KR20130098181A - 1ｈ-퀴나졸린-2,4-디온의 용도 - Google Patents

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KR20130098181A KR1020127033418A KR20127033418A KR20130098181A KR 20130098181 A KR20130098181 A KR 20130098181A KR 1020127033418 A KR1020127033418 A KR 1020127033418A KR 20127033418 A KR20127033418 A KR 20127033418A KR 20130098181 A KR20130098181 A KR 20130098181A
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한스 오. 칼크만
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 경직의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 경쟁적 AMPA 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다.

Description

1Ｈ-퀴나졸린-2,4-디온의 용도 {USE OF 1H-QUINAZOLINE-2,4-DIONES}
본 발명은 구체적으로 경직 및 관련 상태의 치료를 위한 및 근이완제로서의 1H-퀴나졸린-2,4-디온, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물의 신규 제약 용도에 관한 것이다.
경직은 하나 이상의 근육군의 지속적인 불수의 수축과 관련된 장애이다. 여러 병리학적 상태는 경직, 예컨대 허혈성 또는 외상성 척수 손상, 뇌 외상, 다발성 경화증, 뇌성 마비 또는 파킨슨병을 유도할 수 있다. 이들 상태는 공통 분모로서, α-운동뉴런 활성 증대에 의해 야기되는 말초 근긴장도 증가를 갖는다. 경직의 병리생리학적 근거가 완전히 이해되지는 않지만, 이러한 과장된 운동뉴런 활성에 대해 공통적으로 제안된 메카니즘은 다음을 포함한다: 1) 1차 구심성 활성의 증가, 2) 하행 억제의 손실, 3) 분절된 억제성 개재뉴런의 손실. 근긴장도에서의 변화는 아마도 망상척수로부터의 자극 균형 및 척수의 운동 및 개재뉴런 회로로의 기타 하행 경로에서의 변화, 및 무손상 피질척수계의 부재로부터 생성된다. 척수 운동 기관으로의 하행 긴장성 또는 위상성 흥분성 및 억제성 자극의 손실, 흥분성 및 억제성 대조군의 분절된 균형에서의 변화, 탈신경 과민반응 및 뉴런의 발아가 관찰될 수 있다. 경직이 확립되면, 만성적으로 단축되는 근육은 물리적 변화, 예컨대 추가로 근경직에 기여하는 단축 및 수축을 발생시킬 수 있다. 경직에 대한 현재 이용가능한 치료는, 예를 들어 물리적 및 직업적 치료, 경구 의약, 경막내 바클로펜 요법 ITB, 화학적 탈신경 및 수술 치료를 포함한다. 일부 경우에서 유용하더라도, 이들 방법은 환자 치료에 보편적으로 성공적인 것은 아니다. 예를 들어, 환자 증상 또는 불편에서의 개선 정도는 미미하거나 또는 쇠약하게 하는 부작용을 수반할 수 있다. 대안적으로 및/또는 추가로, 상기 치료는 통증성이거나, 침습성이거나, 장기 회복 시간을 포함하거나 또는 다르게는 환자에게 외상성일 수 있다.
현재 이용가능한 일부 경구 의약의 간단한 개요는 하기와 같다.
경구 의약
현재 사용가능한 일부 경구 의약의 예는 바클로펜 (리오레살(Lioresal)®), 벤조디아제핀 (발륨(Valium)® 및 클로노핀(Klonopin)®), 단트롤렌 나트륨 (단트륨(Dantrium)®), 이미다졸린 (클로니딘 및 티자니딘), 가바펜틴, 팜프리딘(Fampridine)® 및 보툴리눔 독소를 포함한다. 환자 편의성을 감소시키면서도 이들 의약을 서로 조합하거나 또는 다른 기술과 조합하여 사용하는 것이 효능을 위해 종종 필요하다.
또한, 이들 약물의 일부 또는 전부는 환자에서 수많은 부작용, 예를 들어 졸림 또는 진정, 위약감, 설사, 근긴장도 감소, 혼돈, 피로, 오심, 어지럼증 또는 균형 문제, 간 문제, 간질 환자의 발작 제어에서의 어려움 증가, 다른 의약의 혈압-저하 효과 증가, 발작, 구강 건조, 중독, 환각, 인지 장애, 기억 장애, 반동 경직, 둔함, 행동 문제, 힘의 손실, 및 약물 남용의 위험이 있는 알콜 또는 다른 CNS 억제제와의 부가 효과를 일으킨다는 것을 발견하였다.
이들 의약의 효능은 부작용의 유형 및 중증도가 그러한 것처럼 환자에 따라 상이하다. 따라서, 종래의 경직 의약의 상기 단점의 일부 또는 전부를 일으키지는 않는, 경직의 치료 및 완화를 위한 대안적 또는 개선된 작용제에 대한 요구가 존재한다.
