KR20070063016A - 알파2 아드레날린성 아고니스트로서 작용하는 4-(축합시클릭메틸)-이미다졸-2-티온 - Google Patents

알파2 아드레날린성 아고니스트로서 작용하는 4-(축합시클릭메틸)-이미다졸-2-티온 Download PDF

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토드 엠. 하이델바흐
켄 차우
퐁 엑스. 구엔
다니엘 길
존 이. 도넬로
마이클 이. 가스트
래리 에이. 휠러
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

각각의 변수가 상세한 설명에 정의된 의미를 가지는 화학식 1의 화합물은 알파2 아드레날린성 수용체의 아고니스트이다. 개시된 몇몇 화합물들은 알파2A 아드레날린성 수용체보다 우선적으로 알파 2B 및/또는 알파 2C 아드레날린성 수용체에 특이적이거나 선택적이다. 또한, 청구된 몇몇 화합물들은 심혈관 및/또는 진정 활성이 전혀없거나 오직 미미한 수준이다. 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유류에서 알파 2 아드레날린성 수용체의 아고니스트에 의한 처치에 반응하는 질병을 처치하거나 질환을 완화시키는 의약품으로서 유용하다. 심각한 심혈관 및/또는 진정 활성이 없는 화학식 1의 화합물은 부작용을 최소화하면서 통증 및 다른 질환을 처치하는 데 유용하다.
화학식 1

Description

알파2 아드레날린성 아고니스트로서 작용하는 4-(축합 시클릭메틸)-이미다졸-2-티온{4-(CONDENSED CYCLICMETHYL)-IMIDAZOLE-2-THIONES ACTING AS ALPHA2 ADRENERGIC AGONISTS}
본 발명은 4-(축합 시클릭메틸)-이미다졸-2-티온 및 이의 아고니스트, 바람직하게 알파 2B 및/또는 알파2C 아드레날린성 수용체의 특이적인 또는 선택적인 아고니스트로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상기한 화합물, 알파 2 아드레날린성 수용체를 조절하기 위한 활성 구성성분으로서 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 더욱 특별하게는 이러한 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하여 만성 통증, 이질통(allodynia), 근육 경련(muscle spasticity), 설사, 신경병증성 통증(neuropathic pain) 및 다른 질환이나 질병을 경감시키는 데 관한 것이다.
사람 아드레날린성 수용체는 두가지 광범위한 부류, 즉 알파 및 베타 아드레날린성 수용체로 분류되는, 내재성(integral) 막 단백질이다. 두 유형 모두 카테콜아민, 노르에피네프린 및 에피네프린과 결합시 말초 교감 신경계의 작용을 매개한다.
노르에피네프린은 아드레날린성 신경 말단에 의해 생성되는 반면에, 에피네 프린은 부신 수질에 의해 생성된다. 이들 화합물에 대한 아드레날린성 수용체의 결합 친화도는 분류하는 하나의 기준이 된다: 알파 수용체는 에피네프린보다는 더 강하게, 합성 화합물 이소프로테레놀보다는 훨씬 더 강하게 노르에피네프린과 결합하는 경향이 있다. 이들 호르몬의 우선적인 결합 친화도는 베타 수용체에 대해서는 역전된다. 많은 조직에서, 알파 수용체 활성화에 의해 유도되는, 평활근 수축과 같은 기능성 반응은 베타 수용체 결합에 의해 유도되는 반응과는 반대이다.
따라서, 알파 수용체와 베타 수용체 간의 기능적인 구별은 다양한 동물 및 조직원으로부터의 이들 수용체의 약리학적 특징에 의해 더욱 확연해지고 세밀히 구별된다. 결과적으로, 알파 및 베타 아드레날린성 수용체는 α1 , α2 , β1, 및 β2 서브 타입으로 더욱 세분된다. α1 및 α2 수용체 사이의 기능적인 차이가 인식되어 왔으며, 이들 두 서브 타입 사이에서 선택적 결합을 보이는 화합물들이 개시되어 있다. 즉, WO 92/00073에는, α1 서브 타입의 아드레날린성 수용체에 선택적으로 결합하기 위한 테라조신의 R(+) 에난티오머의 선택능이 보고되어 있다. 이러한 화합물의 α1 /α2 선택성은 상당한 것으로 개시되었는데, 그 이유는 α2 수용체의 아고니스트 자극이 에피네프린 및 노르에피네프린의 분비를 억제하는 반면에, α2 수용체의 길항작용이 이들 호르몬의 분비를 증가시킨다고 되어 있기 때문이다. 따라서, 페녹시벤즈아민 및 펜톨아민과 같은 비-선택성 알파-아드레날린성 차단제의 사용은, 이들의 α2 아드레날린성 수용체 매개 유도로 증가되는 혈장 카테콜아민 농도와 부대적인 생리학적 후유증(증가된 심박동수 및 평활근 수축)에 의해 제한 받는다고 한다.
더욱 일반적인 α-아드레날린성 수용체의 배경기술에 대하여, α1 /α2 소분류의 기초, 분자생물학, 신호 전달, 아고니스트 구조-활성 상관관계, 수용체 기능, 및 α-아드레날린성 수용체 친화도를 나타내는 화합물의 치료학적 적용이 설명되어 있는 Robert R. Ruffolo, Jr., α-Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991)에 주목한다.
동물 조직으로부터 알파 수용체 서브타입의 클로닝, 서열화 및 발현은 α1 아드레날린성 수용체를 α1A, α1B 및 α1D로 소분류하게 하였다. 유사하게, α2 아드레날린성 수용체도 α2A, α2B 및 α2C로 분류되었다. 각각의 α2 수용체 서브타입은 고유한 약리학적 및 조직 특이성을 나타내는 것으로 보인다. 하나 이상의 이러한 서브타입들에 대해 일정 정도의 특이성을 가지는 화합물들이 소정 징후에 대하여 α2 수용체 판-아고니스트(약물 크로니딘과 같은) 또는 판-길항제보다 더욱 특이적인 치료학적 제제일 수 있다.
녹내장, 고혈압, 성기능장애, 및 우울증과 같은 다른 징후들의 처치에서, 알파 2 아드레날린성 수용체 아고니스트 활성을 가지는 특정 화합물들은 공지의 진통제들이다. 그러나, 이러한 활성을 가지는 화합물들 대부분이 알파2 아드레날린성 수용체에 의해서 조절되는 장애를 처치할 때 원하는 활성 및 특이성을 제공하지 않는다. 예를 들어, 통증 처치에 효과적인 것으로 알려진 많은 화합물들이 전신적으로 효과적인 투여량에서 종종 저혈압 및 진정(sedation)을 야기하는 것과 같은 바 람직하지 않은 부작용을 가지는 것으로 알려져 있다. 이러한 바람직하지 못한 부작용을 야기하지 않으면서 통증 구제를 제공하는 새로운 약물이 필요하다. 또한, 통증 구제 활성, 특히, 만성 신경병증성 통증 및 내장통과 같은 만성 통증에 대한 구제 활성을 나타내는 제제가 필요하다.
2003.12.04에 공개된 PCT 공개 WO 03/099795에는 4-(치환된 시클로알킬메틸)이미다졸-2-티온, 4-(치환된 시클로알케닐메틸)이미다졸-2-티온 및 관련 화합물들과 알파 2B 및/또는 알파2C 아드레날린성 수용체의 특이적이거나 선택적인 아고니스트로서의 이들의 용도가 기재되어 있다.
2002.05.10에 공개된 PCT 공개 WO 02/36162에는 눈의 신혈관형성을 처치하는 데 사용되는 알파 2B 또는 알파 2C 선택적인 아고니스트로서 몇몇 시클로알케닐-메틸-이미다졸, 축합된 시클릭-메틸 이미다졸 및 다음과 같은 구조의 이미다졸 티온이 개시되어 있다.
Figure 112007030852728-PCT00001
1978.02.01 공개된 영국 특허 1 499 485에는 어떤 티오카바마이드 유도체가기재되어 있으며; 이들 중 몇몇은 고혈압, 우울증 또는 통증의 처치에 유용하다고 언급되었다.
2001.01.04에 공개된 PCT 공개 WO 01/00586 및 1999.06.10에 공개된 WO 99/28300에는 알파 2B 및/또는 알파 2C 아드레날린성 수용체의 아고니스트로서 작 용하는 특정 이미다졸 유도체가 기재되어 있다. 미국 특허 6,313,172는 통증 처치에 사용되는 페닐메틸-티오유레아 유도체를 개시하였다.
미국 특허 4,798,843은 (페닐)-이미다졸-2-티온 및 치환된 (페닐)-이미다졸-2-티온을 개시하였다.
미국 특허 6,545,182 및 6,313,172에는 심각한 심혈관 또는 진정 효과가 없이 만성 통증 및 이질통을 경감시키는 데 유용한 페닐메틸-(2-히드록시)-에틸티오유레아가 기재되어 있다. 미국 특허 6,534,542에는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬메틸 및 시클로알케닐메틸 (2-히드록시)에틸티오유레아 및 알파 2B 아드레날린성 수용체의 특이적이거나 선택적인 아고니스트로서의 이의 용도가 기재되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007030852728-PCT00002
여기서, R1은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, CH2OR2, 또는 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬이고;
R2는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, C(O)R7, 카보시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로시클릭 아릴이고;
R3은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, CH2OR2, CH2N(R2)2, CH2CN, C(O)R2, C(O)OR6, SO3R6, SO2N(R2)2, CH2SR2, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬, CN, N3, NO2, N(R2)2, OR2, SR2로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;
p는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소들과 함께 연결되어 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이러한 헤테로시클릭 고리는 고리 내에 5개 또는 6개의 원자를 가지며 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고;
R4 및 R5에 의해서 연결되어 형성된 상기 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 1 내지 7개의 R8 그룹으로 선택적으로 치환되며;
R6은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 카보시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로시클릭 아릴이고;
R7은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
R8은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, CH2OR2, CH2N(R2)2, CH2CN, C(O)R2, C(O)OR6, SO3R6, SO2N(R2)2, CH2SR2, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬, CN, N3, NO2, N(R2)2, OR2, SR2로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나 R8은 상기 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 하나에 이중결합된 O 또는 S이다.
두번째 실시형태에서, 본 발명은 활성 구성성분으로서 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은 사람을 포함하는 포유류에서 알파 2 아드레날린성 수용체의 아고니스트에 의한 처치에 반응하는 질병을 처치하거나 질환을 완화시키기 위한 의약품으로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 주로(독점적인 것은 아님) 만성 통증 및/또는 이질통의 완화에 사용된다. 본 발명의 화합물 중 일부는 알파 2A 아드레날린성 수용체에 비하여 우선적으로 알파 2B 및/또는 알파 2C 아드레날린성 수용체에 특이적이거나 선택적이라는 입증할 수 있는 유리한 특성을 가진다. 또한, 알파 2 아고니스트 화합물 몇몇은 심혈관 및/또는 진정 활성이 전혀 없거나 단지 미미하다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물의 일반적인 설명을 화학식 1에 관한 발명의 개요 부분에서 제공하였다. 이러한 화학식들로 나타내어진 화학식들의 화합물들 일부는 트랜스(E) 및 시스(Z) 이성질체로서 존재할 수 있다는 것이 해당분야의 당업에게는 쉽게 명백할 것이다. 더욱이, 본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으므로, 화합물들은 부분입체이성질체뿐아니라 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 별도의 특별한 언급이 없는 한, 본 발명의 범주는 모든 트랜스(E) 및 시스(Z) 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있으며, 화학식 1의 화합물의 이러한 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 이미다졸-2-티온 화합물은 호변이성체 변환(tautomeric transformation)을 진행할 수 있고, 하기한 호변이성체 화학식으로 나타낼 수 있다. 화학식 1의 모든 호변이성체가 본 발명의 범주에 속한다.
Figure 112007030852728-PCT00003
일반적으로 그리고 화학식 1을 참조하면, 본 발명의 바람직한 화합물에서, 변수 R1은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 CH2OR2이다. 더욱 바람직하게, R1 하나는 H이고 다른 하나는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다. 훨씬 더 바람직하게, R1 하나는 메틸이고 다른 하나는 H이다. 본 발명의 화합물은 R1 그룹이 두개 모두 수소인 것이 동일하게 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물에서 변수 p는 0이며, 이는 본 발명의 화합물의 축합 시클릭 모이어티의 아로마틱 부분에 R3 치환체가 없다는 것을 의미한다. R3 치환체가 있는 경우에는, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 할로겐이 바람직하고 p는 1 또는 2이다.
R4 및 R5는 이들이 각각 결합된 탄소들과 함께 연결되어 5원 또는 6원 고리를 형성하며, 6원 카보시클릭 방향족 고리와 함께 고리형성(annulaed) 또는 축합 시클릭 모이어티를 형성한다. R4 및 R5에 의해서 형성된 5원 또는 6원 고리는 카보시클릭 또는 헤테로시클릭, 방향족 또는 비-방향족일 수 있으며, 모두 동일하게 바람직하다. R4 및 R5에 의해서 고리형성된 고리가 헤테로시클릭인 경우, 고리 내에 1 또는 2개의 헤테로원자가 바람직하다. 이때 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이다.
