KR20070005911A - 개선된 비-진정성 알파-2 효능제의 신규 동정 방법 - Google Patents
개선된 비-진정성 알파-2 효능제의 신규 동정 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효능비를 갖는, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 말초 투여하여 수반되는 진정작용 없이 증상이나 만성 통증을 예방 또는 완화함으로써, 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증, 신경학적 증상, 안 질환 및 만성 통증을 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.
α-2A/α-1A 선택성 효능제, 교감신경 항진증, 신경학적 증상, 안 질환, 만성 통증
Description
본 출원은 본원에 참조로 편입되는, 2003년 9월 12일자로 출원한 US 가출원 No. 60/502,840에 대한 35 USC § 119 (e)하의 우선권의 혜택을 주장한다.
본 발명은 분자 의학, 좀더 구체적으로 말해서 α-1 아드레날린 수용체(adrenergic receptor)에 비해 α-2 아드레날린 수용체에 대해 고도로 선택성인 α-2 아드레날린 효능제에 관한 것이다.
스트레스와 연관된 각종 증상을 포함한 다양한 증상이 적어도 부분적으로는 교감 신경계에 의해 매개될 수 있다. 이러한 교감신경 항진증(sympathetically-enhanced conditions)은 제한 없이, 감각 과민증, 예를 들면 섬유근통(fibromyalgia) 또는 편두통 같은 두통과 연관된 감각 과민증; 과민성 대장 증후군 및 소화 불량 같은 위장 질환; 건선 같은 피부학적 증상; 심혈관 장애; 빈박(tachycardias); 레이노(Raynaud's) 증후군 및 공피증 같은 말초 혈관수축 장애; 공황 발작; 제 II 형 당뇨병, 인슐린-내성 및 비만 같은 대사 장애; 골격근 수축 장애, 평활근 수축 장애, 근강직, 및 긴장성 두통-관련 근수축 장애를 포함한 근 수축 장애; 과식 및 약물 의존성 같은 행동 장애; 및 성 기능 장애를 포함한다.
유감스럽게도,α-2 효능제를 이용한 교감신경 항진증의 치료는 수반되는 진정 효과에 기인하여 만족스럽지 않을 수 있다. 이러한 동일한 문제는 신경학적 증상, 안 질환 및 만성 통증을 포함한 기타 증상의 효과적인 α-2 아드레날린 효능제 치료를 제한한다. 따라서, 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증, 신경학적 증상, 안 질환 및 만성 통증을 예방 또는 완화하는 신규 방법 및 치료제로서 사용하기 위한 효과적인 비-진정작용성 α-2 효능제를 동정하는 편리한 스크리닝 방법이 필요하다. 본 발명은 이러한 요구를 충족하며 아울러 이와 관련된 이점을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 말초 투여하여 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화함으로써, 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 말초 투여하여 수반되는 진정작용 없이 만성 통증을 예방 또는 완화함으로써, 수반되는 진정작용 없이 만성 통증을 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상 에 말초 투여하여 수반되는 진정작용 없이 신경학적 증상을 예방 또는 완화함으로써, 수반되는 진정작용 없이 신경학적 증상을 예방 또는 완화하는 방법을 추가로 제공한다.
또한 본 발명은 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 말초 투여하여 수반되는 진정작용 없이 안 질환을 예방 또는 완화함으로써, 수반되는 진정작용 없이 안 질환을 예방 또는 완화하는 방법을 추가로 제공한다.
추가로, 본 발명은 말초 투여시 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화하는 α-2A/α-1A 선택성 효능제의 스크리닝 방법을 제공한다. 이러한 스크리닝 방법은 α-1A 수용체에 비해 α-2A 수용체를 활성화하려는 제제의 기능적 선택성을 측정함으로써 실시되며, 여기에서 α-1A 수용체에 비해 α-2A 수용체의 활성화에 고도로 선택성인 제제는 말초 투여시 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화하는 α-2A/α-1A 선택성 효능제이다.
도 1은 몇몇 독특한 화학 모델로 관찰된 촉각 과민증을 도시한다. 각각의 실험 그룹은 5 내지 6 마리의 야생형 마우스를 포함하였다. 촉각 과민증은 후술하는 바와 같이 평가하였다: 35분간의 측정기간 동안 매 5분마다 측정한 감작 스코어를 합산하여 평균±SEM으로서 계산하였다. 각 그룹을 언페어드 양측 t-검정(unpaired two-tailed t-test)(* p<0.01, ** p<0.001)을 이용하여 비히클 대조군과 비교하였다. (a) α-1 효능제인 페닐에프린의 척추 주사는 용량 의존 방식으로 촉 각 과민증을 유발한다. 페닐에프린(검정색 원)을 다양한 용량으로 수막강내 주사하였다. α-1 길항제인 5-MU(30 ㎍/kg, 복강내 투여; 검정색 사각형)를 30 ng 페닐에프린의 수막강내 투여 15분 전에 투여하였다. (b) 전신성 페닐에프린 투여는 용량 의존 방식으로 촉각 과민증을 유발한다. 페닐에프린(검정색 원)을 다양한 용량으로 복강내 주사하였다. α-1 길항제인 5-MU(30 ㎍/kg, 복강내 주사; 검정색 사각형)를 30 ng/kg 페닐에프린의 투여 15분 전에 투여하였다. (c) 선택성 EP1/EP3 효능제인 설프로스톤(sulprostone)의 척추 투여는 용량 의존 방식으로 화학적 촉각 과민증을 유발한다. 설프로스톤(검정색 원)을 증가하는 용량으로 수막강내 주사하였다. EP1 길항제(100 ng, 수막강내 투여; 검정색 사각형)를 200 ng 설프로스톤의 투여 15분 전에 주사하였다. (d) NMDA의 척추 투여는 용량 의존 방식으로 촉각 과민증을 유발한다. NMDA(검정색 원)을 다양한 용량으로 수막강내 주사하였다. NMDA 길항제인 메만틴(memantine)(1 ㎍, 수막강내 투여; 검정색 사각형)를 100 ng NMDA의 투여 15분 전에 주사하였다.
도 2는 α-2A 및 α-2C 녹아웃 마우스의 증가된 교감신경 톤(sympathetic tone)이 α-1 수용체 활성화에 의한 촉각 과민증의 유발을 증진시킴을 보여준다. 야생형(검정색 원), α-2A 녹아웃 마우스(검정색 사각형) 및 α-2C 녹아웃 마우스(검정색 삼각형)에 페닐에프린을 증가하는 용량으로 복강내 주사하고 촉각 과민증에 대해 분석하였다. α-2A 녹아웃 마우스를 50 mg/kg 구안에티딘으로 예비처리하여(복강내 주사) 페닐에프린으로 복강내 주사하기 24 내지 30시간 전에 일시적인 화학 적 교감신경절제를 유발하였다(하얀색 사각형). 각각의 마우스 그룹은 5 내지 6마리로 구성되었다. 평균 감작 스코어 및 SEM을 계산하고 언페어드 양측 t-검정(* p<0.01, ** p<0.001)을 이용하여 비히클 대조군과 비교하였다.
도 3은 교감신경계가 설프로스톤-유발 촉각 과민증을 증진시킴을 보여준다. 야생형(검정색 원), α-2A 녹아웃 마우스(검정색 사각형) 및 α-2C 녹아웃 마우스(검정색 삼각형)에 설프로스톤을 증가하는 용량으로 수막강내 주사하고 촉각 과민증에 대해 분석하였다. α-2A 녹아웃 마우스를 구안에티딘(50 mg/kg, 복강내 주사)으로 예비처리하여 설프로스톤의 수막강내 주사 24시간 전에 일시적인 화학적 교감신경절제를 유발하였다(하얀색 사각형). 각각의 마우스 그룹은 5 내지 6마리로 구성되었다. 평균 감작 스코어 및 SEM을 계산하고 언페어드 양측 t-검정(* p<0.01, ** p<0.001)을 이용하여 비히클 대조군과 비교하였다.
도 4는 α-2 녹아웃 마우스가 변성된 NMDA-유발 촉각 과민증을 나타내지 않음을 보여준다. 야생형(검정색 원), α-2A 녹아웃 마우스(검정색 사각형) 및 α-2C 녹아웃 마우스(검정색 삼각형)에 NMDA를 증가하는 용량으로 수막강내 주사하였다. 5 내지 6마리의 마우스로 구성된 각각의 그룹을 촉각 과민증에 대해 스코어를 매겼다. 평균 반응 및 SEM을 계산하고 언페어드 양측 t-검정(* p<0.01, ** p<0.001)을 이용하여 비히클 대조군과 비교하였다.
도 5는 α-아드레날린 효능제가 교감신경-항진된 감각 과민증의 완화에 있어 차이가 있음을 보여준다. 그룹당 5 내지 6마리 마우스의 반응을 스코어를 매기고; 전술한 바와 같이 평균 반응 및 SEM을 계산하였다. 각각의 약물-처리 그룹을 언페 어드 양측 t-검정(* p<0.01, ** p<0.001)을 이용하여 비히클 대조군과 비교하였다. (a) 브리모니딘 및 클로니딘의 척추 투여는 야생형 마우스에서 NMDA-유발 촉각 과민증을 완화시킨다. 마우스에 DMSO 비히클로 수막강내 주사하거나 100 ng NMDA와 식염수, 0.4 ㎍ 브리모니딘(UK14304) 또는 1 ㎍ 클로니딘으로 함께 수막강내 주사하였다. (b) 브리모니딘 및 클로니딘의 척추 투여는 야생형 마우스에서 설프로스톤-유발 촉각 과민증을 완화시킨다. 마우스에 DMSO 비히클로 수막강내 주사하거나 200 ng 설프로스톤과 식염수, 0.4 ㎍ 브리모니딘(UK14304) 또는 0.4 ㎍ 클로니딘으로 함께 수막강내 주사하였다. (c) 브리모니딘 및 클로니딘의 척추 투여는 α-2C 녹아웃 마우스에서는 NMDA-유발 촉각 과민증을 완화시키지만, α-2A 녹아웃 마우스에서는 그러한 효과가 없다. 마우스에 DMSO 비히클로 수막강내 주사하거나 100 ng DMSO와 식염수, 0.4 ㎍ 브리모니딘(UK14304) 또는 1 ㎍ 클로니딘으로 함께 수막강내 주사하였다. (d) 브리모니딘 및 클로니딘의 척추 투여는 α-2C 녹아웃 마우스에서 설프로스톤-유발 촉각 과민증 완화능에 있어 차이를 보인다. 마우스에 DMSO 비히클로 주사하거나 200 ng(α-2C 녹아웃 마우스) 또는 30 ng(α-2A 녹아웃 마우스)의 설프로스톤과 식염수, 0.4 ㎍ 브리모니딘(UK14304) 또는 0.4 ㎍ 클로니딘으로 함께 수막강내 주사하였다. α-2 효능제 진통효과가 α-2A 녹아웃 마우스에서는 없으며; 클로니딘 진통효과 역시 α-2C 녹아웃 마우스에서 상실된다.
도 6은 브리모니딘이 진정작용의 부재하에 설프로스톤-유발 촉각 과민증을 완화하지만, 클로니딘 또는 티자니딘은 그러하지 않음을 보여준다. 3종의 α-2 효능제(티자니딘, 삼각형; 클로니딘, 사각형; 및 브리모니딘, 원)의 용량-반응성 항- 과민 및 진정 효과를 각각 설프로스톤-유발 촉각 과민증과 운동 활동성(locomotor activity)의 모델에서 비교하였다. 평균 총 민감성 스코어와 평균의 표준 오차를 계산하고 실선으로 나타내었다(좌측의 축). 비히클-처리 동물에 대한 운동 활동성은 백분율로 표현하였으며, % 진정효과는 100% 마이너스 % 운동 활동성으로 계산하여 파선으로 표시하였다(우측의 축).
도 7은 α-아드레날린 효능제(adrenergic agonist)인 클로니딘과 브리모니딘에 있어서 가변적인 α-2 대 α-1 효능제 선택성을 보여준다. 증가하는 농도의 페닐에프린(검정색 사각형), 클로니딘(검정색 다이아몬드), 티자니딘(검정색 원), 덱스메디토미딘(검정색 삼각형) 및 브리모니딘(검정색 역삼각형)을 시험관내 세포계 기능 분석을 이용하여 α-1 및 α-2 효능제 활성에 대해 시험하였다. (a, b) α-아드레날린 효능제의 α-1A 및 α-1B 효능제 활성. 다양한 농도의 α-아드레날린 효능제의 첨가 뒤, 소의 α-1A 수용체 (a) 또는 햄스터 α-1B 수용체 (b)를 안정하게 발현하는 HEK 세포에서 세포내 칼슘의 증가를 칼슘-민감성 염료의 형광성 변화를 측정함으로써 결정하였다. 효능제를 3회 1조로(triplicate)하여 6 내지 15회 시험하고, 평균 형광성 및 SEM을 각각의 농도에서 계산하였다. 전형적인 실험으로부터의 결과를 나타내었다. (c, d) α-아드레날린 효능제의 α-2A 및 α-2C 효능제 활성. 다양한 농도의 α-아드레날린 효능제의 첨가 뒤, 인간의 α-2A 수용체 (c) 또는 인간의 α-2C 수용체 (d)를 안정하게 발현하는 PC12 세포에서 포스콜린-유발 cAMP 축적의 억제. 효능제를 3회 1조로 하여 3 내지 5회 시험하고, 평균 % 억제 및 SEM을 각각의 농도에서 계산하였다. 전형적인 실험으로부터의 결과를 나 타내었다. (e) 프라조신과 클로니딘의 병행 투여는 α-2C 녹아웃 마우스에서 클로니딘-매개성 진통작용을 회복시킨다. 야생형(흰색 바) 및 α-2C 녹아웃 마우스(파선 바)에 비히클, 프라조신(100 ng/kg, 복강내 투여), 설프로스톤(200 ng, 수막강내 투여), 클로니딘(400 ng, 수막강내 투여) 또는 표시된 바와 같이 다양한 조합으로 주사하였다. 5 내지 6마리의 마우스의 촉각 과민증을 스코어를 매기고, 평균 반응 및 SEM을 계산하였다. 각각의 약물-처리 그룹을 언페어드 양측 t-검정(* p<0.01, ** p<0.001)을 이용하여 비히클 대조군과 비교하였다.
도 8은 화합물 1이 진정작용의 부재하에 설프로스톤-유발 촉각 과민증의 완화능에 있어서 브리모니딘보다 우수함을 보여준다. 4종의 α-2 효능제의 용량-반응성 항-과민 및 진정 효과를 설프로스톤-유발 촉각 과민증 및 운동 활동성의 모델에서 비교하였다. 상부 좌측 패널: 브리모니딘, 복강내 투여. 상부 우측 패널: 덱스메디토미딘, 복강내 투여. 하부 좌측 패널: 경구용 화합물 1. 하부 우측 패널: 화합물 2, 복강내 투여. 평균 총 민감성 스코어와 평균의 표준 오차를 계산하였다(실선과 검은색 심볼 참조, 좌측의 축). 비히클-처리 동물에 대한 운동 활동성은 백분율로 표현하였으며, % 진정효과는 100% 마이너스 % 운동 활동성으로 계산하였다(파선과 흰색 심볼 참조, 우측의 축).
아드레날린 수용체는 카테콜아민, 노르에피네프린 및 에피네프린에 대한 생리학적 반응을 매개하며, 7개의 막횡단 도메인을 갖는 G-단백질-커플링된 수용체의 상위 계통(superfamily)의 일원이다. 이들 수용체는 약리학적으로는 α-1, α-2 및 β-아드레날린 수용체 타입으로 세분되는데, 심혈관 및 중추신경계의 기능을 포함한 다양한 생리학적 기능에 관여한다. α-아드레날린 수용체는 흥분 및 억제 기능을 매개한다:α-1 아드레날린 수용체는 일반적으로 효과기관(effector organ)에서 반응을 매개하는 전형적인 흥분성 후-시냅스 수용체인 반면에, α-2 아드레날린 수용체는 이들이 신경전달물질의 방출을 억제하는 장소인, 전-시냅스뿐만 아니라 후-시냅스에도 위치한다. α-2 아드레날린 수용체의 효능제는 현재 고혈압, 녹내장, 근강직, 및 주의력 결핍 장애의 치료에, 아편 마취제 금단현상(Opiate Withdrawal)의 억제에, 전신 마취 보조제로서 및 암 통증의 치료에 임상적으로 사용되고 있다.
α-2 아드레날린 수용체는 현재 약리학적 및 분자적 특징을 토대로 3종의 서브타입으로 분류되고 있다: α-2A/D (인간의 α-2A 및 래트의 α-2D); α-2B; 및 α-2C (Bylund et al., Pharmacol. Rev. 46: 121-136 (1994); and Hein and Kobilka, Neuropharmacol. 34: 357-366 (1995)). α-2A 및 α-2B 서브타입은 일부 혈관상에서 동맥 수축을 조절할 수 있고, α-2A 및 α-2C 서브타입은 교감신경 말단으로부터 노르에피네프린 방출의 피드백 억제를 매개한다. α-2A 서브타입은 또한 α-2 아드레날린 효능제의 중추적인 효과 중 다수를 매개한다(Calzada and ArtiZano, Pharmacol. Res. 44: 195-208 (2001); Hein et al., Ann. NY Acad. Science 881:265-271 (1999); and Ruffolo (Ed.), α-Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology S. Karger Publisher's Inc. Farmington, CT (1991)).
선행 연구에 따르면 노르에피네프린이 α-2C 수용체보다(Ki=5800 nM) α-2C 수용체에 대해(Ki=650 nM) 더 높은 친화성을 띰을 보여주었다(Link et al., Mol. Pharm. 42:16-27 (1992)). 따라서, 노르에피네프린 방출에 대한 자가억제 작용은 노르에피네프린의 저농도에서는 α-2C 수용체를 통해, 및 노르에피네프린의 고농도에서 α-2A 수용체를 통해 매개된다(Altman et al., Mol. Pharm. 56:154-161 (1999)). 결과적으로, 기본적인 노르에피네프린 방출의 피드백 억제는 α-2C 수용체에 의해 매개되는 반면에, α-2A 수용체는 고빈도 자극의 조건하에서 방출의 피드백 억제를 매개한다(Hein et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 881: 265-271 (1999)). 본원의 실시예 I에 개시된 바와 같이, 기본적인 (또는 저빈도 자극) 조건하에서 교감신경성 유출(sympathetic outflow)의 감소된 전-시냅스 억제를 보이는 α-2C 녹아웃 마우스는 페닐에프린 처리를 통한 α-1 수용체 활성의 증강에 더욱 민감하다(도 2 참조). 더욱이, 도 3에 도시된 바와 같이, α-2A 녹아웃 마우스는 설프로스톤-유발 촉각 과민증에 더욱 민감한 반면, α-2C 녹아웃 마우스의 경우에는 설프로스톤 민감성이 야생형의 것과 동일하다. 이러한 결과는 고빈도 교감신경성 유출의 전-시냅스성 억제가 결여되어 있는 α-2A 녹아웃 마우스만이 설프로스톤-유발 촉각 과민증에 대한 감소된 역치를 보인다는 사실에 의해 입증되는 바와 같이, 설프로스톤 처리가 고빈도 교감신경 자극을 초래함을 증명한다.
