PL212996B1 - Pochodna acetylenu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodna acetylenu i zastosowanie pochodnej acetylenu - Google Patents

Pochodna acetylenu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodna acetylenu i zastosowanie pochodnej acetylenu

Info

Publication number
PL212996B1
PL212996B1 PL368739A PL36873902A PL212996B1 PL 212996 B1 PL212996 B1 PL 212996B1 PL 368739 A PL368739 A PL 368739A PL 36873902 A PL36873902 A PL 36873902A PL 212996 B1 PL212996 B1 PL 212996B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
octahydro
carboxylic acid
formula
phenylethynyl
Prior art date
Application number
PL368739A
Other languages
English (en)
Other versions
PL368739A1 (pl
Inventor
Fabrizio Gasparini
Yves Auberson
Silvio Ofner
Terance W. Hart
Kasper Zimmermann
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9926969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL212996(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL368739A1 publication Critical patent/PL368739A1/pl
Publication of PL212996B1 publication Critical patent/PL212996B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy nowej pochodnej acetylenu, sposobu jej wytwarzania, kompozycji farmaceutycznej zawierającej pochodną acetylenu i zastosowania tej pochodnej.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna acetylenu o wzorze I
w którym m równa się 0 lub 1 n równa się 0 lub 1 i
A oznacza grupę hydroksylową, X oznacza atom wodoru i Y oznacza atom wodoru, albo
A tworzy pojedyncze wiązanie z X lub Y:
R0 oznacza atom wodoru, grupę (C1-4)alkilową, (C1-4)alkoksylową, trilluorometylową, halogenową, cyjanową, nitrową, -COOR1, gdzie R1 oznacza grupę (C1-4)alkiIową lub -COR2, gdzie R2 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-4)alkilową, i
R oznacza grupę -COR3, -COOR3, -CONR4R5 lub -SO2R6, gdzie R3 oznacza grupę (C1-4)alkilową, (C3-7)cykloalkilową lub grupę fenylową, 2-pirydylową lub 2-tienylową, R4 i R5 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę (C1-4)alkilową i R6 oznacza grupę (C1-4)alkilową, (C3-7)cykloalkilową lub grupę fenylową,
R' oznacza atom wodoru lub grupę (C1-4)aIkiIową i R'' oznacza atom wodoru lub grupę (C1-4)alkilową, lub
R' i R'' łącznie tworzą grupę -CH2-(CH2)pgdzie p równa się 0, 1 lub 2, a w tym przypadku jeden z indeksów n i p jest różny od 0, pod warunkiem, że R0 nie oznacza atomu wodoru, grupy trifluorometylowej i metoksylowej gdy m równa się 1, n równa się 0, A oznacza grupę hydroksylową, X i Y oznaczają atomy wodoru, R oznacza grupę COOEt i R' i R'' łącznie tworzą grupę -(CH2)2-, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
Pochodną acetylenu według wynalazku korzystnie stanowi ester metylowy kwasu (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydroindolo-1-karboksylowego w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania określonej powyżej pochodnej acetylenu o wzorze I, lub soli tej pochodnej,
a) w którym A oznacza grupę hydroksylową, polega na tym, że związek o wzorze II ο
II w którym m, n, R, R', R'' mają znaczenia podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III
C=CH
III
PL 212 996 B1
W którym R0 ma znaczenie podane w zastrz. 1, lub sposób wytwarzania pochodnej o wzorze I,
b) w którym A tworzy pojedyncze wiązanie z X lub z Y, polega na tym, że związek o wzorze I, w którym A oznacza grupę hydroksylową, poddaje się odwodnieniu, i uzyskuje się powstały związek o wzorze I w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna acetylenu określona powyżej w postaci wolnej zasady lub akceptowalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem, do stosowania jako farmaceutyk.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną acetylenu określoną powyżej, w postaci wolnej zasady lub akceptowalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem w połączeniu z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie pochodnej acetylenu określonej w powyżej, w postaci wolnej zasady lub akceptowalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem, do leczenia padaczki, niedokrwienia mózgu, niedokrwiennych chorób oczu, skurczy mięśni, ostrych, urazowych lub przewlekłych procesów zwyrodnieniowych układu nerwowego, jak choroby Parkinsona, otępienia starczego, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, stwardnienia rozsianego, schizofrenii, lęku, depresji, bólu, świądu, nadużywania leków, nadużywania alkoholu, nikotyny, zaburzeń spowodowanych używaniem kokainy.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie pochodnej acetylenu określonej powyżej, w postaci wolnej zasady lub akceptowalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia padaczki, niedokrwienia mózgu, niedokrwiennych chorób oczu, skurczy mięśni, ostrych, urazowych lub przewlekłych procesów zwyrodnieniowych układu nerwowego, jak choroby Parkinsona, otępienia starczego, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, stwardnienia rozsianego, schizofrenii, lęku, depresji, bólu, świądu, nadużywania leków, nadużywania alkoholu, nikotyny, zaburzeń spowodowanych używaniem kokainy.
Z uwagi na asymetryczne atomy węgla występujące w związkach o wzorze I i w ich solach, związki mogą występować w postaci czynnej optycznie lub w postaci mieszanin izomerów optycznych, np. w postaci mieszanin racemicznych. Wszystkie izomery optyczne i ich mieszaniny włącznie z mieszaninami racemicznymi są częścią obecnego wynalazku.
Odnośnie do sposobu wytwarzania pochodnej acetylenu o wzorze I:
Reakcję opisaną w przypadku a) można wykonać konwencjonalnymi sposobami, np. opisanymi w przykładach: I (etap e), 2 (etap d), 5 (etap b) i 8.
Odwodnienie opisane w przypadku b) prowadzi do mieszaniny pochodnej o wzorze I, w którym A tworzy pojedyncze wiązanie z X i pochodnej o wzorze I, w którym A tworzy pojedyncze wiązanie z Y, którą następnie rozdziela się konwencjonalnymi sposobami, np. opisanymi w przykładach: 6, 9 i 10.
Otrzymaną tym sposobem pochodną o wzorze I można przekształcić w inną pochodną o wzorze I konwencjonalnymi sposobami, np. opisanymi w przykładach: I (etap f i g), 4 i 7.
Obróbkę mieszanin reakcyjnych uzyskanych w powyższych procesach i oczyszczanie pochodnych otrzymanych tymi sposobami prowadzi się według znanych procedur.
Sole addycyjne z kwasem można wytwarzać w postaci wolnych zasad i odwrotnie, znanym sposobem.
Pochodne o wzorze i w postaci czystej optycznie można otrzymać z odpowiednich racematów według dobrze znanych procedur. Alternatywnie można stosować czyste optycznie substancje wyjściowe.
Substancje wyjściowe o wzorach II i IlI można otrzymać ze znanych związków stosując typowe procedury.
Pochodne o wzorze I otrzymane zgodnie z opisanym powyżej sposobem można przekształcić w inne pochodne o wzorze I zwykłym sposobem.
Powstałe sole addycyjne z kwasem można przekształcić znanym sposobem w inne sole addycyjne z kwasem lub w wolne zasady.
Pochodne o wzorze I, a także ich sole addycyjne z kwasem, można wytwarzać w postaci uwodnionej lub w postaci roztworu w rozpuszczalniku stosowanym do krystalizacji.
Pochodne o wzorze I i ich akceptowalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasem wykazują cenne właściwości farmakologiczne i dlatego są użyteczne jako farmaceutyki.
W szczególności pochodne o wzorze I wykazują wyraźne i selektywnie modulujące, a szczególnie antagonistyczne działanie na ludzkie metabotropowe receptory glutaminianowe (mGluRs). Działanie można określić in vitro, na przykład w przypadku rekombinowanych ludzkich metabotropo4
PL 212 996 B1 wych receptorów glutaminianowych, szczególnie ich PLC-sprzężonych podtypów, takich jak mGluR5, stosując różne procedury, jak na przykład, pomiar hamowania wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+, wywołanego przez agonistę, zgodnie z L.P Daggett i in.. Neuropharm. Vol. 34, strony 871-886 (1995): P.J. Flor i in.. J. Neurochem, Vol. 67. strony 58-63 (1996) lub przez określenie rozmiaru hamowania wzrostu obrotu metabolicznego fosforanu inozytolu, wywołanego przez agonistę, zgodnie z opisem T. Knoepfel i in.. Bur, J. Pharmacol., Vol. 288, strony 389-392 (1994). L. P. Daggett i inn., Neuropharm. Vol. 67. strony 58-63 (1996) i odnośniki tam cytowane. Wydzielenie i eksprymowanie ludzkich podtypów mGluR opisano w opisie patentowym US Nr 5.521.297. Wybrane pochodne według wynalazku wykazują wartości IC50 dotyczące hamowania obrotu metabolicznego fosforanu inozytolu, wywołanego przez kwiskwalan, zmierzone w rekombinowanych komórkach, eksprymujących hmGluR5a w wartości od około 1 nM do około 50 μΜ,
Pochodne według wynalazku są więc użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z nieregularnościami w glutamatergicznym przekazywaniu sygnału i zaburzeń układu nerwowego całkowicie lub częściowo za pośrednictwem mGIuR5.
Do zaburzeń związanych z nieregularnościami w glutamatergicznym przekazywaniu sygnału należą, na przykład, padaczka, niedokrwienia mózgu, szczególnie ostre niedokrwienia, niedokrwienne choroby oczu, skurcze mięśni, takie jak miejscowa lub ogólna kurczowość i, w szczególności, konwulsje lub ból.