선택적인 치환체 R8은 본 바람직한 화합물에는 존재하지 않는다. R8 그룹이 존재 경우, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐, 또는 고리의 탄소에 이중결합된 O 또 는 S가 바람직하다.
다른 화합물은 하기의 화학식을 가진다.
Figure 112007030852728-PCT00004
여기서, R1은 메틸 또는 H이고,
p는 0 또는 1이다.
다른 화합물은 하기의 화학식을 가진다.
Figure 112007030852728-PCT00005
한편, 하기한 화합물들이 가능하다.
Figure 112007030852728-PCT00006
특별히 고려된 실시형태
앞서 개시한 이러한 화합물, 방법 및 조성물 외에, 하기한 실시형태들을 특히 고려한다.
화합물 실시형태
일 실시형태는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00007
여기서, R1은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, CH2OR2, 또는 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬이고;
R2는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, C(O)R7, 카보시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로시클릭 아릴이고;
R3은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, CH2OR2, CH2N(R2)2, CH2CN, C(O)R2, C(O)OR6, SO3R6, SO2N(R2)2, CH2SR2, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬, CN, N3, NO2, N(R2)2, OR2, SR2로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;
p는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소들과 함께 연결되어 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이러한 헤테로시클릭 고리는 고리 내에 5개 또는 6개의 원자를 가지며 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고;
R4 및 R5에 의해서 연결되어 형성된 상기 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 1 내지 7개의 R8 그룹으로 선택적으로 치환되며;
R6은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 카보시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로시클릭 아릴이고;
R7은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
R8은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, CH2OR2, CH2N(R2)2, CH2CN, C(O)R2, C(O)OR6, SO3R6, SO2N(R2)2, CH2SR2, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬, CN, N3, NO2, N(R2)2, OR2, SR2로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나 R8은 상기 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 하나에 이중결합된 O 또는 S이다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00008
여기서, q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; R1, R3 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00009
여기서, R1, R3 및 p는 상술한 바와 같고, q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00010
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00011
여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이고; R1, R3 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00012
여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이고; R1, R3 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00013
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00014
여기서, q는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고; R1, R3 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00015
여기서, q는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고; R1, R3 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00016
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00017
여기서, q는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고; R1, R3 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00018
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00019
여기서, q는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; R1, R3 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00020
여기서, q는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; R1, R3 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00021
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00022
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00023
여기서, q는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; R1, R3 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00024
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00025
또다른 실시형태에서, 상기 화합물은 실질적으로 순수한 우선성 (dextrorotatory) 거울상이성질체이다.
또다른 실시형태에서, 상기 화합물은 실질적으로 순수한 좌선성 (levorotatory) 거울상이성질체이다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00026
여기서, q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; R1, R3 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00027
여기서, q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; R1, R3 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00028
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00029
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00030
여기서, q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; R1, R3 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00031
여기서, q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; R1, R3 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00032
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00033
여기서, q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; R1, R3 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00034
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00035
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00036
여기서, R1은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, CH2OR2, 또는 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬이고;
R2는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, C(O)R7, 카보시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로시클릭 아릴이고;
R3은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, CH2OR2, CH2N(R2)2, CH2CN, C(O)R2, C(O)OR6, SO3R6, SO2N(R2)2, CH2SR2, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬, CN, N3, NO2, N(R2)2, OR2, SR2로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;
p는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소들과 함께 연결되어 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이러한 헤테로시클릭 고리는 고리 내에 5개 또는 6개의 원자를 가지며 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고;
R4 및 R5에 의해서 연결되어 형성된 상기 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 1 내지 7개의 R8 그룹으로 선택적으로 치환되며;
R6은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 카보시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로시클릭 아릴이고;
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
R8은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, CH2OR2, CH2N(R2)2, CH2CN, C(O)R2, C(O)OR6, SO3R6, SO2N(R2)2, CH2SR2, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬, CN, N3, NO2, N(R2)2, OR2, SR2로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나 R8은 상기 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 하나에 이중결합된 O 또는 S이다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00037
여기서, R3, R4, R5 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00038
여기서, R3, R4, R5 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00039
여기서, R3, R4, R5 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00040
여기서, R3, R4, R5 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00041
여기서, R3, R4, R5 및 p는 상술한 바와 같다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 가지는 상술한 화합물이다.
Figure 112007030852728-PCT00042
여기서, R3, R4, R5 및 p는 상술한 바와 같다.
방법 실시형태
일 실시형태는 치료학적으로 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포유류에 투여하여, 활성화를 필요로하는 포유류에서 알파 2B 또는 알파 2C 아드레날린성 수용체를 활성화시키는 방법이다.
Figure 112007030852728-PCT00043
여기서, R1은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, CH2OR2, 또는 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬이고;
R2는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, C(O)R7, 카보시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로시클릭 아릴이고;
R3은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, CH2OR2, CH2N(R2)2, CH2CN, C(O)R2, C(O)OR6, SO3R6, SO2N(R2)2, CH2SR2, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬, CN, N3, NO2, N(R2)2, OR2, SR2로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;
p는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소들과 함께 연결되어 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이러한 헤테로시클릭 고리는 고리 내에 5개 또는 6개의 원자를 가지며 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고;
R4 및 R5에 의해서 연결되어 형성된 상기 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고 리는 1 내지 7개의 R8 그룹으로 선택적으로 치환되며;
R6은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 카보시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로시클릭 아릴이고;
R7은 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
R8은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, CH2OR2, CH2N(R2)2, CH2CN, C(O)R2, C(O)OR6, SO3R6, SO2N(R2)2, CH2SR2, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬, CN, N3, NO2, N(R2)2, OR2, SR2로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나 R8은 상기 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 하나에 이중결합된 O 또는 S이다.
또다른 방법에서, 포유류에 약제학적 조성물을 투여하여 통증을 완화시킨다.
또다른 방법에서, 포유류에 약제학적 조성물을 투여하여 만성 통증을 완화시킨다.
또다른 방법에서, 포유류에 약제학적 조성물을 투여하여 이질통을 완화시킨다.
또다른 방법에서, 약제학적 조성물을 경구 투여한다.
또다른 방법에서, 약제학적 조성물을 초내 투여한다.
또다른 방법에서, 만성 통증, 내장통, 신경병증성 통증, 각막통증, 녹내장, 고안압, 허혈성 신경병증, 신경퇴행성 질환, 설사, 코막힘, 근육 경련, 이뇨, 금단 증후군, 신경퇴행성 질환, 시신경병증, 척수 허혈, 졸중, 기억 및 인지 결핍, 주의력 결핍 장애, 정신병, 조증, 불안증, 우울증, 고혈압, 울혈성 심부전, 심허혈, 관절염, 척추염, 통풍성 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 자가면역질환, 홍반성 루프스, 만성 위장관 염증, 크론씨병, 위염, 과민성 장증후군(IBS), 기능성 소화불량 및 궤양성 대장염으로 구성된 그룹에서 선택된 질환을 처치하기 위한 조성물을 포유류에 투여한다.
또다른 방법에서, 녹내장을 처치하기 위한 조성물을 포유류에 투여한다.
또다른 방법에서, 신경병증성 또는 신경퇴행성 질환을 처치하기 위한 조성물을 포유류에 투여한다.
또 다른 방법에서, 근육 경련을 처치하기 위한 조성물을 포유류에 투여한다.
본 발명의 현재 가장 바람직한 화합물을 알파 2A, 알파 2B 및 알파 2C 아드레날린성 수용체의 아고니스트로서 작용하는 능력을 측정한 에세이에서의 활성과 함께 표 1에 구조식으로 개시한다.
Figure 112007030852728-PCT00044
Figure 112007030852728-PCT00045
Figure 112007030852728-PCT00046
Figure 112007030852728-PCT00047
본 발명의 화합물을 얻기 위한 일반적인 방법
반응식 A-E는 4-(카보-비시클릴)-이미다졸-2-티온 및 4-(헤테로-비시클릴)-이미다졸-2-티온을 얻기 위한 일반적인 방법을 나타낸다.
반응식 A는 R1 그룹 두개가 모두 수소를 나타내거나, R1 그룹 중 하나는 수소를 나타내고 다른 하나는 알킬 그룹 또는 또는 R1에 대하여 화학식 1에 정의된 다른 그룹을 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 제공한다. 반응식 A의 나머지 변수들은 화학식 1과 관련하여 정의된 것과 같다. 화학식 2의 알데하이드 또는 케톤은 상업적인 공급원으로부터 입수가능하거나 화학 문헌 또는 특허 문헌의 공지된 방법 또는 공지된 방법을 현업 합성 유기 화학자에게 명백하게 수정한 방법으로 제조할 수 있는 출발물질이다. 화학식 2의 알데하이드 또는 케톤은 4-요오도-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸의 그리냐르 시약과 반응하여 화학식 3의 트리페닐메틸(트리틸)-보호된 히드록시이미다졸 화합물을 생성한다. 트리에틸 실란(Et3SiH) 중의 트리플루오로아세트산(TFA)으로 처치하는 것과 같은 방법으로 또는 출발물질이 알데하이드인 경우에는, 알콜을 볼프-키쉬너 환원반응(wolff-kishner reduction)의 후앙-민론 변형(Huang -Minlon modification)으로 환원될 수 있는 케톤으로 산화시키는 방법으로 다리의 히드록시 잔기를 탈산소화시킨 다음, 트리틸 그룹을 산성 탈보호화하여 화학식 4의 이미다졸을 생성할 수 있다. 화학식 4의 이미다졸을 소디움 바이카보네이트 및 물의 존재 하에 페닐 클로로티오노포르메이트와 반응하게 한 다음, 트리에틸아민과 같은 염기로 처치하여 화학식 5의 4-(카보-비시클릴)-이미다졸-2-티온 및 4-(헤테로-비시클릴)-이미다졸-2-티온을 얻는다. 화학식 5의 화합물이 본 발명의 범주에 속한다.
Figure 112007030852728-PCT00048
반응식 B는 R1 그룹 중 하나는 수소이고 나머지는 화학식 1과 관련하여 정의 된 바와 같은 본 발명의 범주에 속하는 4-(카보-비시클릴)-이미다졸-2-티온 및 4-(헤테로-비시클릴)-이미다졸-2-티온의 또다른 일반적인 제조방법을 설명한다. 본 반응식에 따르면, 반응식 A에서 제조된 것과 같은 화학식 3의 화합물은 화학식 6의 케톤 화합물로 산화된다. 그리냐드 시약 (R1MgBr)을 가하여 화학식 7의 3차 알콜을 생성한다. 제거/환원 방법을 통해 3차 알콜을 탈산소화하고, 산성 조건 하에 트리틸 보호기를 제거하여 화학식 8의 이미다졸 화합물을 얻는다. 화학식 8의 이미다졸을 소디움 바이카보네이트 및 물의 존재 하에 페닐클로로티오노포르메이트와 반응시키고, 이어서 트리에틸아민과 같은 염기로 처리하여 화학식 9의 4-(카보-비시클릴)-이미다졸-2-티온 및 4-(헤테로-비시클릴)-이미다졸-2-티온을 생성한다.
Figure 112007030852728-PCT00049
반응식 C는 R1 그룹 중 하나는 수소이고 나머지는 화학식 1과 관련하여 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 또다른 일반적인 제조방법을 설명한다. 본 반응 식은 또한 상업적인 공급원으로부터 입수가능하거나 화학 문헌 또는 특허 문헌의 공지된 방법 또는 공지된 방법을 현업 합성 유기 화학자에게 명백하게 수정한 방법으로 제조할 수 있는 화학식 10의 알데하이드 출발물질을 사용한다. 화학식 10의 알데하이드는 토실 메틸이소시아나이드(TosMIC) 및 소디움 시아나이드와 반응한 후, 과량의 암모니아의 존재 하에 가열하여 화학식 11의 이미다졸 화합물을 제조한다. 화학식 11의 이미다졸을 상술한 바와 같이 페닐클로로티오노포르메이트와 반응시켜 화학식 12의 화합물을 얻는다.
Figure 112007030852728-PCT00050
반응식 D는 화학식 1의 R1 그룹 중 하나는 수소이고 나머지는 화학식 1과 관련하여 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 또다른 일반적인 제조방법을 설명한다. 본 반응식은 또한 화학식 2의 알데하이드를 출발물질로 사용한다. 화학식 2의 알데하이드는 그리냐드 시약 (R1MgBr)과 반응하고, 얻어진 알콜은 티오닐 클로라이드의 작용에 의해서 상응하는 클로로 화합물로 전환된다. N-(디페닐메틸렌)아미노아세토니트릴의 리튬 음이온으로 클로라이드가 친핵성 치환되고 가수분해되어 화학식 13의 아미노 니트릴 화합물이 생성된다. 선택적인 환원(예를 들어, 아민 첨 가제와 함께 Raney Ni 2800)으로 화학식 14의 디아민 화합물을 생성한다. 화학식 15의 디아민과 티오카보닐-디이미다졸을 반응시키고 p-메톡시벤질클로라이드로 티온을 보호하여 화학식 15의 화합물을 얻는다. 화학식 15의 화합물은 Swern-타입 시약으로 산화시키고 산성 조건하에서 탈보호화하여 화학식 9의 화합물을 얻는다.