경직에 대한 보다 최근 이론에서, 활성화된 척수 성상세포 및 소교세포는 운동뉴런 과흥분에 기여하는 것으로 여겨진다. 뇌 및 척수에서의 저산소증 또는 외상성 세포 손상, 또는 다발성 경화증의 자가면역 과정은 척수 성상세포 및 소교세포를 활성화시킨다. 신경교 세포는 효과적인 흡수 시스템에 의해 낮은 글루타메이트 수준을 지속하는데 주요 역할을 하지만; 그러나 글루타메이트 수송체의 발현이 활성화된 신경교에서는 감소된다 (문헌 [Hu et al., 2000, Neuroimmunomodulation 7, 153-159]). 성상세포에서 AMPA 수용체의 활성화는 글루타메이트의 방출을 일으키고, 이에 따라 운동뉴런 및 신경교 사이에 양성 피드백 과정을 유도한다 (문헌 [De Leo et al., 2006, Pain 122, 17-21]에 의해 검토됨). 래트에서의 허혈성 하반신마비는 척수 성상세포에서의 iGluR1 AMPA 수용체 발현을 특이적으로 증가시켰다. 안티센스-RNA의 경막내 적용에 의한 상기 AMPA 수용체의 선택적 하향조절은 경직 및 강직의 강력한 감소를 야기하였다. 경쟁적 AMPA 길항제이고 경직의 억제를 생성하는 것으로 보이는 테잠파넬 (문헌 [Hefferan et al., 2007, J Neurosci 27, 11179-11191])은 경막내 주사를 통해 환자에게 투여되어야 한다. 불행하게도, 테잠파넬을 비롯한 현재의 경쟁적 AMPA 길항제 중 어느 것도 경구로 생체이용가능하지 않다. AMPA 수용체에서의 고친화도를 위해 요구되는 특성이 경구 생체이용률을 위해 요구되는 특성과 반대라는 것은 잘 이해된다. 따라서, 우수한 효능 및 안전성 프로파일을 동시에 달성하는 한편, 추가의 개선된 약동학적 프로파일을 갖는 경직의 치료를 위한 치료제를 개발하기 위한 계속적인 요구가 존재한다. 특히, 개선된 생체이용률을 갖는 경직의 치료를 위한 약제의 제공은 치료적 이점이 있다. 경구 생체이용률은 생물활성 화합물의 치료 용도를 제한하는 중요한 인자이다. 따라서, 개선된 생체이용률을 갖는 경직의 치료를 위한 치료제를 제공하는 것이 유리할 것이다.
본 발명의 제1 측면은 경직의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 방법에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 히드록시, C1-C6알콕시 또는 C5-C6시클로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6알킬; 히드록시, C1-C6알콕시 또는 C5-C6시클로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C5-C6시클로알킬이거나; 또는
R1은
Figure pct00002
이고;
R3은 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬이다.
본 발명의 제2 측면은 경직의 치료, 예방 또는 진행 지연의 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제3 측면은 경직의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제4 측면은 경직의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 경직의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제5 측면은 경직의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제6 측면은 경직의 치료, 예방 또는 진행의 지연을 위한 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온에 관한 것이다.
본 발명은 경직의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 히드록시, C1-C6알콕시 또는 C5-C6시클로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6알킬; 히드록시, C1-C6알콕시 또는 C5-C6시클로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C5-C6시클로알킬이거나; 또는
R1은
Figure pct00004
이고;
R3은 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬이다.
화학식 I의 화합물은 경쟁적 AMPA 길항제이다. 알로스테릭 (비-경쟁적) 길항제가 AMPA 수용체의 극복할 수 없는 차단을 제공하여, 잠재적으로 시냅스에서 임의의 AMPA 수용체-매개 신경전달을 방지한다는 것은 잘 이해된다. 반대로, 시냅스에서의 고농도의 글루타메이트는 (비록 효능이 더 낮기는 하지만) 경쟁적 AMPA 길항제의 존재 하에 시냅스 후 막을 여전히 활성화시킬 수 있다. 따라서, 경쟁적 AMPA 길항제는, 이들이 신경전달을 완전히 차단하지는 않지만, 대신에 일부 신경계 질환, 예를 들어 간질에서 관찰되는 과도한 글루타메이트 신호전달을 감소시키기 때문에, 개선된 안전성 프로파일을 나타낼 수 있다.
화학식 I의 화합물은 활성화된 성상세포로부터의 AMPA-유도된 글루타메이트 방출을 차단할 뿐만 아니라, 또한 경구 투여 후에는 경직을 억제한다.
화학식 I의 본 발명의 화합물은 경쟁적 AMPA 길항제 수용체 억제제라는 장점 이외에도, 선택적인 경쟁적 AMPA 길항제인 장점도 나타낸다. 또한, 화학식 I의 본 발명의 화합물은 혈뇌 장벽을 투과할 수 있고, 경구 투여 형태로 제제화될 수 있다.
본 명세서에서, 특별히 다른 정의가 제시되지 않는다면 하기 정의가 적용될 것이다:
별표 (*)로 표시된 결합은 분자의 나머지에 대한 결합 지점을 나타낸다.
용어 "치료"는 경직 및 관련 상태를 앓는 환자에게 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 함유하는 의약을 투여 또는 적용하는 것을 의미하도록 의도된다.
용어 "예방"은 경직 및 관련 상태의 발병을 예방하기 위해 환자에게 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 함유하는 의약을 투여 또는 적용, 예를 들어 척수 손상 직후에 의약을 투여 또는 적용하는 것을 의미하도록 의도된다.