Zaburzeniami układu nerwowego, całkowicie lub częściowo za pośrednictwem mGluR5, są na przykład ostre, urazowe lub przewlekłe procesy zwyrodnieniowe układu nerwowego, takie jak choroba Parkinsona, otępienie starcze, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane, choroby psychiatryczne, takie jak schizofrenia i lęk, depresja, ból, świąd i nadużywanie leków, np. nadużywanie alkoholu i nikotyny i zaburzenia spowodowane używaniem kokainy.
Użyteczność pochodnych o wzorze I w leczeniu powyżej wspomnianych zaburzeń można potwierdzić w szeregu standardowych badań włącznie ze wskazanymi poniżej:
Działanie pochodnych o wzorze I wobec lęku można przedstawić w standardowych modelach, takich jak hipertemia u myszy wywołana przez stres [porównaj A. Lecci i in., Psychopharmacol. 101, 255-261], W dawkach około 0,1 do około 30 mg/kg doustnie, pochodne według wynalazku niwelują hipertermię wywołaną przez stres.
W dawkach około 4 do około 50 mg/kg doustnie, pochodne według wynalazku wykazują odwrócenie przeczulicy bólowej wywołanej przez kompletny adiuwant Freuda (FCA) [porównaj J. Donnerer i in., Neuroscience 49, 693-698 (1992) i C. J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)].
We wszystkich powyżej wymienionych wskazaniach, właściwa dawka zmienia się oczywiście zależnie od, na przykład, użytego związku, osobnika, sposobu podawania oraz istoty i ciężkości leczonego stanu. Jednakże, ogólnie, wskazania zadowalających wyników u zwierząt uzyskuje się przy dziennej dawce od około 0,5 do około 100 mg/kg ciężaru ciała zwierzęcia. U większych ssaków, na przykład u ludzi, wskazana dzienna dawka mieści się w zakresie od około 5 do 1500 mg, korzystnie około 10 do około 1000 mg związku podawanego dogodnie w podzielonych dawkach aż do 4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są kompozycjami do podawania dojelitowego, takiego jak donosowe, doodbytnicze lub doustne lub pozajelitowego, takiego jak domięśniowe lub dożylne, zwierzętom stałocieplnym (ludziom i zwierzętom), obejmującymi skuteczną dawkę czynnego farmakologicznie składnika, samodzielnie lub razem ze znaczącą ilością akceptowalnego farmaceutycznie nośnika.
Dawka składnika czynnego zależy od gatunku stałocieplnego zwierzęcia, ciężaru jego ciała, wieku i indywidualnego stanu, indywidualnych danych farmakokinetycznych, leczonej choroby i sposobu podawania leku.
Kompozycje farmaceutyczne obejmują od około 1% do około 95%, korzystnie od około 20% do około 50% składnika czynnego. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą występować, na przykład, w postaci dawki jednostkowej, takiej jak postać ampułek, fiolek, czopków, drażetek, tabletek lub kapsułek.
Pochodne według wynalazku można alternatywnie podawać np. miejscowo w postaci kremu, żelu lub podobnie lub przez inhalację, np. w postaci suchego proszku.
Przykłady kompozycji obejmujących środek według wynalazku obejmują, np. stałą dyspersję, roztwór wodny, np. zawierający środek ułatwiający rozpuszczanie, mikroemulsję i zawiesinę środka
PL 212 996 B1 według wynalazku. Kompozycja może być buforowana do pH w zakresie np. od 3,5 do 9,5 przy pomocy odpowiedniego buforu.
Kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku wytwarza się sposobem znanym ze swej istoty, na przykład typowym sposobem rozpuszczania, liofilizowania, zmieszania, granulowania lub konfekcjonowania.
Pochodne według wynalazku można podawać bądź samodzielnie, bądź w połączeniu z innymi środkami farmaceutycznymi skutecznymi w leczeniu stanów wymienionych powyżej.
Dla wskazania w postaci bólu, pochodne według wynalazku można stosować w połączeniu ze środkami znieczulającymi (opioidami) lub z niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAIDs), takimi jak Rofecoxib (Vioxx®), Celecoxib (Celebrex®) lub Lumiracoxib (Prexige®).
Dla wskazania w postaci zaburzeń po użyciu nikotyny, pochodne według wynalazku można stosować w połączeniu z bupropionem (Zyban®).
Korzystne pochodne według wynalazku obejmują (-)ester metylowy kwasu (3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-indolo-1-karboksylowego w postaci wolnej zasady lub akceptowalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem.
Ten związek hamuje obrót metaboliczny fosforanu inozytolu, spowodowany przez kwiskwalan, w komórkach ekspresyjnych hmGlu5 przy stężeniu IIC50 równym 30 nM. Stosując ten sam związek, zmniejszono hipertermię, wywołaną przez stres, od 0,92±0,09°C do 0,56±0,06°C przy dawce 0,1 mg/kg doustnie, do 0,42±0,06°C przy dawce I mg/kg doustnie i do 0,18±0,05°C przy dawce 10 mg/kg doustnie (w każdym przypadku p < 0,001).
Następujące przykłady objaśniają wynalazek.
P r z y k ł a d 1: (-)Ester metylowy kwasu (3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-toliloetynylooktahydro-indolo-1-karboksylowego
a) 1,5,6,7-Tetrahydro-indolo-4-on (38,4 g; 28,1 mmola), di-tert-butylodiwęglan (66 g; 302 mmola) i tert-butylan potasu (6 g; 62,5 mmola) w 1 I tetrahydrofuranu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlewa się do solanki (1 I) i ekstrahuje tert-butylometyloeterem (4 x 500 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad Na2SO4, filtruje i odparowuje pod próżnią. 51 g żółtawego oleju wydziela się i oczyszcza poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (600 g; eluent heksan/octan etylu 8:2 obj./obj.). Wydziela się 30,5 g (92%) tert-butylowego estru kwasu 1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-ono-1-karboksylowego w postaci białych kryształów (t.topn. 84-86°C).
b) Tert-butylowy ester kwasu 1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-ono-1-karboksylowego (60 g; 255 mmoli) i 15 g 5% Pt na węglu drzewnym (podane w trzech porcjach, każda po 5 godz.; 24 godz., 48 godz.; 72 godz.) w 1 I metanolu uwodornia się (1 bar) w temperaturze pokojowej mieszając przez 92 godziny. Mieszaninę filtruje się, a rozpuszczalnik odparowuje pod próżnią. Pozostały brązowy olej oczyszcza się poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym otrzymując ter-butylowy ester kwasu (3aRS,4SR,7aRS)-4-hydroksy-oktahydro-indolo-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju (41,3 g; wydajność 67%).
c) Do roztworu chlorku oksalilu (1,54 ml; 17,6 mmola) w THF (320 ml) ochłodzonego do -60°C dodaje się kroplami, mieszając, roztwór DMSO (2,28 ml; 32 mmole) w THF (32 ml). Po 5-ciu minutach dodaje się roztwór tert-butylowego estru kwasu (3aRS,4SR,7aRS)-4-hydroksy-oktahydro-indolo-1-karboksylowego (3,96 g; 16,4 mmola) w THF (64 ml) i miesza się mieszaninę reakcyjną przez 100 minut w -60°C. Dodaje się trietyloaminę (11,2 ml; 80 mmoli), usuwa łaźnię chłodzącą i miesza mieszaninę reakcyjną przez dalsze 60 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu (1 I) i przemywa nasyconym roztworem NaHCO3 (150 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu (300 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad Na2SO4, filtruje i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (150 g) a frakcje zawierające pożądany związek zbiera się i odparowuje pod próżnią otrzymując tert-butylowy ester kwasu (3aRS,7aRS)-4-okso-oktahydro-indolo-1-karboksylowego (2,51 g; wydajność 65%).
d) 4 g tert-butylowego estru kwasu (3aRS,7aRS)-4-okso-oktahydro-indolo-1-karboksylowego rozpuszcza się w 200 ml heksanu-etanolu 80:20 (obj./obj.). Ten roztwór wtryskuje się pompą do kolumny Chiralpak AD 5 cm x 50 cm (Daicel Chemical Industries). Chromatografię wykonuje się w temperaturze pokojowej, z prędkością przepływu 100 ml/min, a wykrywanie UV wykonuje się przy 210 nm. Faza ruchoma składa się z mieszaniny beksan-etanol 80:20 (obj./obj.). W zastosowanych warunkach chromatografii (+)-enancjomer wydziela się z pierwszej frakcji zbieranej pomiędzy 11 i 18 minutą, a (-)-enancjomer wydziela się z drugiej frakcji zbieranej pomiędzy 20 i 40 minutą. Po sześciu wtryskach
PL 212 996 B1 całkowitej ilości 27 g racematu, frakcje zawierające odpowiadające enancjomery łączy się otrzymując 12,55 g ((+)-enancjomeru i 12,23 g (-)-enancjomeru, o czystości enancjomerycznej, odpowiednio,99% i 99,9%. Czystość enancjomeryczną oznacza się na analitycznej kolumnie Chiralpak AD (0,4 x 25 cm); fazę ruchomą stanowi heksan-etanol 90:10 (obj./obj.) (-)-tert butylowy ester kwasu (3aR,7aR)-4-okso-oktahydro-indolo-1-karboksylowego ([a]D = -111,6); (+)tert-butylowy ester kwasu (3aS,7aS)-4-okso-oktahydro-indolo-1-karboksylowego ([a]D = +105,2).