Figure 112007030852728-PCT00051
반응식 E는 화학식 1의 R1 그룹이 두개 모두 수소인 본 발명의 화합물의 일반적인 제조방법을 설명한다. 반응식 E는 일반적인 방향족 성분에 친핵체(화학식 16)가 생성되는 반응식 A의 반대(inverse)이다. 이러한 친핵체(화학식 16)가 보호된 이미다졸 화합물(화학식 17)에 붙어 있는 카보닐에 추가된다. 반응식 A의 방법에 의해서 화학식 17과 같은 중간물질의 전환이 완료되어 화학식 18의 화합물이 형성된다.
Figure 112007030852728-PCT00052
실시예 L
방법 L: 4- 벤조[1,2,5]티아디아졸 -4- 일메틸 -1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2- 티온 (화합물 16) 및 4-(1- 벤조[1,2,5]티아디아졸 -4-일-에틸)-1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2-티온(화합물 17)
Figure 112007030852728-PCT00053
중간물질 L3 의 형성을 위한 일반적인 방법:
벤젠(100ml) 중의 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-카복실산(중간물질 L1)(1.8g, 9.99mmol)(Maybridge로부터 상업적으로 입수가능)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드(2 M CH2Cl2 용액 5.1 mL) 및 DMF (촉매량)으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고 벤젠에 재현탁하였다. 혼합물을 플라스크에 옮기고 진공 하에서 농축하였다. 산 클로라이드 중간물질을 클로로포름(10mL)에 용해하고, 0℃에서 클로로포름(90mL) 중의 N,O-디메틸히드록시아민-HCl(1.47 g, 15 mmol) (Aldrich로부터 상업적으로 입수가능) 및 트리에틸아민(4 mL, 30 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 표준 수성 워크-업하였다. 모든 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 50% EtOAc:헥산을 사용한 실리카겔 상 의 크로마토그래피로 정제하여 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아미드(중간물질 L2) 2g(2단계에 걸쳐 90%)를 얻었다.
디클로로메탄(100mL) 중의 4-요오도-1-트리틸이미다졸(Synchem으로부터 상업적으로 입수가능) (6.3 g, 14.4 mmol) 혼합물을 실온에서 에틸 마그네슘 브로마이드(4.8 mL, 14.4 mmol, THF 중의 3M)로 처리하고, 1시간동안 반응하게 두었다. 디클로로메탄(50mL) 중의 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아미드(중간물질 L2)(2.0g, 9.0mmol)을 실온에서 시린지를 통하여 가하고 40분간 교반하였다. 전형적인 수성 워크업으로 잔류물을 분리하고, 30% EtOAc:헥산을 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄온(중간물질 L3), 1g(25%)을 얻었다.
중간물질 L3 을 4- 벤조[1,2,5]티아디아졸 -4- 일메틸 -1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2-티온( 화합물 16)으로 전환
메틸렌 클로라이드(2ml) 중의 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄온(중간물질 L3)(500 mg, 1.12 mmol) 용액을 트리에틸실란(8ml), 및 트리플루오로아세트산(8ml)으로 실온에서 48시간 처리하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 ~7M NH3-MeOH 용액으로 퀀칭하였다(quenched). 용매를 CH2Cl2로 교환하였다. 용액을 실리카 겔 상에 농축시키고 3% NH3-MeOH:CH2Cl2로 용리시켜서 크로마토그래피로 정제하여 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-벤조[1,2,5]티아디아졸(중간물질 L4)를 얻었다. 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-벤조[1,2,5]티아디아졸(중간물질 L4) 을 방법 A의 적합한 단계로 처리하여 4-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일메틸-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 16)을 생성시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6w/TMS): δ 12.01 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.23 (s, 2H).
중간물질 L3 을 4- 벤조[1,2,5]티아디아졸 -4- 일에틸 -1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2-티온( 화합물 17)으로 전환
THF(20ml) 중의 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄온(중간물질 L3)(448 mg, 1.0 mmol) 용액을 -15℃에서 MeMgBr(0.7 mL, 에테르 중의 3M)로 ~1시간 처리하였다. 반응 혼합물을 물 및 약간의 소디움 바이카보네이트로 퀀칭하였다. 층을 분리하고 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고 60% EtOAc:헥산을 사용한 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 1-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에탄올(중간물질 L5) 130mg(25%)을 얻었다.
1-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에탄올(중간물질 L5)을 방법 A의 적합한 단계로 처리하여 4-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일에틸-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 17)을 생성시켰다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3 w/TMS): δ 10.76 (brs, 1H), 10.50 (brs, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (t, 7 = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.75 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
방법 M: 4-[1-(8- 메틸 -퀴놀린-7-일)-에틸]-1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2- 티온(화합물 18)의 제조방법
Figure 112007030852728-PCT00054
3-아미노-2-메틸벤조산(중간물질 M1)(6.06 g, 39.6 mmol) (Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)과 글리세롤(5.8 mL, 79.2 mmol) 중의 비산(H5As3O10) 7.43 g (VWR/ALFA로부터 상업적으로 입수가능) 혼합물과 황산(9ml)를 160℃에서 5시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하고 규조토 베드를 통해 여과하였다. 2M NaOH를 사용하여 pH를 pH 6-7로 조절하였다. 수층을 남김없이 CHCl3:MeOH(3:1)로 추출하였다. 유기부를 합하고 진공 하에서 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 CHCl3로 타이츄레이트(titurate)하여 글래스 프릿(glass frit) 상에 수집하였다. 고체 물질을 헥산으로 세척하고 고진공 하에서 건조시켜서 순수한 고체, 8-메틸퀴놀린-7-카복실산(중간물질 M2) 3.86g(51%)을 얻었다.
티오닐 클로라이드(5ml) 중의 8-메틸퀴놀린-7-카복실산(중간물질 M2)(3.86g, 20.6mmol) 용액을 1시간 동안 환류가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공하에서 농축시켰다. 물질을 CH2Cl2로 희석하고, 깨끗한 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 0℃에서 N,O-디메틸히드록실아민-HCl(3.0g, 30.1mmol) 및 트리에틸아민(10.6ml, 76mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 몇시간 동안 교반하였다. 전형적인 수성 워크-업 후에, 잔류물을 50 내지 60% EtOAc:헥산을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-N-8-디메틸퀴놀린-7-카복사미드(중간물질 M3) 3.91g(2단계에 걸쳐 82%)을 방법 L에서와 같이 얻었다.
N-메틸-N-8-디메틸퀴놀린-7-카복사미드(중간물질 M3)(3.91g, 17mmol)을 방법 L의 적합한 단계로 처리하여 (8-메틸퀴놀린-7-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄온(중간물질 M4) 3.59g(44%)을 얻었다.
THF(100ml) 중의 (8-메틸퀴놀린-7-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄온(중간물질 M4)(3.59g, 7.49mmol) 용액을 0℃에서 MeMgBr(5.0 mL, 에테르 중의 3M)로 16시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(aq)로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였 다. 층을 분리하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시키고, 3 내지 4% NH3-MeOH를 사용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. CH2Cl2(100ml) 중의 이 알콜을 Et3N(8.4 mL, 60.3 mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드(1.75 mL, 22.6 mmol)로 0℃에서 3시간동안 처리하였다. 혼합물을 물로 퀀칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하고 증발시켜서 8-메틸-7-[1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)비닐]퀴놀린(중간물질 M5) 2.14 g (2단계에 걸쳐 60%)를 얻었다. 이 물질을 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
TFA(~40ml) 중의 8-메틸-7-[1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)비닐]퀴놀린(중간물질 M5)(2.14 g, 4.49mmol) 용액을 H2 (45-50 psi) 하의 10% Pd/C (0.51 g)의 작용에 의해서 실온에서 16시간 환원시켰다. 혼합물을 셀리트(celite)로 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 2-4% NH3-MeOH:CH2Cl2를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 7-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-8-메틸퀴놀린(중간물질 M6) 834 mg, (79%)을 얻었다.
7-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-8-메틸퀴놀린(중간물질 M6)을 방법 A의 적합한 단계로 처리하여 4-[1-(8-메틸-퀴놀린-7-일)-에틸]-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 18)을 생성시켰다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 11.91 (brs, 1H), 11.77 (brs, 1H), 8.92 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
생물학적 활성, 투여 방식
본 발명의 이미다졸-2-티온 화합물은 알파 2 아드레날린성 수용체의 아고니스트이다. 본 발명의 많은 화합물들이 알파2A 아드레날린성 수용체에 비하여 우선적으로 알파2B 및/또는 더 적은 정도로 알파 2C 아드레날린성 수용체에 특이적이거나 선택적인 아고니스트이다. 본 발명의 화합물의 알파 2B 및/또는 더 적은 정도의 알파2C 아고니스트 활성은 수용체 선택 및 증폭 기술(RSAT) 에세이로 입증하며, 이는 문헌 Messier et. al., 1995, Pharmacol. Toxicol. 76, pp. 308 - 311(본 명세서에 참조로 병합)에 기재되어 있으며, 또한 하기에 설명한다. 이 에세이에 대한 또다른 참조문헌은 Conklin et al. (1993) Nature 363:274-6이며, 또한 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.
수용체 선택 및 증폭 기술(RSAT) 에세이
RSAT 에세이는 합류 세포의 혼합 집단에서 수용체-함유 세포의 선택적인 증식의 원인이 되는 접촉 억제(contact inhibition)의 수용체-매개 손실을 측정한다. 세포수의 증가는 β-갈락토시다아제와 같은 적합한 트랜스펙션된 마커 유전자를 사용하여 평가하며, 활성은 96-웰 포맷을 사용하여 쉽게 측정할 수 있다. G 단백질, Gq를 활성화시키는 수용체가 이러한 반응을 이끌어낸다. 정상적으로 Gi에 결합하는 알파 2 수용체가, Gq/i5라 칭하는 Gi 수용체 인식 도메인을 가지는 하이브리드 Gq 단백질과 함께 발현될 때, RSAT 반응을 활성화시킨다.
NIH-3T3 세포를 15 cm 접시에 2 X 106 세포의 밀도로 플래이팅하고, 10% 소혈청으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbeco's Modified Eagle's Medium) 중에 유지한다. 1일 후에, 칼슘 포스페이트 침전에 의해서 포유류 발현 플라스미드 인코딩 p-SV-β-갈락토시다아제(5-10㎍), 수용체(1-2㎍) 및 G 단백질(1-2㎍)와 함께 세포를 코트랜스펙션(cotransfected)한다. 40㎍ 연어 정자 DNA가 또한 트랜스펙션 혼합물에 포함된다. 다음날 및 1-2일 후에 신선한 배지를 가하고, 세포를 수확하여 50개의 에세이 분액(aliquot)으로 동결한다. 세포를 녹여서, 100㎕를 96-웰 접시의 다양한 농도의 약물 100㎕에 가하였다(3세트). 72-96시간 동안 37℃에서 배양을 계속한다. 포스페이트-완충된 염수로 세척한 후 200㎕의 발색 기질(chromogenic substrate)(포스페이트 완충 염수 중의 3.5mM o-니트로페닐-β-D-갈락토피라노시드 및 0.5% 노니데트 P-40으로 구성)을 가하고 30℃에서 밤새 배양하고 420nm에서 광학 밀도를 측정하여 β-갈락토시다아제 효소 활성을 결정한다. 흡광도는 효소 활성의 척도이며, 세포 수에 의존적이고 수용체-매개 세포 증식을 반영한다. 고유 활성의 효능은 각 수용체 서브타입에 대하여 표준 완전 아고니스트의 최대 효과에 대한 약물의 최대 효과의 비로서 계산된다. 하기의 화학식을 가지는 브리모니딘(UK14304라고도 함)을 알파 2A, 알파 2B 및 알파 2C 수용체에 대한 표준 아고니스트로 사용하였다.
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브리모니딘
본 발명에 따라 처치 또는 다루어 질수 있는 질환으로는 다음이 포함되나, 하기 질환의 신경퇴화성 양상에 제한되지는 않는다.:
황반병증 ( maculopathy )/망막 변성: 비-삼출성 노인성 황반 변성(ARMD), 삼출성 노인성 황반변성(ARMD), 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization), 당뇨병성 망막증, 중심성 장액성 맥락망막병증(central serous chorioretinopathy), 낭포성 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 근시성 망막 변성.
