・参考例６参考例５と同様にして５―（4′―フルオロフエ
ニル）―５―ベンゼンスルホニル―２―オキソシ
クロヘキサンカルボン酸メチル0.39ｇ（1.0mmol）
から５―（4′―フルオロフエニル）―５―ベンゼ
ンスルホニル―２―オキソ―１（６）―シクロヘ
キセンカルボン酸メチル0.27ｇ（68％）が得られ
る。

NMR（CDCl₃）；δppm2.00―2.93（4H，
ｍ），3.83（3H，ｓ），6.90―7.73（9H，
ｍ），8.02（1H，ｓ）．参考例７５―（4′―フルオロフエニル）―５―ベンゼン
スルホニル―２―オキソ―１―フエニルチオシク
ロヘキサンカルボン酸メチル0.27ｇ（0.51mmol）
を塩化メチレン５mlに溶かし、−78℃でｍ―クロ
ロ過安息香酸0.11ｇの塩化メチレン（５ml）溶液
を５分かけて滴下する。−78℃で、0.5時間、室温
で１時間撹拌した後、飽和重ソウ水を加え、塩化
メチレンで抽出、飽和重ソウ水、飽和食塩水で洗
い、乾燥、濃縮することにより、液体0.25ｇが得
られる。このうち0.20ｇをカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン／酢酸エチル＝1/1）で精製する
ことにより５―（4′―フルオロフエニル）―５―
ベンゼンスルホニル―２―オキソ―１（６）―シ
クロヘキセンカルボン酸メチル0.13ｇ（85％）が
得られる。

参考例８５―（4′―クロロフエニル）―５―ベンゼンス
ルホニル―２―オキソ―１（６）―シクロヘキセ
ンカルボン酸メチル0.42ｇ（1.0mmol）のジフエニ
ルエーテル（20ml）の溶液をあらかじめ200―210
℃に加熱したジフエニルエーテル20mlに10分間で
滴下、５分間撹拌後、大部分のジフエニルエーテ
ルを除去し、残渣をカラムクロマトグラフイー
（ベンゼン／ヘキサン＝1/1）で精製することによ
り５―（4′―クロロフエニル）―２―ヒドロキシ
安息香酸メチル0.18ｇ（66％）が白色固体として
得られる。

NMR（CDCl₃）；δppm，3.89（3H，ｓ），
6.95（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.10―7.43
（5H，ｍ），7.52（1H，ｄ―ｄ，Ｊ＝２Hz，
９Hz），7.92（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）． IR；3200，1682cm^-1・参考例９参考例８と同様にして５―（4′―フルオロフエ
ニル）―５―ベンゼンスルホニル―２―オキソ―
△¹.⁶―シクロヘキセンカルボン酸メチル0.41ｇ
（1.1mmol）からも５―（4′―フルオロフエニル）
―２―ヒドロキシ安息香酸メチル0.16ｇ（62％）
が得られる。

NMR（CDCl₃）；δppm，3.91（3H，ｓ），
6.99（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.10―7.57
（5H，ｍ），7.57（1H，ｄ―ｄ，Ｊ＝２Hz，
９Hz），7.95（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）． IR（液体）；3200，1680cm^-1. 元素分析 C₁₄H₁₁O₃Cl 計算値Ｃ，64.02；Ｈ，4.22；Cl，13.50. 実測値Ｃ，64.08；Ｈ，4.19；Cl，13.44.

Claims

【特許請求の範囲】１一般式で表わされるケトエステル誘導体（式中、X₁及
びX₂は水素又はハロゲン原子であり、Ｒはアル
キル基、R¹は水素原子、ハロゲン原子又はアリ
ールチオ基であり、Arはアリール基である。）。２ X₁又はX₁及びX₂の両者がフツ素原子である
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。３塩基の存在下、一般式で表わされるベンジルスルホン誘導体と一般式 CH₂＝CHCO₂R で表わされるアクリル酸エステルとを反応させる
ことを特徴とする、一般式で表わされるケトエステル誘導体の製造方法。（式中、X₁及びX₂は水素又はハロゲン原子で
あり、Ｒはアルキル基、Arはアリール基であ
る。）。４一般式で表わされるケトエステル誘導体と一般式 R¹Y で表わされる化合物と反応させることを特徴とす
る、一般式で表わされるケトエステル誘導体の製造方法。（式中、X₁及びX₂は水素又はハロゲン原子で
あり、Ｒはアルキル基、R¹はハロゲン原子又は
アリールチオ基であり、Arはアリール基であ
る。Ｙはハロゲン原子、アリールチオ基、アミノ
基、イミド基又はアミド基である。）。