d2a) Alternatywnie, (-)tert-butvlowy ester kwasu (3aR,7aR)-4-okso-oktahydro-indolo-1-karboksylowego można otrzymać zgodnie z następującą procedurą: Do 11,76 g (47.16 mmola) tert-butylowego estru kwasu (3aRS,4SR,7aRS)-4-hydroksy-oktahydro-indolo-1-karboksylowego w 50 ml TBME i 30 g (34,8 mmola) octanu winylu dodaje się 0.5 g unieruchomionej lipazy z Candida antarctica (Novozyme 435) i miesza się mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po przesączeniu mieszaniny usuwa się rozpuszczalnik, a otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza przy pomocy chromatografii równowagowej. Tert-butylowy ester kwasu octano(3aS,4R,7aS)-4-acetoksy-oktahydro20
-indolo-1-karboksylowego wydziela się z wydajnością 47%, o czystości optycznej >99% (GC, [α] D = +54,6°, c = 1, MeOH). Odzyskany alkoholo-tert-butylowy ester kwasu (3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-oktahydro-indolo-1-karboksylowego otrzymuje się z wydajnością 51% i >95% e.e. (czystości optycz20 nej) (GC, [α] D = -41,3°, c = 1, MeOH). Po dalszym oczyszczeniu przy pomocy MPLC otrzymuje się alkohol o czystości 99,5% i 99,5% e.e.
d2b) Grupę hydroksylową estru tert-butylowego kwasu (3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-oktahydro-indolo-1-karboksylowego utlenia się do ketonu według opisu w przykładzie 1c) otrzymując (-)tert-butylowy ester kwasu (3aR,7aR)-4-okso-oktahydro-indolo-1-karboksylowego,
e) Do roztworu 1-etynylo-3-metylo-benzenu (3,248 g; 28 mmoli) w THF (168 ml), ochłodzonego do -20°C, dodaje się roztwór butylolitu (17.5 ml; 28 mmoli; 1,6 M w heksanie). Mieszaninę reakcyjną miesza się w -20°C przez 2 godziny, a następnie dodaje roztwór (-)tert-butylowego estru kwasu (3aR,7aR)-4-okso-oktahydro-indolo-1-karboksylowego (3,346 g; 14 mmoli) w THF (70 ml) i miesza dalej mieszaninę reakcyjną w 0-5°C. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu (900 ml) i przemywa nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 90 ml). Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (400 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad Na2SO4, filtruje i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (300 g), a frakcje zawierające pożądany związek zbiera się i odparowuje pod próżnią otrzymując (-)tert-butylowy ester kwasu (3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-indolo-1-karboksylowego (4,27 g; wydajność 85%), 1H-NMR (400 MHz: DMSO-D6): δ 7,3-7,1 (m, 4H), 5,5 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,85-3,65 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 1H), 3,25-3,2 (m, 1H), 2,6-2,45 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,9-1,4 (m, 7H), 1,36 (s, 9H), 1,13-0,98 (m, 1H),
f) (-)tert-butylowy ester kwasu (3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-indolo-1-karboksylowego (4,27 g; 12 mmoli) rozpuszcza się w roztworze 1 M HCl w octanie etylu (240 ml) i miesza w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Po zakończeniu hydrolizy (TLC) rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią otrzymując (-)chlorowodorek (3a,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-indolu (3,39 g; wydajność 93%). T.topn. 181-183°C.
g) (-)chlorowodorek (3a,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-indolu (3,38 g; 11,6 mmola) zawiesza się w CTLCL (174 ml), dodaje trietyloaminę (3,6 ml; 25,52 mmola) i ochładza mieszaninę do 5°C. Dodaje się kroplami chloromrówczan metylu (1,2 ml; 15,08 mmola). Po zakończeniu dodawania usuwa się łaźnię chłodzącą i miesza roztwór przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się CH2Cl2 (250 ml) i przemywa solanką (1 x 50 ml). Fazę wodną ekstrahuje się CH2Cl2 (50 ml), połączone fazy organiczne suszy się nad Na2SO4, filtruje i odparowuje rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (240 g), eluent toluen/aceton 9:1 obj./obj. Frakcje zawierające pożądany związek zbiera się i odparowuje pod próżnią otrzymując 3,39 g (-)estru metylowego kwasu (3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4m-toliloetynylo-oktahydro-indolo-1-karboksylowego (wydajność 90%). T.topn. 110-112°C, [α],· = -20,6 (c = 1, metanol).
Zgodnie z tą samą procedurą otrzymano następujące związki:
P r z y k ł a d 1a: (-)Ester etylowy kwasu (3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-indolo-1-karboksylowego T.topn. 118-121°C
P r z y k ł a d 1b: (-)-(3aR,4S,7aR)-furan-2-ylo-(4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-indol-1-ilo)-metanon
T.topn. 195,5-196,5°C
PL 212 996 B1
P r z y k ł a d 1c: (+)-Ester etylowy kwasu (3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-chlorofenyloetynylo)-4-hydroksy-oktahydro-indolo-1-karboksylowego
1H NMR (400 MHz; CDCl3): 1,27 (t, 3H), 1,60-180 (m, 4H), 1,88-2,11 (m, 5H), 2,27 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 7,22-7,31 (m, 3H), 7,40 (m, 1H).
P r z y k ł a d 1d: (±)Ester etylowy kwasu (3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-fluorofenyloetynylo)-4-hydroksy-oktahydro-indolo-1-karboksylowego
HPLC-MS: 354 (M + Na)
P r z y k ł a d 1e: (S)Ester tetrahydrofuran-3-ylowy kwasu (3aRS,4SR,7aRS)-4-hydroksy-4-fenyloetynylo-oktahydro-indolo-1-karboksylowego
ES-MS (+):356 [M + 1],
P r z y k ł a d 1f: (R)Ester tetrahydrofuran-3-ylowy kwasu (3aRS,4SR,7aRS)-4-hydroksy-4-fenyloetynylo-oktahydro-indolo-1-karboksylowego
ES-MS (+): 356 (M + 1).
P r z y k ł a d 1g: (S)Ester tetrahydrofuran-3-ylowy kwasu (3aRS,4SR,7aRS)-4-hydroksy-4-(3-chlorofenyloetynylo)-oktahydro-indolo-1-karboksylowego
1H NMR (400 MHz; CDCl3): 7,39 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 5,27 (m, 1H), 4,10-3,85 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,3 (s, 1H), 2,2-1,9 (m, 6H),1,8-1,6 (m, 3H), 1,07 m, 1Η).
P r z y k ł a d 1h: (±)Ester etylowy kwasu (3aRS,4SR,7aRS)-4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-indolo-1-karboksylowego
ES-MS (+): 328,2 [M + 1], t.topn. 123-124°C.
P r z y k ł a d 1i: (±)Ester etylowy kwasu (3aRS,4SR,7aRS)-4-(4-fluoro-fenyloetynylo)-4-hydroksy-oktahydro-indolo-1-karboksylowego
ES-MS (+): 332,2; t.topn. 115-116°C.
P r z y k ł a d 1j: (±)-(3sRS,4SR,7aRS)-4-(3-chlorofenyloetynylo)-4-hydroksy-1-metanosulfonylo-oktahydro-indol
NMR (CDCl3): 7,41 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,35 (bs, 1H), 1,14 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 4H), 1,35 (m, 1H). HPLC: 1 pik, 99%.
P r z y k ł a d 2. (±)Ester etylowy kwasu (3aRS,7aRS)-4-fenyloetynylo-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indolo-1-karboksylowego i (±)ester etylowy kwasu (RS)-4-etynylo-2,3,5,6,7,7a-heksahydro-indolo-1-karboksylowego
Roztwór estru etylowego kwasu 4-hydroksy-4-fenyloetynylo-oktahydro-indolo-1-karboksylowego (1,0 g; 19 mmola), trietyloaminy (2,2 ml; 16 mmoli) i tlenochlorku fosforu (0,877 ml; 10 mmoli) ogrzewa się do 40°C przez 4 godziny. Ciemną mieszaninę ochładza się do 0°C i poddaje działaniu 1 M wodorotlenku sodu (5 ml), a następnie zakwasza 10%-owym wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Mieszaninę ekstrahuje się dichlorometanem, organiczne ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod próżnią. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce z heksanem i eterem dietylowym (4:1 obj./obj.). Z frakcji zawierających pierwszy produkt uzyskano (±)ester etylowy kwasu (RS)-4-fenyloetynylo-2,3,5,6,7,7a-heksahydro-indolo-1-karboksylowego (10 mg, 1%) w postaci żółtawego oleju. 1H-NMR (400 MHz; CGCl3): 7,44 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 4,24-3,97 (m, 3H), 3,8 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,14 (m, 1H). ES-MS (+): 296,1. Po zebraniu mieszaniny dwóch produktów (475 mg, 50%), z frakcji zawierających trzeci produkt otrzymano (±)ester etylowy kwasu (3RS,7aRS)-4-fenyloetynylo-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indolo-1-karboksylowego (64 mg, 7%) w postaci żółtawego oleju. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): 7,43 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,27 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,01-3,83 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,37-1,82 (m, 5H), 1,57 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H). ESMS (+): 296,2.
Według tej samej procedury syntezy można wykonać następujące przykłady:
P r z y k ł a d 2a: (±)-(3RS,7aRS)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fenyloetynylo-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indol-1-ilo)-etanon
ES-MS (+): 320,3 (M + 1), Rf = 0,62 (TLC, żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 2:1).
P r z y k ł a d 2b: (±)Ester etylowy kwasu (RS)-4-m-toliloetynylo-2,3,5,6,7,7a-heksahydro-indolo-1-karboksylowego
ES-MS (+): 310,2 (Μ + 1), Rf = 0,55 (TLC, żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 2:1).