포도막염/망막염/맥락막염/다른 염증성 질환: 급성 다발성 판상색소 상피증(acute multifocal placoid epitheliopathy), 베체트 병, 버드샷 망막맥락막증(birdshot retinochoroidopathy), 전염병 (매독, 라임병, 결핵, 톡소플라스마증), 중간포도막염(평면부염), 다소성 맥락막염(multifocal choroiditis), 다발성 소실성 백반증후군(multiple evanescent white dot syndrome; MEWDS), 눈의 사르코이드증(ocular sarcoidosis), 후공막염(posterior scleritis), 사행성 맥락막염(serpiginous choroiditis), 망막하 섬유화 및 포도막염 증후군(subretinal fibrosis and uveitis syndrome), 보그트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-and Harada syndrome), 천공성 내측 맥락막증(Punctate Inner Choroidopathy), 급성 후측 다발성 판상색소 상피증, 급성 망막색소 상피염, 급성 황반 신경망막병증.
혈관 질환/삼출성 질환: 당뇨병성 망막증, 망막동맥폐쇄병(retinal arterial occlusive disease), 중심성 망막 정맥 폐쇄(central retinal vein occlusion), 파종성 혈관내응고증 (disseminated intravascular coagulopathy), 망막 분지 정맥 폐쇄(branch retinal vein occlusion), 고혈압성 안저변화(hypertensive fundus changes), 안허혈 증후군(ocular ischemic syndrome), 망막 동맥 미세혈관류(retinal arterial microaneurysms), 코우츠 병(Coat's disease), 중심오목부근 모세혈관확장증(parafoveal telangiectasis), 반측 망막정맥폐쇄(hemi-retinal vein occlusion), 유두정맥염(papillophlebitis), 중심성 망막 동맥 폐쇄(central retinal artery occlusion), 망막 분지 동맥 폐쇄(branch retinal artery occlusion), 경동맥 질환(CAD), 언가지모양혈관염(frosted branch angiitis), 겸상세포 망막증(sickle cell retinopathy) 및 다른 혈색소병증(hemoglobinopathie), 혈관무늬 망막증(angioid streaks), 가족성 삼출 유리체망막증(familial exudative vitreoretinopathy), 일스 병(Eales disease).
외상성/ 수술성 질환: 교감성안염(sympathetic ophthalmia), 포도막 망막 질환, 망막 박리, 외상, 레이저로 인한 질환, PDT, 광응고술(photocoagulation), 수술 중 저관류(hypoperfusion), 방사선 망막증(radiation retinopathy), 골수 이식 망막증.
증식성 질환: 증식성 유리체 망막증과 망막전막(epiretinal membranes).
감염성 질환: 안 히스토플라즈마증, 안 톡소카라증, 추정 안 히스토플라즈마증 증후군(presumed ocular histoplasmosis syndrome, POHS), 내안구 염(endophthalmitis), 톡소플라즈마증, HIV 감염과 관련된 망막 질환, HIV 감염과 관련된 맥락막 질환, HIV 감염과 관련된 포도막 질환, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막괴사, 진균성 망막 질환, 안 매독, 안 결핵, 광범위 일측 아급성 신경망막염(diffuse unilateral subacute neuroretinitis), 구더기증(myiasis).
유전성 질환: 색소성 망막염, 망막 이영양증(retinal dystrophies)과 관련된 전신질환, 선천성 정지형 야맹증(congenital stationary night blindness), 추체 이영양증(cone dystrophies), 스타르가르트병(Stargardt's disease) 및 노란점 안저(fundus flavimaculatus), 베체트 병, 망막 색소 상피의 패턴 이영양증(pattern dystrophy of the retinal pigmented epithelium), X-염색체관련 망막층간분리(X-linked retinoschisis), 소르스비 안저 이영양증(Sorsby's fundus dystrophy), 양성 동심성 황반병증(benign concentric maculopathy), 비에티 결정 이영양증(Bietti's crystalline dystrophy), 탄성섬유 가성 황색종(pseudoxanthoma elasticum).
망막 열공 / 원공(retinal tears/holes): 망막 박리, 황반 원공, 거대 망막 열공.
종양: 종양과 관련된 망막 질환, 망막 색소 상피의 선천성 비후(congenital hypertrophy), 후측 포도막 흑색종(posterior uveal melanoma), 맥락막 혈관종(choroidal hemangioma), 맥락막 골종(choroidal osteoma), 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 복합 과오종(combined hamartoma of the retina and retinal pigmented epithelium), 망막아세포종, 안저의 혈관증식성 종양(vasoproliferative tumors of the ocular fundus), 망막별아교세포종(retinal astrocytoma), 안내 림프성 종양.
본 발명의 몇가지 예시 화합물에 대한 RSAT 에세이의 결과를 이들 예시 화합물의 화학식과 함께 상기 표 1에 나타내었다. NA는 10 마이크로몰 이하의 농도에서 "비활성"임을 나타낸다.
일반적으로, 알파 2 아고니스트는 전형적으로 스트레스 기간과 관련된 교감적으로-감작되는 질환들을 완화시킬 수 있다. 여기에는 다음의 신경학적 질환들이 포함된다; 1) 편두통 및 다른 두통의 두개내 압박, 빛 및 소음 특성과 같은 자극에 대한 민감도의 증가; 2) 과민성 장증후군 및 기능성 소화불량과 같은 다른 GI 질환의 결장 자극 특성에 대한 민감도의 증가; 3) 건선 및 다른 피부과적 질환과 관련된 소양증; 4) 근육 긴장 및 경련; 5) 섬유근육통과 같은 질환의 자발통(spontaneous pain) 특성 및 빛 터치와 같은 정상적인 무해한 자극에 대한 민감성; 6) 고혈압, 빈맥, 심허혈 및 말초혈관수축을 포함하는 다양한 심혈관 질환; 7) 비만 및 인슐린 저항을 포함하는 대사 장애; 8) 약물 및 알콜 의존증, 강박적 성격장애, 뚜렛 증후군, 주의력 결핍 증후군, 불안증 및 우울증과 같은 행동 장애; 9) 홍반성 루푸스 및 안구건조증을 포함하는 자가면역질환과 같은 면역계의 기능 이상; 10) 크론씨 병 및 위염과 같은 만성 염증 질환; 11) 땀흘림(다한증) 및 떨림; 12) 성기능장애.
알파 2B 및2C 아고니스트를 포함하는 알파 2 아고니스트는 또한 녹내장, 고 안압, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환, 파킨슨병, ALS, 정신분열증, 졸중 또는 척수 손상과 같은 허혈성 신경 손상, 및 녹내장에서 나타나는 것과 같은 망막 손상, 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 망막 이영양증, 레버 시신경병증, 다른 시신경병증, 다발성 경화증과 종종 관련되는 시신경염, 망막 정맥 폐쇄, 및 광역학 요법 및 라식과 같은 수술 후의 처치에 유용하다. 또한, 암 통증, 수술후 통증, 이질통, 신경병성 통증, CRPS 또는 작열통, 내장통과 같은 만성 통증 질환이 포함된다.
알파 2A 수용체에 대한 것보다 알파 2B 수용체에 대하여 또는 알파 2C 수용체에 대하여 더 활성이 있고, 바람직하게 적어도 10배 더 활성이 있는 화합물이라면, 알파 2A 수용체에 비하여 우선적으로 알파 2B 및/또는 알파 2C 아드레날린성 수용체에 선택적인 아고니스트라고 생각할 수 있다. 상기 표로부터 본 발명의 몇몇 화합물들이 앞선 정의에 따른 알파 2B 및/또는 알파 2C 아드레날린성 수용체의 특이적 또는 선택적인 아고니스트이며, 알파 2A 수용체에 대해서는 아고니스트 유사 활성을 전혀 나타내지 않거나 단지 약간의 아고니스트 유사 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 이미다졸-2-티온 화합물은 알파 2 및 특히 알파 2B 및/또는 알파 2C 아드레날린성 수용체 아고니스트에 의한 처치에 반응하는 질환 및 질병의 신경변증성 질환을 처치하는 데 유용하다. 이러한 질환 및 질병으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 만성 통증(기원(origin)의 내장통, 염증성 통증, 연관통(referred pain) 또는 신경병증성 통증일 수 있으나, 이에 제한되지는 않음), 신 경병증성 통증, 각막통증, 녹내장, 고안압, 허혈성 신경병증 및 다른 신경퇴행성 질환, 설사, 및 코막힘이 포함된다. 만성 통증은 관절염(류마티스 관절염 포함), 척추염, 통풍성 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 및 홍반성 루프스(이에 제한되지는 않음)를 포함하는 자가 면역 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환들의 결과로서 또는 부수적으로 발생한다. 내장통은 암에 의한 통증 또는 예를 들어, 화학요법 또는 방사선 요법과 같은 암 처치에 수반되는 통증을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 과활동성 배뇨(hyperactive micturition)를 포함하는 근육 경련, 이뇨, 금단 증후군, 시신경변증을 포함하는 신경퇴행성 질환, 척수 허혈 및 졸중, 기억 및 인지 결핍, 주의력 결핍 장애, 조증, 불안증, 우울증을 포함하는 정신병, 고혈압, 울혈성 심부전, 심허혈 및 코막힘, 만성 위장관 염증, 크론씨병, 위염, 과민성 장증후군(IBS), 기능성 소화불량 및 궤양성 대장염을 처치하는 데 유용하다.
본 발명의 화합물을 포유류에 투여하여도 진정효과 또는 심각한 심혈관 효과(혈압 또는 심박의 변화와 같은)를 야기하지 않기 때문에, 본 발명의 화합물의 활성은 매우 우수하다.
본 발명의 화합물은 알파 2 수용체의 다른 아고니스트들에서 보통 나타나는 진정 또는 심혈관 기능 저하와 같은 바람직하지 못한 부작용을 최소화하면서, 특히 만성 통증 모델에서, 매우 효과적인 진통제로 작용하므로 진통제로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 이 러한 투여량은 정상적으로 원하는 치료학적 효과를 달성하는 데 필요한 최소의 양이다; 만성 통증의 처치에 있어서, 대략 이러한 양은 통증에 의해서 야기되는 불편감을 참을만한 수준으로 감소시키는 데 필요한 양일 것이다. 일반적으로, 이러한 투여량은 1-1000 mg/일의 범위일 것이고; 바람직하게는 10 내지 500 mg/일의 범위일 것이다. 그러나, 소정 케이스에서 투여되는 화합물의 실제 투여량은 통증의 경중, 환자의 나이 및 체중, 환자의 일반적인 건강 상태, 통증의 원인, 및 투여경로와 같은 관련 조건들을 고려하여 주치의에 의해서 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 포유류, 특히, 사람에서 통증의 처치에 유용하다. 바람직하게, 환자에 본 화합물을 정제, 액제, 캅셀제, 분말제 등의 허용가능한 임의의 형태로 경구로 투여할 수 있다. 그러나, 특히 환자가 구역질로 고생하는 경우에, 다른 경로가 바람직하거나 필요할 수 있다. 이러한 다른 경로로는, 경피, 비경구, 피하, 비강내, 초내, 근육내, 정맥내 및 직장내 송달 모드가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 소정 기간에 걸쳐 활성 화합물의 방출을 지연시키거나, 치료 과정동안 소정 시기에 방출되는 약물의 양을 조심스럽게 제어하도록 제형을 디자인할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시형태는 화학식 1의 화합물 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 치료학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 부형제(excipient)는 캐리어 또는 희석제일 수 있으며; 보통 활성 화합물과 혼합되거나, 활성 화합물을 희석 또는 포함(enclose)할 수 있다. 캐리어는 활성 화합물의 부형제 또는 비히클로 작용하는 고체, 반-고체, 또는 액체일 수 있다. 제제는 또한 습윤제, 에멀젼화제, 방부제, 감미제, 및/또는 향미제를 포함할 수 있다. 안약 또는 주입액 형태로 사용되는 경우, 제제는 보통 제제의 삼투압에 영향을 주는 하나 이상의 염을 포함할 것이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로하는 포유류에 투여하여, 통증, 특히, 만성 통증을 처치하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기한 바와 같이, 본 화합물은 보통 원하는 송달 모드에 맞는 형태로 제형될 수 있다.
만성 통증(암, 관절염 및 많은 신경병증성 손상으로 인한 통증과 같은) 및 급성 통증(조직 절단, 끼임, 찔림 또는 압좌와 같은 즉각적인 기계적 자극에 의해 생성되는 통증 등)은 대부분 상이한 신경섬유 및 신경수용체에 의해서 또는 만성 자극시 이러한 신경의 기능의 재배열 또는 변경에 의해서 매개되는 독특한 신경학적 현상이다. 급성 통증의 감각은 정상적으로 기계적, 열적, 및 화학적 자극에 대한 높은 스레스홀드(threshold)를 가지는 C 섬유라고 하는 구심성 신경 섬유에 의해서 일차적으로 매우 신속히 전달된다. 만성 통증의 매커니즘이 완전하게 밝혀지지는 않았지만, 급성 조직 손상은 통증 반응을 유발하는 데 필요한 자극의 크기를 구부적으로 감소시키는 것을 포함하는 2차 증상을 초기 자극 후 수분 또는 수시간 안에 발생시킬 수 있다. 원래의 자극 부위로부터 퍼져나온 (그보다 큰) 지역에서 전형적으로 발생하는 이러한 현상을 통각과민(hyperalgesia)이라고 한다. 2차 반응은 기계적 또는 열적 자극에 대해 크게 향상된 민감성을 야기한다.