본원의 실시예 II에 개시되는 바와 같이, 브리모니딘은 야생형 및 설프로스톤-유발 촉각 과민증을 지닌 α-2C 녹아웃 마우스 모두에서 진통성이었다. 이와 반대로, 클로니딘은 야생형 마우스에서는 진통성이었지만 α-2C 녹아웃 마우스에서는 진통성이 아니었다(도 5b와 5d 비교). 예상대로, 진통 활성을 매개하는 척추 α-2 아드레날린 수용체가 결여되어 있는 α-2A 녹아웃 마우스에서는 클로니딘과 브리모니딘 어느 것도 진통성이 아니었다. 따라서, 교감신경 항진증에 대한 모델역할을 하는, 설프로스톤으로 처리한 α-2C 녹아웃 마우스에서는, 범용-효능제(pan-agonist)인 브리모니딘과 클로니딘이 현저히 상이한 활성을 띤다. 본원에 개시되는 추가의 결과는 야생형 마우스에서, 브리모니딘이 티자니딘 또는 클로니딘 같은 다른 범용 효능제와는 달리 수반되는 진정작용 없이 진통 활성을 지니고 있음을 증명해 준다(도 6 참조). 또한, 브리모니딘은 10배 더 적은 선택성을 보인 클로니딘 및 티자니딘같은 다른 범용 효능제와 비교하여 기능 분석시 α-1 수용체에 비해 α-2 아드레날린 수용체에 대해 더 선택적이었다(100배 이상). 이러한 결과는 범용 효능제인 브리모니딘과 클로니딘의 차별적인 기능 활성을 입증하며 α-2 대 α-1 기능적 선택성이 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증 및 기타 증상의 치료에 유리할 수 있음을 시사한다.
또한 본원의 실시예 V에 개시되는 바와 같이, 몇몇 α-2 효능제를 시험관내 세포계 분석에서 α-2A/α-1A 기능 선택성에 대해 분석하였다. 표 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 2는 고도로 α-2/α-1 선택성인 제제였으며 이의 비교적 높은 α-1A/α-2A 효력비에 의해 시사되는 바와 같이 브리모니딘보다 더 선택적이었다. 더욱이, 또 다른 α-2 효능제인 화합물 1 역시, 세포계 기능 분석에서 이 화합물에 대해 관찰된 α-1A 활성의 비검출 수준에 의해 입증되는 바와 같이, 고도로 α-2/α-1 선택성이었다. 이러한 결과는 화합물 1 및 2가 α-1A 수용체에 비해 α-2A 수용체의 활성화에 고도로 선택적임을 시사한다. 또한, 비록 덱스메디토미딘이 α-2A 수용체에서 브리모니딘보다 좀더 강력하였지만, 덱스메디토미딘은 브리모니딘의 경우보다 덜 α-2A/α-1A 선택성이었다(표 3과 4 참조).
또한 본원의 실시예 V에 추가로 개시되는 바와 같이, 세포계 분석에서 보인 α-2/α-1 기능적 선택성은 치료 용량에서 생체내 진정 활성과 역관계에 있다. 도 8에 나타난 바와 같이, 시험관내에서 α-2/α-1 기능에 가장 선택성을 보였던 α-2 효능제는 수반되는 진정작용의 부재하에 설프로스톤-유발 촉각 과민증을 완화시킨 동일한 효능제였다. 특히, 1 ㎍/kg의 용량으로 경구 투여한 화합물 1은 50% 감작 감소를 유도하였고(실선, 좌측의 축), 1 ㎍/kg 유효 용량보다 100배 더 큰 용량 및 심지어는 1000배 더 큰 용량에서 30% 미만의 진정작용(흰색 다이아몬드, 우측의 축)을 보였다(도 8의 하부 좌측 패널 참조). 복강내 투여로도 유사한 결과가 수득되었다. 또한, 화합물 2의 복강내 투여 역시 1 ㎍/kg 에서 50% 이상의 감작 감소를 유도하였고, 10배 더 많은 용량에서 30% 미만의 진정작용을 보였다. 종합하면, 이들 결과는 시험관내 세포계 기능 분석에서 α-2 효능제의 α-2A/α-1A 아드레날린 수용체 선택성이 전신 또는 기타 말초 투여 후 치료 용량에서 생체내 진정 활성과 역관계에 있음을 시사한다. 이들 결과는 또한 특히 유용한 α-2 효능제가 브리모니딘의 것과 유사하거나 이보다 양호한 α-2A/α-1A 아드레날린 수용체 기능 선택성을 보이는 것들이다.
이러한 발견을 토대로, 본 발명은 말초 투여시 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방하거나 완화하는 α-2A/α-1A 선택성 효능제의 스크리닝 방법을 제공한다. 이러한 스크리닝 방법은 α-1A 수용체에 비해 α-2A 수용체를 활성화하려는 제제의 기능적 선택성을 측정함으로써 실시되며, 여기에서 α-1A 수용체에 비해 α-2A 수용체의 활성화에 고도로 선택성인 제제는 말초 투여시 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화하는 α-2A/α-1A 선택성 효능제이다. 본원에서 추가로 논의되는 바와 같이, α-2A/α-1A 선택성 효능제는 수반되는 진정작용 없이 신경학적 증상, 안 질환, 만성 통증 및 기타 증상을 예방 또는 완화하는데에도 유용하다.
일 양태에서, 본 발명은 (a) α-2A 수용체에서 제제의 효력, 활성 또는 EC50을 측정한 다음; (b) α-1A 수용체에서 제제의 효력, 활성 또는 EC50을 측정함으로써 말초 투여시 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화하는 α-2A/α-1A 선택성 효능제의 스크리닝 방법을 제공하며, 여기에서 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는 제제는 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화하는 α-2A/α-1A 선택성 효능제이다. 본 발명의 방법에서, 동정된 선택성 효능제는 제한 없이 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능, 또는 브리모니딘의 α-1A/α-2A EC50 비보다 적어도 30%가 더 크거나, 브리모니딘의 α-1A/α-2A EC50 비보다 2배 더 크거나, 브리모니딘의 α-1A/α-2A EC50 비보다 5배 더 크거나, 또는 브리모니딘의 α-1A/α-2A EC50 비보다 10배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 가질 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명에 유용한 선택성 효능제는 브리모니딘의 α-1A/α-2A EC50 비보다 적어도 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 또는 100배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는다.
임의의 다양한 분석 방법이 본 발명의 스크리닝 방법에 유용하다. 일 양태에서, α-2A 수용체에서 제제의 효력, 활성 또는 EC50은 아데닐레이트 사이클라제 활성의 억제에 대해 분석함으로써 측정된다. 비-제한적인 예로서, 아데닐레이트 사이클라제 활성의 억제는 예를 들면, 인간 α-2A 수용체와 같이 α-2A 수용체를 안정하게 발현하는 PC12 세포에서 분석될 수 있다. 또 다른 양태에서, α-1A 수용체에서 제제의 효력, 활성 또는 EC50은 세포내 칼슘에 대해 분석함으로써 측정된다. 비-제한적인 예로서, 세포내 칼슘은 소 α-1A 수용체와 같이 α-1A 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 분석될 수 있다.
효능제 선택성은 임의의 다양한 일상적인 기능 분석법, 예를 들면 수용체 활성화에 근위성인(proximal) 제제의 반응을 측정하는 시험관내 세포계 분석을 사용하여 특징을 규명할 수 있다. 유용한 분석법으로는 제한 없이, α-2 수용체 활성화에 근위성인 기능을 분석하기 위한 사이클릭 AMP 분석 또는 GTPγS 혼입 분석과 같은 시험관내 분석(Shimizu et al., J. Neurochem. 16: 1609-1619 (1969); Jasper et al., Biochem. Pharmacol. 55: 1035-1043 (1998); 및 FLIPR 분석 및 α-1 수용체 활성화에 근위성인 기능을 분석하기 위한 플루오(fluo)-3에 의한 칼슘 펄스의 검출과 같은 세포내 칼슘 분석(Sullivan et al., Methods Mol. Biol. 114:125-133 (1999); Kao et al., J. Biol. Chem. 264: 8179-8184 (1989))를 포함한다. α-2A 수용체를 안정하게 발현하는 PC12 세포에서 포스콜린-유발 cAMP 축적의 억제, 및 α-1A 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 세포내 칼슘의 증가에 기초한 α-2A 선택성 분석방법이 본원의 하기 실시예 II에 개시되어 있다. 부가적인 유용한 분석법으로는 제한 없이, 신틸레이션 근위성 분석(Brandish et al., Anal. Biochem. 313:311-318 (2003)); 생물발광 공명 에너지 전달 분석법 같은 ß-어레스틴 GPCR 격리를 위한 분석법(Bertrand et al., J. Receptor Signal Transduc. Res. 22:533-541 (2002)); 및 세포 센서 마이크로피지오메트리(cytosensor microphysiometry) 분석법(Neve et al., J. Biol. Chem. 267:25748-25753 (1992))이 포함된다. 근위성 α-2 및 α-1 수용체 기능에 대한 이들 분석법 및 부가적인 분석법은 일상적인 것이며 당해 분야에 익히 공지되어 있다.
비-제한적인 예로서, GTPγS 분석은 본 발명의 방법에서 α-1A 수용체에 비하여 α-2A 수용체의 활성화에 대한 제제의 기능 선택성을 측정하는 데 유용한 분석법이다. α-2 아드레날린 수용체는 분리된 막에서 [35S]GTPγS의 GDP로의 수용체-촉매 교환을 통해 구아노신 5'-0-(감마-티오)트리포스페이트([35S] GTPγS)의 G-단백질 중으로의 혼입을 매개한다. [35S]GTPγS 혼입에 기초한 분석은 본질적으로 Jasper et al., supra, 1998에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 간략히 설명하면, 피-시험제로 처리된 융합성(confluent) 세포를 4℃에서 5분간 300 x g로 원심분리하기 전에 포스페이트 완충 식염수 중의 조직 배양판으로부터 수확한다. 세포 펠릿을 Polytron Disrupter(세팅 #6, 5초)를 이용하여 냉 용해 완충액(5 mM Tris/HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 0.1 mM PMSF, pH 7.5)에 재현탁시킨 다음 4℃에서 15분간 34,000 x g로 원심분리하고, 다시 상기와 같이 냉 용해 완충액에 재현탁시키고 원심분리한다. 2차 세척 단계를 수행한 뒤에, 막 제조물의 분취량을 막 완충액(50 mM Tris/HCl, 1 mM EDTA, 5mM MgCl2, 및 0.1 mM PMSF, pH 7.4)에 넣고 결합 분석에 사용될 때까지 -70℃에서 동결시킨다.
GTPγS 혼입은 1250 Ci/mmol의 특이적 활성에서 [35S] GTPγS를 사용하여 분석한다. 동결된 막 분취량을 배양 완충액(50 mM Tris/HCl, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 1 mM 프로프라놀올, 2 mM GDP, pH 7.4)에서 희석시킨 다음 60분간 25℃에서 0.3 nM의 최종 농도로 방사능 표지 리간드(radioligand)와 배양하였다. 배양 후, 샘플을 96-웰 세포 수집기에서 유리 섬유 필터(Whatman GF/B, 0.5% 소 혈청 알부민으로 예비 처리)를 통해 여과한 다음 4 ml의 빙냉 세척 완충액(50 mM Tris/HCl, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, pH 7.5)으로 4회 세척한다. 오븐에서 건조시킨 후, 여액을 카운팅을 위해 5 ml의 Beckman's Ready ProteinR을 함유하는 신틸레이션 바이알로 옮겼다. 이어서, 피-시험 제제의 EC50 및 최대 효과(효능)를 α-2A 수용체에 대해 측정하였다.
유용한 분석은 일반적으로, 자연 상태에서 단일 α-아드레날린 수용체 서브타입만을 유의 수준으로 발현하는 세포를 사용하거나 단일 재조합 α-아드레날린 수용체 서브타입만을 유의 수준으로 발현하는 형질전환 세포를 사용하여 수행되는 것으로 이해된다. 비-제한적인 예로서, 아드레날린 수용체는 인간 수용체 또는 유사한 약리학 특성을 지닌 이의 상동체일 수 있다. 본원에서 개시되는 바와 같이, 본 발명의 스크리닝 방법은 바람직하게는 수용체-근위 분석, 즉 수용체 반응이 증폭되지 않거나 최소한도로만 증폭되는 분석법 또는 고속 시그널이 분석되는 분석법으로 실시된다. 따라서, 당업자는 수용체 선별 및 증폭 기술(RSAT) 분석 및 부분적인 및 완전한 효능작용(agonism)이 잘 분화되지 않는 유사 분석법 이외의 분석법 사용을 선호하게 될 것이다.
본원에 개시된 치료 방법은 본원에서 사용되는 바와 같이 (1) α-2A 아드레날린 수용체를 포함한 적어도 하나 이상의 α-2 아드레날린 수용체에서 브리모니딘에 비해 25% 이상 효능이 크고, (2) 추가로 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는 화합물을 의미하는 용어인 α-2A/α-1A 선택성 효능제에 기반한다. 이러한 화합물은 α-2A 아드레날린 수용체에 대해 선택성일 수 있거나, 비-선택성일 수 있다. 따라서, α-2A/α-1A 선택성 효능제라는 용어는 제한 없이, 범용-α-2 효능제; α-2A 선택성 효능제; 및 α-2A 아드레날린 수용체에 특이성을 띠는 효능제를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 방법은 α-2A 수용체에서 브리모니딘에 비해 효능이 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 200% 더 큰 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 이용한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 방법은 소의 α-1A 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 세포내 칼슘 수준을 측정하기 위한 FLIPR 분석과 같은 수용체-근위 분석에서 α-1A에서 검출 가능한 효능이 결여되어 있는 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 가지고 실시된다.
고유 활성으로도 알려져 있는 효능은 제제에 의해 달성되는 최대 수용체 활성화의 지표이다. 본 발명의 스크리닝 방법의 목적상, 효능은 바람직하게는 수용체 반응을 유의적으로 증폭하지 않는 임의의 기능 분석법을 이용하여 측정된다. 효능은 제제의 최대 효과 : 각각의 수용체 서브타입에 대한 표준 효능제의 최대 효과의 비 또는 백분율로서 표시될 수 있다. 브리모니딘(UK14304)는 일반적으로 α-2A, α-2B 및 α-2C 수용체에 대한 표준 효능제로서 사용되며 α-2 수용체의 상대적인 효능이 정의되는 경우에 본원에서 표준으로 사용된다. 페닐에프린은 α-1A, α-1B 및 α-1D 수용체에 대한 허용된 표준 효능제이며 α-1 수용체의 상대적인 효능이 정의되는 경우에 본원에서 표준으로 사용된다.
본원에 개시되는 바와 같이, 본 발명에 유용한 α-2A/α-1A 선택성 효능제는 다른 α-2 아드레날린 수용체에 비해 α-2A 수용체에 대해 선택성 또는 비-선택성일 수 있다. 따라서, α-2A/α-1A 선택성 효능제는 범용-α-2 효능제이거나 또는 α-2A 수용체에 대해 선택성이거나 특이적인 효능제일 수 있으며, 단 효능제는 전술한 바와 같이 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는다. 특정 양태에서, 본 발명의 방법은 α-2A 아드레날린 수용체에서 브리모니딘에 비해 효능이 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 200% 더 큰 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 이용한다. 본 발명의 치료 방법에 유용한 예시적인 α-2A/α-1A 선택성 효능제는 본원에 개시되는 화합물 1 및 2를 포함한다. 화합물 1 또는 화합물 2의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 입체이성체 및 라세미 혼합물 또한 본 발명에 유용하다. 본 발명에 유용한 α-2A/α-1A 선택성 효능제는α-2A 효능제 활성 외에도, 1종 이상의 부가적인 아드레날린 수용체 또는 기타 수용체에서 효능 활성 또는 길항 활성을 임의로 가질 수 있음이 이해되며, 단 선택성 효능제는 α-1A 수용체에 관하여 전술한 바와 같은 기준을 충족한다.
본 발명에 유용한 α-2A/α-1A 선택성 효능제는 본원에서 사용되는 바와 같이, 각각의 α-2A, α-2B 및 α-2C 아드레날린 수용체에서 브리모니딘에 비해 효능이 25% 이상 큰 제제를 의미하는 용어인 범용-α-2 효능제일 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 방법은 α-2A, α-2B 및 α-2C 아드레날린 수용체에서 브리모니딘에 비해 효능이 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 200% 더 큰 범용-α-2 효능제인 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 가지고 실시된다. 범용-α-2 효능제의 효능은 각종 α-2 효능제에서 상이할 수 있음이 이해되며; 비-제한적인 예로서, 범용-α-2 효능제는 α-2A 수용체에서 80% 더 큰 효능, α-2B 수용체에서 25% 더 큰 효능, α-2C 수용체에서 25% 더 큰 효능을 가질 수 있다.
본 발명의 스크리닝 방법에서, 제제의 α-1A 효능 또는 α-1A/α-2A 효력비, 또는 양자 모두를 브리모니딘의 것과 비교한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "브리모니딘"이란 용어는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 의미한다.
브리모니딘이란 용어는 제한 없이, 5-브로모-6-(2-이미다졸린-2-일아미노)퀴녹살린 D-타트레이트 (1:1), AlphaganTM 및 UK14304를 포함한다. 브리모니딘 및 이의 약학적으로 허용되는 유도체는 시중의 판매처로부터 구입할 수 있거나 예를 들면 미국 특허 No. 6,323,204에 기재된 바와 같이 일상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
α-2A/α-1A 선택성 효능제에 기반하는 치료 방법 또한 본원에 제공된다. 본 발명은 예를 들면, 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 말초 투여하여 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화함으로써, 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서, 선택성 효능제는 제한 없이, 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능, 또는 브리모니딘의 것보다 적어도 30% 크거나, 브리모니딘의 것보다 두 배 크거나 또는 브리모니딘의 것보다 10배 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 가질 수 있다. 제한 없이, 감각 과민증, 예를 들면 섬유근통 또는 편두통 같은 두통과 연관된 감각 과민증; 과민성 대장 증후군 및 소화 불량 같은 위장 질환; 건선 같은 피부학적 증상; 심혈관 장애; 빈맥; 레이노 증후군 및 공피증 같은 말초 혈관수축 장애; 공황 발작; 제 II 형 당뇨병, 인슐린-내성 및 비만 같은 대사 장애; 골격근 수축 장애, 평활근 수축 장애, 근강직, 및 긴장성 두통-관련 근수축 장애를 포함한 근수축 장애; 행동 장애; 및 성 기능 장애를 포함하여 임의의 다양한 교감신경 항진증이 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있다. 일 양태에서, 교감신경 항진증은 교감신경 차단에 의해 경감될 수 있는 임의의 통증인, 교감신경 유지 통증 이외의 증상이다. 비-제한적인 예로서, α-2A/α-1A 선택성 효능제는 경구 투여를 이용하여, 또는 패치를 통한 투여와 같이 국소 투여를 이용하여 말초 투여될 수 있다. 일 양태에서, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 전신 투여하여 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화시킨다.