P r z y k ł a d 2c: (±)Ester etylowy kwasu (3RS,7aRS)-4-m-toliloetynylo-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indolo-1-karboksylowego
PL 212 996 B1
ES-MS (+): 310,2 (M + 1), Rf = 0,59 (TLC, żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 2:1).
P r z y k ł a d 2d: (±)Ester etylowy kwasu (3RS,7aRS)-4-(4-chloro-fenyloetynylo)-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indolo-1-karboksylowego
ES-MS (+): 330,2 (M + 1), Rf = 0,56 (TLC, żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 2:1).
P r z y k ł a d 2e: (±)Ester etylowy kwasu (3RS,7aRS)-4-(2-fluoro-fenyloetynylo)-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indolo-1-karboksylowego
ES-MS (+): 314,2 (M + 1), Rf = 0,42 (TLC żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 2:1).
P r z y k ł a d 2f: (±)Ester etylowy kwasu (3RS,7aRS)-4-(3-fluoro-fenyloetynylo)-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indolo-1-karboksylowego
ES-MS (+):314,2 (M + 1).
P r z y k ł a d 2g: (±)Ester etylowy kwasu (RS)-4-(3-fluoro-fenyloetynylo)-2,3,5,6,7,7a-heksahydro-indolo-1-karboksylowego
ES-MS (+): 336,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 2h: (±)Ester etylowy kwasu (3RS,7aRS)-4-(3-metoksy-fenyloetynylo)-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indolo-1-karboksylowego
ES-MS (+): 348,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 2i: (±)Ester etylowy kwasu (RS)-4-(3-metoksy-fenyloetynylo)-2,3,5,6,7,7a-heksahydro-indolo-1-karboksylowego
ES-MS (+): 348,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 3: (±)Ester etylowy kwasu (3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-fenyloetynylo-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego
a) Roztwór 716 g (±)estru (3aRS,4RS,7aRS)-2-benzylo-1,3-diokso-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-1H-izoindol-4-ilowego kwasu octowego [CAN 153255-27-7, patrz J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1993), 1925-1929] w 3,5 I tetrahydrofuranu dodaje się kroplami do 300 g wodorku litowoglinowego w 3,5 I tetrahydrofuranu w 50°C. Następnie mieszaninę podaje się refluksowi przez 1 godzinę, a potem ochładza do 0°C. Dodaje się 300 ml wody, po czym 300 ml 15% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i znów 600 ml wody przy maks. 15°C. Po filtracji otrzymuje się około 550 g lekko brunatnego krystalizującego oleju zawierającego (±)-(3aRS,4SR,7aSR)-2-benzylo-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-1H-izoindol-4-ol. T.topn. 69-71°C.
b) 1020 g (±)-(3aRS,4SR,7aSR)-2-benzylo-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-1H-izoindol-4-olu i 500 g dwuwodnego kwasu szczawiowego rozpuszcza się w 18 I wody, a następnie uwodornia stosując 200 g katalizatora 10% palladu na węglu drzewnym, w 100°C, 100 atm przez 16 godzin. Po odsączeniu katalizatora roztwór zatęża się do objętości 6 I i dodaje 4,5 I dichlorometanu. Dodaje się porcjami 810 g granulek wodorotlenku potasu, a następnie kroplami chloromrówczan etylu w temperaturze nieprzekraczającej 30°C. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się dichlorometanem i odparowuje otrzymując 827 g (±)estru etylowego kwasu (3aRS,4SR,7aSR)-4-hydroksy-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego w postaci słabobrunatnego oleju; czystość według GC: 98,5%.
c) Do 6,6 g chlorku kwasu szczawiowego w 300 ml tetrahydrofuranu w temp. -60°C dodaje się 7,4 g dimetylosulfotlenku, następnie miesza przez 15 minut. 10 g (±)estru etylowego kwasu (3aRS,4SR,7aSR)-4-hydroksy-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego w 50 ml tetrahydrofuranu dodaje się w -60°C, po czym dodaje się 23 g trietyloaminy i pozostawia do ogrzania w temperaturze pokojowej. Zawiesinę przesącza się, do przesączu dodaje 400 ml octanu etylu i przemywa mieszaninę trzema porcjami po 400 ml wody. Fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje otrzymując 9,9 g (±)estru etylowego kwasu (3aRS,7aSR)-4-okso-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego w postaci surowego brunatnego oleju.
ES-MS (-): 210 (M - 1), RP-HPLC: pojedynczy pik.
d) Do 2,1 g (±)estru etylowego kwasu (3aRS,7aSR)-4-okso-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego w 10 ml tetrahydrofuranu dodaje się w temp. -10°C do 20 ml 1 M fenyloacetylenku litu w tetrahydrofuranie, w ciągu 10 minut. Po 16 godz. w temperaturze pokojowej dodaje się 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, mieszaninę ekstrahuje octanem etylu, ekstrakty suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Produkt poddaje się chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym, stosując heksan/octan etylu (2:1). Otrzymuje się 2,2 g (±)estru etylowego kwasu (3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-fenyloetynylo-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego w postaci brunatnego oleju.
ES-MS (+): 314 (M + 1), RP-HPLC: pojedynczy pik.
Zgodnie z tą samą procedurą otrzymano następujące związki:
PL 212 996 B1
P r z y k ł a d 3a: (±)Ester etylowy kwasu (3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego
ES-MS (+): 328 (Μ + 1), RP-HPLC: pojedynczy pik.
P r z y k ł a d 3b: (±)Ester etylowy kwasu (3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-p-tolilietynylo-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego
HPLC-MS: pojedynczy pik, 350 (M + Na).
P r z y k ł a d 3c: (±)Ester etylowy kwasu (3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-cyjano-fenyloetynylo)-4-hydroksy-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego
HPLC-MS: pojedynczy pik, 361 (M + Na).
P r z y k ł a d 3d: (±)Ester etylowy kwasu (3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-(3-metoksyfenyloetynylo)-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego
ES-MS (+): 344 (M + 1), HPLC: pojedynczy pik.
P r z y k ł a d 3e: (±)Ester etylowy kwasu (3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-fluoro-fenyloetynylo)-4-hydroksy-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego
ES-MS (+): 332 (M + 1), HPLC: pojedynczy pik.
P r z y k ł a d 4: (±)tert-butylowy ester kwasu (3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-fenyloetynylo-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego
a) Surowy (±)tert-butylowy ester kwasu (3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-fenyloetynylo-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego wytwarza się zgodnie z czteroetapową procedurą, bez oczyszczania. Substancją wyjściową jest ester etylowy kwasu (3aSR,7aRS)-4-okso-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego: 1) Stworzenie ketalu z glikolem etylenowym w toluenie/p-TsOH. 2) Usunięcie karbaminianu etylu przy pomocy KOH w MeOH w zatopionej probówce w 100°C. 3) Usunięcie ketalu przy pomocy 4 N wodnego roztworu kwasu solnego w acetonie, w temperaturze pokojowej. 4) Stworzenie karbaminianu tert-butylu przy pomocy bezwodnika BOC, K2CO3, w dichlorometanie.
b) Reakcja prowadząca do powstania (±)estru tert-butylowego kwasu (3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-fenyloetynylo-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego według opisu w Przykładzie 3d. ES-MS (+): 342 (M + 1), RP-HPLC: pojedynczy pik.
Zgodnie z tą samą procedurą otrzymano następujący związek:
P r z y k ł a d 4a: (±)Ester tert-butylowy kwasu (3aRS,4RS,7aSR)-4~hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego
ES-MS (+): 356 (M + 1), RP-HPLC: pojedynczy pik.
P r z y k ł a d 5: (±)Ester metylowy kwasu (3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego
a) Na 1 g (±)tert-butylowego estru kwasu (3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-izoindolo-2-karboksylowego działa się ok. 1 N HCl w octanie etylu, w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i odparowuje. Oczyszczanie przy pomocy prep-HPLC. Otrzymuje się (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-m-toliloetynylo-oktahydro-izoindol-4-ol.
b) 60 mg (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-m-toliloetynylo-oktahydro-izoindol-4-olu, 25 mg chloromrówczanu metylu i 250 mg zasady Hiiniga na nośniku polimerowym, w 5 ml dichlorometanu miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie filtruje i odparowuje, po czym oczyszcza przy pomocy prep-HPLC otrzymując (±)ester metylowy kwasu (3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-izoindolo-4-karboksylowego. HPLC-MS: 336 (M + Na).
Według tej samej procedury otrzymuje się następujące związki:
P r z y k ł a d 5a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-furan-2-ylo-(4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-izoindol-2-ilo)-metanon
HPLC-MS: 372 (M + Na).
P r z y k ł a d 5b: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-cyklopropylo-(4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-izoindol-2-ilo)-metanon
HPLC-MS: 346 (M + Na).
P r z y k ł a d 5c: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-(4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydro-izoindol-2-ilo)-pirydyn-3-ylo-metanon
HPLC-MS: 361 (M + 1), 383 (M + Na).