A 구심성 섬유(Aβ 및 A* 섬유)는 C 섬유보다 더 낮은 스레스홀드에서 자극 받을 수 있으며, 만성 통증의 감각과 관련된 것으로 여겨진다. 예를 들어, 정상 상태에서는, 이들 섬유의 낮은 스레스홀드 자극(빛 브러쉬 또는 간지럼과 같은)은 아프지 않다. 그러나, 신경 손상 후의 특정 상태나 대상포진으로 알려진 헤르페스 바이러스 매개된 질환에서는 빛 터치에도 또는 옷감에 스치기만 해도 매우 고통스럽다. 이러한 질환을 이질통이라고 하며, 적어도 일부분 A∃ 구심성 신경에 의해서 매개되는 것으로 여겨진다. C 섬유가 또한 만성 통증의 감각과 관련될 수 있으나, 그렇다면 시간에 따른 지속적인 뉴런의 발화가 만성 통증의 감각을 가져오는 몇가지 변화를 야기하는 것이 분명한 것으로 보인다.
"급성 통증"은 절단(cut), 압좌(cruch), 화상과 같은 손상에 의해서, 또는 고추의 활성성분인 캡사이신에 노출될 때 경험하는 것과 같은 화학적 자극에 의해서 야기되는 즉각적이고, 보통 높은 스레스홀드인, 통증을 의미한다.
"만성 통증"은 이에 제한되지는 않지만 신경병증성 통증, 내장통(크론씨병 및 과민성 장증후군(IBS)d에 의해 야기되는 것을 포함) 및 연관통과 같은, 급성 통증 이외의 통증을 의미한다.
하기한 in vivo 에세이가 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 입증하기 위하여 사용될 수 있다.
진정 활성
진정을 시험하기 위하여, 6마리의 수컷 스프래그-다우리 (Sprague-Dawley) 래트에 염수 또는 DMSO 비히클 중의 3mg/kg의 시험 화합물을 복강내 주사(i.p.)한다. 약물 투여 30분 후에 다음과 같이 이동기술(locomotor skill)을 모니터링하여 진정 효과에 대해 점수를 매긴다.
스프래그-다우리 래트를 칭량하고, 1ml/kg 체중의 적합한 농도(즉, 3mg/kg의 최종 투여량에 대하여 3mg/ml) 약물 용액을 복강내로 주사한다. 전형적으로, 시험 화합물은 약 10 내지 50% DMSO 중에 조성된다. 결과는 1mg/kg 염수 또는 10 내지 50% DMSO를 주사한 대조구와 비교한다. 그리고 나서, 약물 용액 주사 30분 후에 래트 활동성을 결정한다. 래트를 어두운 밀폐된 챔버에 넣고, 5분간 디지콤 분석기(Omnitech Electronic)로 탐험 행동(exploratory behavior)을 평가한다. 기계는 래트가 X-Y 좌표의 32개 광전자 빔 배열을 건드릴 때마다 기록을 한다. 이러한 에세이로 대표적인 본 발명의 화합물 7 및 15를 1mg/kg 이하로 복강내 투여하여 시험하였고, 진정 효과는 전혀 나타나지 않았다. 본 발명의 다른 화합물을 시험한 결과에서도 또한 본 발명의 화합물은 심각한 진정 활성을 전혀 나타내지 않을 것으로 예상된다.
심혈관계에 대한 영향
본 화합물의 심혈관계에 대한 영향을 시험하기 위하여, 전형적으로 6마리의 사이노몰거스 원숭이에 500㎍/kg의 시험 화합물을 정맥 주사(i.v.)하거나 3mg/kg을 경구로 위관 공급한다. 약물 투여 후 30분 내지 6시간 동안 시간 간격을 두고 동물의 혈압 및 심박에 대한 본 화합물의 효과를 측정한다. 원숭이에게 사용하도록 개조된 혈압 커프를 사용하여, 약물 투여 30분 전에 측정한 기준선으로부터의 최대 변화를 기록한다.
특히 그리고 전형적으로 원숭이의 체중을 재고(약 4kg), 10 내지 50% DMSO 중에 조성된 시험 화합물 5mg/ml 용액을 적합한 부피(0.1ml/kg)로 동물 팔의 두부 정맥에 주사한다. 0.5, 1, 2, 4 및 6시간에, BP 100S 자동화 혈압계(Nippon Colin, 일본)를 사용하여 심혈관 측정을 한다.
본 시험의 결과를 보면, 본 발명의 화합물은 심혈관계에 대하여 전혀 영향을 주지 않거나 단지 최소한의 검출가능한 영향만을 줄 것으로 예상된다.
급성 통증의 완화
급성 통증에 대한 민감도를 측정하기 위한 모델은 전형적으로, 자극받은 부위를 자극으로부터 떼어내려는 프로그램된 탈출 메커니즘을 야기하는 자극과 같은, 열적 자극의 급성 적용을 포함하였다. 적합한 자극은 높은 스레스홀드 열수용체 및 통증 신호를 척수로 전달하는 C 섬유 배근 신경절 뉴런의 활성화를 포함하는 것으로 생각된다.
탈출 반응은 척수 뉴런을 통해 단독으로 발생하도록 "전송될(wired)" 수 있으며, 이는 자극받은 신경 수용체로부터의 구심성 입력을 받아서 "탈출" 신경근 반응을 야기하며, 또는 상척수성으로(supraspinally) - 즉, 뇌 레벨에서 진행될 수 있다. 침해수용성 반사(nociceptive reflex)를 측정하기 위하여 보통 사용되는 방법은 열적 자극 후의 발 뺌 또는 발 핥기 횟수를 측정하는 것을 포함한다. Dirig, D.M. et al., J. Neurosci. Methods 76:183-191(1997) 및 Hargreaves, K, et al., Pain 32:77-88(1988) 참조, 이들은 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.
이러한 후자의 모델의 변형에서, 수컷 스프래그-다우리 래트를 Hargreaves 등의 문헌에 기재된 것과 같은 구조의 상업적으로 입수가능한 열자극기에 넣어서 시험한다. 이러한 장치는 유리판을 포함하는 박스로 구성된다. 시험 동물의 뒷발 하나 또는 둘 모두의 뒷꿈치에 자극을 줄 수 있는 이동가능한 초점을 맞춘 프로젝션 벌브로 침해수용성 자극을 제공한다. 광원과 함께 타이머가 작동하고, 타이머와 빛을 끄는 광다이오드 모션 센서 어래이를 사용하여 반응 대기시간(latency)를 기록한다. 광원의 전류 조절로 자극 강도를 제어할 수 있다. 조직 손상을 방지하기 위하여 20초 후에 가열은 자동적으로 종료된다.
전형적으로 그룹당 4마리의 시험 동물의 체중을 재고(약 0.3kg), 10 내지 50% 디메틸술폭사이드(DMSO) 비히클에 조성된 1ml/kg의 시험 화합물을 복강내 주사한다. 동물에는 전형적으로 3가지 화합물의 0.1mg/kg 및 1 mg/kg 투여량을 투여한다. 시험 전 약 15분간 래트가 시험 챔버에 익숙해지도록 한다. 발 뺌 대기시간(paw withdrawal latency)는 약물 투여후 30, 60 및 120분에 측정하였다. 오른쪽 및 왼쪽 발을 1분 간격으로 시험하고, 각 발의 반응 대기시간을 평균한다. 자극 강도는 각각의 래트 뒷발에 섭씨 45-50도의 온도를 제공하면 충분하다.
만성 통증의 완화
만성 통증(특히 말초 신경병증)에 대한, Kim 및 Chung 1992, Pain 150, pp355-363에 따른 모델(Chung 모델)은 실험 동물의 한쪽에서 L5(및 선택적으로 L6) 척수 신경의 수술적 결찰을 포함한다. 수술 회복 래트는 체중이 늘고 정상 래트와 비슷한 일반적인 활동성 레벨을 나타낸다. 그러나, 이러한 래트는 발에 이상이 나타나서, 뒷발은 약간 외번(everted)되고 발가락은 서로 붙어 있다. 더욱 중요하게, 수술후 약 1주 안에 수술받은 한쪽 뒷발은, 사람에서 접촉의 약한 감각을 제공 하는 것과 같이, 낮은 스레스홀드 기계적 자극의 통증에 민감하게 된 것으로 나타난다. 정상적으로는 아프지 않은 접촉에 대한 이러한 민감성을 "접촉 이질통"이라고 하며, 적어도 2 개월간 지속된다. 이러한 반응은 자극을 피하기 위하여 자극받은 뒷발을 들고, 발을 핥고, 수초 동안 발을 공중에 두고 있는 것을 포함한다. 대조구에서는 이러한 반응들을 정상적으로는 전혀 볼 수 없다.
수술 전에 래트를 마취한다. 수술 부위를 면도하고 베타딘 또는 노바카인으로 준비한다. 흉추 XIII로부터 아래쪽으로 천골을 향해 절제한다. L4-S2 레벨에서 근육 조직을 척추(왼쪽)로부터 분리한다. L6 척추의 위치를 잡고 L4-L6 척수 신경을 노출하도록 작은 론저를 사용하여 횡돌기를 조심스럽게 떼어낸다. L5 및 L6 척수 신경을 분리하고, 6-0 견사로 단단히 결찰한다. 척수 신경의 결찰을 실시하지 않는 것을 제외하고는 동일한 수술을 대조구인 오른쪽에 실시한다.
완전히 지혈한 다음 상처를 봉합하였다. 소량의 항생 연고를 절개부에 바르고, 래트를 조절된 열-온도 램프가 있는 회복 플라스틱 케이지로 옮겼다. 실험 당일에, 수술후 적어도 7일에, 전형적으로 그룹당 6마리의 래트에 시험 약물을 복강내 주사(i.p.)하거나 경구로 위관 공급한다. i.p. 주사의 경우, 화합물은 d H2O로 조성하고, 식도를 통해 위장으로 천천히 들어가는 18-게이지, 3-인치 위관공급 니들을 사용하여 1ml/kg 체중의 부피를 투여한다.
뻣뻣함이 점증하는 일련의 미세한 털인 폰 프레이 털(von Frey hair)를 사용하여 약물 투여 전 및 30분 후에 접촉 이질통(tactile allodynia)을 측정한다. 래 트를 철망 바닥으로 된 플라스틱 케이지에 넣고 약 30분간 익숙해 지도록 두었다. 철망을 통해 수직으로 폰 프레이 털을 약간 구부러질 정도로 충분한 힘으로 래트 뒷발의 발바닥 중간부에 대고 6-8초간 둔다. 가해진 힘은 0.41 내지 15.1 그램의 범위로 계산되었다. 발을 재빨리 빼는 경우, 양성 반응으로 간주한다. 정상적인동물은 이 범위의 자극에는 반응하지 않을 것이나, 수술적으로 결찰된 경우엔 1-2 그램 털에 반응해서 발을 뺄 것이다. 본 명세서에 참조로 병합되어 있는, Dixon, W.J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462(1980)의 방법을 사용하여 50% 발 뺌 스레스홀드를 결정한다. 후-약물 스레스홀드를 전-약물 스레스홀드와 비교하고, 15.1 그램의 정상적인 스레스홀드에 기초하여 접촉 민감도의 퍼센트 반전(percent reversal)을 계산한다.
신경병증성 통증의 Chung 모델에서의 화합물의 활성(% 통증 반전±SEM)
화합물 10㎍/kg i.p. 30㎍/kg i.p. 300㎍/kg i.p.
7 2.9±0.7 65.8±6.1 77.7±7.2
화합물 7 및 15의 투여량 및 투여경로
화합물 3㎍/kg p.o. 10㎍/kg p.o. 30㎍/kg p.o. 100㎍/kg p.o.
7 77.0±5.1
15 58.0±5.3 78.0±4.6 82.0±6.2 81.0±8.1
모두 약물 투여 30분 후에 측정.
처치전 수치과 비교한 p 값<0.001
표 2에 나타낸 결과는 본 발명의 화합물이 이질통을 상당히 완화시킨다는 것을 나타내며, 이러한 시험 및/또는 알파 2A 아드레날린성 수용체보다 우선하여 알파 2B 및/또는 알파 2C 아드레날린성 수용체를 활성화시키는 화합물의 능력에 기초하면, 본 발명의 몇몇 화합물은 이질통 및 만성 통증을 완화시키는 진통제로서 유용할 것으로 예상된다.
마우스 설프로스톤 모델이 만성 통증에서의 대체 모델이며, 50% DMSO 중의 200ng 설프로스톤(프로스타글란딘 E2 수용체 아고니스트)을 5㎕ 부피로 동물에 초내 투여하여 마우스에서 이질통을 유도할 수 있다. 이러한 모델에서, 페인트 붓으로 옆구리를 쓰다듬는 데 대한 통증 반응을 설프로스톤 최종 투여 15분후에 시각하여 35분에 걸쳐 8회 점수를 매긴다. Minami et al., 57 Pain 217-223(1994), 본 명세서에 참조로 병합되어 있음. 설프로스톤 처치는 16점법에서 단독으로 12-13점을 유도해 낸다.
이러한 모델의 변형에서, 300㎍/kg 설프로스톤 또는 30㎍/kg 페닐에프린을 복강내 주사하여 이질통을 유도할 수 있다. 이와 달리, d H2O 중에 조성된 100ng N-메틸-D-아스파레이트(NMDA) 또는 30ng 페닐에프린(PE)을 예를 들어 5마이크로리터의 부피로 초내 투여하여 이질통을 유도할 수 있다.
다른 모델에서, 화합물은 dH2O 중에 조성되어, 1ml/kg 체중의 부피로 복강내 투여(IP)된다.
실시예 A
방법 A: 4-(2,3- 디히드로 - 벤조 [1,4]- 디옥신 -5- 일메틸 )-1,3- 디히드로 - 이미다 졸 -2- 티온의 제조방법 (화합물 1)
Figure 112007030852728-PCT00056
THF(100ml) 중의 2,3-디히드록-1,4-벤조디옥신-5-일메탄올(중간물질 A1) (Aldrich로부터 상업적으로 입수가능) 용액을 실온에서 망간(IV) 옥사이드(Aldrich로부터 상업적으로 입수가능);MnO2(10g, 115mmol)로 처리하였다. 혼합물을 35℃로 2시간 가열하고 60℃로 4시간 가열한 다음, 실온에 18시간 두었다. 혼합물을 셀리트로 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 20% EtOAc:헥산을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카브알데하이드(중간물질 A2) 2.6g(88%)을 얻었다.
디클로로메탄(100ml) 중의 4-요오도-1-트리틸이미다졸(상업적으로 입수가능)(8.64g, 19.8mmol)의 혼합물을 -10℃에서 에틸 마그네슘 브로마이드(6.3ml, 19mmol, THF 중의 3M)로 처리하고 45분간 반응하게 두었다. 디클로로메탄 중의 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카브알데하이드(중간물질 A2)(2.6g, 15.9mmol) 용액을 -10℃에서 시린지로 가하고, 45분간 교반하였다. 혼합물을 물(50ml) 및 암모늄 클로라이드 포화용액(50ml)로 퀀칭하였다. 전형적인 수성 워크업으로 잔류물을 분리하고 3-5% NH3-MeOH:CH2Cl2를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올(중간물질 A3)을 고체로서 2.9g(40%) 얻었다.
디클로로메탄(30ml) 중의 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올(중간물질 A3)(1g, 2.11mmol) 용액을 TFA:트리플루오로아세트산(5.3ml, 68mmol) 및 트리에틸실란(TES)(2.8ml, 17mmol)과 실온에서 24시간 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고 고체 NaHCO3로 퀀칭하였다. 이 물질을 수성 워크-업하고 잔류물을 5% NH3-MeOH:CH2Cl2를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일메틸)-1H-이미다졸(중간물질 A4) 330mg(72%)를 얻었다.
THF(10ml) 및 물(10ml) 중의 5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일메틸)-1H-이미다졸(중간물질 A4)(260mg, 1.2mmol) 혼합물을 NaHCO3(1g, 12mmol) 및 페닐클로로티오노포르메이트(0.42ml, 3.13mmol)로 실온에서 3시간 처리하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(35ml) 및 물(10ml)로 희석하였다. 수층을 옮기고 에테르로 추출하였다(2x10ml). 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 진공 하에서 농축하였 다. 잔류물을 메탄올(9ml) 중의 트리에틸아민(1ml)으로 실온에서 16시간 처리하였다. 용매를 제거하고 생성물을 분리하고 CH2Cl2:헥산으로 트리츄레이션하거나 EtOAc 또는 3% MeOH:CH2Cl2를 사용한 SiO2 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-5-일메틸)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 1) 150mg(50%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 11.9 (brs, 1H), 11.7 (s, 1H), 6.76-6.65 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.28-4.21 (m, 4H), 3.61 (s, 2H).
실시예 B
방법 B: 4-[1-(2,3- 디히드로 - 벤조 [1,4]- 디옥신 -5-일)-에틸]-1,3- 디히드로 - 이 미다졸-2- 티온의 제조방법 (화합물 2)
Figure 112007030852728-PCT00057
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카브알데하이드(중간물질 A2)를 망간 디옥사이드로 산화시켜(방법 A의 적합한 단계에 따라서), (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄온(중간물질 B1)(83%)을 얻었다.
THF (80 mL) 중의 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄온(중간물질 B1)(0.91 g, 1.93 mmol) 용액을 -10℃에서 MeMgBr (2.6 mL, 7.68 mmol, Et2O 중의 3M 용액)로 45분간 처리하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화 용액 및 물로 퀀칭하였다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 현탁액을 여과하고 증발시켜 건조하였다. 이 물질을 CHCl3 중의 50% EtOAc를 사용한 SiO2 상의 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에탄올을 거품으로서 0.95g(98%) 얻었다.
디클로로메탄(10ml) 중의 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에탄올(0.95g) 용액을 트리플루오로아세트산(6ml) 및 트리에틸실란(4ml)로 실온에서 24시간 처리하였다. 반응 혼합물을 고체 NaHCO3로 퀀칭하고 수성 워크-업시켰다. 잔류물을 4% NH3-MeOH:CH2Cl2를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 두가지 생성물의 혼합물을 얻었다: 4-[1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-에틸]-1H-이미다졸 및 4-[1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-비닐]-1H-이미다졸.
EtOH(35ml) 중의 4-[1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-에틸]-1H-이미다졸과 4-[1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-비닐]-1H-이미다졸 혼합물을 35psi H2 하에서 실온에서 12시간동안 10% Pd/C(100mg)의 작용에 의해 환원시켰다. 혼합물을 셀리트로 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 5% NH3-MeOH:CH2Cl2를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 4-[1-(2,3-디히드 로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-에틸]-1H-이미다졸(중간물질 B2)를 고체로서 280mg(80%) 얻었다.
4-[1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-에틸]-1H-이미다졸(중간물질 B2)(250mg, 1.09mmol)을 방법 A의 적합한 단계로 처리하여 4-[1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-5-일)-에틸]-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 2)를 백색고체로서 80mg(35%) 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 11.9 (brs, 1H), 11.7 (s, 1H), 6.77-6.58 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 4.28-4.18 (m, 5H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 B-1 (화합물 3)
2,3-(메틸렌디옥시)벤즈알데하이드(Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)을 사용하여 방법 B로 4-(1-벤조[1,3]디옥솔-4-일-에틸)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 3)을 생성시켰다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4): δ 6.79-6.60 (m, 3H), 6.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.52 (d, 7.2 Hz, 3H).
실시예 C
방법 C: 4-(1-퀴놀린-8-일-에틸)-1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2- 티온의 제조방법(화합물 4)
Figure 112007030852728-PCT00058
퀴놀린-8-카브알데하이드(Lancaster로부터 상업적으로 입수가능)을 방법 B의 적합한 단계로 처리하여 1-퀴놀린-8-일-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에탄올(중간물질 C1)을 생성시켰다.
1-퀴놀린-8-일-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에탄올(중간물질 C1) 및 p-톨루엔술폰산 촉매를 Dean-Stark 장비에서 18시간 환류가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 70% 아세트산:물에 용해시키고 100℃로 1시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 2M NaOH로 염기성화하고 클로로포름:이소프로필 알콜(3:1)로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 실리카 겔 상에 농축시켰다. 생성물을 4% NH3-MeOH:CH2Cl2로 실리카 겔 컬럼에서 용리시켜 8-[1-(1H-이미다졸-4-일)-비닐]-퀴놀린을 얻었다.
트리플루오로아세트산:TFA(15ml) 중의 비닐 화합물, 8-[1-(1H-이미다졸-4-일)-비닐]-퀴놀린(0.23g)을 50psi 수소 하에서 실온에서 18시간동안 10% Pd/C(58mg)의 작용에 의해 환원시켰다. 혼합물을 셀리트로 여과하고 NH3-MeOH로 염기성화하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 4% NH3-MeOH:CH2Cl2를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 8-[1-(1H-이미다졸-4-일)-에 틸]-퀴놀린(중간물질 C2) 0.2g를 얻었다.
8-[1-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-퀴놀린(중간물질 C2)를 방법 A의 적합한 단계로 처리하여 4-(1-퀴놀린-8-일-에틸)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 4)을 생성시켰다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4): δ 8.93-8.91 (m, 1H), 8.33-8.30 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 5.40 (q, J = 9 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6 Hz, 3H).
실시예 D
방법 D: 4- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2- 티온의 제조방법(화합물 5)
Figure 112007030852728-PCT00059
디에틸 에테르(40ml) 및 THF(60ml) 중의 3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세트산(중간물질 D1)(Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)(2g, 11mmol) 용액을 리튬 알루미늄 하이드라이드: LiAlH4(24ml, 에테르 중의 1M)로 실온에서 16시간 처리하였다. Rochell's salt 용액을 가하여 반응 혼합물을 퀀칭하였다. 수층을 에테르로 추출하였다(3 x 100ml). 합한 유기 분액들을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 1.8g의 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에탄올(중간물질 D2)를 얻었고, 이것은 다음 합성 단계에 사용할 수 있을 만큼 충분히 순수하였다.
디클로로메탄(40ml) 중의 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에탄올(중간물질 D2)(1g, 6.0mmol) 용액을 Dess-Martin 퍼요오디난(Lancaster로부터 상업적으로 입수가능)(2.65g, 6.25mmol)로 실온에서 2시간 처리하였다. 혼합물에 실리카겔을 가하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 이 고체를 실리카겔 컬럼에 얹고 생성물을 에테르:헥산 혼합물로 용리시켜 벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세트알데하이드(중간물질 D3) 0.75g을 얻었다.
중간물질 D4의 제조방법은 본 명세서에 참조로 병합된 Home, D. A.; Yakushijin, K.; Buchi, G. Heterocycles, 1994, 39, 139 ("Buchi protocol")이 방법에 따랐다. EtOH(10ml) 중의 벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세트알데하이드(중간물질 D3)(0.75g, 4.57mmol) 용액을 토실메틸 이소시아나이드(TosMIC)(0.87g, 4.45mmol) 및 NaCN(~15mg, cat.)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 MeOH 중의 ~7M NH3(45ml)에 용해시키고 재밀봉가능한 튜브로 옮겼다. 이 혼합물을 90-100℃에서 12시간 가열하였다. 혼합물을 농축하고 5% MeOH(sat. w/NH3):CH2Cl2를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1H-이미다졸(중간물질 D4) 0.4g(43%)을 호박색 오일로 얻 었다.
THF (4 mL) 및 물 (4ml) 중의 4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1H-이미다졸(중간물질 D4) (0.24 g, 1.18 mmol) 용액을 NaHCO3(1g, 11.9 mmol)으로 실온에서 10분간 처리하였다. 페닐 클로로티오노포르메이트(0.42ml, 3.1mmol)을 가하고 3시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물(10ml)로 희석하고 에테르(3 x 15ml)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH(8ml)에 용해하고 NEt3(1ml)로 16시간 처리하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 생성물을 50% CH2Cl2:헥산을 사용하여 글래스 프릿 상에서 세척하여 백색 고체(~36%) 4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 5)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 11.9 (brs, 1H), 11.6 (br s, 1H), 6.84-6.82 (m, 2H), 6.72-6.71 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.58 (s, 2H).
실시예 D-1
1-나프탈렌 에탄올(Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)을 사용하여 방법 D로 4-나프탈렌-1-일메틸-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 6)을 생성시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 12.02 (brs, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.83 (d, 7 = 5.1 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.46 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.17 (s, 2H).
실시예 E
방법 E: 4-(1-퀴놀린-5-일-에틸)-1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2- 티온의 제조방법(화합물 7)
Figure 112007030852728-PCT00060
THF (250 mL) 중의 퀴놀린-5-카브알데하이드(Lancaster 또는 Rare Chemicals GmbH로부터 상업적으로 입수가능)(4.65 g, 29.5 mmol) 용액을 적가 방식으로 MeMgI (11.8 mL, 에테르 중의 3M 용액 35.4 mmol)으로 0℃에서 처리하였다. 2시간 후 혼합물을 물로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 희석하고 셀리트로 여과하고 두 층으로 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기 분액들을 합하 고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 건조하였다. 이 알콜, 1-퀴놀린-5-일-에탄올 5.0g(97%)을 더이상의 정제없이 사용하였다.
실온에서 티오닐 클로라이드(5.26 mL, 72.1 mmol)를 적가하여 클로로포름 중의 알콜, 1-퀴놀린-5-일-에탄올(5.0g, 28.9mmol)을 처리하였다. 1 시간 후에, 혼합물을 0℃로 냉각하고 NaHCO3 포화 용액으로 조심스럽게 퀀칭한 다음, pH가 >8이 될때까지 2M NaOH를 가하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고 유기 분액들을 합하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 SiO2 상의 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물, 5(1-클로로-에틸)-퀴놀린(중간물질 E1)을 투명한 오일로서, 4.22g(76%) 얻었다.
THF (20 mL) 중의 N-(디페닐메틸렌)아미노아세토니트릴(5.84 g, 26.0 mmol, Aldrich로부터 상업적으로 입수가능) 및 헥사메틸포스포르아미드(HMPA) (5.43 mL, 31 mmol)를 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드(LDA)(헵탄/THF/에틸벤젠 중의 2M 용액 15.4 mL)(Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)으로 처리하였다. 1시간 후에 THF (15 mL) 중의 5-(1-클로로-에틸)-퀴놀린(중간물질 E1)(4.15 g, 21.7 mmol)을 적가하였다. 냉 배스(cold bath)에서 제거하기 전에 혼합물을 -78℃로 유지하였다. 5분 후에, 혼합물을 냉수로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축시켜서 2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-3-퀴놀린-5-일-부티로니트릴을 얻었고, 더 이상의 정제없이 다음단계에 사용하였다.
디옥산(90ml) 중의 2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-3-퀴놀린-5-일-부티로니트릴 (8.36 g, 22.3 mmol)을 1M HCl(90ml)로 가수분해하고, 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 디옥산을 진공 하에서 제거하고 혼합물을 2M HCl로 염기성으로 만들었다. 수성 용액을 클로로포름:이소프로판올(3:1)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜서 오일이 남았다. 오일 잔류물을 에틸아세테이트 및 5% 메탄올:에틸 아세테이트로 용리하는 SiO2 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-3-퀴놀린-5-일-부티로니트릴(중간물질 E2)를 황색 고체로서 3.61g(77%) 얻었다.
Parr 병에서, MeOH (100 mL) 및 에틸렌 디아민(3.2 mL, 47.8 mmol) 중의 2-아미노-3-퀴놀린-5-일-부티로니트릴(중간물질 E2)(5.38 g, 25.4 mmol) 혼합물을 Raney 2800 니켈(18.9g)과 반응시키고, 10분간 암모니아 기체로 거품을 일으켰다. Parr 병에 50psi 수소로 압력을 가하고 Parr 장치에서 실온으로 2.5시간 흔들었다. 혼합물을 셀리트로 여과하고 MeOH(3x)로 세척하고 증발시켜 잔류물이 남았다. 이 물질을 컬럼에 얹고 1% 내지 5% 포화 NH3-MeOH:CH2Cl2의 그래디언트로 용리하여 3-퀴놀린-5-일-부탄-1,2-디아민(중간물질 E3) 3.9 g (71%)을 얻었다.
CH2Cl2 (20 mL) 중의 3-퀴놀린-5-일-부탄-1,2-디아민(중간물질 E3)(1.8 g, 8.35 mmol)을 CH2Cl2 (40 mL) 중의 1,1'-티오카보닐디이미다졸(1.52 g, 8.54 mmol)로 0℃에서 1시간 처리하였다. 혼합물을 클로로포름(40ml) 및 물(60ml)로 희석하 였다. 수층을 클로로포름(3 x 30ml) 및 CH2Cl2 (6 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 잔류물을 얻었다. 이 물질을 3% NH3-MeOH:CH2Cl2을 사용한 SiO2 상의 크로마토그래피로 정제하여 4-(1-퀴놀린-5-일-에틸)-이미다졸리딘-2-티온(중간물질 E4) 2g(93%)을 얻었다.
에탄올(120ml) 중의 4-(1-퀴놀린-5-일-에틸)-이미다졸리딘-2-티온(중간물질 E4)(4.0 g, 15.5 mmol) 혼합물을 p-메톡시벤질클로라이드(4.22 mL, 27 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 오일 배스(배스 온도 100℃)에서 1시간 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 10% NaOH(160ml)로 대체하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 100 mL) 및 클로로포름(2 x 100ml)로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시키고 4% NH3-MeOH:CH2Cl2을 사용한 SiO2 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 5-{1-[2-(4-메톡시-벤질술파닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-일]-에틸}-퀴놀린(중간물질 E5) 4.16g(71%)이었다.
Swern-타입 시약을 표준 방식을 형성하였다: CH2Cl2(23ml) 중의 옥살릴 클로라이드(9.15ml CH2Cl2 중의 2M 용액)를 -78℃로 냉각하고 CH2Cl2(23ml) 중의DMSO(2.85 mL, 36.8 mmol) 용액으로 30분간 처리하였다. 이 용액에 CH2Cl2(30ml) 중의 5-{1-[2-(4-메톡시-벤질술파닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-일]-에틸}-퀴놀린(중간물질 E5)(4.7 g, 12.4 mmol)을 가하고, -78℃에서 45분간 계속 교반하였다. 트리에틸아민(9ml)를 -78℃에서 가하고 실온으로 40분간 가온하였다. 반응 혼합물을 염수 및 CH2Cl2로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 건조하였다. 80 내지 100% 에틸 아세테이트:헥산을 사용한 SiO2 상의 크로마토그래피로 5-{1-[2-(4-메톡시-벤질술파닐)-3H-이미다졸-4-일]-에틸}-퀴놀린(중간물질 E6) 3.45g(74%)을 얻었다.
재밀봉가능한 튜브 안의 5-{1-[2-(4-메톡시-벤질술파닐)-3H-이미다졸-4-일]-에틸}-퀴놀린(중간물질 E6)(3 g, 8.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산(100ml)을 115℃로 1시간 20분 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 TFA를 진공 하에 제거하였다. 잔류한 산을 NH3-MeOH로 퀀칭하였다. 잔류물을 증발시키고 3:1 클로로포름:이소프로판올(500ml)로 재용매화하였다. 유기 용액을 물(2 x 40ml) 및 염수(1 x 30ml)로 세척하였다. 이 용액을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 고체가 남았다. 이 물질을 3 내지 9% NH3-MeOH:CH2Cl2로 그래디언트 용리하는 실리카 겔의 짧은 컬럼 상에서 정제하여 4-(1-퀴놀린-5-일-에틸)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 7) 1.44 g (71%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4): δ 8.85 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
방법 E 계속: (-)-4-(1-퀴놀린-5-일-에틸)-1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2- 티온 (화합물 14) 및 (+)-4-(1-퀴놀린-5-일-에틸)-1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2- 티온 (화합물 15)의 제조를 위한 라세미 (화합물 7)의 예비 키랄 HPLC 분리 방법
Figure 112007030852728-PCT00061
CHIRALCEL-ODH 컬럼 (Chiral Technologies, Inc.로부터 입수가능), 용리액 CO2/MeOH;80/20, 실온, 2ml/min 유속 및 280nm을 사용한 예비 키랄 HPLC로, 라세미 혼합물, 4-(1-퀴놀린-5-일-에틸)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 7)(~1.9g)을 분리하였다. 첫번째 용리 분액을 8.6분 후에 얻었고, 0.61g의 (+)-4-(1-퀴놀린-5-일-에틸)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 14)[α]20 D + 101.5°(DMSO에서 c=1.16)을 얻었다. 두번째 용리 분액을 10.9분 후에 얻었고, 0.67g의 (-)-4-(1-퀴놀린-5-일-에틸)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 15)[∀]20 D - 110°(DMSO에서 c=0.54)을 얻었다.
실시예 F
방법 F: 4-퀴놀린-8- 일메틸 -1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2- 티온의 제조방법(화합물 8)
Figure 112007030852728-PCT00062
퀴놀린-8-카브알데하이드(Lancaster로부터 상업적으로 입수가능)를 방법 A의 적합한 단계로 처리하여 (1H-이미다졸-4-일)-퀴놀린-8-일-메탄온(중간물질 F1)을 생성시켰다.
에틸렌 글리콜(15ml) 중의 (1H-이미다졸-4-일)-퀴놀린-8-일-메탄온(중간물질 F1)(0.85 g, 3.81 mmol) 및 KOH (0.86 g, 15.3 mmol)를 히드라진 하이드레이트(~1.5ml)로 처리하고 120℃로 4-6시간 가열한 다음 180℃로 6시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 염수로 희석하고 클로로포름:이소프로판올(3:1)로 추출하였다. 유기 용매를 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 3% NH3-MeOH:CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 5-(1H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린(중간물질 F2)를 오일로서 얻었다.
5-(1H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린(중간물질 F2)을 방법 A의 적합한 단계로 처리하여 4-퀴놀린-8-일메틸-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 8)을 생성시켰다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4): δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.61-7.50 (series of m, 3H), 6.48 (s, 1H), 4.42 (s, 2H).
실시예 G
방법 G: 4-퀴놀린-5- 일메틸 -1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2- 티온의 제조방법(화합물 9)
Figure 112007030852728-PCT00063
퀴놀린-5-카브알데하이드(Lancaster로부터 상업적으로 입수가능)을 방법 A의 적합한 단계로 처리하여 퀴놀린-5-일-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄온(중간물질 G1)을 생성시켰다.
아세트산:물(~2:1) 중의 퀴놀린-5-일-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄온(중간물질 G1)을 100℃로 1시간 가열하였다. 이 혼합물을 1M NaOH로 염기성화하고 CHCl3:iPrOH(3:1)로 추출하였다(6x). 유기 용액을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 실리카 겔 상에 농축시켰다. 이 물질을 5% NH3-MeOH:CH2Cl2로 실리카겔 컬럼으로부터 용리하여 (1H-이미다졸-4-일)-퀴놀린-5-일-메탄온(중간물질 G2)를 얻었다.
(1H-이미다졸-4-일)-퀴놀린-5-일-메탄온(중간물질 G2)을 방법 F의 적합한 단계로 처리하여 4-퀴놀린-5-일메틸-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 9)을 생성시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (brs, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 ( J = 8.1 Hz, 1H), 7.56-7.46 (series of m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.18 (s, 2H).
실시예 H
방법 H: 4-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2- 티온의 제조방법(화합물 10)
Figure 112007030852728-PCT00064
디클로로메탄(50ml) 중의 4-요오도-1-트리틸이미다졸(상업적으로 입수가능)(4.5g, 10.3mmol)의 혼합물을 22℃에서 에틸 마그네슘 브로마이드(3.48ml, 10.4mmol, 에테르 중의 3M)로 처리하고 1시간동안 반응하게 두었다. 무수 CeCl3 (3.3 g, 13.4 mmol)을 가하고 혼합물을 30분간 교반하였다. 디클로로메탄 중의 1-아세토나프톤(Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)(2.6 g, 15.9 mmol) 용액을 22℃에서 시린지로 가하고 16시간 교반하였다. 혼합물을 암모늄 클로라이드(50ml) 포화 용액으로 퀀칭하였다. 전형적인 수성 워크업으로 잔류물을 분리하고 50% EtOAc:헥산을 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 1-나프탈렌-1-일-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에탄올(중간물질 H1)을 고체로서 2.44g(49%) 얻었 다.
아세트산:물(~2:1) 중의 1-나프탈렌-1-일-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에탄올(중간물질 H1)을 100℃로 1시간 가열하였다. 이 혼합물을 1M NaOH로 염기성화하고 CHCl3:iPrOH(3:1)로 추출하였다(6x). 유기 용액을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 실리카 겔 상에 농축시켰다. 이 물질을 5% NH3-MeOH:CH2Cl2로 실리카겔 컬럼으로부터 용리하여 4-(1-나프탈렌-1-일-비닐)-1H-이미다졸을 얻었다.
4-(1-나프탈렌-1-일-비닐)-1H-이미다졸을 방법 C의 적합한 단계로 처리하여 4-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 10)을 생성시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 11.90 (brs, 1H), 11.71 (brs, 1H), 8.16 (d, 7.8 Hz), 7.94-7.79 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 7.2, 1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.75 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.56 (d, 7 = 6.9 Hz).
실시예 I
방법 I: 4-나프탈렌-2- 일메틸 -1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2- 티온의 제조방법(화합물 11)
Figure 112007030852728-PCT00065
THF(50ml) 중의 N,N -디메틸 이미다졸-1-술폰아미드(Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)(2.0g, 11.4mmol) 용액을 -78℃에서 nBuLi(2.5M 용액 4.6ml)로 1시간동안 처리하였다. THF(10ml) 중의 고체 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCl)(1.72g, 11.4mmol)를 실온에서 16시간동안 가하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각하고, nBuLi(2.5M 용액 4.6ml)로 1시간 동안 처리하였다. THF(10ml) 중의 2-나프트알데하이드(1.78g, 11.4mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 25% EtOAc:헥산을 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-(3차-부틸-디메틸-실라닐)-4-(히드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드 (중간물질 I1) 2.6g(50%)을 얻었다.
THF(30ml) 중의 2-(3차-부틸-디메틸-실라닐)-4-(히드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드(중간물질 I1) (2.6g, 5.4mmol)를 실온에서 1시간 동안 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)(1M 용액 5.8ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 수성 워크업하고 생성물을 66% EtOAc:헥산을 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 4-(히드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드를 백색 고체로서 1.54g (80%) 얻었다. 4-(히드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드(1.0g, 3.0mmol)를 방법 A에 설명한 적합한 방법에 따라 TFA 중의 TES로 탈산소화하여 4-나프탈렌-2-일-메틸-이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드(중간물질 I2)를 백색 고체로서 0.55g(58%) 얻었다.
1.5M HCl (15 mL) 중의 4-나프탈렌-2-일-메틸-이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드(0.55 g, 1.7 mmol) 용액을 3시간 환류가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 NaOH 용액으로 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하고 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜서 4-나프탈렌-2-일-메틸-1H-이미다졸(중간물질 I3)을 백색고체로서 0.31g(87%) 얻었다.
4-나프탈렌-2-일-메틸-1H-이미다졸(중간물질 I3)을 방법 A의 적합한 단계로 처리하여 4-나프탈렌-2-일메틸-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 11)을 생성시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 12.02 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 3.87 (s, 2H).
실시예 J
방법 J: 4-[1-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-에틸]-1,3- 디히드로 - 이 미다졸-2- 티온의 제조방법(화합물 12)
Figure 112007030852728-PCT00066
1,4-벤조디옥산-6-일 메틸 케톤(Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)(1.56 g, 8.73 mmol 10% 과량)을 방법 I의 적합한 단계로 처리하여 4-[1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-비닐]-이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드(중간물질 J1)을 백색 고체로서 0.64g(24%) 얻었다.
EtOH (10 mL) 중의 4-[1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-비닐]-이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드(중간물질 J1)(0.25 g, 0.75 mmol)을 40psi 수소 하에서 10% Pd/C 촉매 (25mg)로 실온에서 2.5시간 환원시켰다. 혼합물을 셀리트로 여과하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 1.5M HCl(10ml)에 용해하고, 3시간 환류가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaHCO3 포화 용액으로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하고, 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜서 4-[1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-1H-이미다졸(중간물질 J2)을 황갈색 고체로서 0.14g(87%) 얻었다.
4-[1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-1H-이미다졸(중간물질 J2) 을 방법 A의 적합한 단계로 처리하여 4-[1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 12)을 생성시켰다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3 w/ TMS): δ 10.9 (brs, 1H), 10.2 (brs, 1H), 6.78-6.68 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.24-4.22 (m, 5H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 K
방법 K: 4- 티오크로만 -6- 일메틸 -1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2- 티온의 제조방법(화합물 13)
Figure 112007030852728-PCT00067
중간물질 K1 의 형성을 위한 일반적인 방법: 디메틸 포름아미드 및 N,N -디메틸 이미다졸-1-술폰아미드(Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)를 방법 I의 적합한 단계로 처리하여 2-(3차-부틸-디메틸-실라닐)-5-포르밀-이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드(중간물질 K1)을 형성하였다.
MeOH (46 mL) 중의 6-브로모-티오크로만-4-온(중간물질 K2)(본 명세서에 참조로 병합된 Johnson, A. T. et al Bioorg Med. Chem. 1999, 7, 1321의 방법에 따라 제조)(1.11 g, 4.6 mmol)을 소디움 보로하이드라이드(0.14 g, 4.6 mmol)로 0℃에서 30분간 처리하였다. 혼합물을 표준 수성 워크-업하고, 알콜, 6-브로모-티오크로만-4-올을 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. DMF(20ml) 중의 6-브로모-티오크로만-4-올(~4.5mmol)을 이미다졸(0.31g) 및 TBSCl(0.69g)로 실온에서 16시간 처리하였다. 수성 워크-업 후에, 잔류물을 10% EtOAc:헥산을 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 (6-브로로-티오크로만-4-일-옥소)-3차-부틸-디메틸-실란(중간물질 K3)을 황색 오일로서 1.06g 얻었다.
THF(30ml) 중의 (6-브로로-티오크로만-4-일-옥소)-3차-부틸-디메틸-실란(중간물질 K3)(2.74 g, 7.64 mmol) 용액을 -78℃에서 nBuLi(2.5M 용액 3.1ml)로 30분 동안 처리하였다. THF(10ml) 중의 2-(3차-부틸-디메틸-실라닐)-5-포르밀-이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드(상기한 일반적인 방법 참조, 중간물질 K1)(2.42 g, 7.63 mmol) 용액을 캐뉼라로 가하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 16시간동안 두었다. 혼합물을 물로 퀀칭하고, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 20% EtOAc:헥산을 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-(3차-부틸-디메틸-실라닐)-5-{[4-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-티오크로만-6-일]-히드록시-메틸}-이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드(중간물질 K4)를 오일로서 4.12g 얻었다.
2-(3차-부틸-디메틸-실라닐)-5-{[4-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-티오크로만-6-일]-히드록시-메틸}-이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드(중간물질 K4)를 방법 A의 적합한 단계로 처리하여 4-티오크로만-6-일메틸-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 13)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 11.93 (brs, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 2H) 1.98-1.96 (m, 2H).

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    Figure 112007030852728-PCT00068
    여기서, R1은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, CH2OR2, 또는 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬이고;
    R2는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, C(O)R7, 카보시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로시클릭 아릴이고;
    R3은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, CH2OR2, CH2N(R2)2, CH2CN, C(O)R2, C(O)OR6, SO3R6, SO2N(R2)2, CH2SR2, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬, CN, N3, NO2, N(R2)2, OR2, SR2로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;
    p는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소들과 함께 연결되어 카보시클릭 또는 헤테로 시클릭 고리를 형성하고, 이러한 헤테로시클릭 고리는 고리 내에 5개 또는 6개의 원자를 가지며 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고;
    R4 및 R5에 의해서 연결되어 형성된 상기 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 1 내지 7개의 R8 그룹으로 선택적으로 치환되며;
    R6은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 카보시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로시클릭 아릴이고;
    R7은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
    R8은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, CH2OR2, CH2N(R2)2, CH2CN, C(O)R2, C(O)OR6, SO3R6, SO2N(R2)2, CH2SR2, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬, CN, N3, NO2, N(R2)2, OR2, SR2로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나 R8은 상기 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 하나에 이중결합된 O 또는 S이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007030852728-PCT00069
    여기서, R1은 메틸 또는 H이고,
    p는 0 또는 1이다.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식들로 구성된 그룹에서 선택된 화학식의 화합물.
    Figure 112007030852728-PCT00070
    Figure 112007030852728-PCT00071
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007030852728-PCT00072
    여기서, q는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007030852728-PCT00073
  6. 제 5 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007030852728-PCT00074
  7. 제 6 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007030852728-PCT00075
  8. 제 4 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007030852728-PCT00076
  9. 제 8 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007030852728-PCT00077
  10. 제 8 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007030852728-PCT00078
  11. 제 10 항에 있어서, 실질적으로 순수한 우선성 거울상 이성질체임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서, 실질적으로 순수한 좌선성 거울상 이성질체임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 4 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007030852728-PCT00079
  14. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007030852728-PCT00080
    여기서, R1은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, CH2OR2, 또는 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬이고;
    R2는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, C(O)R7, 카보시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로시클릭 아릴이고;
    R3은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, CH2OR2, CH2N(R2)2, CH2CN, C(O)R2, C(O)OR6, SO3R6, SO2N(R2)2, CH2SR2, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬, CN, N3, NO2, N(R2)2, OR2, SR2로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;
    p는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소들과 함께 연결되어 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이러한 헤테로시클릭 고리는 고리 내에 5개 또는 6개의 원자를 가지며 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고;
    R4 및 R5에 의해서 연결되어 형성된 상기 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 1 내지 7개의 R8 그룹으로 선택적으로 치환되며;
    R6은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 카보시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로시클릭 아릴이고;
    R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
    R8은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, CH2OR2, CH2N(R2)2, CH2CN, C(O)R2, C(O)OR6, SO3R6, SO2N(R2)2, CH2SR2, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 4의 플루오로 치환된 알킬, CN, N3, NO2, N(R2)2, OR2, SR2로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나 R8은 상기 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 하나에 이중결합된 O 또는 S이다.
  15. 제 14 항에 있어서, 하기 화학식들로 구성된 그룹에서 선택된 화학식의 화합물.
    Figure 112007030852728-PCT00081
  16. 만성 통증, 내장통, 신경병증성 통증, 각막통증, 녹내장, 고안압, 허혈성 신경병증, 신경퇴행성 질환, 설사, 코막힘, 근육 경련, 이뇨, 금단 증후군, 신경퇴행성 질환, 시신경병증, 척수 허혈, 졸중, 기억 및 인지 결핍, 주의력 결핍 장애, 정신병, 조증, 불안증, 우울증, 고혈압, 울혈성 심부전, 심허혈, 관절염, 척추염, 통풍성 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 자가면역질환, 홍반성 루프스, 만성 위장관 염증, 크론씨병, 위염, 과민성 장증후군(IBS), 기능성 소화불량, 궤양성 대장염 또는 이들이 함께 나타나는 것을 치료하기 위하여 치료학적으로 효과적인 양의 상기 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 통증을 처치하기 위하여 상기 약제학적 조성물을 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 신경병증성 통증을 처치하기 위하여 상기 약제학적 조성물을 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 내장통을 처치하기 위하여 상기 약제학적 조성물을 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 16 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 경구로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7276522B2 (en) * 2002-05-21 2007-10-02 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
WO2006036497A2 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(condensed cyclicmethyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
US7323477B2 (en) * 2006-02-02 2008-01-29 Allergan, Inc. 7-((1H-imidazol-4-yl)methyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline
EP1918282A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-07 "Joint Stock Company Grindeks" Method for preparing medetomidine and its salts
US20080153874A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan Inc. Alpha-2b receptor agonist and anticonvulsant compositions for treating chronic pain
WO2008079728A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Allergan, Inc. Alpha-2b adrenergic receptor agonist and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor compositions for treating chronic pain
US7868020B2 (en) 2007-01-12 2011-01-11 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
WO2008086131A1 (en) 2007-01-12 2008-07-17 Allergan, Inc. Naphthylmethylimidizoles as therapeutic agents
US8119807B2 (en) 2007-01-12 2012-02-21 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
CA2724293A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
FR2950889B1 (fr) * 2009-10-06 2011-11-18 Tetrahedron Procede de synthese de l'ergothioneine et analogues
CN103664788B (zh) * 2013-12-04 2015-11-25 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 制备美托咪啶的方法
CN108358797A (zh) * 2018-04-20 2018-08-03 南京农业大学 一种烷基甘氨酸的合成方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU795462A3 (ru) 1975-03-14 1981-01-07 Эдьт Дьедьесерведьесети Дьяр (Фирма) Способ получени тиокарбамидныхпРОизВОдНыХ
US4798843A (en) * 1987-07-09 1989-01-17 Smithkline Beckman Corporation 2-mercaproimidazole dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US5151526A (en) * 1990-10-11 1992-09-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-[1-(1-naphthalenyl)ethyl]-1H-imidazole, method of making and use as an anesthetic
JPH0667368A (ja) 1992-08-13 1994-03-11 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の現像方法
ZA971896B (en) 1996-03-26 1998-09-07 Du Pont Merck Pharma Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
RU2190611C2 (ru) 1996-06-27 2002-10-10 Жансен Фармасетика Н.В. N-[4-(гетероарилметил)фенил]-гетероариламины
CN1096989C (zh) 1997-11-28 2002-12-25 三菱树脂株式会社 塑料瓶提手及手提式塑料瓶
ATE266643T1 (de) * 1997-12-04 2004-05-15 Allergan Inc Substituierte imidazole derivate mit agonistischähnlicher wirkung auf die alpha 2b oder 2b/2c adrenergischen rezeptoren
US6841684B2 (en) * 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
US6465486B1 (en) * 1999-03-12 2002-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridyl/quinolinyl imidazoles
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
JP2002097310A (ja) 2000-09-25 2002-04-02 Bridgestone Corp タイヤ
JP2002097312A (ja) 2000-09-26 2002-04-02 Bridgestone Corp タイヤ
AU2002248284A1 (en) 2000-11-01 2002-08-06 Allergan, Inc. Compositions for treatment of ocular neovascularization
ES2247304T3 (es) 2001-01-30 2006-03-01 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Compuestos heterociclicos y mejoradores de la funcion cerebral que los contienen como ingrediente activo.
US6534542B2 (en) * 2001-02-27 2003-03-18 Allergen Sales, Inc. (2-hydroxy)ethyl-thioureas useful as modulators of α2B adrenergic receptors
US7323485B2 (en) 2002-05-21 2008-01-29 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7345065B2 (en) * 2002-05-21 2008-03-18 Allergan, Inc. Methods and compositions for alleviating pain
US7141597B2 (en) * 2003-09-12 2006-11-28 Allergan, Inc. Nonsedating α-2 agonists
US20050059664A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Novel methods for identifying improved, non-sedating alpha-2 agonists
WO2006036497A2 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(condensed cyclicmethyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists

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