일 양태에서, 본 발명의 방법은 수반되는 진정작용 없이 두통 관련 감각 과민증의 예방 또는 완화에 유용하다. 추가의 양태에서, 본 발명의 방법은 수반되는 진정작용 없이 편두통 관련 감각 과민증의 예방 또는 완화에 유용하다. 편두통은 인구의 10% 이상이 고생하고 있으며 혈관 성분과 연관될 수 있는 두통이다. 일 양태에서, 본 발명의 방법은 수반되는 진정작용 없이 편두통과 관련된 눈의 과민증, 예를 들면, 광선 공포증을 예방 또는 완화한다. 본 발명의 방법은 무전조성 편두통(MO: migraine without aura), 유전조성 편두통(MA: Cmigraine with aura), 및 비-제한적인 예로서 복성 편두통, 급성 착란성 편두통(acute confusional migraine), 기저(basilar)(기저 동맥) 편두통, 편마비형 또는 가족성 편마비형 편두통, 전격성(fulgurating) 편두통, 안성 편두통(ophthalmic migraine), 안근마비성 편두통 또는 망막성 편두통을 포함한(이에 국한되지 않음) 임의의 다양한 형태의 편두통과 관련이 있는 감각 과민증의 예방 또는 완화에 유용하다. 또한, 본 발명의 방법은 두통이 없이 전조만 있는 편두통(migraine aura without headache)과 같이 편두통 등가물과 관계가 있는 감각 과민증의 예방 또는 완화에 유용할 수 있다. 편두통 전조는 편두통을 수반하는 비정상적인 시각적, 운동, 정신적, 지각 이상성 또는 기타 신경학적 이상이다. 참조: Elrington, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 72 Supple. II:iilO-iil5 (2002); Anderson, supra, 1994; Bennett and Plum, supra, 1996.
본 발명의 방법은 편두통 또는 기타 두통과 관련이 있는 1종 이상의 다양한 유형의 감각 과민증의 예방 또는 완화에 유용함이 이해된다. 감각 과민증의 유형은 오심; 구토; 설사; 광선 공포증 (광 과민증); 및 고성 공포증 (음 과민증)이 포함되며 이에 한정되지 않는다. 감각 과민증의 유형은 제한 없이 추가로 밝은 섬광(신틸레이션 또는 포티피케이션 스코토마타: scintillation or fortification scotomata) 또는 단안성(monocular) (망막) 시각 이상 또는 시력의 편측성 상실(hemianoptic loss); 일측성 지각 이상과 같은 지각 이상(비정상적인 촉감); 실어증(말하기 또는 이해력 상실); 편측부전마비(근육의 약화 또는 신체의 일측 상의 불완전 마비); 편감각 장애; 및 현기증, 운동 실조(근육 공동작용의 상실) 또는 복시증을 포함한다. 본 발명의 방법은 편두통 또는 기타 두통에 앞서, 그러한 증상 동안 또는 후에 발생하거나, 또는 예를 들면 편두통 등가물의 일부로서 두통 없이 발생하는 상기와 같은 유형 또는 기타 유형의 감각 과민증 중 하나의 예방 또는 완화에 유용할 수 있음이 이해된다.
본 발명의 방법은 또한 두통 이외의 장애, 예를 들면 섬유 조직염으로도 알려져 있는 섬유근통과 관련이 있는 임의의 다양한 유형의 감각 과민증의 예방 또는 완화에도 유용할 수 있다. 섬유근통은 결합 조직 또는 기타 근골격 질환의 증후 없이 여러 부위에서 만성적인 광역성 근골격 통증 및 압통을 수반하는 장애이다. 특히, 섬유근통은 American College of Rheumatology에서 규정한 18개 이상의 부위 중 11 부위에서 통증 또는 압통으로 정의된다. 섬유근통 빈도는 교란된 수면, 만성 피로, 두통 및 과민성 대장 증후군과 관련이 있다(Bennett and Plum, supra, 1996).
제한 없이, 빛, 소음, 신체 접촉 또는 냄새에 대한 과민증, 냉열 과민, 오심 또는 진정한 알레르기는 없는 비염, 소양증 또는 발진 같은 알레르기-유사 증상을 포함한 다양한 유형의 감각 과민증이 섬유근통과 관련이 있을 수 있으며, 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있다. 당업자는 본 발명의 방법이 섬유근통과 관련된 임의의 이러한 유형 또는 기타 유형의 감각 과민증을 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화하는데 유용할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 교감신경 항진증은 또한 위장 질환일 수 있다. 염증성 장 질환(IBD) 및 과민성 대장 증후군(IBS)은 전 미국인의 절반이 일생 중에 걸리게 되는 위장 질환으로, 염증성 장 질환의 경우 26억 달러 이상, 과민성 대장 증후군의 경우에는 80억 달러의 경비가 소요되고 있다. 이들 및 기타 위장 질환과 관계가 있는 내장 과민증의 빈도 또는 중증도는 스트레스에 의해 악화된다. 본원에 개시되는 바와 같이, 본 발명의 방법은제한 없이 궤양성 대장염(UC), 크론병(CD), 과민성 대장 증후군 및 소화불량과 같은 위장 질환을 포함하여, 수반되는 진정작용 없이 위장 질환의 예방 또는 완화에 유용할 수 있다.
위장 질환인 소화불량은 종종 생물심리사회적(biopsychosocial) 장애로서 분류되기도 하며 일반적으로는 적어도 부분적으로는 식사 후 상복부 불쾌감을 특징으로 한다. 식후 상복부 불쾌감 또는 통증인 소화불량은 기질성 질환(organic disease)의 부재하의 조기 포만감, 오심, 구토, 복부 팽만, 팽만감(bloating), 또는 식욕 부진을 특징으로 할 수 있다(Thumshirn, Gut 51 Suppl. 1: i63-66 (2002); Anderson, Dorland's Illustrated Medical Dictionary 28th Edition, W. B. Saunder's Company, Philadelphia (1994)). 본원에서 사용되는 바와 같이, "소화불량"이란 용어는 손상된 소화 작용의 임의 형태를 의미한다. 제한 없이, 위의 과도한 산도와 관련이 있는 위산 과다 소화불량; 소화불량 증상이 만성 충수염을 수반하는, 맹장 소화불량으로도 알려져 있는 맹장성 소화불량; 위 염증을 동반하는 카타르성(catarrhal) 소화불량; 영양이 불량하게 키운 유아에서 발견되는 곡물 영양 실조 증상인 치치코 소화불량(chichiko dyspepsia); 담낭 장애와 관련된 급작스런 소화불량 발작을 수반하는 담석성 소화불량(cholelithic dyspepsia); 대장의 기능 교란을 수반하는 대장성 소화불량(colonic dyspepsia); 섭취된 음식물의 발효를 특징으로 하는 발효성 소화불량; 위에서의 가스 형성과 연관이 있고, 종종 빈번한 트림을 동반하는 상복부 불쾌감을 수반하는 고장성(鼓腸性) 소화불량(flatulent dyspepsia); 위에서 발원하는 위 소화불량; 및 장에서 발원하는 장 소화불량을 포함한 임의의 다양한 유형의 소화불량이 수반되는 진정작용 없이 본 발명의 방법에 따라 예방 또는 완화될 수 있다. 전술한 및 기타 온화하거나 급성 증후를 나타내는 형태의 증상이 본원에서 사용되는 "소화불량"의 정의에 포함됨이 이해된다. 일 양태에서, 본 발명의 방법은 위 염증과 관련된 것 이외의 소화불량을 예방 또는 완화시키는 데 사용된다.
본 발명은 또한 수반되는 진정작용 없이 피부학적 증상의 예방 또는 완화 방법을 제공한다. 제한 없이, 건선, 알레르기성 접촉 피부염 같은 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 칼로리카 피부염(dermatitis calorica), 접촉성 피부염, 화장품 피부염, 습진, 박탈성 피부염, 인공 피부염, 자극성 피부염, 만성 단순 태선, 해양성 피부염(marine dermatitis), 신경성 피부염, 구강주위 피부염, 광독성 피부염, 지루성 피부염, 울체 피부염 및 증식성 피부염(dermatitis vegetans)과 같은 임의의 각종 급성 또는 만성 피부염 형태를 포함한 임의의 각종 염증성 및 비-염증성 피부학적 증상이 본 발명의 방법에 의해 예방 또는 완화될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 피부학적 증상은 염증에 의해 유발되지 않거나 염증을 수반하지 않는 임의의 피부병 또는 기타 피부 질환 또는 증상인 비-염증성 피부학적 증상을 추가로 포함한다. 비-제한적인 예로서, 본 발명의 방법에 따라, 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있는 비-염증성 피부학적 증상은 수포성 표피 박리증 및 포르피린증과 같은 비-염증성 수포성 질환; 어린선 (魚鱗癬 ichthyosis); 모공 각화증; 유년기 족장부 피부염(JPD); 라이큰 플랜투스 더마토시스(lichen plantus dermatosis); 및 건조증을 포함한 비-염증성 피부병을 포함한다. 당업자는 전술한 것들 및 당업계에 공지된 기타 염증성 및 비-염증성 피부학적 증상이 본 발명의 방법에 따라, 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있음을 이해할 것이다.
일 양태에서, 본 발명의 방법은 수반되는 진정작용 없이 건선을 예방 또는 완화한다. 건선은 진행이 수시로 변하는 통상의 만성적인 편평 상피증이다. 근본적인 조직학적 발견은 먼로 농양(Munro abscesses) 및 스폰지폼 농포(spongiform pustules)를 포함한다. 신근(extensor) 표면, 손톱, 두피, 생식기 및 요천추(lumbrosacral) 영역 상에서와 같이 회백색 또는 은백색의 배꼽 모양의 박판상 비늘에 의해 덮인 둥글고, 외접된, 홍반성의 건조 스케일링 패치가 또한 존재할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있는 건선의 형태는 환상 건선; 관절성 건선(arthritic psoriasis); 바버 건선(Barber's psoriasis); 소라이어시스 부칼리스(psoriasis buccalis), 써시네이트 소라이어시스(circinate psoriasis), 디스코이드 소라이어시스(discoid psoriasis), 홍피성 건선(erthrodermic psoriasis), 박탈성 건선(exfoliative psoriasis), 소라이어시스 피구라타(psoriasis figurata), 굴측 건선(flexural psoriasis) (간찰부 건선 inverse psoriasis, 지루성 건선 sebborrheic psoriasis, 볼라 소라이어시스 volar psoriasis), 모낭성 건선(follicular psoriasis), 물방울양 건선(guttate psoriasis), 소라이어시스 인베테라타(psoriasis inveterata), 소라이어시스 링구에(psoriasis linguae), 오스트라세우스 소라이어시스(ostraceous psoriasis) (소라이어시스 루피오이데스 psoriasis rupioides), 수장 건선(palmar psoriasis), 및 국소형 및 전신형 농포성 건선(pustular psoriasis)을 포함하며 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에 따라 예방 또는 완화될 교감신경 항진증은 또한 제한 없이, 레이노 현상 또는 레이노병으로도 알려져 있는 레이노 증후군과 같은 말초 혈관수축 장애일 수 있다. 레이노 증후군은 손가락이나 발가락의 간헐적인 양측성 발작과 종종 발생하는 귀 또는 코의 발작을 특징으로 하며, 일반적으로 심한 안면 창백(pallor)과 종종 지각 이상 또는 통증을 수반한다. 레이노 증후군 및 기타 말초 혈관 수축 질환은 교감신경 항진될 수 있으며, 예를 들면 정서적인 자극이나 추위에 의해 촉발될 수 있다. 온화한 레이노 증후군이 일반적이며 보통은 임상적으로 중요한 신체장애의 전조는 아니다. 그러나, 레이노 증후군의 좀더 심각한 형태는 부실한 건강의 주된 원인이 될 수 있거나 전신성 류머티스 증상 또는 전신성 경화증과 같이 병인이 되는 장애(underlying disorder)와 연관될 수 있다(Block and Sequeira, Lancet 357: 2042-2048 (2001); Wigley, N. Eng. J. Med. 347:1001-1018 (2002); and Pope, Cochrane Database Syst. Rev. CD000956 (2000) ). 레이노 증후군의 온화한 형태와 중증 형태뿐만 아니라 제한 없이 공피증(WO 00/76502)을 포함한 기타 말초 혈관 수축 장애도 본원에 개시되는 바와 같이 α-2/α-1 선택성 효능제를 사용하여 예방되거나 완화될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 수반되는 진정작용 없이 빈맥의 예방 또는 완화에 유용할 수 있다. 본원에서 사용되는 "빈맥"이란 용어는 심박률의 과도한 속도를 의미하며, 부정빈맥을 포함한다. 성인의 경우에, 빈맥이란 용어는 일반적으로 분당 100회 이상의 심박률과 관계가 있다. 빈맥이란 용어는 제한 없이, 빈맥이 갑자기 발병하거나 중단되고 심실성 또는 상심실성인 발작성 빈맥, 및 빈맥이 서서히 발병하고 일반적으로 분당 심박률이 70 내지 130회인 비심실성 빈맥을 포함한 각종 장애에 이차적으로 생기는 빈맥을 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은 심근 허혈증과 연관된 빈맥 이외의 빈맥을 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 심근 허혈증과 연관된 빈맥 이외의 자동성 빈맥을 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다. 추가 양태에서, 본 발명은 성인의 빈맥 또는 어린이의 빈맥을 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 빈맥은 예를 들면, 심방성 빈맥 및 방실접합부 (방실 결절성) 빈맥으로 분류될 수 있는, 심실성 빈맥 및 상실심성 빈맥과 같은 심장의 임의의 부위에서 발생하는 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 제한 없이, 정상을 벗어난 심실 흥분을 동반하여 비정상적으로 빠른 심실 고동을 보이며, 즉 종종 분당 150회를 초과하며 심방내에서 및 종종 심방심실의 분리와 함께 발생하는 심실성 빈맥의 예방 또는 완화에 유용할 수 있다. 본 발명의 방법은 또한, 자극 포인트가 동방결절, 심방 또는 방실 접합부에서와 같이 속지(bundle branch) 위에 위치하거나 심방 및 심실 양 부위 모두를 포함한 대형 재진입 회로(reentrant circuit)로부터 발생하는 레귤러 빈맥인 상심실성 빈맥(SVT)의 예방 또는 완화에 유용할 수 있다. 일 양태에서, 본 발명의 방법은 일반적으로 분당 160 내지 190회의 빠른 심박률을 특징으로 하며 심방 좌위로부터 발병하는 심방성 빈맥의 예방 또는 완화에 사용되며; 이러한 빈맥은 발작성 심방 빈맥을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 방실 접합부에서 발생하는 충동에 반응하여 일어나는 빈맥이며 일반적으로 분당 75회 이상의 심박률을 특징으로 하는 방실 접합부 빈맥의 예방 또는 완화에 이용된다. 방실 접합부 빈맥은 재진입 또는 항진된 자동성으로부터 연유하는 방실 접합부 빈맥과 같은, 비-발작성 및 발작성 방실 접합부 빈맥을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한 제한 없이, 이소성 빈맥(ectopic tachycardia)의 두 유형이 포함되는 이중 빈맥; 동방결절에서 발생하며 충격, 저혈압, 울혈성 심부전 또는 발열과 관련될 수 있는 동성 빈맥(sinus tachycardia); 누웠다 일어날 때 올라가는 심박률의 불균형한 빠르기를 특징으로 하는 기립성 빈맥; 및 분당 100 내지 130회의 심방률과 현격하게 가변적인 P파 형태와 불규칙한 P-P 간격을 특징으로 하는 무질서한 심방빈맥(Anderson, supra, 1994)을 포함한 기타 다양한 빈맥의 예방 또는 완화에도 이용될 수 있음이 이해된다.
당업자는 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 치료될 빈맥이 폐질환, 당뇨병 또는 수술 후의 외상과 연관될 수 있으며 예를 들면 노인에게서 발생할 수 있음을 이해한다. 비-제한적인 예로서, 무질서한 심방빈맥(다소성 심방빈맥)이 만성적인 폐색성 폐 질환 환자, 당뇨병 환자 및 노인에 존재할 수 있다. 추가적인 비-제한적 예로서, 비-발작성 방실 접합부 빈맥은 수술 후의 외상과 관련이 있을 수 있다. 당업자는 이러한 빈맥 및 기타 자동성 빈맥과 다른 빈맥이 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 방법은 또한 수반되는 진정작용 없이 공황 발작의 예방 또는 완화에 유용할 수 있다. 공황 발작은 전체 인구의 대략 3%에서 발병하는 통상적인 장애이다(Potokar and Nutt, Int. J. Clin. Pract. 54:110-114 (2000.)). 재발성 공황 발작을 포함한 공황 장애는 전형적으로 나이가 적은 성인에게서 관찰되며 24세의 평균 연령대에서 발병하며, 남성보다는 여성에게서 더 일반적이다. 본원에서 사용되는 "공황 발작"이란 용어는 다음과 같은 증후 중 하나 이상을 동반하는 강렬한 공포 또는 불쾌감의 불연속기를 의미한다: 가속된 심박률 또는 고동; 흉부 통증; 오한 또는 체열감(hot flushes); 비현실감(derealization) 또는 이인증(depersonalization); 죽음에 대한 공포; 자제력 상실이나 미칠 것 같은 공포; 현기증 또는 실신; 숨막힐 듯한 느낌; 오심 또는 복통; 지각 이상; 호흡이 짧아지거나 질식할 것 같은 감각; 발한; 또는 전율이나 떨림. 공황 발작은 전형적으로 강렬한 두려움이나 공포의 갑작스런 발생으로 시작되며 일반적으로 약 5 내지 20분 정도 지속된다. 공황 발작이란 용어는 전부 구비한(full-blown) 및 제한된-증후 발작 모두를 포함한다: 전부 구비한 발작은 상기 증후 중 4가지 이상을 수반하는 반면에 제한된-증후 발작은 4가지보다 적은 증후를 수반한다. 본 발명의 방법은 수반되는 진정작용 없이 전술한 부수적인 증후 중 하나 또는 조합의 중증을 예방하거나 완화할 수 있다. 일 양태에서, 본 발명의 방법은 공황 발작을 완전히 예방한다.
공황 발작을 겪는 일부 환자는 수반되는 진정작용 없이 본 발명의 방법에 따라 예방되거나 완화될 수 있는 "공황 장애"가 발병한다. 본원에서 사용되는 공황 발작이란 용어는 부가적인 사건에 대한 집요한 우려와 함께하는 재발성 공황 발작 또는 발작의 후유증이나 1회 이상의 공황 발작 뒤에 적어도 1개월 동안 겪는 행동의 주목할 만한 변화로 정의되는 공황 장애를 포함한다. 일부 경우에, 공황 장애는 우울증 같은 기타 정신의학적 증상과 관련이 있다.
중추 교감신경계는 제 II 형 당뇨병을 특징짓는 인슐린 내성 및 고혈압과 같은 대사 장애의 발생에 중요한 역할을 담당할 수 있다(Rocchini et al., Hypertension 33 [part II]:548-553 (1999)). 따라서, 본원에서는 추가로 수반되는 진정작용 없이 대사 장애를 예방하거나 완화하는 방법이 제공된다. 대사 장애는 제한 없이, 제 II 형 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 또는 고혈압, 고지혈증과 인슐린 내성을 특징으로 하는 장애일 수 있다.
또한 본 발명의 방법은 수반되는 진정작용 없이 임의의 다양한 근수축 장애를 예방하거나 완화하는 데 유용할 수 있다. 근수축 장애는 적어도 부분적으로는 부적절한 근수축으로부터 발생하는 증상이며, 제한 없이 골격근 수축 장애, 평활근 수축 장애, 분비선과 관계된 근수축 장애, 및 울혈성 심부전 같은 심근 수축 장애를 포함하며; 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방되거나 완화될 근수축의 이러한 장애 및 기타 장애는 근세포가 신경을 발달시키는 장애뿐만 아니라 근세포가 신경이 발달하지 않은 장애도 포함한다. 비-제한적인 예로, 본 발명의 방법은 등 근육 또는 기타 근육 경련; 방광염과 연관된 근수축; 비-박테리아성 전립선염과 연관된 근수축; 치아 연마와 연관된 근수축; 긴장성 두통과 연관된 근수축; 및 울혈성 심부전과 연관된 근수축과 같이 근수축의 장애를 예방하거나 완화하는 데 유용할 수 있다.
일 양태에서, 근수축 장애는 근 경련이다. 본원에서 사용되는 "경련"이란 용어는 통증과 기능 방해를 수반하면서 근육 또는 근육 그룹의 갑작스런 비-수의적인 수축을 의미한다. 경련은 예를 들면, 비-수의적인 운동 또는 비틀림을 일으킬 수 있다. 일 양태에서, 본 발명의 방법은 수반되는 진정작용 없이 등의 경련을 예방하거나 완화한다.
또한 방광염과 연관된 근수축은 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방하거나 완화될 수 없는 근수축의 장애이다. 본원에서 사용되는 "방광염"이란 용어는 방광의 염증을 의미한다. 방광염이란 용어는 알레르기성 방광염, 낭포성 방광염, 디프테리아성(크루프성) 방광염, 호산구성 방광염, 박탈성 방광염, 시스타이티스 폴리큘러리스(cystitis follicularis), 선상 방광염(cystitis glandularis), 가피성 방광염(incrusted cystitis), 만성 간질성(interstitial) (팬뮤럴 panmural, 점막하) 방광염, 기계적 방광염, 시스타이티스 파필로마토사(cystitis papillomatosa) 및 시스타이티스 세닐리스 페미나룸(cystitis senilis feminarum)을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 예를 들면 문헌: Anderson, supra, 1994 참조. 방광염은 다음과 같은 임상적인 증후를 하나 이상 동반할 수 있다: 빈번한 배뇨, 배뇨시 작열감, 치골 상부 불쾌감, 나른함, 뿌옇거나 핏빛 소변 및 종종 미열(low-grade fever)(Bennett and Plum (Eds.), Cecil Textbook of Medicine Sixth Edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia 1996). 당업자는 가벼운, 중증성, 급성 또는 만성 방광염의 이러한 형태 또는 기타 형태가 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있음을 이해하게 된다.
비-박테리아성 전립선염과 관련된 근수축 또한 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있는 근수축 장애이다. 전립선 염증의 증후는 성년기 남성의 약 50%까지가 경험하며; 이중, 약 95%는 박테리아 감염 이외의 요인에 기인한다. 본원에서 사용되는 "비-박테리아성 전립선염"이란 용어는 "무균성 전립선염(abacterial prostatitis)"과 동의어이며, 박테리아 감염에 의하지 않은 전립선 염증을 의미한다. 비-박테리아성 전립선염은 만성 비-박테리아성 전립선염, 알레르기성 또는 호산구성 전립선염 및 비-특이적 육아종성 전립선염을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 비-박테리아성 전립선염이란 용어는 제한 없이, 비정상적 발현된 전립선 분비물(abnormal expressed prostatic secretions: EPS) 및 정상적인 박테리아 배양을 특징으로 하는 병인을 모르는 전립선염을 포함하는 것으로 이해된다. 가벼운, 중증성, 급성 또는 만성 비-박테리아성 전립선염의 이러한 형태 또는 기타 형태가 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있음이 이해된다.
긴장성 두통(TTH)과 연관된 근수축 또한 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있다. 긴장성 두통은 미국의 성인 중 90% 정도가 앓고 있는 일반적인 두통 형태이다. 본원에서 사용되는 "긴장성 두통"이란 용어는, 예를 들면 스트레스 또는 격심한 활동에 의해 촉발될 수 있는, 적어도 부분적으로는 근수축에 의해 유발되는 두통을 의미한다. "긴장성 두통"이란 용어는 일시적인 및 만성적인 두통을 포괄하며, 여기에는 보통긴장성 두통이 포함되며 이에 제한되지 않는다. 긴장성 두통은 일반적으로 머리와 목의 후부를 포함하지만, 두개골의 상부 또는 전방에 나타날 수도 있다. 긴장성 두통은 또한 일반적으로 대칭성과 비-신체장애 중증을 특징으로 한다. 비록 전부가 존재하지는 않을 수 있지만, 긴장성 두통의 진단적 특징은 양측 통증; 온화한 정도 내지는 중간 정도의 중증도; 안정한 프로필을 수반하는 누르는 듯한 특성; 날이 갈수록 심화; 날마다 또는 연속적으로 발생하는 등의 가능한 고-빈도; 및 오심, 광-민감성, 소음 민감성 및 머리 운동 같은 신체 활동에 의한 악화 등의 편두통성 특징의 비교적 드문 발생을 포함한다.
긴장성 두통은 예를 들면 스트레스, 과로, 눈의 피로 또는 불량한 자세로 인한 얼굴, 목 및 두피의 근육의 타이트닝(tightening)에 의해 발생한다. 이러한 두통은 수일 내지는 수주 동안 지속될 수 있으며 다양한 강도의 통증을 유발할 수 있다. 수주 또는 수개월 같이 장기간에 걸쳐 발생하는 긴장성 두통은 만성 긴장성 두통을 의미하며 본원에서 사용되는 긴장성 두통이라는 용어에 의해 포섭된다.
긴장성 두통은 혈관적인 특징 및 오심, 구토, 광 민감성 같은 증후가 없으며 전조가 없다는 점에서 편두통과 구별될 수 있다(Spira, Austr. Family Phys. 27: 597-599 (1998)). 유의할 만한 혈관 성분이 없는 두통을 의미하는 긴장성 두통이란 용어는 본원에서는 긴장성-혈관 두통, 군집성 두통, 편두통성 두통 및 주된 혈관 성분을 갖는 기타 두통과 대조 구별하여 사용된다. 그러나, 본 발명의 방법은 또한 경부 원인성 두통, 외상 후 두통, 군집성 두통 및 측두하악관절 장애(TMJ) 등을 포함한(이에 한정되지 않음) 기타 두통과 관련된 감각 과민증의 예방 또는 완화에도 유용할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 수반되는 진정작용 없이 행동 장애를 예방하거나 완화하는 데 유용할 수 있다. 일 양태에서, 장애는 스트레스에 의해 유발되거나 악화되는 임의의 행동 장애인 스트레스-관련 행동 장애이다. 비-제한적인 예로서, 스트레스-관련 행동 장애는 과식 또는 비만, 강박성 장애(OCD), 틱(tics), 투렛 증후군(TS), 알코올 남용, 약물 남용, 노름, 할퀴거나 머리 쥐어뜯기 같은 자해성 유해 행동, 또는 성적 불능 또는 각성 등의 스트레스에 의해 유발되거나 악화되는 강박성 또는 반복성 유해 행동일 수 있다. 일 양태에서, 스트레스-관련 행동 장애는 약물 남용 이외의 장애이다. 또 다른 양태에서, 스트레스-관련 행동 장애는 약물 또는 알콜올 남용 이외의 장애이다.
본 발명의 방법은 또한 수반되는 진정작용 없이 정신의학적 장애를 예방하거나 완화하는 데 유용할 수 있다. 일 양태에서, 정신의학적 장애는 스트레스에 의해 유발되거나 악화되는 장애이다. 비-제한적인 예로서, 본 발명의 방법은 수반되는 진정작용 없이 정신분열증을 예방하거나 완화하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 수반되는 진정작용 없이 본원에 개시되는 각종 교감신경 항진증, 신경학적 증상, 안 질환, 만성 통증 유형 및 기타 증상을 예방하거나 완화하는 데 유용할 수 있다. 본원에서 사용되는 "완화(alleviating)"라는 용어는 치료되는 만성 통증의 특정 증상 또는 유형의 적어도 하나의 증후를 적어도 약 50%까지 감소시킴을 의미한다.
진정작용(sedation)은 운동 활동성(motor activity)의 감소를 의미하는 용어이다. 효능제에 관하여 본원에서 사용되는 "수반되는 진정작용 없이(without concomitant sedation)"란 문구는 말초 투여시에, 효능제가 치료되는 만성 통증의 특정 증상 또는 유형의 적어도 하나의 증후를 50% 감소시키는 데 요구되는 효능제의 용량보다 10배 큰 용량에서 약 30% 미만의 진정작용을 일으킴을 의미한다. 예를 들면, 도 8에 도시된 바와 같이(하단 좌측 패널), 화합물 1을 1 ㎍/kg 유효 용량보다 100배 및 심지어 1000배 더 큰 용량에서 30% 미만의 진정작용(흰색 다이아몬드, 우측의 축)과 함께 감작 스코어에 있어서 50% 감소(실선, 좌측의 축)를 유도하기 위하여 1 ㎍/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 또한, 도 8E에 도시된 바와 같이, 화합물 2의 복강내 투여는 10 ㎍/kg에서 감작 스코어의 50% 이상 감소(실선, 좌측의 축)를 유도하였으며, 아울러 이러한 유효 용량보다 10배 더 높은 용량(100 ㎍/kg)에서 30% 미만의 진정작용을 보였다. 따라서, 화합물 1과 2는 "수반되는 진정작용이 없이" 유효한 치료 활성을 갖는다. 이와 반대로, 덱스메디토미딘은 감작 스코어를 50% 감소시키는 데 요구되는 용량보다 10배 큰 용량에서 완전히 진정작용성이었다.
비-제한적인 예로서, 약 30% 진정작용(운동 활동성의 감소)을 유도하는 데 요구되는 용량은 치료되는 만성 통증의 특정 증상 또는 유형의 적어도 하나의 증후에 있어서 50% 감소를 유도하는 데 요구되는 용량보다 적어도 25배 더 크거나, 50배 더 크거나, 100배 더 크거나, 250배 더 크거나, 500배 더 크거나, 1000배 더 크거나, 2500배 더 크거나, 5000배 더 크거나, 또는 10,000배 더 클 수 있다. 증후의 감소 정도 및 진정작용 정도를 측정하는 방법은 본원에 기재되어 있으며 당해 분야에도 익히 공지되어 있다.
또한 본원에서는 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 말초 투여하여 수반되는 진정작용 없이 만성 통증을 예방 또는 완화함으로써, 수반되는 진정작용 없이 만성 통증을 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다. 수반되는 진정작용 없이 만성 통증을 예방 또는 완화하는 본 발명의 방법에 있어서, 선택성 효능제는 제한 없이, 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능, 또는 브리모니딘의 것보다 적어도 30% 더 크거나, 브리모니딘의 것보다 두 배 더 크거나, 또는 브리모니딘의 것보다 10배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 가질 수 있다.
당뇨병성 신경병증 또는 후-대상포진 신경통(post-herpetic neuralgia)과 연관된 신경병증성 통증; 암과 연관된 만성 통증; 섬유근통 같은 이질통; 복합부위통증 증후군(CRPS)과 관련된 만성 통증; 과민성 대장 증후군 또는 월경 곤란과 관련된 통증과 같은 만성 내장통; 편두통, 비-혈관성 두통, 군집성 두통 또는 일상적인 긴장성 두통 같은 만성 두통; 및 등의 경련과 관련된 통증 같은 만성 근육통을 포함한(이에 한정되지 않음) 임의의 다양한 유형의 만성 통증이 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방되거나 완화될 수 있다. 수반되는 진정작용 없이 만성 통증을 예방 또는 완화하는 본 발명의 방법은 경구 투여 및 예를 들면 패치를 통한 국소 투여를 포함하여(이에 한정되지 않음) 임의의 다양한 말초 투여 경로를 이용하여 실시될 수 있다. 일 양태에서, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 전신 투여하여 수반되는 진정작용 없이 만성 통증을 예방 또는 완화한다.
본원에서 사용되는 "만성 통증"이란 용어는 급성 통증이 아닌 통증을 의미하며, 제한 없이 신경병증성 통증, 내장통, 염증성 통증, 두통, 근육통 및 연관통(referred pain)을 포함한다. 만성 통증은 상대적으로 장기간, 예를 들면 수년간 지속되며 연속적이거나 간헐적일 수 있음이 이해된다. 만성 통증은 즉각적이고, 일반적으로 높은 역치를 가지며, 통증이 창상, 압착, 화상과 같은 손상에 의해, 또는 고추의 활성 성분인 캡사이신에 노출시 겪게 되는 것과 같은 화학적 자극에 의해 유발되는 급성 통증과는 구별된다.
일 양태에서, 수반되는 진정작용 없이 만성 통증을 예방 또는 완화하는 본 발명의 방법은 본원에서 사용되는 바와 같이 신경에 대한 손상으로부터 발생하는 통증을 의미하는 용어인 "신경병증성 통증"의 치료에 사용된다. 신경병증성 통증은 작은 피부 신경 또는 근육이나 결합 조직에서의 작은 신경을 동반하는 급성 조직 손상에 의해 초래되는 통증인 침해수용성 통증(nociceptive pain)과는 구별된다. 신경병증성 통증과는 반대로, 침해수용성 메커니즘을 동반하는 통증은 보통 지속기간이 조직 복구기에 국한되며, 일반적으로 이용 가능한 진통제 또는 오피오이드(opioids)에 의해 경감된다(Myers, Regional Anesthesia 20:173-184 (1995)). 신경병증성 통증은 최초의 급성 조직 손상이 있은지 수일 또는 수개월 뒤에 발병할 수 있으며, 지속적인 자발통뿐만 아니라 보통은 통증성이 아닌 자극에 대한 통증 반응인 이질통, 또는 한 번 찌르기(pin prick) 같이 보통은 대수롭지 않은 통증성 자극에 대한 강화된 반응인 통각 과민을 수반할 수 있다.
임의의 다양한 신경병증성 통증이 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방되거나 완화될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 신경병증성 통증은 말초 신경, 배근신경절(dorsal root ganglia), 척수, 뇌간, 시상 또는 피질의 외상, 손상 또는 질환으로부터 발생될 수 있거나 이와 연계될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있는 신경병증성 통증은 제한 없이, 후-대상포진 신경통 및 삼차신경통; 구심로 차단성 통증(deafferentation pain); 당뇨병성 신경병증; 허혈성 신경병증; 및 택솔 치료를 수반하는 것과 같은 약물-유발 통증을 포함한다. 본 발명의 방법은 통증의 병인과 무관하게, 수반되는 진정작용 없이 신경병증성 통증을 예방되거나 완화하는 데 유용할 수 있고, 제한 없이 신경종 같은 말초 신경 장애; 신경 압박; 신경 압착 또는 신장 또는 불완전 신경 절단; 또는 단신경병증(mononeuropathy) 또는 다발성신경병증(polyneuropathy)으로부터 발생하는 신경병증성 통증을 예방되거나 완화하는 데 유용할 수 있음이 이해된다. 추가의 비-제한적인 예로서, 본 발명의 방법은 배근 신경절 압박; 척수의 염증; 척수의 좌상, 종양 또는 편측 절단; 및 뇌간, 시상 또는 피질의 종양 또는 외상과 같은 장애로부터 발생하는 신경병증성 통증을 예방되거나 완화하는 데 유용할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 수반되는 진정작용 없이 단신경병증 또는 다발성신경병증으로부터 발생하는 신경병증성 통증을 예방되거나 완화하는 데 유용할 수 있다. 신경병증은 말초신경계에서의 기능적 교란 또는 병리적 변화이며 임상적으로는 감각 또는 운동 뉴런 이상을 특징으로 한다. 단신경병증은 단일 말초 신경이 영향을 받는 신경병증인 반면에, 다발성신경병증은 수개의 말초 신경이 영향을 받는 신경병증이다. 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 신경병증의 병인은 알 수 있거나 없다. 알려져 있는 병인으로는 신경병증을 유발하는 가장 일반적인 대사 장애인 당뇨병, 또는 방사선 조사, 허혈증 또는 혈관염 같은 질환 또는 독성 상태의 합병증이 포함되며 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있는 다발성신경병증은 제한 없이, 후-소아마비 증후군, 당뇨병, 알코올, 아밀로이드, 독소, HIV, 갑상선기능저하증, 요독증, 비타민 결핍, 화학요법, ddC 또는 파브리병(Fabry's disease)으로부터 발생하는 것들을 포함한다. 본 발명의 방법은 병인을 알거나 알지 못하는 만성 신경병증성 통증의 이러한 유형 및 다른 유형을 예방하거나 완화하는 데 사용될 수 있음이 이해된다.
부가적인 비-제한적인 예로서, 본 발명의 방법은 암에 의해 유발되거나 암의 치료에 부수하는, 예를 들면 화학요법 또는 방사선 요법에 부수하는 만성 통증인, 암과 연관된 만성 통증; 후-수술 통증; 섬유근통 같은 이질통; 복합부위통증 증후군(CRPS)과 관련된 만성 통증; 과민성 대장 증후군 또는 월경 곤란과 관련된 통증과 같은 만성 내장통; 예를 들면, 척추염 또는 류머티스성 관절염, 통풍성 관절염 또는 골관절염 같은 관절염에 기인하는 만성 염증성 통증; 크론병, 궤양성 대장염, 위염 또는 과민성 장 질환 같은 만성 위장 염증에 기인하는 만성 염증성 통증; 또는 각막 통증 또는 홍반성 낭창과 같은 자가면역 질환으로부터 오는 통증 같은 만성 염증성 통증의 다른 유형을 예방하거나 완화하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 제한 없이, 편두통, 비-혈관성 두통, 군집성 두통, 긴장성 두통 또는 만성의 일상적인 두통과 같은 만성 두통; 등이나 다른 부위의 경련과 연관된 통증(이에 한정되지 않음)을 포함한 근육통; 및 약물 남용 또는 금단과 관계된 통증 및 병인을 알거나 알지 못하는 세포계 유형의 만성 통증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 말초 투여하여 수반되는 진정작용 없이 신경학적 증상을 예방 또는 완화함으로써, 수반되는 진정작용 없이 신경학적 증상을 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다. 수반되는 진정작용 없이 신경학적 증상을 예방 또는 완화하는 본 발명의 방법에서, 선택성 효능제는 제한 없이, 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능, 또는 브리모니딘의 것보다 적어도 30% 더 크거나, 브리모니딘의 것보다 두 배 더 크거나, 또는 브리모니딘의 것보다 10배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 가질 수 있다. 급성 및 만성 신경학적 증상 양자 모두를 포함한 임의의 다양한 신경학적 증상이 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있는 급성 신경학적 증상은 발작; 뇌 또는 척수 외상; 및 급발작을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있는 만성 신경학적 증상은 알츠하이머병; 파킨슨병; 헌팅턴병; 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증; HIV-수반 치매 및 신경병증; 녹내장, 당뇨병성 신경병증 및 연령-관련 황반 변성과 같은 안질환 등의 신경 퇴행성 질환; 및 정신분열증, 약물 중독, 약물 금단증, 약물 의존성, 우울증 및 불안증을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법에 있어서, 급성 또는 만성 신경학적 증상은 경구 투여 및 예를 들면 패치를 통한 국소 투여를 포함하여(이에 한정되지 않음) 임의의 다양한 말초 투여 경로에 의해 예방 또는 완화될 수 있다. 일 양태에서, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 전신 투여하여 수반되는 진정작용 없이 신경학적 증상을 예방 또는 완화한다.
본원에서 사용되는 "신경학적 증상"이란 용어는 적어도 부분적으로는 뉴런에 영향을 미치는 모든 급성 및 만성 장애를 포함한다. 따라서, 신경학적 증상이란 용어는 제한 없이, 저산소증-허혈(발작); 뇌 및 척수 손상; 간질; 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 또는 다발성 경화증 같은 신경 퇴행성 질환; 녹내장, 광수용체 퇴화와 같은 광-유발 망막 퇴화, 및 황반 변성 같은 안구 신경병증; 망막색소상피 변성증 같은 광수용체 퇴화 장애; 뇌염과 같은 대사성, 미토콘드리아성 및 감염성 뇌 이상; 및 신경병증성 통증을 포함한다(Lipton and Rosenberg, New Engl. J. Med. 330: 613 (1994)). 만성 신경학적 증상은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증 같은 신경 퇴행성 질환; 망막색소상피 변성증 및 광-유발 망막 퇴화와 같은 광수용체 퇴화 장애; 망막의 황반 변성 및 녹내장 및 당뇨병성 망막증 같은 기타 안질환; HIV-수반 치매(후천성 면역 결핍 증후군 치매 복합증) 및 HIV-수반 신경병증; 작열통 또는 통증성 말초 신경병증 같은 신경병증성 통증 증후군; 올리브교소뇌 위축증; 미토콘드리아 이상 및 MELAS 증후군, MERRF, 레버병(Leber's disease), 베르니케 뇌병증(Wernicke's encephalopathy), 레트 증후군(Rett syndrome), 호모시스틴뇨증, 고호모시스테인혈증, 고프롤린혈증, 비-케톤성 고글리신혈증, 하이드록시부티릭 아미노산뇨증, 설파이트 옥시다제 결핍증, 복합 계통 질환, 납 뇌병증 같은 기타 생화학적 장애; 간 뇌병증, 투렛 증후군; 약물 중독 및 약물 의존성; 알코올 및 마약으로부터의 금단증과 같은 약물 금단증; 및 우울증 또는 불안 증후군을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.
급성 신경학적 증상은 단기 및 상대적으로 중증 코스를 갖는 임의의 신경학적 증상이다. 비-제한적인 예로서, 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있는 급성 신경학적 증상은 발작과 관련된 뇌 허혈증; 저산소증; 무산소증; 일산화탄소, 망간 또는 시아나이드 중독; 저혈당증; 주산기 가사(perinatal asphyxia); 임사적 익사 체험; 뇌 또는 척수에 대한 외상과 같이 신경계에 대한 기계적 외상; 간질 또는 기타 급발작; 심박동 정지; 또는 예를 들면, 관상동맥 우회 수술과 관련된 뇌의 가사일 수 있다. 급성 신경학적 증상은 신경학적 증상이 상대적으로 장기간, 예를 들면 수개월 또는 수년에 걸쳐 지속되는 만성 신경학적 증상과는 구별된다.
또한 본원에서는 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 말초 투여하여 수반되는 진정작용 없이 안질환을 예방 또는 완화함으로써, 수반되는 진정작용 없이 안질환을 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다. 수반되는 진정작용 없이 안질환을 예방 또는 완화하는 본 발명의 방법에 있어서, 선택성 효능제는 제한 없이, 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능, 또는 브리모니딘의 것보다 적어도 30% 더 크거나, 브리모니딘의 것보다 두 배 더 크거나, 또는 브리모니딘의 것보다 10배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 가질 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 안질환은 제한 없이, 녹내장; 황반 퇴화; 및 당뇨병성 망막증 같은 망막병증을 포함한다. 비-제한적인 예로서, 본 발명에 유용한 말초 투여 경로는 점안제, 안내 임플란트, 안구 투여 및 패치를 통한 국소 투여를 포함한다. 또 다른 양태에서, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 전신 투여하여 수반되는 진정작용 없이 안질환을 예방 또는 완화한다.
각종 안질환이 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있다. 그러한 안질환은 제한 없이, 당뇨병성 망막증; 당뇨병과 연관된 부종 등의 황반 부종; 녹내장, 연령-관련 황반 변성(ARMD) 같은 황반 변성 및 망막색소상피 변성증과 같은 망막 퇴행의 증상; 망막 이영양증; 망막의 염증성 장애; 망막 정맥 폐색 또는 가지 또는 중추 망막 동맥 폐색과 같은 혈관 폐색성 증상; 미숙아 망막병증; 겸상 적혈구 빈혈과 같이 혈액 장애와 관련된 망막병증; 상승된 안내압; 안구 소양증; 망막 분리에 따른 손상; 유리체 절제술, 망막 또는 기타 수술에 기인한 손상 또는 상해; 및 망막의 레이저 치료, 예를 들면 당뇨병성 망막병증을 위한 범망막 광응고술(Pan retinal photocoagulation) 또는 예를 들면 연령-관련 황반 변성을 위한 망막의 광역학 요법으로부터 생기는 손상과 같은 치료상의 손상을 포함한 기타 망막 손상을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있는 안질환은 제한 없이, 주로 중추적인 시력의 상실을 특징으로 하는 눈의 신경병증, 예를 들면 Leber씨 유전성 시신경병증 (LHON), 상염색체성 우성 눈 위축(Kjer 병) 및 미토콘드리아 결손, 변종 다이나민(dynamin)-관련 단백질 또는 부적절한 아폽토시스를 동반하는 병증과 같은 기타 눈 신경병증; 및 다발성 경화증, 망막 정맥 폐색 또는 광역학 또는 레이저 요법과 관련된 눈 신경염을 추가로 포함한다. 예를 들면, 문헌: Carelli et al., Neurochem. Intl. 40:573-584 (2002); 및 Olichon et al., J. Biol. Chem. 278:7743-7746 (2003) 참조. 이러한 및 기타 눈의 이상, 특히 신경감각 망막의 이상이 본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있음이 이해된다.
교감신경 항진증, 신경학적 증상, 안질환 및 만성 통증의 예방 또는 완화 외에도, α-2A/α-1A 선택성 효능제는 수반되는 진정작용 없이 기타 장애를 예방 또는 완화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 이상증은 예를 들면, 7세 이전에 시작되는 부주의, 산만성 및 충동성을 주된 특징으로 하는 장애의 일종인 주의력 결핍 장애(ADHD/ADD)일 수 있다. 증후는 제한 없이, 조바심과 몸부림치기, 자리에 앉아 있기 곤란, 용이한 산만성, 자기 차례 기다리기 곤란, 불쑥 대답 자제 곤란, 지시사항 준수 불능, 과도한 수다, 및 기타 파괴적인 행동을 포함할 수 있다(Anderson, supra, 1994). 또한, ADHD/ADD는 유년기에 최초로 인식되지만, 다수의 개인의 경우 성년까지 지속된다(참조: 예를 들면, Block, Pediatr. Clin. North Am. 45: 1053-1083 (1998); 및 Pary et al., Ann. Clin. Psychiatry 14: 105-111 (2002)). 당업자는 장애의 온화한 형태 및 중증 형태를 갖는 어린이와 어른에서 ADHD/ADD를 예방 또는 완화하는 데 유용할 수 있음을 이해한다. 본 발명의 방법에 따라 예방 또는 완화될 부가적인 장애는 제한 없이, 비충혈; 설사; 과활동성 배뇨 및 과민성 방광; 울혈성 심부전; 또는 조증과 같은 정신병을 포함한다. α-2A/α-1A 선택성 효능제는 또한 수반되는 진정작용 없이, 오심, 구토, 전율 또는 공황과 관련된 하나 이상의 증후를 예방하거나 완화하는 데; 또는 기억 및 인식 과정을 증진하는 데 유용할 수 있다.
유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 함유하는 약학 조성물이 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증, 신경학적 증상, 안질환 또는 만성 통증의 예방 또는 완화를 위한 본 발명의 방법에 유용할 수 있음이 이해된다. 그러한 약학 조성물은 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 포함하고, 대상에 투여될 때 장기 또는 영구적인 유해 효과를 실질적으로 갖지 않는 임의의 담체 또는 희석제인 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 같은 부형제를 임의로 포함한다. 부형제는 일반적으로 α-2A/α-1A 선택성 효능제와 혼합되거나, 선택성 효능제를 희석하거나 동봉하도록 허용된다. 담체는 활성의 선택성 효능제를 위한 부형제 또는 비히클로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 제제일 수 있다. 고체 담체의 예는 제한 없이, 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 폴리알킬렌 글리콜, 탤컴, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스 및 탄산마그네슘을 포함한다. 좌제 제형은 담체로서 예를 들면, 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체 및 희석제의 예는 제한 없이, 증류수 또는 탈이온수 같은 물; 식염수; 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등을 포함한다. 활성 성분은 가용성일 수 있거나 목적하는 담체 또는 희석제 중의 현탁액으로서 전달될 수 있음이 이해된다.
약학 조성물은 또한 제한 없이, 습윤제, 감미제 또는 향미제, 등장화제 (tonicity adjuster), 방부제, 완충제 또는 항-산화제와 같은 1종 이상의 제제를 임의로 포함할 수 있다. 약학 조성물에 유용한 등장화제는 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 또는 글리세린 및 기타 약학적으로 허용되는 등장화제를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 약학 조성물에 유용한 방부제는 제한 없이, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭 아세테이트, 및 페닐머큐릭 나이트레이트를 포함한다. 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한 (이에 한정되지 않음) 다양한 완충제 및 pH 조정 수단을 사용하여 약학 조성물을 제조할 수 있다. 마찬가지로, 약학 조성물에 유용한 항-산화제는 당업계에 익히 공지되어 있으며, 예를 들면 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함한다. 약리학 분야에 공지되어 있는 이들 및 기타 물질은 본 발명의 방법에 유용한 약학 조성물에 포함될 수 있음이 이해된다. 예를 들면 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences Mack Publishing Company, Easton, PA 16th Edition 1980 참조. 또한, α-2A/α-1A 선택성 효능제를 함유하는 약학 조성물은 동일하거나 상이한 약학 조성물로 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 하나 이상의 다른 치료 물질과 함께 임의로 투여될 수 있다.
α-2A/α-1A 선택성 효능제는 대상에 유효량으로 말초 투여된다. 이러한 유효량은 일반적으로 교감신경 항진증, 신경학적 증상, 안질환 또는 만성 통증의 하나 이상의 증후의 목적하는 예방 또는 완화를 달성하는 데 필요한 최소 용량, 예를 들면 교감신경 항진증, 신경학적 증상, 안질환 또는 만성 통증에 의해 유발된 불쾌감을 용인 가능한 수준으로 줄이는 데 대략으로 필요한 양이다. 그러한 용량은 일반적으로 0.1 내지 1000 mg/일 범위이고, 예를 들면 0.1 내지 500 mg/일, 0.5 내지 500 mg/일, 0.5 내지 100 mg/일, 0.5 내지 50 mg/일, 0.5 내지 20 mg/일, 0.5 내지 10 mg/일 또는 0.5 내지 5 mg/일 범위일 수 있으며, 투여될 실제량은 교감신경 항진증, 신경학적 증상, 안질환 또는 만성 통증의 중증도와 유형; 환자의 연령과 체중; 환자의 일반적인 신체 상태; 및 약학 제형과 투여 경로를 포함한 적당한 상황을 고려하여 의사에 의해 결정된다. 이하에서 좀더 상세히 논의되는 바와 같이, 제한 없이, 피부용 패치, 피부상 또는 피하 침적용 제형 및 근육내 주사용 제형을 포함한, 좌제 및 장기 방출 제형 또한 본 발명의 방법에 유용할 수 있다.
안과 조성물은 수반되는 진정작용 없이 안질환을 예방하거나 완화하기 위한 본 발명의 방법에 유용할 수 있다. 안과 조성물은 투여되는 눈에 장기간 또는 영구적인 유해 효과를 실질적으로 보이지 않는 임의의 담체인 안과적으로 허용되는 담체를 함유한다. 안과적으로 허용되는 담체의 예는 제한 없이, 증류수 또는 탈이온수 같은 물; 식염수; 및 기타 수성 매질을 포함한다. 본 발명에 유용한 안과 조성물은 예를 들면, 가용성 α-2A/α-1A 선택성 효능제, 또는 적당한 담체 중의 현탁액으로서 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 포함할 수 있다.
안질환의 예방 또는 완화에 유용한 국소용 안과 조성물은 제한 없이, 점안제, 안 연고, 안 젤 및 안 크림을 포함한다. 이러한 안과 조성물은 활성 효능제를 효과적으로 도포 및 전달하는 데 용이하다. 비-제한적이고 예시적인 국소용 안과 조성물의 성분을 하기 표 1에 나타내었다.
성분 | 양(% W/V) |
α-2A/α-1A 선택성 효능제 | 약 0.0001 - 약 0.1 |
방부제 | 0-0.10 |
비히클 | 0-40 |
등장화제 | 1-10 |
완충제 | 0.01-10 |
pH 조정제 | q.s. pH 4.5-7.5 |
항-산화제 | 필요에 따라 |
정제수 | 100%를 만드는 데 필요한 양 |
본 발명의 방법에 유용한 안과 조성물에는 필요에 따라 방부제가 포함될 수 있다. 그러한 방부제는 제한 없이, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭 아세테이트, 또는 페닐머큐릭 나이트레이트일 수 있다. 국소용 안과 조성물에 유용한 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법에 따라 수반되는 진정작용 없이 안질환을 예방하거나 완화시키기 위해 투여되는 안과용 조성물에는 필요에 따라 등장화제 또한 포함될 수 있다. 그러한 등장화제는 제한 없이, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 또는 글리세린과 같은 염, 또는 또 다른 약학적으로 또는 안과적으로 허용되는 등장화제일 수 있다.
pH 조정을 위한 각종 완충제 및 수단을 이용하여 본 발명에 유용한 안과용 조성물을 제조할 수 있으며, 단 생성되는 제제는 안과적으로 허용된다. 그러한 완충제로는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제가 포함되며 이에 제한되지 않는다. 필요에 따라 조성물의 pH 조정을 위해 산이나 염기가 사용될 수 있음이 이해된다. 안과용 조성물의 제조에 유용한 안과적으로 허용되는 항-산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함하며 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법은 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 말초 투여함으로써 실시된다. α-2A/α-1A 선택성 효능제에 관하여 본원에서 사용되는 용어인 "말초적으로 투여하는" 또는 "말초 투여"는 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 투여 대상 중으로 중추신경계의 외측에 도입시키는 것을 의미한다. 따라서, 말초 투여는 척주 또는 뇌에 직접 투여가 아닌 임의의 투여 경로를 포함한다.
유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제는 예를 들면, 예방 또는 완화하고자 하는 증상 또는 만성 통증의 유형, 약학 제형, 및 투여 대상의 병력, 위험 인자 및 증후에 따라, 임의의 다양한 수단에 의해 대상에 말초 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 적합한 말초 투여 경로는 전신 투여 및 국소 투여 모두를 포함한다. 비-제한적인 예로서, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제는 경구 투여; 비경구 투여; 피하 펌프; 피부용 패치; 정맥내, 관절내, 피하 또는 근육내 주사; 국소 점적제, 크림, 젤 또는 연고제에 의해; 이식 또는 주사된 장기 방출 제형으로서; 또는 피하 미니펌프 또는 기타 이식된 장치에 의해 투여될 수 있다.
당업자는 말초 투여가 국소 투여 또는 전신 투여일 수 있음을 이해한다. 국소 투여는 투여 부위에 대한 원위 영역으로보다는 국소 투여 부위로 및 그 주위로 훨씬 더 많은 α-2A/α-1A 선택성 효능제가 전달되게 한다. 전신 투여는 본질적으로 대상의 적어도 전 말초 시스템에 걸쳐 α-2A/α-1A 선택성 효능제가 전달되게 한다.
본 발명의 방법에 유용한 말초 투여의 경로는 제한 없이, 경구 투여, 국소 투여, 정맥내 또는 기타 주사, 및 이식된 미니펌프 또는 기타 장기 방출 장치 또는 제형을 포함한다. α-2A/α-1A 선택성 효능제는 제한 없이, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 액제, 현탁제, 에멀션제 등과 같이 임의의 허용 가능한 형태로 경구적으로; 에어로졸; 좌제로서; 정맥내, 복강내, 근육내, 피하 또는 비경구 주사에 의해; 경피 확산 또는 전기영동에 의해; 점적제, 크림제, 젤 또는 연고제에서와 같이 임의의 허용 가능한 형태로 국소적으로; 및 미니펌프 또는 기타 이식된 장기 방출 장치 또는 제형에 의해 말초 투여될 수 있다. α-2A/α-1A 선택성 효능제는 임의적으로 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투약형으로, 또는 연속적인 조절 투여를 위한 서방성 투약형으로 포장될 수 있다.
제한 없이 만성 신경학적 증상과 같은 만성 통증 및 기타 만성 증상은 필요에 따라 임의의 다양한 형태의 반복적인 또는 연속적인 투여를 이용하여 수반되는 진정작용 없이 예방 또는 완화될 수 있다. 수반되는 진정작용 없이 만성 통증 및 또 다른 만성 증상을 예방 또는 완화하기 위한 본 발명의 방법에 있어서, 반복적인 또는 연속적인 말초 투여를 위한 수단은 제한 없이, 반복적인 경구 또는 국소 투여, 및 피하 미니펌프를 통한 투여를 포함한다. 비-제한적인 예로서, 본 발명의 방법은 이식된 주입 미니펌프를 통한 연속적인 정맥내 투여에 의해, 또는 장기 방출 제형을 사용하여 실시될 수 있다.
서방성 제형이 제한 없이 만성 통증 또는 만성 신경 퇴행성 증상과 같은 기타 만성적 증상을 예방 또는 완화하기 위한 본 발명의 방법에 유용할 수 있음이 이해된다. 투약의 빈도 및 지속기간은 부분적으로 예방 또는 목적하는 완화 정도와 선택성 효능제의 반감기에 의해 좌우되리라는 것과, 다양한 투여 경로가 전술한 바와 같이 서방성 제형을 전달하는 데 유용함이 또한 이해된다.
α-2A/α-1A 선택성 효능제는 부분적으로는 투여될 선택성 효능제의 특징 및 대사의 병력, 위험 인자 및 증후에 따라 임의의 다양한 수단에 의해 안질환을 예방 또는 완화하기 위해 대상에 말초 투여된다. 본 발명의 방법에서 안질환의 예방 또는 완화에 적합한 투여의 말초 경로는 전신 및 국소 투여 양자 모두를 포함한다. 특정 양태에서, α-2A/α-1A 선택성 효능제를 함유하는 약학 조성물은 국소적으로, 또는 국소 주사에 의해 투여되거나, 안내 또는 안 주위 임플란트로부터 방출된다.
본 발명의 방법에 따른 안질환의 예방 또는 완화에 유용한 투여의 전신 및 국소 경로는 제한 없이, 경구 가비지(oral gavage); 정맥내 주사; 복강내 주사; 근육내 주사; 피하 주사; 경피 확산 및 전기영동; 국소 점안제 및 연고제; 결막하 주사를 포함한 안 주위 및 안내 주사; 국소 이식된 장기 방출 장치와 같은 장기 방출 전달 장치; 및 생침식성(bioerodible) 및 저장소-기본 임플란트를 포함한다.
일 양태에서, 안질환의 예방 또는 완화를 위한 본 발명의 방법은 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 함유하는 안과용 조성물을 눈에 국소 투여함으로써 실시된다. α-2A/α-1A 선택성 효능제는 예를 들면, 안과용 용액(점안제)으로 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, α-2A/α-1A 선택성 효능제를 함유하는 안과용 조성물은 눈에 직접 주사된다. 추가의 양태에서, α-2A/α-1A 선택성 효능제를 함유하는 안과용 조성물은 생침식성 및 저장소-기본 임플란트와 같은 안내 또는 안 주위 임플란트로부터 방출된다.
전술한 바와 같이, α-2A/α-1A 선택성 효능제를 함유하는 안과용 조성물은 제한 없이 생침식성이거나 저장소-기본일 수 있는 안내 또는 안 주위 임플란트를 통해 국소 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "임플란트"란 용어는 이식 뒤에 삽입 부위로부터 현저하게 이동하지 않는 임의의 물질을 말한다. 임플란트는 생분해성, 비-생분해성이거나, 또는 생분해성 및 비-생분해성 물질 모두로 구성될 수 있으며; 비-생분해성 임플란트는 필요에 따라 재충전 가능한 저장소를 포함할 수 있다. 안질환의 예방 또는 완화를 위한 본 발명의 방법에 유용한 임플란트는 예를 들면, 패치, 입자, 시트, 플라크, 마이크로캡슐 등을 포함하며, 제한 없이 눈의 후안방(posterior chamber), 전안방(anterior chamber), 맥락막상강(suprachoroid) 또는 결막하 부위일 수 있는, 선택된 삽입 부위에 알맞은 임의의 형태와 크기를 가질 수 있다. 본 발명에 유용한 임플란트는 일반적으로 유효 용량으로 이식된 약학 조성물을 장기간에 걸쳐서 대사의 눈에 방출함이 이해된다. 눈에 방출하기에 적합한 다양한 안용 임플란트 및 장기 방출 제형은 당해 분야에, 예를 들면 US 특허 No. 5,869,079 및 5,443,505에 기재된 바와 같이 익히 공지되어 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 이에 본 발명이 제한되지는 않는다.
실시예
I
감각
감작의
상이한 메커니즘을 갖는 마우스 모델
본 실시예는 α-2A 및 α-2C 녹아웃 마우스의 증가된 교감신경 톤이 α-1 수용체 활성화에 의한 촉각 과민증의 유도를 증진시킴을 증명한다.
A.
설프로스톤
-
페닐에프린
-유발 촉각 과민증의 상이한 메커니즘
감각 감작에 대한 교감신경계의 기여를 세밀히 조사하기 위하여, 감각 감작의 상이한 메커니즘을 갖는 마우스 모델을 개발하였다. 마우스에 유발제를 수막강내 또는 복강내 주사한 뒤에 페인트 브러시로 마우스의 측부를 살짝 타격하여 이에 대한 반응을 스코어 매김으로써 촉각 과민증을 측정하였다. 증가된 교감신경 톤을 모방하기 위하여, α-1 아드레날린 수용체 효능제인 페닐에프린을 주사하였다. 도 1a 및 1b에 도시된 바와 같이, 페닐에프린의 수막강내(i.t.) 또는 복강내(i.p.) 투약은 촉각 과민증을 유발하였으며, 3 ng i.t. 및 3 ng/kg i.p. 용량에서 현저한 반응이 시작되는 것으로 관찰되었다. 복강내 투여시 α-1 수용체 길항체인 5-메틸 우라피딜(5-MU)의 과민 반응 차단능에 의해 입증되는 바와 같이, 촉각 과민증의 유도는 α-1 수용체 의존성이었다.
합성 EP1/EP3 수용체-선택성 프로스타글란딘 효능제인 설프로스톤의 활성 또한 분석되었다. 도 1c에 도시된 바와 같이, 수막강내 설프로스톤의 증가하는 용량은 용량-의존성 촉각 과민증을 도출하였으며; 100 및 200 ng의 용량은 현저한 과민 반응을 초래하였다. 특이적인 EP1 수용체 길항제의 병행 투여는 설프로스톤-유발 촉각 과민증을 완전히 차단하였으며, 이러한 결과는 설프로스톤이 EP1 수용체의 활성화를 통해 촉각 과민증을 매개함을 증명한다.
세 번째 마우스 모델에서, 후-시냅스 척수 후각 세포 (dorsal horn neuron) 상의 NMDA 채널을 활성화시킬 수 있는, NMDA의 증가하는 수막강내 용량의 주사에 의해 화학 감작이 유도되었다(Woolf et al., Science 288:1765-1769 (2000)). 수막강내 NMDA는 100 ng 용량에서 최대 효과를 갖는 용량-의존성 촉각 과민증을 초래하였다. 도 1d에 도시된 바와 같이, 과민성은 NMDA 길항제인 메만틴으로 차단되었다.
3종의 자극이 상이한 메커니즘에 의한 감각 경로를 감작시키는지 여부를 평 가하기 위하여, 한 세트의 약리학적 제제를 촉각 과민증 예방 또는 호전능에 대해 분석하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 각각의 수용체 길항제(5-MU, EP1 수용체 길항제 또는 메만틴)는 상응하는 수용체 효능제(각각 페닐에프린, 설프로스톤 또는 NMDA)로 인한 촉각 과민증만을 차단하였다. 척수 감작을 줄임으로써 신경병증성 통증을 완화하는 데 임상적으로 사용되는 가바펜틴 또한 촉각 과민증 차단능에 대해 분석하였다. 가바펜틴은 페닐에프린에 의한 것이 아닌, 설프로스톤 및 NMDA에 의해 도출된 촉각 과민증을 억제하였으며, 이러한 사실은 상이한 자극에 의해 수반되는 감각 경로 간에 차이가 있음을 추가로 증명해준다.
비히클 | 5-MU | EP1 길항제 | 메만틴 | 가바펜틴 | |
페닐에프린(100 ng/kg I.P.) | 14.3±0.7** | 5.0±1.0 | 9.8±0.7** | 11.0±0.7** | 13.0(±0.6)** |
설프로스톤 (200 ng IT) | 13.2±0.8** | 12.0±1.0** | 4.0±1.2 | 14.3±0.8** | 3.2±0.5 |
NMDA(100 ng IT) | 14.2±1.0** | 13.3±0.8** | 11.4±1.53* | 4.2±0.9 | 3.7±0.8 |
*: p < 0.01 **: p < 0.001 |
α-2 녹아웃 마우스는 Brian Kobilka 박사(Stanford University; Link et al., Mol. Pharmacol. 48:48-55 (1995); Altman et al., Mol. Pharmacol. 56:154-161 (1999))에 의해 제공되었다. α-2 녹아웃 마우스는 C57BL/6 백그라운드를 가지며 동형접합성 녹아웃 마우스 번식 쌍(breeding pair)으로부터 번식시켰다. 나이와 성별을 매치시킨 C57BL/6 야생형 마우스를 대조군으로 사용하였다. 설프로스톤(Cayman Chemical; Ann Arbor, Michigan) 및 NMDA(Sigma; St Louis, MO)를 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시켰다. 본질적으로 U.S. 특허 No. 5,843,942에 기재된 바와 같이 합성된 EP1 수용체 길항제
가바펜틴(Victor Medical; Irvine, CA)를 50% DMSO, 50% 식염수에 용해시켰다. 익히 공지된 항-바이러스제인 아만타딘(1-아다만탄아민 하이드로클로라이드)의 동족체인 메만틴(1-아미노-3,5-디메틸아다만탄 하이드로클로라이드)를 본질적으로 U.S. 특허 No. 5,061,703에 기재된 바와 같이 합성하였다(또한, Schneider et al., Dtsch Med. Wochenschr. 109:987 (1984) 참조). 5-메틸우라피딜, 브리모니딘, 페닐에프린, 클로니딘 및 구안에티딘을 Sigma로부터 입수하여 식염수에 용해시켰다. 프라조신(Sigma) 및 티자니딘(Biomol; Plymouth Meeting, PA)을 증류수에 용해시켰다.
척추 약물 주사를 다음과 같이 수행하였다. 마우스(20-30 g)에 문헌: Hylden and Wilcox, Eur. J. Pharmacol. 67:313-316 (1980)에 기재된 바와 같이 수막강내 주사하였다. 간단히 설명하면, 마이크로시린지에 부착된 멸균 30-게이지 1/2 인치 니들을 L5 및 L6 척추골 사이에 삽입하였다. 마우스를 한 손으로 골반대(骨盤帶, pelvic girdle)에 의해 견고하게 쥐고, 시린지를 다른 한 손에 척주 위에서 대략 20°의 각도로 유지시켰다. 니들을 조직 중으로 L6 가시돌기(spinous process)의 일측에, 가시돌기와 횡돌기 사이의 홈에 삽입시켰다. 니들 각도는 약 10°로 줄이고, 니들을 팝(pop)이 느껴지고 가시적인 사행성 꼬리 운동이 있을 때까지 추간강 중으로 서서히 전진시켰다. 각각의 화합물을 5 ㎕의 용량으로 지주막하강(subarachnoid space)에 서서히 주사하였다. 최소 효능 용량을 모든 후속 실험에 대해 사용하였다.
가벼운 접촉에 대한 민감성을 정상적으로는 통증성이 아닌, 소형 페인트 브러시로 옆구리를 가볍게 타격하여 이에 대한 마우스의 반응을 스코어를 매겨 정량하였다. 마우스를 주사후 15분 내지 50분 사이에 매 5분마다 1회 다음과 같은 스케일로 등급을 매겼다: 스코어 "2"는 찍찍거림 및 브러시를 물어뜯는 행동과 함께 공격적인 회피 반응을 보이는 동물에 부여되었고; 스코어 "1"은 회피하려는 시도와 함께 가볍게 찍찍거림을 보이는 동물에 부여하였으며; 스코어 "0"은 동물이 페인트 브러시의 가벼운 타격에 반응을 보이지 않은 경우에 부여되었다. Minami 등(Pain 57:217-223 (1994))에 기재된 바와 같이, 스코어를 합산하여 0 내지 16의 누적 스코어를 산출하였다. 생체내 연구를 위한 유의성의 통계적 계산은 양측 t-검정을 이용하여 수행되었다.
B. α-2A 및 α-2C 녹아웃 마우스의
증가된
교감신경 톤은 α-1 수용체 활성화에 의한 촉각 과민증의 유도에 대한 민감성을 증진시킨다
교감신경 톤이 감각 감작에 대한 감수성에 영향을 줄 수 있는지 여부를 평가하기 위하여, 촉각 과민증의 화학적 유발에 대한 α-2A 및 α-2C 녹아웃 마우스의 민감성을 야생형 마우스의 민감성과 비교하였다. α-2A 및 α-2C 녹아웃 마우스는 야생형 대조군과 비교하였을 때 베이스라인 촉각 과민증을 보이지 않았다. 먼저, 촉각 과민증을 도출하는 페닐에프린의 농도를 녹아웃 및 야생형 마우스에서 비교하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, α-2A 및 α-2C 녹아웃 마우스 모두에서 페닐에프린 용량 반응에 있어서 현저한 좌향 편이가 있었다. 이러한 결과는 페닐에프린의 촉각 과민증 유발능이 α-2 녹아웃 마우스 계통 둘 모두에서 증진되었음을 증명하며, α-2C 녹아웃 마우스에서 더 크게 증진되었다. 특히, 야생형 계통에서의 30 ng/kg 페닐에프린의 강력한 촉각 과민증-유발 용량과 비교시, 각각 0.1 및 0.3 ng/kg 페닐에프린으로 α-2C 및 α-2A 녹아웃 마우스에서 최대 과민성을 초래하였다. 도 2에서 추가로 입증되는 바와 같이, 야생형 마우스에서의 점진적인 2상 용량-반응은 녹아웃 마우스의 양 계통 모두에서 경사가 가파른 용량-반응이 되었다.
구안에티딘의 전신 투여는 교감신경 말단으로부터 노르아드레날린을 고갈시킴으로써 기능적인 교감신경절제를 초래한다. 페닐에프린 용량 반응의 편이가 α-2 녹아웃 마우스에서의 증가된 교감신경 톤에 기인한 것인지를 시험하기 위하여, α-2A 녹아웃 마우스를 구안에티딘 처리(50 mg/kg i.p.)에 의해 화학적으로 교감신경을 절제한 다음 24 내지 30시간 후에 페닐에프린-유발 민감성에 대해 분석하였다. 구안에티딘-처리 α-2A 마우스에서, 페닐에프린에 대한 증가된 민감성이 부분적으로 제거되어 용량 반응은 야생형 마우스에서 관찰된 2상 용량 반응과 유사하였다(도 2 참조). 이러한 결과는 증가된 교감신경 톤이 α-2A 녹아웃 마우스에서 감각 감작을 증진시킴을 확인시켜 준다.
구안에티딘 교감신경절제를 본질적으로 다음과 같이 수행하였다. 동물을 24시간 뒤에 베이스라인 촉각 민감성에 대해 평가하기 전에 50 mg/kg 구안에티딘으로 복강내 주사하였다(Malmberg and Basbaum, Pain 76:215-222 (1998)). 정상적인 촉각 민감성을 보인 동물을 촉각 과민증의 화학적 유발에 대한 민감성에 대해 분석하였다. 마우스는 교감신경절제 이전의 반응성으로의 복귀에 의해 증명되는 바와 같이 6 내지 8일 후 교감신경절제로부터 회복되었다.
C. 교감신경계는
설프로스톤
-유발 촉각 과민증을 증진시킨다
녹아웃 마우스가 일차 구심성 섬유의 감작에 더욱 민감한지 여부를 측정하기 위하여 야생형 마우스와 α-2C 녹아웃 마우스에 설프로스톤을 증가하는 농도로 수막강내 주사하였다. 도 3에 도시된 바와 같이, 설프로스톤의 용량 반응은 야생형 마우스와 α-2C 녹아웃 마우스에서 동일하였지만, α-2A 녹아웃 마우스에서는 좌측으로 편이되었다. 특히, 야생형 마우스와 α-2C 녹아웃 마우스에서의 부분적인 과민증-유발 용량인 100 ng 및 최대 용량인 200 ng과 비교하여, α-2A 녹아웃 마우스에서는 30 ng 용량으로 최대 효과적이었다. 구안에티딘(50 mg/kg, i.p.) 화학적 교감신경절제는 설프로스톤에 대한 α-2A 녹아웃 마우스의 민감성을 증가시켰다. 도 3에 도시된 바와 같이, 설프로스톤-유발 촉각 과민증의 용량 반응은 구안에티딘으로 처리한 α-2A 녹아웃 마우스에서 우측으로 대략 10배 편이 되었다. 이러한 결과는 교감신경계가 설프로스톤 감작을 증진시킴을 증명한다.
D. 교감신경계는
NMDA
-유발 촉각 과민증에 기여하지 않는다
α-2 녹아웃 마우스가 NMDA에 의한 후각 감작에 더 민감한지 여부를 평가하기 위하여, 야생형 마우스 및 α-2 녹아웃 마우스에 NMDA를 증가하는 농도로 주사하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, α-2A 및 α-2C 녹아웃 마우스는 야생형보다 NMDA에 더 민감하지 않다. 이러한 결과는 교감신경계가 NMDA-유발 촉각 과민증에 기여하지 않는 것으로 보임을 시사한다.
요약하면, 이들 결과는 α-2 녹아웃 마우스가 교감신경 활성의 상승된 수준을 보임을 증명하고 더 나아가서 이들 마우스는 자극의 부위와 모드에 특이적인 증진된 감작을 보임을 시사한다.
실시예
II
α-2
효능제
브리모니딘
및
클로니딘의
활성 비교
본 실시예는 α-아드레날린 효능제가 교감신경계에 의해 증진되는 감각 과민증의 완화능에 있어서 차이가 있음을 증명한다.
A.
클로니딘이
아닌
브리모니딘은
교감신경-항진된 촉각 과민증을 완화한다
척추 투여된 α-2 아드레날린 효능제는 척추 α-2A 수용체를 통해 신경병증성 통증을 완화한다. α-2 녹아웃 마우스에서의 증가된 교감신경 활성이 α-2 효능제의 진통 활성을 변경시키는지 여부를 측정하기 위하여, 여러 종의 효능제를 활성에 대해 분석하였다. α-2 효능제인 브리모니딘 및 클로니딘을 감작이 녹아웃 마우스의 기저 교감신경 톤에 의해 영향을 받지 않는 NMDA 모델에서 먼저 시험하였다. NMDA를 클로니딘 또는 브리모니딘과 수막강내 병행 투여하면 야생형 및 α-2C(각각, 도 5a 및 5c) 녹아웃 마우스에서 촉각 과민증의 완전한 억제를 초래하였다. 예상한 바와 같이, 클로니딘 또는 브리모니딘 어느 것도 α-2A 녹아웃 마우스에서 NMDA-유발 촉각 과민증을 억제하지 않았으며(도 5c), 이는 척추 α-2A 아드레날린 수용체 서브타입이 α-2 아드레날린 효능제의 길항 작용을 매개함을 보여주는 이전의 연구와 일치한다(Lakhlani et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 9950-9955 (1997); Stone et al., J. Neurosci. 17:7157-1765 (1997); Hunter et al., Br. J. Pharmacol. 122:1339-1344 (1997)). 브리모니딘의 진통 활성의 동일한 패턴이 교감신경 톤에 민감한 설프로스톤-유발 촉각 과민증 모델에서도 관찰되었다(도 5b 및 5d 참조). 이와는 대조적으로, 클로니딘으로 수득된 결과는 현저히 상이하였다: 클로니딘은 야생형 마우스에서는 진통성이었지만, α-2A 및 α-2C 녹아웃 마우스에서는 그러하지 않았다(도 5b 및 5d와 비교). 이러한 결과는 α-2 범용-효능제가 교감신경 항진증에서 차별적인 활성을 가질 수 있음을 증명해주며, 브리모니딘이 활성을 보이는 반면에, 클로니딘은 불활성이다.
B.
클로니딘
또는
티자니딘이
아닌
브리모니딘은
진정작용 없이
설프로스톤
-유발 과민성을 완화한다
진정작용은 α-2 효능제를 포함하여 다수의 약제의 효용을 제한한다. 따라서, α-2 효능제를 진정작용을 초래한 용량에 대해 감각 과민증의 완화를 초래한 용량에서 차이가 있는지를 시험하기 위하여 비교하였다.
3종의 α-2 효능제(티자니딘, 클로니딘 및 브리모니딘)에 대해, 진정 효과 및 촉각 과민증 차단능을 운동 활동성 및 설프로스톤-유발 촉각 과민증의 모델에서 다양한 용량으로 각각 비교하였다. 그룹당 5 내지 6마리 마우스의 촉각 과민증을 복강내 투약한 뒤 15 내지 50분 사이에서 매 5분마다 스코어를 매겼다. 비히클-처리 동물은 전형적으로 약 4의 스코어를 나타내었다. 또한, 그룹당 5 내지 6마리 마우스의 운동 활동성을 복강내 투약 30분 뒤에 5분 간격으로 측정하였다. 비히클-처리 동물에 대한 운동 활동성은 백분율로서 표현하였으며; % 진정작용은 100% 마이너스 % 운동 활동성으로 계산하였다. 도 6에 도시된 바와 같이, 분석된 3종의 α-아드레날린 효능제 중, 브리모니딘만이 진정작용으로부터 분리될 수 있는 진통 효과를 생성하였다. 이러한 결과는 브리모니딘이 설프로스톤-유발 촉각 과민증과 같은 교감신경-항진 장애를 수반되는 진정작용 없이 완화하는 능력에 있어서 클로니딘 및 티자니딘 같은 다른 α-2 범용-효능제와 구별됨을 증명한다.
C. α-아드레날린 범용-효능제의 가변적인 α-2 대 α-1 기능 선택성
브리모니딘과 클로니딘의 α-아드레날린 수용체 약리학적 프로필을 α-2A, α-2C, α-1A 및 α-1B 수용체를 안정하게 발현하는 세포주를 이용한 분석법으로 분석하였다.
선행 연구와 일관되게, α-2A 또는 α-2C 수용체를 안정하게 발현하는 PC12 세포내 포스콜린-유발 cAMP 축적에 대한 효력의 순서(도 7a 및 7b; 표 3)는 브리모니딘과 동등 이상인 덱스메디토미딘, 클로니딘보다 큰 브리모니딘, 티자니딘보다 큰 클로니딘, 페닐에프린과 동등 이상인 티자니딘의 순이었다(Jasper et al., Biochem. Pharmacol. 55:1035-1043 (1998); Pihlavisto et al., Eur. J. Pharmacol. 385:247-253 (1999)). 브리모니딘, 클로니딘 및 티자니딘은 α-2C 수용체보다 α-2A 수용체에서 대략 10배 더 강력하였다.
동일한 화합물을 α-1A 및 α-1B 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 세포내 칼슘의 α-1-매개성 증가 자극능에 대해 기능 시험을 하였다(도 7c 및 7d; 표 3). α-1A 및 α-1B 수용체에서의 효력의 순위는 클로니딘보다 큰 페닐에프린, 티자니딘보다 큰 클로니딘, 덱스메디토미딘과 동등한 티자니딘, 및 브리모니딘보다 큰 덱스메디토미딘의 순이었다. α-2 효능제인 클로니딘, 티자니딘 및 덱스메디토미딘은 부분적인 효능제인 반면에 브리모니딘은 α-1A 수용체에서는 약한 활성을 보였고, α-1B 수용체에서는 활성을 보이지 않았다. 따라서, 비록 클로니딘과 티자니딘은 결합 분석에서 "α-2 선택성" 효능제로서 이전에 특징 규명되었지만, 이들 화합물은 기능 분석에서 α-2 및 α-1 수용체 활성화간에 10배 미만의 선택성을 보인다. 이와는 대조적으로, 덱스메디토미딘은 기능 분석에서 대략 300배 선택성있으며, 기능 분석에서 가장 높은 선택성 화합물인 브리모니딘은 α-1 수용체에 비해 α-2 수용체에 대해 1000배 이상 더 큰 선택성을 보였다(표 3 참조). 이러한 결과는 브리모니딘이 고도로 선택성인 α-2 대 α-1 효능제임을 증명하며, 브리모니딘의 차별적인 α-2/α-1 선택성이 클로니딘 같은 다른 범용-효능제의 선택성과 대조를 이룸을 증명한다.
클로니딘과 브리모니딘간의 α-2/α-1 선택성의 차이는 클로니딘의 α-1 효능제 활성이 α-2C 녹아웃 마우스의 증가된 교감신경 톤을 증대시킬 수 있고 설프로스톤 모델에서 클로니딘의 진통 활성을 차폐시킬 수 있음을 시사한다. 이러한 결과는 α-1 길항제인 프라조신과 클로니딘의 병행 투여에 의한 α-2C 녹아웃 마우스에서의 클로니딘의 진통 활성 회복능에 의해 지지된다(도 7e). 프라조신은 야생형 또는 α-2C 녹아웃 마우스에서 그 자체로는 진통 활성이 없다.
요약하면, 이러한 결과는 α-2C 녹아웃 마우스에서 브리모니딘이 아닌 클로니딘 진통 활성의 상실이 클로니딘의 α-1 효능제 활성의 결과일 수 있음을 시사하고, 다수의 "α-2 효능제"의 α-1 효능제 활성이 스트레스-관련 및 기타 교감신경-항진 장애 치료능을 제한할 수 있음을 시사한다.
아드레날린 수용체를 발현하는 안정한 세포주를 다음과 같이 확립하였다. 소 α-1A, 햄스터 α-1B, 인간 α-2A 및 α-2C 수용체 cDNA를 레트로바이러스 벡터 pCL BABE Puro 내의 NheI-EcoRI 부위 중으로 평활 말단 서브클로닝하였다. 레트로바이러스 작제물은 이본쇄 DNA 서열분석에 의해 증명되었다. 말로니 백혈병 바이러스의 Gag-Pol을 안정하게 발현하는 HEK293 세포인 HEK293GP를 적당한 레트로바이러스 벡터 및 수포성구내염바이러스 외피 단백질 VSV-G에 대한 발현 벡터인 pMD. G로 공-형질감염시켜 고-역가 슈도타이핑된(pseudotyped) 레트로바이러스 입자를 생성하였다. 형질감염 16시간 후, 배지(DMEM, 10% FCS)를 교체하였다; 이어서, 48시간 뒤에 고-역가(약 l X 106 pfu/mL) 배지를 수거하였다. 상등액을 0.4 ㎛ 필터를 통해 여과하였다.
인간 α-2A 및 α-2C 수용체 상등액을 다양한 양으로 나이브(naive) PC12 세포에 가한 다음 48시간 동안 배양하였다. 형질도입된 세포 집단을 더 낮은 밀도로 다시 플레이팅한 다음 100 ㎍/ml 퓨로마이신을 함유하는 배지에서 성장시켰다. 비-형질도입 세포는 3일 내에 사멸되며, 단일 병소가 2개월 내에 성장되었다. 병소를 피킹(picked), 증폭한 다음 브리모니딘 방사능 표지 리간드 결합에 의해 수용체 밀도에 대해 분석하였다. 기능성 α-2 수용체 활성을 포스콜린-유발 cAMP 축적의 억제에 의해 확인하였다.
소 α-1A 및 햄스터 α-1B 수용체 상등액을 다양한 양으로 나이브 HEK293 세포에 가한 다음 48시간 동안 배양하였다. 형질도입된 세포 집단을 더 낮은 밀도로 다시 플레이팅한 다음 0.25 ㎍/ml 퓨로마이신을 함유하는 배지에서 성장시켰다. 현저한 세포 사멸이 3일 내에 명백하였으며, 단일 병소가 2주 안에 출현하였다. 병소를 피킹 및 증폭한 후, 증폭된 서브클론을 페닐에프린-유발 세포내 Ca+2 축적을 측정함으로써 α-1 수용체 발현에 대해 기능적으로 분석하였다. 수용체 밀도를 프라조신 방사선 표지 리간드 결합 분석에서 측정하였다.
세포내 Ca+2 반응을 소 α-1A 또는 햄스터 α-1B 아드레날린 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 다음과 같이 측정하였다. 사용 하루 전에, 10% 열-불활성화 태 송아지 혈청, 1% 항생제-항진균제 및 0.25 ㎍/ml 퓨로마이신을 함유하는 0.2 ml DMEM 중의 96-웰 폴리-D-라이신 코팅 플레이트에 웰당 40,000 내지 50,000개의 세포를 플레이팅하였다. 세포를 10 mM HEPES, 2.0 mM CaCl2 및 2.5 mM 프로베니시드로 보충한 HBSS로 세척한 다음, 후속하여 37℃에서 60분간 4 μM Fluo-4(Molecular Probes; Eugene, Oregon)으로 배양하였다. 플레이트를 형광측정 이미징 플레이트 판독기(FLIPR; Molecular Devices; Sunnyvale, California)에 넣기 전에 세포외 염료를 플레이트로부터 세척하였다. 리간드를 HBSS에서 희석한 다음 96-웰 마이크로플레이트에 분취시켰다. 약물을 0.64 nM 내지 10,000 nM의 농도 범위에 걸쳐서 시험하였다. Ca+2 반응에 대한 데이터를 임의적인 형광 단위로 수득하였다.
세포내 cAMP 측정은 다음과 같이 수행하였다. 인간 α-2A 또는 인간 α-2C아드레날린 수용체를 안정하게 발현하는 PC12 세포를 10% 말 혈청, 5% 열-불활성화 태 소 혈청, 1% 항생제-항진균제 및 100 ㎍/ml 퓨로마이신으로 보충된 100 ㎕ DMEM에서 웰당 30,000 세포의 밀도로 96-웰 폴리-D-라이신 코팅 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 37℃ 및 5% C02에서 밤새 성장시켰다. 세포에 IBMX(최종 농도 1 mM), 포스콜린(최종 농도 10 μM) 및 적당한 약물 희석액(최종 농도 10-5 M 내지 10-12 M)을 함유하는 동등 부피의 배지를 첨가하였다. 10분간 배양한 후, 배지를 흡인한 다음 세포를 200 ㎕ 용해 완충액(Amersham Biosciences; Piscataway, New Jersey)으로 용해시켰다. 분석하기 전에 플레이트를 -20℃에서 최대 24시간 동안 저장하였다. 제조업자의 지시에 따라 Biotrak cAMP 효소 면역분석 시스템(Amersham Biosciences)을 사용하여 세포내 cAMP를 측정하였다. 플레이트를 450nm에서 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
시험관내 분석을 위한 용량 반응 곡선을 KaleidaGraph(Synergy Software; Reading, PA)를 사용하여 하기 공식에 대한 최소 제곱 피트(least squares fits)에 의해 생성하였다: 반응 = 최대 반응 + ((최소 반응-최대 반응)/ (1 + (리간드의 농도/EC50)). % 효능은 화합물의 최대 효과를 α-1 수용체에 대해서는 페닐에프린 및 α-2 수용체에 대해서는 브리모니딘인 표준 완전 효능제의 효과와 비교함으로써 측정하였다.
화합물 | 인간 α-2A | 인간 α-2C | 소 α-1A | 인간 α-1B | α-1A/α-2A | ||||
EC50 | %E | EC50 | %E | EC50 | %E | EC50 | %E | ||
브리모니딘 | 0.86±0.1 | 91 | 8±3 | 93 | 1132±281 | 15 | 943±247 | 12 | 1316 |
덱스메디토미딘 | 0.8±0.1 | 93 | 0.48±2 | 90 | 376±97 | 59 | 364±72 | 62 | 289 |
클로니딘 | 10±1 | 94 | 56±28 | 84 | 89±16 | 62 | 83±10 | 63 | 8.9 |
티자니딘 | 86±35 | 93 | 1231±376 | 85 | 264±37 | 63 | 322±31 | 61 | 3.1 |
페닐에프린 | 306±19 | 94 | 340±131 | 87 | 9±1 | 110 | 10±1 | 110 | 0.03 |
퍼센트 효율(%E)은 각 효능제의 최대 효과를 표준 완전 효능제(α-1 수용체에 대해 페닐에프린 및 α-2 수용체에 대해 브리모니딘)의 최대 효과와 비교함으로써 측정되었다. 값은 3 내지 15개의 독립 실험으로부터의 평균과 SEM을 나타낸다. α-1 수용체 대비 α-2 수용체에 대한 효능제의 배수(fold)-선택성을 α-1A 수용체 및 α-2A 수용체를 활성화시키기 위한 그들의 평균 EC50의 비로부터 계산하였다. |
실시예
IV
화합물의 제조
본 실시예는 여러 α-2 효능제의 제조를 설명한다.
A. 화합물 1 ((+)-(S)-4-[1-(2,3-디메틸-
페닐
)-에틸)-1,3-
디하이드로
-
이미다
졸-2-티온의 제조
THF(45 mL) 및 물(40 mL)중의, 문헌: Cordi et al., Synth. Comm. 26: 1585 (1996)에 기재된 바와 같이 제조된 (+)-(S)-4-[1-(2,3-디메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸(덱스메디토미딘; 2.00 g, 10.0 mmol)을 NaHCO3(8.4g, 100 mmol) 및 페닐클로로티오노포메이트(3.7 mL, 27.4 mmol)로 처리하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(30 mL)과 에테르(75 mL)로 희석하였다. 유기층을 제거하고, 수성층을 에테르(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고 여과하였다. 잔사를 진공하에서 농축하고, MeOH(54 mL)로 희석한 다음 실온에서 16시간 동안 NEt3 (6.5 mL)와 반응시켰다. 용매를 진공하에 제거한 다음 30% CH2Cl2:헥산으로 대체하였다. 용매를 다시 제거하고 고체가 형성되었다. 30% CH2Cl2:헥산 중에 추가로 재현탁시킨 후, 고체를 필터상에 수집하고, CH2Cl2:헥산으로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 화합물 1((+)-(S)-4-[1-(2,3-디메틸-페닐)-에틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온) 1.23 g(53%)를 수득하였다.
생성물의 특징 분석 결과는 다음과 같다. 광회전: [a]D 20 +14º(c 1.25 in MeOH). 1H NMR : (300 MHz, DMSO) d 11.8 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
B. 화합물 2 (5-(
lH
-
이미다졸
-4-
일메틸
)-
사이클로헥스
-l-
에닐
]-메탄올)의 제조
8-(2-벤질옥시-에틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸(중간체 R1; 1.02 g, 3.70 mmol)을 문헌: Ciufolini et al., J. Amer. Chem. Soc. 113: 8016 (1991)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이 화합물을 아세톤(100 mL) : H2O (5 mL)에 용해시키고 TsOH(140 mg, 0.74 mmol)와 45℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 표준 수성 반응 마무리(work-up) 후, 물질을 Si02 상에서 크로마토그래피 정제하여 4-(2-벤질옥시-에틸)-사이클로헥사논을 무색 오일(97%)로서 수득하였다.
-78℃에서 THF(50 mL) 중의 LDA 용액(33 ml, Et20 중의 1.5 M)을 4-(2-벤질옥시-에틸)-사이클로헥사논(9.5 g, 40.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃로 30분에 걸쳐서 가온한 다음 -78℃로 재-냉각하고 HMPA(7 mL)를 가하였다. 메틸 시아노포메이트(4.1 mL, 85 mmol)를 가하고, 혼합물을 15분간 교반한 다음 물로 급냉하고 마무리 하였다. 생성물을 Si02 상에서 10% EtOAc:Hx로 크로마토그래피 정제하였다. 5-(2-벤질옥시-에틸)-2-옥소-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르를 분리하고, 5.8 g (49%), -10℃에서 MeOH 중의 동등량의 NaBH4로 환원시켰다. 알코올(상기에서 중간체 R2)를 Si02 상에서 30 내지 50% EtOAC:Hx로 크로마토그래피 정제하였다. (약 90% 수율).
피리딘(10 mL) 중의 5-(2-벤질옥시-에틸)-2-하이드록시-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(중간체 R2; 0.72 g, 2.48 mmol)를 -20℃에서 SOC12(0.73 mL, 12.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 15분간 반응시킨 다음 16시간 동안 55℃로 가온하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 0℃에서 에테르에 희석시켰다. 용액을 물로 급냉한 다음 1M HC1, 5% NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 물질을 MgS04 상에서 건조시키고 여과한 다음 용매를 제거하였다. 혼합물을 벤젠으로 희석하고, 물을 진공하에서 공비 증류에 의해 제거하였다. 잔사를 벤젠(15 mL)에 용해시키고, DBU(0.76 mL, 5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 반응시켰다. 반응을 마무리하고 Si02 상에서 20% EtOAc:Hx로 크로마토그래피한 후, 5-(2-벤질옥시-에틸)-사이클로헥스-1-엔카복실산 메틸 에스테르(중간체 R3)를 분리하였다(0.56 g (82%)).
중간체 R3를 THF(100 mL)에 용해시키고 -35℃에서 35분간 THF(160 mL) 중의 DIBAL(70 mL, 헥산 중 1M) 용액에 가하였다. 혼합물을 Rochelle 염 용액으로 급냉시키고 에테르로 추출하였다. 건조된 잔사를 Si02 상에서 30% EtOAc:Hx로 크로마토그래피 정제하여 [5-(2-벤질옥시-에틸)-사이클로헥스-1-에닐]-메탄올 4.6 g(80%)을 수득하였다. DMF(60 mL) 중의 알코올(4.0 g, 18.7 mmol) 용액을 트리에틸아민(3 mL)에 이어 TBSC1(3.0 g, 22.4 mol)로 20분간 실온에서 처리하였다. 잔사를 수성 마무리 처리로부터 분리하고 크로마토그래피 정제하여 [5-(2-벤질옥시-에틸)- 사이클로헥스-1-에닐메톡시]-tert-부틸-디메틸-실란(중간체 R4) 3.6 g (63%)을 수득하였다.
THF(20 mL) 중의 벤질 보호된 알코올(중간체 R4)(2.0 g, 5.55 mmol)을 -70℃로 냉각한 다음, NH3를 이 플라스크(약 20 mL)에서 응축시켰다. Na 덩어리를 가하고, 혼합물을 -70℃에서 15분간 교반시켰다. 혼합물을 -30℃로 20분간 가온하고, NH4C1로 급냉시킨 다음 추출에 의해 분리하였다. 잔사를 Si02 상에서 25% EtOAc:Hx로 크로마토그래피 정제하였다(99%). 알코올을 표준 "Swern" 프로토콜에 의해 산화시켰다. 알코올 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥스-3-에닐]-에탄올(1.3 g, 4.8 mmol)을 -78℃에서 CH2Cl2(30 mL) 중의 옥살릴 클로라이드(3.55 mL, 7.1 mmol)와 DMSO(0.63 mL, 8.9 mmol)의 용액에 가하였다. 40분 후, NEt3(2.51 mL)를 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 표준 수성 마무리 및 정제 후, [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥스-3-에닐]-아세트알데하이드(중간체 R5)를 분리하였다(약 95%).
하기의 제조는 문헌: Horne et al., Heterocycles 39:139 (1994)에 의한 절차를 따랐다. EtOH(5 mL) 중의 알데하이드(중간체 R5; 0.34 g, 1.3 mmol)의 용액을 토실메틸 이소시아나이드(TosMIC; Aldrich; 0.25 g; 1.3 mmol) 및 NaCN(약 15 mg, cat)으로 처리하고 실온에서 20분간 교반시켰다. 용매를 진공 제거하였다: 잔사를 MeOH 중의 약 7M NH3에 용해시키고 재밀봉 가능한 튜브에 옮긴 다음 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 Si02 상에서 5% MeOH(포화 w/NH3):CH2C12로 크로마토그래피에 의해 정제하였다. THF 중의 생성물과 TBAF (1.5 당량)의 용액을 수성 마무리 후 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 크로마토그래피하고(CH2C12 중 5-7% NH3/MeOH) 화합물 2로 명명하였다.
화합물 2의 특징 분석 결과는 다음과 같았다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.52 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.54 (brs, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.5-2.1 (m, 6H), 1.0-1.55 (m, 1H)
실시예
V
브리모니딘보다
더 큰 α-2/α-1 기능 선택성을 갖는 α-2 효능제의 특징규명
본 실시예는 수용체 근위성 기능 분석에서의 α-2/α-1 선택성이 비-진정작용 생체내 활성과 상관관계가 있음을 증명한다.
A. 여러 α-2 효능제의α-2/α-1 기능 선택성
α-1A 및 α-2A 아드레날린 수용체에서의 근위성 기능 활성을 브리모니딘, 덱스메디토미딘, 화합물 1 및 화합물 2에 대해 비교하였다. 브리모니딘은 Sigma로부터 입수하였고; 덱스메디토미딘은 문헌: Cordi et al., supra, 1996에 기재된 바에 따라 제조하였으며; 화합물 1과 2는 상기 실시예 IV에 기재된 바와 같이 합성하였다. α-1A 활성을 평가하기 위하여, 화합물을 전술한 바와 같이 소 α-1A 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293에서의 세포내 칼슘 증가의 자극능에 대해 기능적으로 시험하였다. α-1A 상대 효능은 실시예 III에 기재된 바와 같이, 완전한 효능제인 페닐에프린에 관하여 측정하였다. 표 4에 요약되어 있는 바와 같이, 덱스메디토미딘 및 화합물 2는 브리모니딘보다 큰 α-1A 상대 효능을 가진 반면에, 화합물 1의 α-1A 상대 효능은 본 분석법에서는 검출할 수 없을 정도로 너무 낮았다.
화합물 | α-1A rel. eff* | α-1A/α-2A 효력비 |
브리모니딘 | 0.2 | 744 |
덱스메디토미딘 | 0.5 | 539 |
화합물 1 | NA | --- |
화합물 2 | 0.8 | 980 |
*기준 완전 효능제인 페닐에프린에 대한 효능 NA = 활성 없음 |
동일한 화합물을 또한 인간 α-2A 수용체를 안정하게 발현하는 PC12 세포에서 포스콜린-유발 cAMP 축적의 억제에 대해 분석함으로써 근위성 α-2A 기능에 대해 기능적으로 분석하였다. 세포내 cAMP 수준은 실시예 III에 기재된 Biotrak cAMP 효소 면역검정 시스템을 이용하여 측정하였다. α-2A cAMP 억제에 대한 EC50은 α-1A/α-2A 효력비를 부여하기 위하여 α-1A EC50과의 비로서 표현하였다. 표 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 2는 브리모니딘보다 높은 α-1A/α-2A 효력비를 가졌으며, 이는 이 화합물이 브리모니딘의 경우보다 α-1A 수용체에 비해 α-2A 수용체에 대해 더욱 선택성임을 시사한다. 화합물 1에 대한 비는 α-1A 활성의 비검출 수준으로 인하여 측정되지 못했다. 이러한 결과는 화합물 1 및 2가 α-1A에 비해 α-2A의 활성화에 고도로 선택적임을 시사한다. 더욱이, 비록 덱스메디토미딘이 브리모니딘보다 높은 α-2A 효력을 지니지만(상기 표 3 참조), 덱스메디토미딘은 브리모니딘의 경우보다 덜 α-2A/α-1A 선택성이다(표 4, 마지막 세로줄). 시험된 화합물의 α-2A/α-1A 기능 선택성의 순위는 화합물 2 > 브리모니딘 > 덱스메디토미딘이다. 전술한 바와 같이, 화합물 1에 대한 α-1A/α-2A EC50 비는 α-1A 활성의 비검출 수준으로 인하여 측정되지 못했다.
B.
생체내
효능 및 진정 효과
전술한 세포계 분석 외에도, 각종 α-2 효능제를 다양한 용량에서 설프로스톤-유발 촉각 과민증 완화능 및 진정 활성에 대해 분석하였다. 설프로스톤-유발 촉각 과민증을 분석하고 평균 총 민감성 스코어를 전술한 바와 같이 계산하였다. 운동 활동성을 분석하고 비히클-처리 동물에 대한 백분율로서 표현하였으며; % 진정작용은 100% 마이너스 % 운동 활동성으로 계산하였다.
도 8에 도시된 바와 같이(상부 좌측 패널), 브리모니딘은 설프로스톤 감작의 50% 감소를 부여한 100 ㎍/kg 용량보다 10배 큰 용량에서 60% 진정작용을 나타내었다. 또한, 패널 8(상부 우측 패널)에 나타낸 덱스메디토미딘은 감작 스코어의 50% 감소를 초래하는 데 요구되는 용량보다 10배 큰 용량에서 완전히 진정작용성이었다. 이와는 반대로, 1 ㎍/kg의 용량으로 경구 투여된 화합물 1은 1 ㎍/kg 용량의 100배 및 심지어는 1000배 더 큰 용량에서 30% 미만의 진정작용을 보이면서(흰색 다이아몬드, 우측의 축) 감작 스코어에 있어 50% 감소를 초래하였고(실선, 좌측의 축), 이와 유사한 결과가 화합물 1의 복강내 투여로 수득되었다. 화합물 2의 복강내 투여도 10 ㎍/kg의 용량에서 감작 스코어에 있어 50% 이상의 감소를 초래하였고(실선, 좌측의 축) 이의 10배 더 큰 용량에서 30% 미만의 진정작용을 보였다. 따라서, 극히 낮은(검출할 수 없는) α-1A 상대 활성을 보인 화합물 1은 말초 투여시 수반되는 진정작용 없이 촉각 과민증을 완화하였다. 마찬가지로, 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 가지는 화합물 2 또한 말초 투여시 수반되는 진정작용 없이 촉각 과민증을 완화하였다.
요약하면, 이들 결과는 시험관내 세포계 기능 분석에서 α-2 효능제의 α-2A/α-1A 아드레날린 수용체 기능 선택성이 전신 또는 기타 말초 투약 후 치료 용량에서 진정 활성의 결여와 관련이 있음을 시사한다. 이러한 결과는 또한 특히 유용한 α-2 효능제가 브리모니딘의 선택성과 유사하거나 그보다 큰 α-2A/α-1A 아드레날린 수용체 기능 선택성을 보이는 것들이다.
괄호나 그 밖의 방식으로 상기 제공된 모든 학술잡지 논문, 참고문헌 및 인용 특허는 이전에 언급 유무를 불문하고 본원에 전부 참조로 편입된다.
본 발명이 상기에 제공된 실시예를 참조로 하여 설명되었지만, 본 발명의 사상으로부터 일탈함이 없이 다양한 변형이 가능함을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명은 첨부되는 특허청구범위에 의해서만 제한된다.
Claims (103)
- 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 말초 투여하여 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화함을 포함하는,수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능을 갖는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 적어도 30% 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 유효 제제가 브리모니딘의 것보다 적어도 두 배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 유효 제제가 브리모니딘의 것보다 적어도 10배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 증상이 감각 과민증인 방법.
- 제 6 항에 있어서, 증상이 두통과 관련된 감각 과민증인 방법.
- 제 7 항에 있어서, 증상이 편두통과 관련된 감각 과민증인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 증상이 위장 질환인 방법.
- 제 9 항에 있어서, 위장 질환이 과민성 대장 증후군인 방법.
- 제 9 항에 있어서, 위장 질환이 소화 불량인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 증상이 피부학적 증상인 방법.
- 제 12 항에 있어서, 피부학적 증상이 건선인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 증상이 심혈관 장애인 방법.
- 제 14 항에 있어서, 증상이 빈맥인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 증상이 말초 혈관수축 장애인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 증상이 공황 발작인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 증상이 대사 장애인 방법.
- 제 18 항에 있어서, 대사 장애가 제 II 형 당뇨병인 방법.
- 제 18 항에 있어서, 대사 장애가 인슐린-내성인 방법.
- 제 18 항에 있어서, 대사 장애가 비만인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 증상이 근수축 장애인 방법.
- 제 22 항에 있어서, 근수축 장애가 골격근 수축 장애인 방법.
- 제 22 항에 있어서, 근수축 장애가 평활근 수축 장애인 방법.
- 제 22 항에 있어서, 근수축 장애가 근강직인 방법.
- 제 22 항에 있어서, 근수축 장애가 긴장성 두통과 연관되어 있는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 증상이 행동 장애인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 유효량이 경구 투여되는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 유효량이 국소 투여되는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 유효량이 패치를 통해 투여되는 방법.
- 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 말초 투여하여 수반되는 진정작용 없이 만성 통증을 예방 또는 완화함을 포함하는,수반되는 진정작용 없이 만성 통증을 예방 또는 완화하는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능을 갖는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 적어도 30% 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 적어도 두 배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 적어도 10배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 만성 통증이 신경병증성 통증인 방법.
- 제 36 항에 있어서, 신경병증성 통증이 당뇨병성 신경병증과 연관되어 있는 방법.
- 제 36 항에 있어서, 신경병증성 통증이 후-대상포진 신경통과 연관되어 있는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 만성 통증이 암과 연관되어 있는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 만성 통증이 후-수술 통증인 방법.
- 제 41 항에 있어서, 만성 통증이 이질통인 방법.
- 제 41 항에 있어서, 이질통이 섬유근통인 방법.
- 제 31 항에 있어서, 만성 통증이 복합부위통증 증후군(CRPS)과 연관되어 있는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 만성 통증이 내장통인 방법.
- 제 44 항에 있어서, 내장통이 과민성 대장 증후군과 연관되어 있는 방법.
- 제 44 항에 있어서, 내장통이 월경 곤란과 연관되어 있는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 만성 통증이 두통과 연관되어 있는 방법.
- 제 47 항에 있어서, 두통이 편두통인 방법.
- 제 47 항에 있어서, 두통이 비-혈관성인 방법.
- 제 47 항에 있어서, 두통이 군집성 두통 또는 일상의 긴장성 두통인 방법.
- 제 31 항에 있어서, 만성 통증이 근육통인 방법.
- 제 51 항에 있어서, 근육통이 등의 경련과 연관되어 있는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 유효량이 경구 투여되는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 유효량이 국소 투여되는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 유효량이 패치를 통해 투여되는 방법.
- 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 말초 투여하여 수반되는 진정작용 없이 신경학적 증상을 예방 또는 완화함을 포함하는,수반되는 진정작용 없이 신경학적 증상을 예방 또는 완화하는 방법.
- 제 56 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능을 갖는 방법.
- 제 56 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 적어도 30% 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 56 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 적어도 두 배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 56 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 적어도 10배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 56 항에 있어서, 신경학적 증상이 급성 신경학적 증상인 방법.
- 제 61 항에 있어서, 급성 신경학적 증상이 발작인 방법.
- 제 61 항에 있어서, 급성 신경학적 증상이 뇌 또는 척수 외상인 방법.
- 제 61 항에 있어서, 급성 신경학적 증상이 급발작인 방법.
- 제 56 항에 있어서, 신경학적 증상이 만성 신경학적 증상인 방법.
- 제 56 항에 있어서, 만성 신경학적 증상이 신경 퇴행성 질환인 방법.
- 제 66 항에 있어서, 신경 퇴행성 질환이 알츠하이머병인 방법.
- 제 66 항에 있어서, 신경 퇴행성 질환이 파킨슨병인 방법.
- 제 66 항에 있어서, 신경 퇴행성 질환이 헌팅턴병인 방법.
- 제 66 항에 있어서, 신경 퇴행성 질환이 근위축성 측삭 경화증 또는 다발성 경화증인 방법.
- 제 66 항에 있어서, 신경 퇴행성 질환이 HIV-수반 치매 또는 HIV-수반 신경병증인 방법.
- 제 66 항에 있어서, 신경 퇴행성 질환이 안질환인 방법.
- 제 72 항에 있어서, 안질환이 녹내장인 방법.
- 제 72 항에 있어서, 안질환이 당뇨병성 신경병증인 방법.
- 제 72 항에 있어서, 안질환이 연령-관련 황반 변성인 방법.
- 제 65 항에 있어서, 만성 신경학적 증상이 정신분열증, 약물 중독, 약물 금단증, 약물 의존성, 우울증 및 불안증 중에서 선택되는 방법.
- 제 56 항에 있어서, 유효량이 경구 투여되는 방법.
- 제 56 항에 있어서, 유효량이 국소 투여되는 방법.
- 제 56 항에 있어서, 유효량이 패치를 통해 투여되는 방법.
- 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는, 유효량의 α-2A/α-1A 선택성 효능제를 대상에 말초 투여하여 수반되는 진정작용 없이 안 질환을 예방 또는 완화함을 포함하는,수반되는 진정작용 없이 안 질환을 예방 또는 완화하는 방법.
- 제 80 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능을 갖는 방법.
- 제 80 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 적어도 30% 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 80 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 적어도 두 배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 80 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 적어도 10배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 80 항에 있어서, 안질환이 녹내장인 방법.
- 제 80 항에 있어서, 안질환이 황반 퇴화인 방법.
- 제 80 항에 있어서, 안질환이 망막병증인 방법.
- 제 87 항에 있어서, 안질환이 당뇨병성 망막병증인 방법.
- 제 80 항에 있어서, 유효량이 경구 투여되는 방법.
- 제 80 항에 있어서, 유효량이 국소 투여되는 방법.
- 제 80 항에 있어서, 유효량이 패치를 통해 투여되는 방법.
- α-1A 수용체에 비해 α-2A 수용체를 활성화하려는 제제의 기능적 선택성을 측정하는 단계를 포함하고,여기에서 α-1A 수용체에 비해 α-2A 수용체의 활성화에 고도로 선택성인 제제는 말초 투여시 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화하는 α-2A/α-1A 선택성 효능제인,말초 투여시 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화하는 α-2A/α-1A 선택성 효능제의 스크리닝 방법.
- 제 92 항에 있어서,(a) α-2A 수용체에서 제제의 효력, 활성 또는 EC50을 측정한 다음;(b) α-1A 수용체에서 제제의 효력, 활성 또는 EC50을 측정하는 단계를 포함하고,여기에서 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능 또는 브리모니딘의 것보다 큰 α-1A/α-2A 효력비를 갖는 제제는 수반되는 진정작용 없이 교감신경 항진증을 예방 또는 완화하는 α-2A/α-1A 선택성 효능제인 방법.
- 제 92 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 작은 α-1A 효능을 갖는 방법.
- 제 92 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 적어도 30% 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 92 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 적어도 두 배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 92 항에 있어서, 선택성 효능제가 브리모니딘의 것보다 적어도 10배 더 큰 α-1A/α-2A EC50 비를 갖는 방법.
- 제 93 항에 있어서, 단계 (a)가 아데닐레이트 사이클라제 활성의 억제에 대해 분석하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 98 항에 있어서, 아데닐레이트 사이클라제 활성의 억제에 대한 분석이 α-2A를 안정하게 발현하는 PC12 세포에서 수행되는 방법.
- 제 99 항에 있어서, PC12 세포가 인간 α-2A를 안정하게 발현하는 방법.
- 제 93 항에 있어서, 단계 (b)가 세포내 칼슘에 대해 분석하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 101 항에 있어서, 세포내 칼슘이 α-1A를 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 분석되는 방법.
- 제 102 항에 있어서, HEK293 세포가 소 α-1A를 안정하게 발현하는 방법.
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