P r z y k ł a d 6: (±)Ester metylowy kwasu ((1SR,3SR)-3-hydroksy-3-m-toliloetynylo-cykloheksylo)-metylo-karbaminowego i (±)ester metylowy kwasu ((1RS,3SR)-3-hydroksy-3-m-toliloetynylo-cykloheksylo)-metylo-karbaminowego
PL 212 996 B1
a) Do roztworu 3-metyloamino-cykloheks-2-enonu (1,35 g; 10,8 mmola; CAS 55998-74-8) i trietyloaminy (4,5 ml; 32,4 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodaje się chloromrówczan metylu (2,5 ml; 32,4 mmola) w 0°C podczas 15 minut. Po 45 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa trzykrotnie kwasem cytrynowym (10% wag./obj.). Fazę organiczną zatęża się pod próżnią, a na pozostałość działa K2CO3 (3,0 g; 21,6 mmola) w wodzie/metanolu (1:1 obj./obj., 20 ml) przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod próżnią, a pozostałość rozdziela pomiędzy wodę i dichlorometan, a po zatężeniu pod próżnią mieszaninę poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) stosując jako eluent heksan/octan etylu (1:1 obj./obj.). Produkt, ester metylowy kwasu metylo-(3-okso-cykloheks-1-enylo)-karbaminowego otrzymuje się w postaci bladopomarańczowego oleju. NMR (400 MHz; CDCl3): 5,68 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,00 (quint., J = 6,5 Hz, 2H).
b) Roztwór estru metylowego kwasu metylo-(3-okso-cykloheks-1-enylo)-karbaminowego (412 g; 2,2 mmola) w metanolu (20 ml) uwodornia się przy pomocy Pd/C (10%, 80 mg, 1 bar). Po filtracji, surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent heksan/octan etylu (1:1 obj./obj.). Ester metylowy kwasu metylo-(3-okso-cykloheksylo)-karbaminowego otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju. NMR (400 MHz; CDCI3): 4,23 (br, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,83 (br, s, 3H), 2,57-2,34 (m, 3H), 2,21 (td, J = 14 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,80 (qd, J = 12,5 Hz, J = 3,5 Hz, 1H), 1,6 (m, 1H).
c) Reakcję metylowego estru kwasu metylo-(3-okso-cykloheksylo)-karbaminowego z m-toliloacrtylenkiem litu wykonuje się jak w przykładzie 1. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z eluentem heksan/octan etylu (gradient 4:1 do 1:1 obj./obj.), tytułowy związek (±)metylowy ester kwasu ((1SR,3SR)-3-hydroksy-3-m-toliloetynylo-cykloheksylo)-metylo-karbaminowego (wydajność 24%) wymywa się najpierw (Rf = 0,62, (TLC, żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 1:1). HPLC-MS: 324,2 (M + Na)+), a potem wymywa się (±)metylowy ester kwasu ((lRS,3SR)-3- hydroksy-3-m-toliloetynyIo-cykloheksylo)-metylo-karbaminowego (wydajność 50%, Rf = 0,49 (TLC, żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 1:1), HPLC-MS: 324,2 (M + Na)+).
Zgodnie z tą samą procedurą otrzymuje się następujące związki:
P r z y k ł a d 6a: (±)Ester etylowy kwasu (1RS,3SR)-((3-hydroksy-3-m-toliloetynylo-cykloheksylo)-(4-metoksy-benzylo)-karbaminowego
HPLC-MS: 444,2 (M + Na)+.
P r z y k ł a d 6b: (±)Ester etylowy kwasu (1RS,3RS)-((3-hydroksy-3-m-toliloetynylo-cykloheksylo)-(4-metoksy-benzylo)-karbaminowego
HPLC-MS: 444,2 (M + Na)+.
P r z y k ł a d 6c: (±)Ester metylowy kwasu [(1RS,3SR)-3-hydroksy-3-(3-metoksy-fenyloetynylo)-5,5-dimetylo-cykloheksylo]-metylo-karbaminowego
HPLC-MS: 368,2 (M + Na)+.
P r z y k ł a d 6d: (±)Ester metylowy kwasu (1RS,3SR)-(3-hydroksy-5,5,-dimetylo-3-m-toliloetynylo-cykloheksylo)-metylo-karbaminowego
HPLC-MS: 352,2 (M + Na)+.
P r z y k ł a d 6e: (±)Ester metylowy kwasu [(1RS,3SR)-3-(3-fluoro-fenyloetynylo)-3-hydroksy-5,5,-dimetylo-cykloheksylo]-metylo-karbaminowego
HPLC-MS: 356,2 (M + Na)+.
P r z y k ł a d 6f: (±)Ester metylowy kwasu [(1RS,3RS)-3-(3-fluoro-fenyloetynylo)-3-hydroksy-cykloheksylo]-metylo-karbaminowego
HPLC-MS: 382,2 (M + Na)+.
P r z y k ł a d 6g: (±)Ester metylowy kwasu [(1RS,3SR)-3-(3-fluoro-fenyloetynylo)-3-hydroksy-cykloheksylo]-metylo-karbaminowego
HPLC-MS: 328,2 (M + Na)+.
P r z y k ł a d 6h: (±)Ester metylowy kwasu [(1RS,3RS)-3-hydroksy-3-(3-metoksy-fenyloetynylo)-cykloheksylo]-metylo-karbaminowego
HPLC-MS: 340,2 (M + Na)+.
P r z y k ł a d 6i: (±)Ester metylowy kwasu [(1RS,3SR)-3-hydroksy-3-(3-metoksy-fenyloetynylo)-cykloheksylo]-metylo-karbaminowego
HPLC-MS: 340,2 (M + Na)+.
P r z y k ł a d 6j: (±)Ester metylowy kwasu [(1RS,3RS)-3-(3-chloro-fenyloetynylo)-3-hydroksy-cykloheksylo]-metylo-karbaminowego
PL 212 996 B1
Rf = 0,31 (TLC żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 1:1).
P r z y k ł a d 6k: (±)Ester metylowy kwasu [(1RS,3SR)-3-(3-chloro-fenyloetynylo)-3-hydroksy-cykloheksylo]-metylo-karbaminowego Rf = 0,22 (TLC żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 1:1).
P r z y k ł a d 6l: (±)-(1RS,3RS)-N-(3-hydroksy-3-m-toliloetynylo-cykloheksylo)-acetamid HPLC-MS: 294,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 6m: (±)-(1RS,3SR)-N-(3-hydroksy-3-m-toliloetynylo-cykloheksylo)-acetamid t.topn. 152-155°C.
P r z y k ł a d 6n: (±)Ester etylowy kwasu (1RS,3RS)-(3-hydroksy-3-m-toliloetynylo-cykloheksylo)-karbaminowego HPLC-MS: 324,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 6o: (±)Ester etylowy kwasu (1RS,3SR)-(3-hydroksy-3-m-toliloetynylo-cykloheksylo)-karbaminowego
t.topn. 106-107°C.
P r z y k ł a d 6p: (±)Ester etylowy kwasu (1RS,3RS)-[3-(3-fluoro-fenyloetynylo)-3-hydroksy-cykloheksylo]-karbaminowego HPLC-MS: 328,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 6q: (±)Ester etylowy kwasu (1RS,3SR)-[3-(3-fluoro-fenyloetynylo)-3-hydroksy-cykloheksylo]-karbaminowego t.topn. 121-123°C.
P r z y k ł a d 6r: (±)Ester etylowy kwasu (1RS,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyloetynylo)-3-hydroksy-cykloheksylo]-karbaminowego HPLC-MS: 340,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 6s: (±)-(1RS,3RS)-N-[3-(3-fluoro-fenyloetynylo)-3-hydroksy-cykloheksylo]-acetamid HPLC-MS: 340,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 6t: (±)-(1RS,3SR)-N-[3-(3-fluoro-fenyloetynylo)-3-hydroksy-cykloheksylo]-acetamid HPLC-MS: 276,2 (M + 1), 298,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 6u. (±)Ester etylowy kwasu (1RS,3SR)-[3-hydroksy-3-(3-metoksy-fenyloetynylo)-cykloheksylo]-karbaminowego HPLC-MS: 340,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 6v: (+)-(1RS,3RS)-N-[3-hydroksy-3-(3-metoksy-fenyloetynylo)-cykloheksylo]-acetamid HPLC-MS: 288,2 (M + 1), 310,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 6w: (+)-(1RS,3SR)-N-[3-hydroksy-3-(3-metoksy-fenyloetynylo)-cykloheksylo]-acetamid
HPLC-MS: 288,2 (M + 1), 310,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 6x: (±)Ester tert-butylowy kwasu (1RS,3RS)-[3-hydroksy-3-(3-metoksy-fenyloetynylo)-cykloheksylo]-karbaminowego HPLC-MS: 368,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 6y: (±)Ester tert-butylowy kwasu (1RS,3SR)-[3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyloetynylo)-cykloheksylo]-karbaminowego
HPLC-MS: 368,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 6z: (±)Ester tert-butylowy kwasu (1RS,3RS)-(3-hydroksy-3-m-toliloetynylo)-cykloheksylo]-karbaminowego HPLC-MS: 352,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 6aa: (±)Ester tert-butylowy kwasu (1RS,3SR)-(3-hydroksy-3-m-toliloetynylo)-cykloheksylo]-karbaminowego
HPLC-MS: 352,1 (M + Na).
P r z y k ł a d 6ab: (±)Ester tert-butylowy kwasu (1RS,3RS)-(3-(3-fluoro-fenyloetynylo)-3-hydroksy-cykloheksylo]-karbaminowego HPLC-MS: 356,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 6ac: (±)Ester tert-butylowy kwasu (1RS,3SR)-(3-(3-fluoro-fenyloetynylo)-3-hydroksy-cykloheksylo]-karbaminowego HPLC-MS: 356,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 6ad: (±)Ester metylowy kwasu (1RS,3RS)-[3-(3-fluoro-fenyloetynylo)-3-hydroksy-cykloheksylo]-karbaminowego HPLC-MS: 314,2 (M + Na).