용어 "진행 지연"은 경직 및 관련 상태의 진행을 늦추기 위해 환자에게 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 함유하는 의약을 투여 또는 적용하는 것을 의미하도록 의도된다.
"C1-C6알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기; 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실을 나타내며, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이 특히 바람직하다.
"C5-C6시클로알킬"은 시클로펜틸 또는 시클로헥실; 바람직하게는 시클로펜틸을 나타낸다.
"알콕시", "시클로알콕시", "알콕시알킬" 및 "플루오로알킬"의 각 알킬/시클로알킬-부분은 "알킬"/"시클로알킬"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
"C1-C3플루오로알킬"은 바람직하게는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸을 나타낸다.
방법의 임의의 논의 또는 활성 성분에 대한 언급은 상기 활성 성분을 유리 형태 및 제약상 허용되는 염의 형태로 포함한다는 것이 이해될 것이다. 활성 성분이, 예를 들어 1개 이상의 염기성 중심을 갖는 경우, 이는 산 부가염을 형성할 수 있다. 활성 성분이, 예를 들어 1개 이상의 산성 중심 (예를 들어, COOH)을 갖는 경우, 이는 염기와의 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물의 형태로 사용될 수 있거나, 또는 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
"제약상 허용되는 염"은, 비독성이거나, 생물학적으로 허용되거나, 달리 생물학적으로 바람직한, 화학식 I로 나타내어진 화합물의 유리 염기/유리 산의 염을 의미하도록 의도된다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 약리학적으로 효과적이고, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합하다. 이러한 염은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002]).
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은 유리 형태로 사용된다. 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온 및 그의 제조법은 WO 2006/108591로부터 공지되어 있거나, 또는 상기 참고문헌과 유사하게 제조될 수 있다. WO 2006/108591은 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물에 존재할 수 있는 비대칭 탄소 원자(들) 때문에, 상기 화합물은 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물의 형태로, 예를 들어 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물은 R1이 히드록시, C1-C6알콕시 또는 C5-C6시클로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6알킬이고; R2가 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬인 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물은
R1이
Figure pct00005
이고;
R3이 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬이고; R2가 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬인
화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물은
R1이
Figure pct00006
이고;
R4가 수소 또는 C1-C6알킬이고; n이 1 또는 2이고; R2가 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬인
화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은
A-1: N-[6-(1-히드록시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-2: N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-3: N-[6-(1-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-4: N-[6-(1-이소프로폭시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-5: N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-6: N-[2,4-디옥소-6-(1-프로폭시-프로필)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-7: N-[6-(1-이소프로폭시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-8: N-[7-디플루오로메틸-6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-9: N-[2,4-디옥소-6-(1-프로폭시-에틸)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-10: N-[6-(1-부톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-11: N-[6-(1-이소부톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-12: N-[6-(1-메톡시-부틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-13: N-[6-(1-에톡시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-14: N-[6-(1-시클로펜틸옥시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-15: N-[6-(1-히드록시-부틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-16: N-[6-(1-메톡시-2-메틸-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-17: N-[6-(3-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-18: N-[6-(1-히드록시-3-메톡시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-19: N-[6-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
B-1: N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-피란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
B-2: N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
B-3: N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-3-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-1: N-{7-이소프로필-6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드;
C-2: N-[6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-3: N-[7-플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-4: N-{6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드;
C-5: N-[6-(2-히드록시-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-6: N-[7-에틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-7: N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-8: N-[7-이소프로필-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-9: N-[7-디플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-10: N-[7-디플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-11: N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-12: N-[7-에틸-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-13: N-[7-플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-14: N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-15: N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-16: N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-17: N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드; 및
C-18: N-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
구체적으로 예시된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 예를 들어 WO 2006/108591에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은 화합물 A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-8, A-9, A-10, A-11, A-12, A-13, A-14, A-15, A-16, A-17, A-18 및 A-19로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은 화합물 B-1, B-2 및 B-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은 화합물 C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11, C-12, C-13, C-14, C-15, C-16, C-17 및 C-18로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 유리한 화합물, 즉 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하고, 혈뇌 장벽을 투과해야 하며, 충분히 대사적으로 안정성이어야 하고, 바람직한 약동학적 특성을 보유해야 한다.
우수한 생체이용률을 갖는 바람직한 화합물은 화합물: A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-13, A-14, A-15, A-18, B-2, B-3, C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11, C-12, C-15, C-16, C-17 및 C-18로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온이다.
우수한 생체이용률을 갖는 보다 바람직한 화합물은 화합물: A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-7, A-15, B-2, B-3, C-1, C-2, C-3, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11, C-12, C-15, C-17 및 C-18로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온이다.
우수한 생체이용률을 갖는 보다 더 바람직한 화합물은 화합물: A-2, A-3, A-4, A-5, B-2, C-2, C-3, C-7, C-9, C-10, C-11, C-15 및 C-18로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온이다.
우수한 생체이용률을 갖는 가장 바람직한 화합물은 화합물: A-2, A-5, B-2, C-7, C-9 및 C-11로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온이다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 본 발명에서 사용되는 화합물로 생체내 전환되는 화합물에 관한 것이다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 특히, 예를 들어 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985]; [Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)], 및 ["The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", 2nd Edition, R B Silverman (particularly Chapter 8, pages 497 to 557), Elsevier Academic Press, 2004]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 혈중 가수분해에 의해 모 화합물로 생체내 변형되는 화합물을 나타낸다.
따라서, 전구약물은 그의 가역적 유도체로 변형된 관능기를 갖는 약물을 포함한다. 전형적으로, 이러한 전구약물은 가수분해에 의해 활성 약물로 변형된다. 그 예로서 하기를 언급할 수 있다:
관능기 가역적 유도체
카르복실산 에스테르, 예를 들어 알킬 에스테르 포함
알콜 에스테르, 예를 들어 술페이트 및 포스페이트 뿐만 아니라 카르복실산 에스테르 포함
아민 아미드, 카르바메이트, 이민, 엔아민
카르보닐 (알데히드, 케톤) 이민, 옥심, 아세탈/케탈, 에놀 에스테르, 옥사졸리딘 및 티아조옥솔리딘
전구약물은 또한 산화 또는 환원 반응에 의해 활성 약물로 전환가능한 화합물을 포함한다. 예로서 하기를 언급할 수 있다:
산화적 활성화
N- 및 O- 탈알킬화
산화적 탈아미노화
N-산화
에폭시화
환원적 활성화
아조 환원
술폭시드 환원
디술피드 환원
생체환원적 알킬화
니트로 환원.
각각의 상기 기재된 반응 및/또는 반응 단계는, AMPA-억제제 또는 그의 전구약물을 제조하는 방법에서 개별적으로 또는 조합하여 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명이 용매화 형태 및 비용매화 형태를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)의 하나 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 전구약물은 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하고, 모 화합물 (또는 생체내에서 AMPA 수용체 길항제로서 작용하는 화합물인 활성 성분)로 변형되어야 하며, 상기 모 화합물은 충분히 대사적으로 안정성이어야 하고, 바람직한 약동학적 특성을 보유해야 한다.
본 발명의 추가의 바람직한 전구약물은, 약물로서 투여되는 경우에서의 생체이용률에 필적하는 모 화합물의 경구 생체이용률을 유도한다.
본 발명의 추가의 바람직한 전구약물은 약물로서 투여되는 경우에 모 화합물과 비교하여 증가된 경구 생체이용률을 나타낸다. 경구 생체이용률은 하기의 상이한 방식으로 그 자체로 분명해질 수 있다: (i) 모 화합물이 경구 투여 시 덜 효과적인 경우에, 생물학적 효과가 경구 투여 후에 달성될 수 있음, (ii) 경구 투여 시 보다 빠른 작용 개시, (iii) 동일한 효과를 달성하기 위해 더 낮은 용량이 요구됨, (iv) 동일한 용량에 의해 더 높은 효과가 달성됨, 또는 (v) 동일한 용량에서의 지속성 작용.
본 발명의 추가의 바람직한 전구약물은, 생체내에서 AMPA 수용체에 강력하게 결합하는 한편, 다른 수용체에 대해서는 거의 친화성을 나타내지 않는 모 화합물로 변형된다.
본 발명의 추가의 전구약물은 - 활성 성분이 중추 신경계에서의 수용체에 대해 표적화되는 경우에 - 혈뇌 장벽을 자유롭게 가로지르는 모 화합물로 변형된다.
본 발명의 추가의 전구약물은 - 활성 성분이 말초 신경계에서의 수용체에 대해 선택적으로 표적화되는 경우에 - 혈뇌 장벽을 가로지르지 않는 모 화합물로 변형된다.
전구약물, 모 화합물 및 방출된 전구-모이어티는 비-독성이어야 하며, 부작용을 거의 나타내지 않아야 한다.
추가로, 본 발명의 이상적인 전구약물은 안정성이고 비-흡습성이며 용이하게 제제화되는 물리적 형태로 존재할 수 있을 것이다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물의 더 높은 경구 생체이용률은, 생체이용률이 낮은 화합물과 관련하여 하기의 유익한 효과를 초래할 수 있다: (i) 경구 투여 후에 증진된 생물학적 효과가 달성될 수 있음; (ii) 경구 투여 후에 보다 빠른 작용의 개시가 관찰될 수 있음; (iii) 동일한 효과를 달성하기 위해 더 낮은 용량이 요구될 수 있음; (iv) 동일한 용량에 의해 더 높은 효과가 달성될 수 있음; 또는 (v) 동일한 용량에서 지속성 작용이 관찰될 수 있음.
바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은, 생체내에서 시험되는 경우에 AMPA 수용체에 강력하게 결합하는 한편, 다른 수용체에 대해서는 거의 친화성을 나타내지 않는다.
본 명세서에서, 특별히 다른 정의가 제시되지 않는다면, 하기 정의가 적용될 것이다.
용어 "경직"은 단독 상태로서의 경직 또는 추가의 상태, 예를 들어 간질, MS, 뇌성 마비, 척수 손상, 후천성 뇌 손상, 예컨대 졸중 및 비 신경계 질환, 예컨대 암과 연관된 경직을 포함한다. 예를 들어, 경직은 MS와 연관된 경직을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 또는 비-인간을 지칭하며, 바람직하게는 인간, 특히 경직으로 진단된 환자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 질환을 앓는 대상체, 예를 들어 질환으로 진단된 환자에게 이점, 예컨대 대상체의 상태 (예를 들어, 하나 이상의 징후)에서의 개선, 질환의 진행에서의 지연 등을 부여하는 임의의 치료 유형을 지칭한다.
용어 "예방"은 경직 및 관련 상태의 발병을 예방하기 위해 환자에게 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 함유하는 의약을 투여 또는 적용, 예를 들어 척수 손상 직후에 의약을 투여 또는 적용하는 것을 의미하도록 의도된다.
용어 "진행 지연"은 경직 및 관련 상태의 진행을 늦추기 위해 환자에게 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 함유하는 의약을 투여 또는 적용하는 것을 의미하도록 의도된다.
경직은 다양한 사람들에 의해 다양한 정도, 근육 및 중증도로 경험된다. 경직의 중증도는 각종 수단, 예를 들어, 주관적인 보고 결과, 수동적 근운동에 대한 근저항의 측정, 예를 들어, 애쉬워스 스케일(Ashworth Scale) (AS), 변형 애쉬워스 스케일 (MAS) 및 타르디유 스케일(Tardieu Scale), 능동적 근운동에 대한 근저항의 측정, 도보 거리의 속도, 전자식 도보 분석 및/또는 전자식 보행 분석을 이용하여 측정될 수 있다. 애쉬워스 스케일은, 예를 들어, 1 내지 5의 규모로 경직을 등급화한다: 1) 근긴장도에서의 증가 없음; 2) 해당 부위가 움직이는 경우에 굴곡 또는 신전에 있어서 캐치(catch)를 제공하는 약간의 증가; 3) 해당 부위가 용이하게 굴곡된 후에만 긴장도에서의 더 뚜렷한 증가; 4) 긴장도에서의 상당한 증가; 및 5) 수동적 운동이 어렵고, 발병된 부위가 굴곡 또는 신장 시에 강직됨. 고관절 굴곡근, 내전근, 내회전근, 슬건, 비복근에서의 경직이 통상적으로 평가된다. 애쉬워스 스케일은, 큰 부분에서 단순성 및 재생가능한 방법이기 때문에, 가장 폭넓게 사용되는 경직 측정 방법 중 하나이다.
전형적으로, 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 치료 이점을 제공하기에 충분한, 예를 들어 경직의 치료, 예방 또는 진행 지연에 충분한 약물의 양 (예를 들어, 상기 양은 증상의 완화를 제공하고, 예를 들어 발작의 횟수 및 중증도를 감소시킴)을 지칭한다.
상기 언급된 징후 (상태 및 장애)에 대한 적절한 투여량은, 예를 들어 사용된 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료될 상태의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 동물에서의 만족할만한 결과는 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 30 mg, 예를 들어 1 kg 당 10 mg의 1일 투여량에서 얻어지는 것으로 나타난다. 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서, 지시된 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 400 mg, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg 범위의 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온이며, 이는 예를 들어 1일 4회까지의 분할 용량으로 편리하게 투여된다.
본 발명에 따라 사용하기 위해, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은 단일 활성제로서, 또는 다른 활성제와의 조합물로, 임의의 통상적인 방식으로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 음용 용액의 형태로; 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로; 정맥내로, 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액의 형태로; 또는 경피로, 예를 들어 패치의 형태로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 투여 방식은, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 음용 용액 형태로의 경구 투여이다.
한 실시양태에서, 투여 방식은, 예를 들어 좌제 형태로의 직장 투여이다.
한 실시양태에서, 투여 방식은, 예를 들어 패치 형태로의 경피 투여이다.
한 바람직한 실시양태에서, 투여 방식은 경구 투여이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 하나 이상의 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 경직의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적 방식으로 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 약 2.5 내지 약 250 mg, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 200 mg, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 100 mg, 보다 더 바람직하게는 약 2.5 내지 약 50 mg, 보다 더 바람직하게는 약 2.5 내지 약 25 mg의 하나 이상의 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 유효 용량의 제약 활성 성분을 단독으로 또는 상당량의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물 (인간 및 동물)에 대한 경장 투여, 예컨대 경구 또는 직장 투여용, 또는 비경구 투여, 예컨대 근육내, 정맥내, 비강 또는 경피 투여용 조성물이다. 활성 성분의 용량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 개체의 약동학적 데이터, 치료할 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다.
제약 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%, 바람직하게는 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제화 방법으로 제조된다. 이러한 방법은 WO 2005/079802, WO 2003/047581, WO 2004/000316, WO 2005/044265, WO 2005/044266, WO 2005/044267, WO 2006/114262 및 WO 2007/071358에 예시되어 있다.
경피용 조성물은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1st Edition, Springer]에 기재되어 있다.
경직 및 관련 상태의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 효능은 임의의 적합한 시험관내 또는 생체내 시험 절차에 의해 증명될 수 있다. 예를 들어, 상기 효능은 하기 절차를 이용하여 증명될 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 생체이용률
본 발명의 화합물의 경구 생체이용률은, 화합물이 경구 투여되고 생물학적 효과가 관찰되는, 일반적으로 공지된 임의의 시험을 이용하여 증명될 수 있다.
경직의 치료에서 본 발명의 화합물의 경구 생체이용률은 화합물이 경구로 생체이용가능하고 혈뇌 장벽을 투과하여 표적 수용체에 결합하는 것을 증명하는 최대 전기쇼크 시험(Maximal Electroshock test)에 의해 추가로 정량화될 수 있다.
경구 생체이용률은 청각원성 마우스 시험 (문헌 [Audiogenic seizures, R.L. Collins; Chapter 14, pages: 347-372. In: Experimental Models of Epilepsy; By: Pupura, Penry, Tower, Woodbury, Walter, Raven Press, New York, 1972. Standard Book Number: 0-911216-26-X]) 및/또는 MES 시험을 이용하여 시험하였다. MES 시험이 이용된 경우 (하기 기재된 바와 같음), 결과를 하기 표 1에 제시하였다.
표 1: 뮤린 최대 전기 쇼크 시험에서 모 화합물 및 전구약물의 생체내 활성
본 발명의 화합물을, 문헌 [Schmutz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1990, 342, 61-66]에 상세하게 기재된 최대 전기쇼크 시험 (MES 시험)을 이용하여 OF1 마우스에서 시험하였다. 요약하면, 측두 전극을 통해 전기적 전류를 통과시킴으로써 (50 Hz, 18 mA, 0.2s), 뒷다리의 전신성 긴장성-간대성 경련을 유도하였다. 비히클에 의해 처리된 마우스는 평균 발작 지속기간 12 내지 14s를 나타내었다. 30 mg/kg의 카르바마제핀을 양성 대조군으로 사용하였으며; 발작의 지속시간이 단지 3초 이하로만 지속되는 경우에, 마우스를 화합물에 의해 보호된 것으로서 분류하였다. 5마리의 마우스를 각 처리 조건에 대해 사용하였으며, 보호된 마우스의 백분율을 판독치로서 이용하였다 (즉, 화합물은 0%, 20%, 40%, 60%, 80% 또는 100% 보호를 제공할 수 있음). 경련 유도 1시간 전에 (즉, "사전 처리 시간 -1h"), 본 발명의 화합물을 50 mg/kg (p.o.)의 용량으로 제공하였다.
ED50 값 (ED: 유효 용량)을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism, v4.02)을 이용하여 계산하였다.
쇼크 적용 15s 후, 화합물의 혈액 노출을 측정하기 위해 마우스 혈액을 수집하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
<표 1>
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
상기 데이터는 본 발명에서 사용하기 위한 화합물이 비교예 (본 발명에 따른 것이 아님)에 비해 유익한 경구 생체이용률을 나타낸다는 것을 보여준다.
경직에 대한 동물 모델
성상세포는 파파인(Papain) 절개 시스템을 이용하여, 출생 후 0 내지 1일의 래트 새끼의 허리 척수로부터 단리할 수 있다. 그 후에, 상기 세포를 10% 소 태아 혈청과 함께 공급된 DMEM으로 배양할 수 있다. 성상세포를 정제하기 위해, 기계식 진탕을 이용할 수 있고, 전면성장시까지 매 3일마다 새로운 DMEM-10% FCS를 세포에 재공급하고, 이어서 24-웰 플레이트로 옮겼다. 방출 실험의 당일에, 배지를 인공 CSF 300 μl/웰로 대체할 수 있다 (95% O2 / 5% CO2로 버블링시킴; pH를 7.3으로 조정함). 인큐베이터에서 10분 후에, 다양한 농도의 AMPA 길항제의 존재 또는 부재 하에 AMPA (1, 10 또는 30 μl)로 상기 세포를 자극할 수 있다. 샘플을 HPLC에 의해 글루타메이트에 대해 분석할 수 있다.
래트에서, 인간 H-반사와 유사한 반사 반응은 경골 신경의 저강도 전기 자극에 의해 도출될 수 있다. 상기 저강도 전기 자극은 허리 척수를 통한 단시냅스 반사를 통하여 척추 α-운동뉴런의 흥분을 야기하는 일차 근육 방추 구심을 활성화한다. 운동뉴런의 흥분을 근전도 (EMG)에서의 증가로서 정량화하였다. H-반사 진폭의 감소는 항-경련 활성을 위한 판독이다. H-반사의 기록을 위해, 래트를 펜토바르비탈로 마취시키고, 왼쪽 뒷다리에서 경골 신경을 제외한 모든 신경으로부터 신경을 제거하였다. 경골 신경을 노출시키고, 자극 (단일 방형파 쇼크, 반사 역치 1.4 내지 1.6배에서 지속시간 0.2 ms)을 위해 양극 백금 전극 상에 탑재하였다. EMG 기록은 족척근으로부터 한 쌍의 피부 클립 표면 전극을 이용하여 이루어졌다.
1H-퀴나졸린-2,4-디온을 함유하는 제약 조성물의 투여 후에 경직을 정량화하기 위한 인간 방법으로 경직은 다양한 방법으로 평가될 수 있다. 평가는 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 함유하는 제약 조성물의 투여 후에 특정한 시점에 행해질 수 있다. 경직은 하기에 기재된 바와 같이 평가되고 측정될 수 있다.
임상 검사
임상 검사에 의해, 강도 및 반사를 둘 다 이 시험에서 평가할 수 있다. 임상의는 환자를 안심시킨 다음, 관절을 그의 전체 운동 범위에 걸쳐 다양한 속도로 움직였다. 경련성 근육은 "경련성 캐치"를 갖거나, "접칼" 현상을 나타내거나, 또는 둘 다일 수 있다. 경련을 갖는 환자가 활동, 예컨대 도보, 개방 컵으로부터의 음용, 및 한 위치에서 또 다른 위치로의 이동을 수행하는 것을 관찰하는 것은 종종 가치있는 정보를 산출한다. 임상 검사는 또한 심부건 반사의 평가를 포함한다. 이러한 반사를 시험하는 가장 일반적으로 사용되는 방법은 탭핑(tapping) 기술이다. 환자가 실험 테이블에 앉고 그 또는 그녀의 다리가 자유롭게 내려지게 하면서, 실험자는 무릎 아래 (슬개 반사를 시험함), 먼저 한쪽 다리 및 이어서 다른쪽 다리에 부드럽게 그러나 단호하게 태핑하였다. 반응은 두 다리에서 동일한 것이어야 한다. 유사한 기술을 이용하여 아킬레스건 (발목 뒷부분)에서의 반사를 시험할 수 있고, 상기 반사는 또한 팔의 이두근, 삼두근 및 상완요골근에서 확인될 수 있다.
평가 척도
평가 척도를 이용하여 경직 및 치료에 대한 반응을 측정할 수 있다. 애쉬워스 스케일의 최초 및 변형 버전 둘 다를 이용하여 치료 반응을 측정할 수 있다. 치료에 대한 반응을 측정하는데 이용될 수 있는 또 다른 척도는 경련 척도이다. 이 척도는 간단하게 평가자가, 환자가 시간 세트 주기, 전형적으로 1시간 내에 갖는 경련의 횟수를 계수하는 것을 요구한다.
실험적 경직을 억제하기 위한 화학식 C7의 글루타메이트 (AMPA) 수용체 경쟁적 길항제 1H-퀴나졸린-2,4-디온의 능력의 평가
상기 연구를 이용하여 (a) 화학식 I의 화합물-AMPA 길항제, 예를 들어 화합물 C7, (b) 비히클 및/또는 (c) NBQX (ICN 케미칼(ICN Chemical) 공급원)의 영향을 검사하였다.
방법
화합물
화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 C7은 경구로 투여될 수 있다.
NBQX는 피하로 주사될 수 있다.
동물
바이오찌(Biozzi) ABH 마우스.
실험적 자가면역 뇌척수염의 유도
6 내지 8주령 마우스에게, 60 μg 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis ) H37Ra 및 엠. 부티이쿰(M. butyicum)을 함유하는 프로인트(Freund) 아주반트 중에 유화시킨 동결-건조된 마우스 척수 균질물 (SCH) 1mg를 옆구리에 제0일 및 제7일에 피하로 주사할 수 있다 [Baker et al., J. Neuroimmunol. 1990; 28:261-270].
동물의 체중을 측정할 것이고, 하기의 기준에 따라 제11일부터 계속 매일 점수화할 수 있다. 접종 후 (p.i.) 약 제13일에, 마우스는 전형적으로 밤새 1.5g 넘게 손실할 것이다. 체중 손실은 전형적으로 며칠 동안 계속된다. 약 제15일에 임상 징후가 꼬리부터 올라가는 마비로 출발하였다. 이것을 점수화하였다:
정상 꼬리 = 0. 완전 이완 꼬리 = 1 (완전히 마비된 꼬리에 해당함). 꼬리가 올려지지는 않지만 약간의 긴장도를 갖는 경우, 예를 들어 마우스를 목의 목덜미로 들어올렸을 때 꼬리를 손가락 둘레에 감을 수 있거나 또는 꼬리를 회전시키는 경우 = 0.5. 이것은 완화의 전형적인 점수 1일 수 있다.
정위 반사 손상 = 2 (동물을 등으로 돌렸을 때 스스로 바로잡지 못하는 것을 의미함). 마우스가 서서히 스스로 바로잡는 경우, 이것은 점수 = 1.5를 얻는다. 뒷다리 마비 = 3 (뒷다리의 유의한 운동 기능 상실에 해당함). 뒷다리 보행 장애 = 2.5. 점수 2 내지 3은 전형적인 완화 점수일 수 있다. 뒷다리 완전 마비 = 4 (양쪽 뒷다리가 끌림을 의미함). 다리가 실질적으로 마비되었지만, 약간의 미미한 움직임을 갖거나 또는 한쪽 다리만 완전히 마비됨 = 3.5. 빈사/사망 = 5. 앞다리가 마비되면, 동물을 안락사시켰다. 제11일의 체중으로부터 약 35%의 체중 손실 한계를 설정하였다 [O'Neill et al., Journal of Neuroimmunology, Vol.33, Issue1, 1991, 37-42]. 재발 = 질환 점수의 증가, 보통 체중 손실이 수반됨.
상기 데이터는 평균 1일 임상 점수 ± 평균의 표준 오차 (SEM) 또는 군의 평균 최대 임상 점수 (군 점수) ± SEM; 임상 질환이 발병된 동물의 평균 최대 임상 점수 (EAE 스코어) ± SEM 및 개시의 평균 일수 ± 표준 편차 (SD)로서 제시될 수 있다. 군 사이의 차이는 시그마스타트 소프트웨어(Sigmastat Software)를 이용하는 비-파라미터 만 휘트니 U(Mann Whitney U) 통계치를 이용하여 평가하였다.
경직의 유도 및 억제
실험적 알레르기성/자가면역 뇌염 (EAE)은 50-100 바이오찌 ABH 마우스에서 유도될 수 있다. 이들을 EAE의 발병을 위해 제11일부터 계속 매일 모니터링하고, 뒷다리 경직의 발병을 시각적으로 평가하였다. 이것은 전형적으로 3 내지 4회의 임상적 공격 후에 발생하고, 4 내지 8개월 내에 면역화된 마우스의 약 50%에서 발병된다 [Baker et al., Nature 2000, 404:84-87]. 본 검정은 칸나비노이드 수용체 효능제 또는 GABA-수용체 효능제 (바클로펜)에 대해서는 반응성이고, 물 (경구 치료 후), 염수, 인트라리피드, 디메틸 술폭시드/에탄올-크레모포르-포스페이트 완충 염수 (1:1:18) 또는 클루셀(Klucel)™ 비히클에 대해서는 반응하지 않는다.
뒷다리가 스트레인 게이지에 대한 완전 굴곡으로 굽혀지는데 필요한 힘에 의한 능동 마비성 에피소드로부터의 완화 동안 경직을 평가할 수 있다 [Baker et al., Nature 2000, 404:84-87]. 상기 사지는 2 내지 3회 신장되고, 이어서 스트레인 게이지에 대해 완전 굴곡까지 부드럽게 눌러질 수 있다. 왼쪽에 이어서 오른쪽 뒷다리의 측정은 전형적으로 한 시점 당 5회 반복할 수 있다. 윈도우스(Windows)™ 하의 컴퓨터 분석을 위해 유사 신호를 증폭시키고 디지털화하고 캡쳐할 수 있다. 데이터를 분석할 수 있고, 각 시점에서 각각의 다리에 대한 평균 점수를 계산하는 한편, 힘을 뉴턴(Newton)으로 전환시킬 수 있다. 각각의 군은 전형적으로 최소 5마리의 상이한 동물, 전형적으로 7 내지 8마리 마우스/군을 함유하고, 그 결과는 개별 사지의 굴곡력 (N)에 대한 저항성 평균 ± SEM을 나타내며, 이것은 분산의 반복 측정/분석 또는 통계학 소프트웨어를 이용하는 쌍을 이루는 t 테스트를 이용하여 비교하였다.
초기 평가는 화학식 C7의 화합물의 경구 투여 (25 내지 50 mg/kg) 후에 이루어질 수 있다. 경직은 투여 후에 기준선 10, 30, 60 및 90min에서 평가될 수 있다. 비히클, 예를 들어 클루셀은 본 검정에서 불활성 활성이다. 불활성 용량 미만의 용량-반응이 수행될 수 있다. 약물은 투여 후 25 내지 60분 내에 활성일 수 있다. 용량의 직접 비교가 이루어지도록 하기 위해, 이러한 검정은 1주일 이상의 워시-아웃 후에 동일한 동물에서 수행될 수 있다. 중요한 관찰은 동물의 추가의 약물-나이브 코호트에서 반복될 수 있다. 비교물질로서, 문헌 상의 AMPA 길항제 NBQX가 투여될 수 있다 (i.p. 또는 sc). 시험 약물에 내성인 수용체를 평가하기 위해, 경직은 기준선, 30분, 60분, 120분 및 24시간에 측정되고, 제7일에 반복될 수 있다.

Claims (14)

  1. 경직의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 방법에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00012

    상기 식에서,
    R1은 히드록시, C1-C6알콕시 또는 C5-C6시클로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6알킬; 히드록시, C1-C6알콕시 또는 C5-C6시클로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C5-C6시클로알킬이거나; 또는
    R1은
    Figure pct00013
    이고;
    R3은 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R2는 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00014
    이고;
    R3이 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬이고;
    R2가 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬인,
    경직의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00015
    이고;
    R4가 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    n이 1 또는 2이고;
    R2가 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬인,
    경직의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-[6-(1-히드록시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소프로폭시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(1-프로폭시-프로필)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소프로폭시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(1-프로폭시-에틸)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-부톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소부톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-메톡시-부틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-에톡시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-시클로펜틸옥시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-부틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-메톡시-2-메틸-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(3-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-3-메톡시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-피란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-3-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-{7-이소프로필-6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드;
    N-[6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-{6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드;
    N-[6-(2-히드록시-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드; 또는
    N-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-[6-(1-히드록시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소프로폭시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(1-프로폭시-프로필)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소프로폭시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-시클로펜틸옥시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-부틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
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    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-3-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-{7-이소프로필-6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드;
    N-[6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-{6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드;
    N-[6-(2-히드록시-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드; 및
    N-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-[6-(1-히드록시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소프로폭시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소프로폭시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-부틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-3-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-{7-이소프로필-6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드;
    N-[6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드; 및
    N-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소프로폭시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드인 화학식 I의 화합물
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드인 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드인 화학식 I의 화합물.
  13. 경직의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 경직의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 경직의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 방법.
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