PL 212 996 B1
P r z y k ł a d 6ae: (±)Ester metylowy kwasu (1RS,3SR)-[3-(3-fluoro-fenyloetynylo)-3-hydroksy-cykloheksylo]-karbaminowego
HPLC-MS: 314,2 (M + Na).
P r z y k ł a d 7: (±)Ester etylowy kwasu (3-fenyloetynylo-cykloheks-2-enylo]-karbaminowego i (±)ester etylowy kwasu (3-fenyloetynylo-cykloheks-3-enylo)-karbaminowego
Na 100 g (0,35 mmola) estru etylowego kwasu (3-hydroksy-3-fenyloetynylo-cykloheksylo)-karbaminowego (mieszanina diastereomeryczna 2) w 15 ml toluenu działa się 10 mg kwasu p-toluenosulfonowego i miesza przez 6 godzin w 120°C. Po ochłodzeniu i dodaniu 50 ml octanu etylu, produkt przemywa się wodą zawierającą małą ilość wodorowęglanu sodu oraz solankę. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i poddaje chromatografii kolumnowej stosując mieszaninę 3:1 eteru naftowego i octanu etylu. Pierwszym produktem (puszczającym kolumnę jest ester etylowy kwasu (3-fenyloetynylo-cykloheks-2-enylo)-karbaminowego (wydajność 23%), a następnie ester etylowy kwasu (3-fenyloetynylo-cykloheks-3-enylo)-karbaminowego (wydajność 48%).
Racemat 1: 1H-NMR (400 MHz): delta = 7,41 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 6,04 (s, 1H); 4,63 szerokie s, 1H); 4,35 (szerokie s, 1H); 4,10 (q, 2H); 2,20 (s, 2H); 1,90 (m, 1H); 1,70 (m, 2H); ,50 (m, 1H); 1,23 (t, 3H).
Racemat 2: 1H-NMR (400 MHz): delta = 7,40 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 6,19 (s, 1H); 4,68 szerokie s, 1H); 4,10 (q, 2H); 3,92 (szerokie s, 1H); 2,61 (d, 1H); 2,28 (szerokie s, 2H); 2,12 ,85, 1,59 (3m, 3H); 1,23 (t, 3H).
P r z y k ł a d 8: (±)Ester etylowy kwasu metylo-(3-fenyloetynylo-cykloheks-3-enylo)-karbaminowego mg (0,082 mmola) estru etylowego kwasu (3-fenyloetynylo-cykloheks-3-enylo)-karbaminowego rozpuszcza się w 2 ml DMF i 1 ml THF. Dodaje się 8 mg (0,165 mmola) 50%-owej dyspersji NaH w oleju i miesza mieszaninę w atmosferze argonu przez 90 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do 0°C i dodaje kroplami 16 mikrolitrów Mel w 0,5 ml THF. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną ochładza się ponownie do 0°C, dodaje lód i ekstrahuje surowy produkt octanem etylu, przemywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i poddaje chromatografii kolumnowej stosując mieszaninę 4:1 eteru naftowego i octanu etylu. Wydajność: 43%.
1H-NMR (400 MHz): delta = 7,40 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 6,18 (s, 1H); 4,22 (szerokie m, 1H); 1,15 (q, 2H); 2,8 (szerokie s, 3H); 2,35 (szerokie s, 4H); 1,80-1,60 (m, 1H); 1,15 (t, 3H).
P r z y k ł a d 9: (±)Ester etylowy kwasu (4aRS,5RS,8aSR)-5-hydroksy-5-fenyloetynylo-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego
a) Do mieszaniny (±)szczawianu (4aRS,8aSR)-oktahydro-chinolin-5-onu (1,50 g; 6,17 mmola), toluenu (5 ml) i wody (5 ml) dodaje się węglan potasu. Po mieszaniu przez kilka minut dodaje się chloromrówczan etylu (0,71 ml; 7,4 mmola), a następnie miesza mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Fazy organiczne oddziela się, a fazę wodną ekstrahuje dichlorometanem (3 x 10 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią otrzymując 1,22 g (88%) (±)estru etylowego kwasu (4aRS,8aSR)-5-okso-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego. 1H-NMR ((400 MHz; CDCl3): 1,28 (t, 3H), 1,40, 1,70 (m, 3H), 1,72-1,90 (m, 1H), 2,0-2,20 (m, 3H), 2,30-2,48 (m, 3H), 2,55 (td, 1H), 3,32 (td, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,12 (q, 2H).
b) Do roztworu (±)estru etylowego kwasu (4aRS,8aSR)-5-okso-aktahydro-chinolino-1-karboksylowego (0,372 g; 1,65 mmola) w THF (15 ml) dodaje się roztwór fenyloacetylenku litu w THF (3,30 ml; 3,30 mmola; 1,0 M roztwór w THF) w -50°C. Następnie miesza się mieszaninę reakcyjną przez 1,5 godziny w -50°C, po czym pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowe. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się eterem dietylowym (100 ml), przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 10 ml), wodą (10 ml), suszy nad siarczanem magnezu, a następnie zatęża pod próżnią. Po oczyszczeniu surowego produktu (0,860 g) przy pomocy chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:3 obj./obj.) otrzymuje się ester etylowy kwasu (4aRS,5RS,8aSR)-5-hydroksy-5-fenyloetynylo-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego (0,146 g, 26,7%).
Zgodnie z tą samą procedurą otrzymuje się następujące związki:
P r z y k ł a d 9a: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-chloro-fenyloetynylo)-5-hydroksy-oktahydro-chinolin-1-ylo]-furan-2-ylo-metanon
NMR (DMS0-D6, 500 MHz): 7,84 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,41 (m, 1H).
PL 212 996 B1
P r z y k ł a d 9b: (±)-[(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-chloro-fenyloetynylo)-5-hydroksy-oktahydro-chinolin-1-ylo]-furan-2-ylo-metanon
NMR (DMSO-D6, 500 MHz): 7,83 (s, 1H), 7,43 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), ,88 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,22 (m, 1H).
P r z y k ł a d 9c: (±)Ester tert-butylowy kwasu (4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-chloro-fenyloetynylo)-5-hydroksy-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego
NMR (CDCl3): 7,42 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,08 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 7H), 1,46 (s, 9H), 1,38 (m, 1H).
P r z y k ł a d 9d: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-chloro-fenyloetynylo)-5-hydroksy-oktahydro-chinolin-1-ylo]-morfolin-4-ylo-metanon,
LC-MS5M+ 1 =403,1.
P r z y k ł a d 9e: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-chloro-fenyloetynylo)-5-hydroksy-oktahydro-chinolin-1-ylo]-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-metanon
LC-MS5M + 1 = 416,2.
P r z y k ł a d 10: (±)Ester etylowy kwasu (4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-chloro-fenyloetynylo)-5-hydroksy-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego i (±)ester etylowy kwasu 4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-chloro-fenyloetynylo)-5-hydroksy-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego
a) Do roztworu trimetylosililoacetylenu (1,54 ml; 10,8 mmola) w THF (10 ml) dodaje się roztwór n-butylolitu w heksanie (6,75 ml; 10,8 mmola; 1,6 M w heksanie) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 0°C przez 45 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się eterem dietylowym (100 ml), przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 10 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Po oczyszczeniu surowego produktu (2,0 g) przy pomocy chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan, gradient 0-40% obj./obj.) otrzymuje się (±)ester etylowy kwasu (4aRS,5RS,8aSR)-5-hydroksy-5-trimetylosilanyloetynylo-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego (1,48; 84%); 1H NMR (400 MHz; CDCl3)'' 1H NMR 0,1 (s-overlap, 9H), 1,05 (t, 3H), 1,10-1,30 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 6H), 1,60-1,95 (m, 4H), 2,80-3,0 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,95 (m, 2H). Wszystkie dalsze frakcje chromatograficzne zawierają mieszaniny o zmiennej zawartości (±)estru etylowego kwasu (4aRS,5RS,8aSR)-5-hydroksy-5-trimetylosilanyloetynylo-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego i (±)estru etylowego kwasu (4aRS,5SR,8aSR)-5-hydroksy-5-trimetylosilanyloetynylo-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego,
b) Mieszaninę (około 5:1) (±)estru etylowego kwasu (4aRS,5SR,8aSR)-5-hydroksy-5-trimetylosilanyloetynylo-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego i (±)estru etylowego kwasu (4aRS,5RS,8aSR)-5-hydroksy-5-trimetylosilanyloetynylo-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego (0,272 g; 0,84 mmola) oraz 1-bromo-3-chloro-benzen (0,161 g; 0,84 mmola), jodek miedzi(I) (0,016 g; 0,093 mmola), trifenylofosfinę (0,02 g; 0,074 mmola), węglan potasu (0,127g; 0,92 mmola), pallad na węglu (10%) (10 mg) w dimetoksyetanie (2 ml) i wodę (1 ml) łączy się razem i ogrzewa w 80°C przez 24 godziny w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej, filtruje przez celite, przemywa eterem dietylowym i zatęża pod próżnią otrzymując surowy olej. Surowy olej (0,18 g) oczyszcza się przy pomocy chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan, gradient 0-30%), a frakcje zawierające pożądane produkty zbiera się i odparowuje pod próżnią otrzymując pierwszy produkt (±)ester etylowy kwasu (4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-chloro-fenyloetynylo)-5-hydroksy-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego (140 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz; CDCl3): 1,28 (t, 3H), 1,28-1,50 (m, 2H), 1,50-2,00 (m, 7H), 2,0-2,20 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,55 (tm, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 7,24-7,40 (m, 4H) oraz drugi produkt (±)ester etylowy kwasu (4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-chloro-fenyloetynylo)-5-hydroksy-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego (30 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz; CDCl3): 1,29 (t, 3H), 1,41-1,58 (m, 2H), 1,58-2,00 (m, 8H), 2,08-2,18 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 7,16-7,30 (m, 4H).
Zgodnie z tą samą procedurą otrzymuje się następujące związki:
P r z y k ł a d 10a: (±)Ester etylowy kwasu (4aRS,5SR,8aSR)-5-hydroksy-5-m-toIiloetynylo-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego 1H NMR (400 MHz; CDCl3): 1,25 (t, 3H), 1,39-1,56 (m, 2H), 1,56-1,98 (m, 8H), 1,98-2,23 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,55-3,79 (m, 2H), 4,04-4,20 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H).
P r z y k ł a d 10b: (±)Ester etylowy kwasu (4aRS,5RS,8aSR)-5-hydroksy-5-m-toliloetynylo-oktahydro-chinolino-1-karboksylowego
PL 212 996 B1 1H NMR (400 MHz; CDCl3): 1,25 (t, 3H), 1,30-1,50 (m, 2H), 1,56-2,20 (m, 8H), 2,20-2,44 (m, 3H), 2,85-3,19 (m, 1H), 3,54-3,63 (m, 1H), 3,69-3,84 (m, 1H), 4,07-4,19 (m, 2H), 7,05-7,27 (m, 4H).
P r z y k ł a d 11: (±)Ester metylowy kwasu etylo-((1SR,3SR)-3-hydroksy-3-m-toliloetynylo-cyklopentylo)-karbaminowego i (±)ester metylowy kwasu etylo-((1SR,3RS)-3-hydroksy-3-m-toliloetynylocyklopentylo)-karbaminowego
a) Do roztworu 3-metoksy-cyklopent-2-enonu (800 mg; 7,13 mmola) w 30 ml roztworu etyloaminy w THF (2,0 Μ; 60 mmoli) dodaje się kwas octowy (200 pi) i miesza mieszaninę w 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod próżnią, a pozostałość filtruje przez żel krzemionkowy z acetonem. Otrzymane ciało stałe krystalizuje się z dichlorometanu/eteru otrzymując 3-etyloaminocyklopent-2-enon w postaci białych kryształów, t.topn. 136-136,5°C.
b) Do roztworu 3-etyloamino-cyklopent-2-enonu (500 mg, 4 mmole) w 4 ml THF i 1 ml DMF dodaje się wodorek sodu (12 mmoli). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 20 minut w temperaturze pokojowej dodaje się chloromrówczan metylu (6,15 pi, 8 mmoli). Po mieszaniu przez 15 minut, mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i zatęża pod próżnią. Pozostałość rozdziela się pomiędzy solankę i dichlorometan. Ekstrakty organiczne poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (30 g) stosując jako eluent dichlorometan/metanol (95:5 obj./obj.) i otrzymuje się ester metylowy kwasu etylo-(3-okso-cyklopent-1-enylo)-karbaminowego, który krystalizuje się z dichlorometanu/eteru, t.topn. 68-68,5°C.
c) Ester metylowy kwasu etylo-(3-okso-cyklopent-1-enylo)-karbaminowego (400 mg; 2,18 mmola) uwodornia się w metanolu przy pomocy Pd/C (10%, 80 mg) otrzymując (±)ester metylowy kwasu etylo((R,S)-3-okso-cyklopentylo)-karbaminowego w postaci żółtawego oleju.
d) Reakcję (±)estru metylowego kwasu etylo((R,S)-3-okso-cyklopentylo)-karbaminowego z m-toliloacetylenkiem litu wykonuje się jak w przykładzie I. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem eluentu heksan/aceton (5:1 obj./obj.), najpierw wymywa się tytułowy związek (±)ester metylowy kwasu etylo((1SR,3RS)-3-hydroksy-3-m-toliloetynylo-cyklopentylo)karbaminowego [Rf = 0,48 (TLC żel krzemionkowy heksan/octan etylu 1:1), HPLC-MS: 324,2 (M + Na)+], a następnie wymywa się (±)ester metylowy kwasu etylo-((1SR,3SR)-3-hydroksy-3-m- toliloetynylo-cyklopentylo)-karbaminowego [Rf = 0,39 (TLC żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 1:1), HPLC-MS: 324,2 (M + Na)+], oba w postaci bladożółtych olejów.

Claims (7)

1. Pochodna acetylenu o wzorze I w którym m równa się 0 lub 1 n równa się 0 lub 1 i
A oznacza grupę hydroksylową, X oznacza atom wodoru i Y oznacza atom wodoru, albo
A tworzy pojedyncze wiązanie z X lub Y:
R0 oznacza atom wodoru, grupę (C1-4)alkilową, (C1-4)alkoksylową, trilluorometylową, halogenową, cyjanową, nitrową, -COOR1, gdzie R1 oznacza grupę (C1-4)alkiIową lub -COR2, gdzie R2 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-4)alkilową, i
R oznacza grupę -COR3, -COOR3, -CONR4R5 lub -SO2R6, gdzie R3 oznacza grupę (C1-4)alkilową, (C3-7)cykloalkilową lub grupę fenylową, 2-pirydylową lub 2-tienylową, R4 i R5 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę (C1-4)alkilową i R6 oznacza grupę (C1-4)alkilową, (C3-7)cykloalkilową lub grupę fenylową,
PL 212 996 B1
R' oznacza atom wodoru lub grupę (C1-4)aIkiIową i R'' oznacza atom wodoru lub grupę (C1-4)alkilową, lub
R' i R'' łącznie tworzą grupę -CH2-(CH2)pgdzie p równa się 0, 1 lub 2, a w tym przypadku jeden z indeksów n i p jest różny od 0, pod warunkiem, że R0 nie oznacza atomu wodoru, grupy trifluorometylowej i metoksylowej gdy m równa się 1, n równa się 0, A oznacza grupę hydroksylową, X i Y oznaczają atomy wodoru, R oznacza grupę COOEt i R' i R'' łącznie tworzą grupę -(CH2)2-, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
2. Pochodna acetylenu według zaostrz. 1, którą jest ester metylowy kwasu (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-toliloetynylo-oktahydroindolo1-karboksylowego w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
3. Sposób wytwarzania pochodnej acetylenu o wzorze I, określonej w zastrz. 1, lub soli tej pochodnej,
a) w którym A oznacza grupę hydroksylową, polega na tym, że związek o wzorze II w którym m, n, R, R', R'' mają znaczenia podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III w którym R0 ma znaczenie podane w zastrz. 1, lub sposób wytwarzania pochodnej o wzorze I,
b) w którym A tworzy pojedyncze wiązanie z X lub z Y, polega na tym, że związek o wzorze I, w którym A oznacza grupę hydroksylową, poddaje się odwodnieniu, i uzyskuje się powstały związek o wzorze I w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
4. Pochodna acetylenu określona w zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub akceptowalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem, do stosowania jako farmaceutyk.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną acetylenu określoną w zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub akceptowalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem w połączeniu z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
6. Zastosowanie pochodnej acetylenu określonej w zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub akceptowalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem, do leczenia padaczki, niedokrwienia mózgu, niedokrwiennych chorób oczu, skurczy mięśni, ostrych, urazowych lub przewlekłych procesów zwyrodnieniowych układu nerwowego, jak choroby Parkinsona, otępienia starczego, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, stwardnienia rozsianego, schizofrenii, lęku, depresji, bólu. świądu, nadużywania leków, nadużywania alkoholu, nikotyny, zaburzeń spowodowanych używaniem kokainy.
7. Zastosowanie pochodnej acetylenu określonej w zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub akceptowalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia padaczki, niedokrwienia mózgu, niedokrwiennych chorób oczu, skurczy mięśni, ostrych, urazowych lub przewlekłych procesów zwyrodnieniowych układu nerwowego, jak choroby Parkinsona, otępienia starczego, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, stwardnienia rozsianego, schizofrenii, lęku, depresji, bólu, świądu, nadużywania leków, nadużywania alkoholu, nikotyny, zaburzeń spowodowanych używaniem kokainy.
PL368739A 2001-12-04 2002-12-03 Pochodna acetylenu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodna acetylenu i zastosowanie pochodnej acetylenu PL212996B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0128996.6A GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2001-12-04 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL368739A1 PL368739A1 (pl) 2005-04-04
PL212996B1 true PL212996B1 (pl) 2012-12-31

Family

ID=9926969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368739A PL212996B1 (pl) 2001-12-04 2002-12-03 Pochodna acetylenu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodna acetylenu i zastosowanie pochodnej acetylenu

Country Status (32)

Country Link
US (4) US7348353B2 (pl)
EP (1) EP1453512B8 (pl)
JP (2) JP4176020B2 (pl)
KR (2) KR100959204B1 (pl)
CN (2) CN100430059C (pl)
AR (2) AR037682A1 (pl)
AT (1) ATE327755T1 (pl)
AU (1) AU2002358585B2 (pl)
BR (1) BR0214666A (pl)
CA (1) CA2466560C (pl)
CO (1) CO5590929A2 (pl)
CY (1) CY1105460T1 (pl)
DE (1) DE60211944T2 (pl)
DK (1) DK1453512T3 (pl)
EC (1) ECSP045139A (pl)
EG (1) EG24936A (pl)
ES (1) ES2263842T3 (pl)
GB (1) GB0128996D0 (pl)
HK (1) HK1071510A1 (pl)
HU (1) HU229429B1 (pl)
IL (1) IL161990A0 (pl)
MX (1) MXPA04005456A (pl)
MY (1) MY137774A (pl)
NO (1) NO327005B1 (pl)
NZ (1) NZ533266A (pl)
PE (1) PE20030640A1 (pl)
PL (1) PL212996B1 (pl)
PT (1) PT1453512E (pl)
RU (1) RU2341515C2 (pl)
TW (1) TWI328578B (pl)
WO (1) WO2003047581A1 (pl)
ZA (1) ZA200403713B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508314D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508318D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0514296D0 (en) * 2005-07-12 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
MX2009002684A (es) * 2006-09-11 2009-06-05 Novartis Ag Derivados de acido nicotinico como moduladores de receptores de glutamato metabotropico.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
SG185293A1 (en) * 2007-10-12 2012-11-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2012254934B2 (en) * 2007-10-12 2013-10-17 Novartis Ag Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of Parkinson's disease
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009265760B2 (en) * 2008-06-30 2013-07-18 Novartis Ag Combinations comprising mGluR modulators for the treatment of parkinson's disease
MY151183A (en) * 2008-08-12 2014-04-30 Novartis Ag Processes for the preparation of 4-oxo-octahydro-indole-1-carbocyclic acid methyl ester and derivatives thereof
US8334287B2 (en) 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
EP2959902A1 (en) 2009-07-23 2015-12-30 Novartis AG Use of azabicycloalkyl derivatives for the treatment or prevention of ataxia
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
EP2490691A1 (en) 2009-10-20 2012-08-29 Novartis AG Use of 1h-quinazoline-2,4-diones
SG184458A1 (en) * 2010-04-30 2012-11-29 Novartis Ag Predictive markers useful in the treatment of fragile x syndrome (fxs)
KR20130098181A (ko) 2010-06-24 2013-09-04 노파르티스 아게 1ｈ-퀴나졸린-2,4-디온의 용도
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2655326A1 (en) * 2010-12-20 2013-10-30 Novartis AG 4- (hetero) aryl - ethynyl - octahydro - indole - 1 - carboxylic acid esters
WO2012101058A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Novartis Ag 4-tolyl-ethynyl-octahydro-indole-1-ester derivatives
CA2825142A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Novartis Ag Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
EP2685977A1 (en) 2011-03-18 2014-01-22 Novartis AG COMBINATIONS OF ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ACTIVATORS AND mGluR5 ANTAGONISTS FOR USE IN DOPAMINE INDUCED DYSKINESIA IN PARKINSON'S DISEASE
MX2014002693A (es) 2011-09-07 2014-06-04 Novartis Ag Uso de 1h-quinazolina-2,4-dionas para usarse en la prevencion o el tratamiento de epilepsia fotosensible.
WO2013131981A1 (en) 2012-03-08 2013-09-12 Novartis Ag Predictive markers useful in the diagnosis and treatment of fragile x syndrome (fxs)
GB201215033D0 (en) 2012-08-23 2012-10-10 Novartis Ag Diazepinone derivatives
WO2014111751A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic receptor agonists for the treatment of narcolepsy
MX2015009153A (es) 2013-01-15 2016-03-04 Novartis Ag Uso de agonistas del receptor nicotinico de acetilcolina alfa 7.
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
TN2015000498A1 (en) 2013-06-12 2017-04-06 Novartis Ag Modified release formulation
CN105669686B (zh) * 2014-11-19 2018-08-03 上海合全药业股份有限公司 一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法
WO2019025931A1 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Novartis Ag USE OF A MUSSEL FOR REDUCING THE USE OF COCAINE OR FOR PREVENTING A RECHUTE IN THE USE OF COCAINE
EP3661501A1 (en) 2017-07-31 2020-06-10 Novartis AG Use of mavoglurant in the reduction of alcohol use or in preventing relapse into alcohol use
BR112021014342A2 (pt) 2019-01-29 2021-09-21 Novartis Ag Uso de um antagonista mglur5 para tratar tolerância a analgésico opioide
MX2023000664A (es) 2020-07-17 2023-02-27 Novartis Ag Uso de antagonistas de mglur5.
WO2022123482A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Novartis Ag Use of mglur5 antagonists for treating amphetamine addiction
CA3204360A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Novartis Ag Use of mglur5 antagonists for treating gambling disorder

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2741009A1 (de) * 1976-09-22 1978-03-23 Sandoz Ag 4-styryl-4-indolinol-derivate, ihre verwendung und herstellung
DE2802833A1 (de) 1978-01-23 1979-07-26 Sandoz Ag 4-styryl-4-indolinol-derivate, ihre verwendung und herstellung
US5264456A (en) 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5284957A (en) 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
DE69634822T2 (de) 1995-08-22 2006-04-27 Japan Tobacco Inc. Amid-verbindungen und ihre anwendung
AU3102697A (en) 1996-06-19 1998-01-07 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
DE69915472T2 (de) 1998-06-04 2004-08-19 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Phenylacetylenderivate und bakterizide für landwirtschaft und gartenbau
PT1117403E (pt) 1998-10-02 2004-04-30 Sibia Neurosciences Inc Antagonistas de mglurs para o tratamento da dor e ansiedade
DE60032905T2 (de) 1999-07-06 2007-10-18 Eli Lilly And Co., Indianapolis Selektive iglur5 rezeptorantagonisten zur behandlung der migräne
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
NZ526003A (en) 2000-10-20 2005-09-30 Biocryst Pharm Inc Biaryl compounds as serine protease inhibitors
IL155999A0 (en) 2000-12-04 2003-12-23 Hoffmann La Roche Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
GB0103045D0 (en) * 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
US7138404B2 (en) 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
HUP0402344A2 (hu) 2001-12-04 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Helyettesített 2-amino-cikloalkán-karboxamidok, felhasználásuk cisztein-proteáz-inhibitorként, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TW200303309A (en) 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2263842T3 (es) 2006-12-16
PL368739A1 (pl) 2005-04-04
CO5590929A2 (es) 2005-12-30
JP2005514381A (ja) 2005-05-19
PT1453512E (pt) 2006-10-31
US20080146647A1 (en) 2008-06-19
CN1592623A (zh) 2005-03-09
CA2466560C (en) 2010-07-27
CN101366714B (zh) 2014-09-17
AR088921A2 (es) 2014-07-16
EP1453512B1 (en) 2006-05-31
DE60211944D1 (de) 2006-07-06
MY137774A (en) 2009-03-31
US20130331568A1 (en) 2013-12-12
JP2008303226A (ja) 2008-12-18
DE60211944T2 (de) 2007-05-16
AR037682A1 (es) 2004-12-01
ECSP045139A (es) 2004-07-23
HUP0402191A3 (en) 2010-03-29
AU2002358585B2 (en) 2006-01-19
RU2341515C2 (ru) 2008-12-20
US20050065191A1 (en) 2005-03-24
DK1453512T3 (da) 2006-08-28
MXPA04005456A (es) 2004-10-11
CA2466560A1 (en) 2003-06-12
US7348353B2 (en) 2008-03-25
JP5036648B2 (ja) 2012-09-26
KR20100020044A (ko) 2010-02-19
HU229429B1 (en) 2013-12-30
WO2003047581A1 (en) 2003-06-12
IL161990A0 (en) 2005-11-20
NO327005B1 (no) 2009-04-06
KR20050044657A (ko) 2005-05-12
US20120010263A1 (en) 2012-01-12
US8536229B2 (en) 2013-09-17
JP4176020B2 (ja) 2008-11-05
HK1071510A1 (en) 2005-07-22
BR0214666A (pt) 2004-11-03
GB0128996D0 (en) 2002-01-23
AU2002358585A1 (en) 2003-06-17
TW200304910A (en) 2003-10-16
ZA200403713B (en) 2005-10-26
ATE327755T1 (de) 2006-06-15
HUP0402191A2 (hu) 2005-02-28
CY1105460T1 (el) 2010-04-28
RU2004120781A (ru) 2006-01-10
EP1453512B8 (en) 2006-07-19
CN101366714A (zh) 2009-02-18
NZ533266A (en) 2005-02-25
KR100959204B1 (ko) 2010-05-19
PE20030640A1 (es) 2003-09-12
KR100980901B1 (ko) 2010-09-07
EG24936A (en) 2011-01-11
CN100430059C (zh) 2008-11-05
TWI328578B (en) 2010-08-11
EP1453512A1 (en) 2004-09-08
NO20042673L (no) 2004-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212996B1 (pl) Pochodna acetylenu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodna acetylenu i zastosowanie pochodnej acetylenu
KR100586349B1 (ko) 아릴술폰아미드 및 그의 유사체, 및 신경 변성 질병 치료에있어서 그의 용도
US5532372A (en) Imide derivatives, and their production and use
EP0672031B1 (en) Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
US5866562A (en) Ring-bridged bis-quinolines
CA1336602C (en) Substituted quinolylmethoxy anilines
JP4322685B2 (ja) イソキノリン誘導体
KR100546534B1 (ko) 아릴술폰아미드 및 그의 동족체, 및 신경 변성 질병 치료에 있어서 그의 용도
JPH0130821B2 (pl)
JPH1180098A (ja) アミン誘導体、その製造法および剤
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
US6846832B2 (en) 2,3-dihydro-isoindol-1-one derivatives
KR100855618B1 (ko) Ｍａｏ-ｂ 억제제
JP3908798B2 (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
JPH10273469A (ja) ２環性キノン誘導体、製造法および剤
JP2003113147A (ja) アミン誘導体、その製造法および剤

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification