JP2008514602A

JP2008514602A - α２アドレナリン作動剤としての４−（縮合環メチル）−イミダゾール−２−チオン

Info

Publication number: JP2008514602A
Application number: JP2007533516A
Authority: JP
Inventors: トッド・エム・ハイデルボー; ケン・チョウ; フォン・エックス・グエン; ダニエル・ギル; ジョン・イー・ドネロ; マイケル・イー・ガースト; ラリー・エイ・ウィーラー
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2004-09-24
Filing date: 2005-09-07
Publication date: 2008-05-08
Also published as: CN101052638B; AR051106A1; CA2581823A1; NZ553290A; BRPI0516950A; US20090176828A1; AU2005289998A1; WO2006036497A2; TW200626146A; EP1791833A2; WO2006036497A3; US7396849B2; KR20070063016A; US7838545B2; MX2007003094A; US20060069144A1; CN101052638A

Abstract

式1：

［式中、記号は明細書中に定義する通りである］
で示される化合物は、α₂アドレナリン受容体作動剤である。いくつかの本発明化合物は、α_2Aアドレナリン受容体よりもα_2Bおよび／またはα_2Cアドレナリン受容体に特異的または選択的である。さらに、いくつかの本発明化合物は、心臓血管および／または鎮静作用を有さないかまたは最小限に有するにすぎない。式1で示される化合物は、α₂アドレナリン受容体作動剤による処置に応答する疾患の処置および／または症状の緩和のために、ヒトを含む哺乳動物の処置剤として有用である。顕著な心臓血管および／または鎮静作用を有さない式1で示される化合物は、副作用は最小限に止めて痛みおよび他の病態を処置するのに有用である。

Description

本発明は、４−（縮合環メチル）イミダゾール−２−チオン、およびα_2Aおよび／またはα_2Cアドレナリン受容体の作動剤、好ましくは特異的または選択的作動剤としてのそれらの使用に関する。本発明はとりわけ、上記化合物、上記化合物を活性成分として含有するα₂アドレナリン受容体を調節するための医薬組成物に関し、特に、上記化合物および医薬組成物を、慢性痛、異痛、筋痙縮、下痢、神経障害性の痛み、および他の疾患および状態を緩和するために使用することに関する。

ヒトのアドレナリン受容体は、αアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容体の2つの広いクラスに分類されている内在性膜タンパク質である。両タイプとも、カテコールアミン類、ノルエピネフリンおよびエピネフリンが結合したときの末梢交感神経系の作用を仲介している。

ノルエピネフリンはアドレナリン作動性の神経末端により産生され、一方、エピネフリンは副腎髄質により産生される。これらの化合物に対するアドレナリン受容体の結合親和性は分類の1つの基礎となっている：α受容体は、エピネフリンよりも強く、そして合成化合物のイソプロテレノールよりもはるかに強く、ノルエピネフリンと結合する傾向がある。これらのホルモンの好ましい結合親和性は、β受容体については逆になる。多くの組織において、α受容体の活性化によって誘導される平滑筋収縮などの機能的応答は、β受容体の結合によって誘導される応答に対抗している。

後に、α受容体とβ受容体との機能的な差異が、様々な動物源および組織源に由来するこれらの受容体を薬理学的に特徴付けることによってさらに強調され、精緻化された。その結果、αアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容体は、α₁、α₂、β₁およびβ₂のサブタイプにさらに分けられた。

α₁受容体とα₂受容体との機能的な違いが認識されており、これらの2つのサブタイプの間で選択的な結合を示す化合物が開発されている。例えば、国際特許出願公開WO92／0073では、アドレナリン受容体のα₁サブタイプに対して選択的に結合するテラゾシンのR（＋）エナンチオマーの選択的な能力が報告された。この化合物のα₁／α₂選択性は有意義であるとして開示された。これは、α₂受容体の作動性刺激は、エピネフリンおよびノルエピネフリンの分泌を阻害すると言われており、一方、α₂受容体の拮抗作用はこれらのホルモンの分泌を増大させると言われていたからである。従って、フェノキシベンザミンおよびフェントラミンなどの非選択的α−アドレナリン作動性遮断薬の使用は、それらのα₂アドレナリン受容体によって仲介される、増大した血漿カテコールアミン濃度誘導および付随する生理学的結果（増大した心拍数および平滑筋収縮）の故に制限されると言われていた。

α−アドレナリン受容体の更なる一般的な背景については、α₁／α₂のサブクラス分類の基礎、分子生物学、シグナル伝達、作動剤の構造−活性相関、受容体の機能、およびα−アドレナリン受容体親和性を示す化合物に関する治療的適用が調べられた、Robert R. Ruffolo, Jr.、α-Adrenoreceptors：Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series、Karger、1991）が注目される。

動物組織に由来する様々なα受容体サブタイプのクローニング、配列決定および発現により、α₁アドレナリン受容体は、α_1A、α_1Bおよびα_1Dのサブクラスに分類された。同様に、α₂アドレナリン受容体もまた、α_2A、α_2Bおよびα_2Ｃの受容体に分類されている。それぞれのα₂受容体サブタイプはそれぞれ独自の薬理学的特異性および組織特異性を示すようである。これらのサブタイプの1つまたは複数に対してある程度の特異性を有する化合物は、ある特定の適応症に対して、α₂受容体の汎作動剤（薬物クロニジンなど）または汎拮抗剤よりも特異的な治療剤であり得る。

緑内障、高血圧、性的機能障害およびうつ病の処置などの他の適応症の中で、α₂アドレナリン受容体作動剤活性を有するいくつかの化合物が鎮痛薬として知られている。しかし、そのような活性を有する多くの化合物は、α₂アドレナリン受容体により調節される異常を処置するときに望ましい活性および特異性をもたらさない。例えば、痛みの処置において効果的な薬剤であると見出されている多くの化合物は、全身的に効果的な用量で低血圧および鎮静を生じさせるなどの望ましくない副作用を有することが多くの場合に見出されている。このような望ましくない副作用を生じさせることなく痛みを和らげる新しい薬物が求められている。さらに、痛みに対する活性、特に、慢性的な神経障害性の痛みおよび内臓痛などの慢性痛に対する活性を示す薬剤が求められている。

PCT公開WO03／099795（2003年12月4日公開）には、４−（置換シクロアルキルメチル）イミダゾール−２−チオン、４−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾール−２−チオンおよび関連化合物、並びにα_2Bおよび／またはα_2Cアドレナリン受容体の特異的または選択的作動剤としてのそれらの使用が記載されている。

PCT公開WO02／36162（2002年5月10日公開）には、シクロアルケニル−メチル−イミダゾール、縮合環−メチル−イミダゾール、および下記構造を有するイミダゾールチオンが、眼血管新生の処置のためのα_2Bまたはα_2C選択的作動剤として記載されている：

英国特許第1499485号（1978年2月1日公開）には、ある種のチオカルバミド誘導体が記載されている。これらのいくつかは、高血圧、うつ病または痛みなどの状態の処置において有用であると言われている。

PCT公開WO01／00586（2001年1月4日公開）およびWO99／28300（1999年6月10日公開）には、α_2Bおよび／またはα_2Cアドレナリン受容体の作動剤として作用するある種のイミダゾール誘導体が記載されている。米国特許第6313172号には、痛みの処置に使用するフェニルメチル−チオウレア誘導体が開示されている。

米国特許第4798843号には、（フェニル）−イミダゾール−２−チオンおよび置換（フェニル）−イミダゾール−２−チオンが記載されている。
米国特許第6545182号および第6313172号には、顕著な心血管作用または鎮静作用を持たない、慢性痛および異痛の緩和に有用なフェニルメチル（２−ヒドロキシ）エチルチオウレアが記載されている。米国特許第6534542号には、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルメチルおよびシクロアルケニルメチル（２−ヒドロキシ）エチルチオウレア、並びにα_2Bアドレナリン受容体の特異的または選択的作動剤としてのそれらの使用が記載されている。

（発明の概要）
本発明は、下記の式1で示される化合物に関する：

［式中、R₁は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、CH₂OR₂、または1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキルであり；
R₂は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、C(O)R₇、炭素環式アリール、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子1〜3個を有する複素環式アリールであり；
R₃は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH₂OR₂、CH₂N(R₂)₂、CH₂CN、C(O)R₂、C(O)OR₆、SO₃R₆、SO₂N(R₂)₂、CH₂SR₂、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N₃、NO₂、N(R₂)₂、OR₂、SR₂から成る群から独立に選択され；
pは、0、1、2または3の整数であり；

R₄およびR₅は、それらが結合している炭素原子と共に、炭素環または複素環を形成し、該複素環は環に5または6個の原子、ならびにN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子1〜3個を有し；
R₄およびR₅が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜7個のR₈基で置換されていてもよく；
R₆は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、炭素環式アリール、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子1〜3個を有する複素環式アリールであり；
R₇は、H、または1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R₈は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH₂OR₂、CH₂N(R₂)₂、CH₂CN、C(O)R₂、C(O)OR₆、SO₃R₆、SO₂N(R₂)₂、CH₂SR₂、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N₃、NO₂、N(R₂)₂、OR₂、SR₂から成る群から独立に選択されるか、またはR₈は、該炭素環または複素環の1個の炭素原子に二重結合したOまたはSである］。

第二の局面において、本発明は、1つまたはそれ以上の式1の化合物を活性成分として含有する医薬組成物に関し、該組成物は、α₂アドレナリン受容体作動剤による処置に応答する疾患の処置および／または症状の緩和のために、ヒトを含む哺乳動物において処置剤として使用する。本発明の化合物を含有する組成物は、慢性痛および／または異痛症の緩和に主に使用するが、それに限定されない。いくつかの本発明化合物は、α_2Aアドレナリン受容体よりα_2Bおよび／またはα_2Cアドレナリン受容体に特異的または選択的であるという明らかな有利な特性を有する。さらに、いくつかの本発明のα₂作動剤化合物は、心臓血管および／または鎮静作用を有さないかまたは最小限に有するにすぎない。

（発明の詳細な説明）
本発明化合物の一般的説明は、本特許出願の概要の項で式1を参照して行った。そのような式で示される化合物のいくつかは、トランス（E）およびシス（Z）異性体形で存在しうることが当業者に明らかである。さらに、いくつかの本発明化合物は、1個またはそれ以上の不斉中心を有し、従って、該化合物は鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形で存在しうる。特に指定しなければ、本発明は、全てのトランス（E）およびシス（Z）異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を包含する。いくつかの本発明化合物は、医薬的に許容される酸または塩基との塩を形成し、従って、そのような式1の化合物の医薬的に許容される塩も本発明に含まれる。

本発明のイミダゾール-2-チオン化合物は、互変異性転位を起こすことができ、下記の互変異性式で示すことができる。式1で示される全ての互変異性体は、本発明の範囲に含まれる。

概して、かつ式1に関して、本発明の好ましい化合物では、基R₁は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、またはCH₂OR₂である。より好ましくは、R₁基の1つがHであり、もう一方が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである。さらに好ましくは、R₁基の1つがメチルであり、もう一方がHである。両方のR₁基が水素である本発明の化合物も同様に好ましい。

現在好ましい本発明化合物におけるpはゼロ（0）であり、これは、本発明化合物の縮合環成分の芳香族部分にR₃置換基が通例存在しないことを意味する。R₃置換基が存在する場合、R₃は好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキルまたはハロゲンであり、pは1または2である。

基R₄およびR₅は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に、5または6員環を形成し、それによって、6員炭素環式芳香環と共に、環形成されたまたは縮合した環成分を形成する。R₄およびR₅によって形成された5または6員環は、炭素環式または複素環式の、芳香環または非芳香環であってよく、それらは等しく好ましい。R₄およびR₅によって形成された環が複素環である場合、1個または2個のヘテロ原子がその環に存在するのが好ましい。現在好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。

任意の置換基R₈は、現在好ましい化合物中に存在しない。R₈基が存在する場合、R₈基は1〜4個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、または環炭素に二重結合したOまたはSであることが好ましい。

他の化合物は、下記の式で示される：

［式中、R₁はメチルまたはHであり、pは0または1である］。

他の化合物は、下記の式で示される：

すなわち、下記に示すいずれの化合物も可能である：

（特に考えられる実施形態）
本明細書の他の部分に開示する実施形態に加えて、下記の実施形態が特に考えられる。

化合物実施形態
1つの実施形態は、下記の式で示される化合物である：

他の一実施形態は、下記の式で示される前記の化合物である：

［式中、qは0、1、2、3および4から選択される整数であり、R₁、R₃およびpは前記の通りである］。

［式中、R₁、R₃およびpは前記の通りであり、qは0、1、2、3および4から選択される整数である］。

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

［式中、qは0、1、2、3、4、5および6から選択される整数であり、R₁、R₃およびpは前記の通りである］。

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

［式中、qは0、1および2から選択される整数であり、R₁、R₃およびpは前記の通りである］。

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

［式中、qは0、1、2および3から選択される整数であり、R₁、R₃およびpは前記の通りである］。

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

他の一実施形態において、前記の化合物は、実質的に純粋な右旋性鏡像異性体である。
他の一実施形態において、前記の化合物は、実質的に純粋な左旋性鏡像異性体である。

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

［式中、
R₁は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、CH₂OR₂、または1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキルであり；
R₂は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、C(O)R₇、炭素環式アリール、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子1〜3個を有する複素環式アリールであり；
R₃は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH₂OR₂、CH₂N(R₂)₂、CH₂CN、C(O)R₂、C(O)OR₆、SO₃R₆、SO₂N(R₂)₂、CH₂SR₂、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N₃、NO₂、N(R₂)₂、OR₂、SR₂から成る群から独立に選択され；
pは、0、1、2または3の整数であり；

R₄およびR₅は、それらが結合している炭素原子と共に、炭素環または複素環を形成し、該複素環は環に5または6個の原子、ならびにN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子1〜3個を有し；
R₄およびR₅が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜7個のR₈基で置換されていてもよく；
R₆は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、炭素環式アリール、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子1〜3個を有する複素環式アリールであり；
R₇は、1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R₈は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH₂OR₂、CH₂N(R₂)₂、CH₂CN、C(O)R₂、C(O)OR₆、SO₃R₆、SO₂N(R₂)₂、CH₂SR₂、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N₃、NO₂、N(R₂)₂、OR₂、SR₂から成る群から独立に選択されるか、またはR₈は、該炭素環または複素環の1個の炭素原子に二重結合したOまたはSである］。

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

［式中、R₃、R₄、R₅およびpは、前記の通りである］。

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

［式中、R₃、R₄、R₅およびpは、前記の通りである］。

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

［式中、R₃、R₄、R₅およびpは、前記の通りである］。

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

［式中、R₃、R₄、R₅およびpは、前記の通りである］。

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

［式中、R₃、R₄、R₅およびpは、前記の通りである］。

他の一実施形態は、下記の式で示される化合物である：

［式中、R₃、R₄、R₅およびpは、前記の通りである］。

方法実施形態
一実施形態は、下記式で示される化合物を処置有効用量で含有する医薬組成物を投与することによって、α_2Bまたはα_2Cアドレナリン受容体の活性化を必要とする哺乳動物において該活性化を行う方法である：

他の一方法においては、該医薬組成物を哺乳動物に投与して痛みを緩和する。
他の一方法においては、該医薬組成物を哺乳動物に投与して慢性痛を緩和する。
他の一方法においては、該医薬組成物を哺乳動物に投与して異痛を緩和する。
他の一方法においては、該医薬組成物を経口投与する。
他の一方法においては、該医薬組成物を腹腔内投与する。

他の一方法においては、該組成物を哺乳動物に投与して、慢性痛、内臓痛、神経障害性の痛み、角膜痛、緑内障、高眼圧、虚血性神経障害、神経変性疾患、下痢、鼻閉、筋痙縮、尿分泌増加、禁断症候群、神経変性疾患、視神経症、脊髄虚血、卒中、記憶および認知欠損、注意欠陥障害、精神病、躁病、不安、うつ病、高血圧、うっ血性心不全、心虚血、関節炎、脊椎炎、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、自己免疫疾患、紅斑性狼瘡、慢性胃腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群（IBS）、機能性消化不良および潰瘍性大腸炎から成る群から選択する状態を処置する。

他の一方法においては、前記組成物を哺乳動物に投与して緑内障を処置する。
他の一方法においては、前記組成物を哺乳動物に投与して神経障害または神経変性疾患を処置する。
他の一方法においては、前記組成物を哺乳動物に投与して筋痙縮を処置する。

最も好ましい本発明化合物の構造式を、α_2A、α_2Bおよびα_2Cアドレナリン受容体作動剤としての活性を測定するアッセイにおけるそれらの活性と共に、表1に示す。

（本発明化合物を得る一般法）
反応式A〜Eは、4-(カルボ-ビシクリル)-イミダゾール-2-チオンおよび4-(ヘテロ-ビシクリル)-イミダゾール-2-チオンを得る一般法を示す。

反応式Aは、両方のR₁基が水素を表すか、または1つのR₁基が水素を表し、もう一方が基R₁について式1で定義したアルキル基または他の基を表す式1の化合物を製造する一般法を示す。反応式Aにおける残りの記号は、式1と同様に定義される。式2のアルデヒドまたはケトンは、販売元から入手することができるか、または化学文献および特許文献における既知の方法によって、もしくは有機合成化学者に容易に明らかな既知の方法の改変法によって製造することができる出発物質である。式2のアルデヒドまたはケトンを、4-ヨード-1-トリフェニルメチル-1H-イミダゾールのグリニャール試薬と反応させて、式3のトリフェニルメチル(トリチル)保護ヒドロキシイミダゾール化合物を得る。架橋ヒドロキシル成分の脱酸素を、トリエチルシラン（Et₃SiH）中のトリフルオロ酢酸（TFA）での処理のような方法によって行うか、またはアルコールをケトンに酸化し、これをWolff-Kishner還元のHuang-Minlon改変法で還元し、次に、トリチル基を酸性脱保護して、式4のイミダゾールを得ることができる。式4のイミダゾールを、炭酸水素ナトリウムおよび水の存在下でフェニルクロロチオノホルメートと反応させ、次に、塩基、例えばトリエチルアミンで処理して、式5の4-(カルボ-ビシクリル)-イミダゾール-2-チオンおよび4-(ヘテロ-ビシクリル)-イミダゾール-2-チオンを得る。式5の化合物は、本発明の範囲に含まれる。

反応式Bは、1つのR₁基が水素であり、もう一方が式1に関して定義した通りである本発明の範囲内の4-(カルボ-ビシクリル)-イミダゾール-2-チオンおよび4-(ヘテロ-ビシクリル)-イミダゾール-2-チオンを製造する他の一般法を示す。この反応式に従って、反応式Aで生成した式3の化合物を酸化して、式6のケトン化合物を得る。グリニャール試薬（R₁MgBr）を添加して、式7の第三級アルコールを得る。該第三級アルコールの脱酸素を、脱離／還元法によって行い、トリチル保護基の除去を酸性条件下で行って、式8のイミダゾール化合物を生成する。式8のイミダゾール化合物を、炭酸水素ナトリウムおよび水の存在下で、フェニルクロロチオノホルメートと反応させ、次に、塩基、例えばトリエチルアミンで処理して、式9の4-(カルボ-ビシクリル)-イミダゾール-2-チオンおよび4-(ヘテロ-ビシクリル)-イミダゾール-2-チオンを生成する。

反応式Cは、式1のR₁基の1つが水素であり、もう一方が式1に関して定義した通りである本発明化合物を製造するさらに他の一般法を示す。この反応式も、式10のアルデヒド出発物質を使用し、これは、販売元から入手することができるか、または化学文献および特許文献における既知の方法によって、もしくは有機合成化学者に容易に明らかな既知の方法の改変法によって製造することができる。式10のアルデヒドを、トシルメチルイソシアニド（TosMIC）およびシアン化ナトリウムと反応させ、次に、過剰のアンモニアの存在下で加熱して、式11のイミダゾール化合物を得る。式11のイミダゾール化合物を、前記のようにフェニルクロロチオノホルメートと反応させて、式12の化合物を得る。

反応式Dは、式1のR₁基の1つが水素であり、もう一方が式1に関して定義した通りである本発明化合物を製造するさらに他の一般法を示す。この反応式も、式2のアルデヒドを出発物質として使用する。式2のアルデヒドを、グリニャール試薬（R₁MgBr）と反応させ、得られたアルコールを、塩化チオニルの作用によって対応するクロロ化合物に変換する。N-(ジフェニルメチレン)アミノアセトニトリルのリチウム陰イオンでの塩化物の求核置換および加水分解によって、式13のアミノニトリル化合物を生成する。選択的還元（例えば、ラネーNi 2800およびアミン添加剤）によって、式14のジアミン化合物を得る。式15のジアミンとチオカルボニル-ジイミダゾールとの反応、およびp-メトキシベンジルクロリドでのチオンの保護によって、式15の化合物を得る。式15の化合物をSwern型試薬で酸化し、酸性条件下で脱保護して、式9の化合物を得る。

反応式Eは、式1の両R₁基が水素である本発明化合物を製造する一般法を示す。反応式Eは、反応式Aとは逆に、求核物質（式16）が芳香族成分に存する。この求核物質（式16）を、保護イミダゾール化合物に結合したカルボニルに付加する（式17）。式17のような中間体の変換を、反応式Aに示されている方法によって行って、式18の化合物を生成する。

実施例L
方法L： 4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル-4-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物16）および4-(1-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル-4-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物17）の製造法

中間体L3の一般的製造法：
ベンゼン（100mL）中のベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-4-カルボン酸（中間体L1）（1.8g、9.99mmol）（Maybridgeから商業的に入手可能）の懸濁液を、塩化オキサリル（2M CH₂Cl₂溶液5.1mL）およびDMF（触媒量）で、室温において1時間処理した。溶媒を真空除去し、ベンゼンに再懸濁させた。混合物をフラスコにデカントし、真空濃縮した。酸塩化物中間体をクロロホルム（10mL）に溶解させ、クロロホルム（90mL）中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン-HCl（1.47g、15mmol）（Aldrichから商業的に入手可能）およびトリエチルアミン（4mL、30mmol）の溶液に、0℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を標準水性ワークアップに付した。全ての溶媒を真空除去し、50%EtOAc：ヘキサンを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（中間体L2）2g（2工程で90%）を得た。

室温におけるジクロロメタン（100mL）中の4-ヨード-1-トリチルイミダゾール（Synchemから商業的に入手可能）（6.3g、14.4mmol）の混合物を、エチルマグネシウムブロミド（4.8mL、14.4mmol、THF中3M）で処理し、1時間反応させた。ジクロロメタン（50mL）中のベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（中間体L2）（2.0g、9.0mmol）の溶液を、室温でシリンジによって添加し、40分間撹拌した。残渣を一般的水性ワークアップで分離し、30%EtOAc：ヘキサンを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-4-イル-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-メタノン（中間体L3）1g（25%）を得た。

中間体L3の4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル-4-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物16）への変換
塩化メチレン（2mL）中のベンゾ[1,2,5]チアジアゾル-4-イル-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-メタノン（中間体L3）（500mg、1.12mmol）の溶液を、トリエチルシラン（8mL）およびトリフルオロ酢酸（8mL）で、室温において48時間処理した。混合物を真空蒸発させ、約7M のNH₃-MeOH溶液で急冷した。溶媒をCH₂Cl₂に交換した。溶液をシリカゲル上で濃縮し、クロマトグラフィー（3%NH₃-MeOH：CH₂Cl₂で溶離）によって精製して、4-(1H-イミダゾル-4-イルメチル)-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール（中間体L4）を得た。4-(1H-イミダゾル-4-イルメチル)-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール（中間体L4）を方法Aにおける適切な処理工程に付して、4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル-4-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物16）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶ w/TMS) : δ12.01 (s,1H), 11.76 (s,1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.6 Hz,1H), 6.57 (s,1H), 4.23 (s,2H)

中間体L3の4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル-4-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物17）への変換
-15℃におけるTHF（20mL）中のベンゾ[1,2,5]チアジアゾル-4-イル-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-メタノン（中間体L3）（448mg、1.0mmol）の溶液を、MeMgBr（0.7mL、エーテル中3M）で約1時間処理した。反応混合物を、水およびいくらかの炭酸水素ナトリウムで急冷した。相を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（60%EtOAc：ヘキサンで溶離）によって精製した。これによって、1-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル-4-イル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-エタノール（中間体L5）130mg（25%）を得た。

1-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル-4-イル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-エタノール（中間体L5）を、方法Aにおける適切な処理工程に付して、4-(1-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル-4-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物17）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCL₃ w/ TMS) : δ10.76 (brs,1H), 10.50 (brs,1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.53 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz,1H), 6.55 (s,1H), 4.75 (q, J = 6.9 Hz,1H), 1.75 (d, J = 7.5 Hz,2H)

方法M： 4-[1-(8-メチル-キノリン-7-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物18）の製造手順

グリセロール（5.8mL、79.2mmol）および硫酸（9mL）中の、3-アミノ-2-メチル安息香酸（中間体M1）（6.06g、39.6mmol）（Aldrichから商業的に入手可能）および砒酸（H₅As₃O₁₀）7.43g（VWR/ALFAから商業的に入手可能）の混合物を、160℃に5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、珪藻土床で濾過した。pHを2M NaOHでpH6〜7に調整した。水性相をCHCl₃：MeOH（3：1）で徹底的に抽出した。有機画分を溜め、真空蒸発させて固形物を得た。この固形物をCHCl₃でトリチュレートし、ガラスフリットに収集した。固形物をヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、純粋固形物8-メチルキノリン-7-カルボン酸（中間体M2）3.86g（51%）を得た。

塩化チオニル（15mL）中の8-メチルキノリン-7-カルボン酸（中間体M2）（3.86g、20.6mmol）の溶液を、１時間にわたって加熱還流した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。物質をCH₂Cl₂で希釈し、清浄フラスコにデカントした。混合物をN,O-ジメチルヒドロキシルアミン-HCl（3.0g、30.1mmol）およびトリエチルアミン（10.6mL、76mmol）で0℃において処理した。混合物を室温で数時間撹拌した。方法Lにおけるように、一般的な水性ワークアップの後に、50〜60%EtOAc：ヘキサンを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、N-メトキシ-N-8-ジメチルキノリン-7-カルボキサミド（中間体M3）3.91g（2工程で82%）を得た。

N-メトキシ-N-8-ジメチルキノリン-7-カルボキサミド（中間体M3）（3.91g、17mmol）を、方法Lにおける適切な処理工程に付して、(8-メチルキノリン-7-イル)(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)メタノン（中間体M4）3.59g（44%）を得た。

0℃におけるTHF（100mL）中の(8-メチルキノリン-7-イル)(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)メタノン（中間体M4）（3.59g、7.49mmol）の溶液を、MeMgBr（5.0mL、エーテル中3M）で16時間処理した。反応混合物をNH₄Cl（水溶液）で急冷し、EtOAcで抽出した。相を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（3〜4%NH₃-MeOHで溶離）によって精製した。CH₂Cl₂（100mL）中のアルコールを、Et₃N（8.4mL、60.3mmol）およびメタンスルホニルクロリド（1.75mL、22.6mmol）で、0℃において3時間で処理した。混合物を水で急冷し、CH₂Cl₂で抽出した。有機相を溜め、蒸発させて、8-メチル-7-[1-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)ビニル]キノリン（中間体M5）2.14g（2工程で60%）を得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。

TFA（約40mL）中の8-メチル-7-[1-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)ビニル]キノリン（中間体M5）（2.14g、4.49mmol）の溶液を、H₂（45〜50psi）下に室温で16時間にわたって、10% Pd/C（0.51g）の作用によって還元した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（2〜4％NH₃-MeOH：CH₂Cl₂で溶離）によって精製して、7-[1-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル]-8-メチルキノリン（中間体M6）834mg（79%）を得た。

7-[1-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル]-8-メチルキノリン（中間体M6）を、方法Aにおける適切な処理工程に付して、4-[1-(8-メチル-キノリン-7-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物18）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) : δ11.91 (brs,1H), 11.77 (brs,1H), 8.92 (dd, J = 4.2 1.8Hz,1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.8Hz,1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.49 (dd, J = 8.1 4.2Hz,1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.69 (s,1H) ,4.44 (q, J = 7.2 Hz,1H), 2.82 (s,3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz,3H)

（生物学的活性、投与様式）
本発明のイミダゾール-2-チオン化合物はα₂アドレナリン受容体作動剤である。本発明化合物の多くは、α_2Aアドレナリン受容体よりも、α_2Bアドレナリン受容体および／またはより低い程度にα_2Cアドレナリン受容体に特異的または選択的な作動剤である。本発明化合物のα_2Bおよび／またはより低い程度にα_2Cに特異的または選択的な作動剤活性は、Receptor Selection and Amplification Technology（RSAT）アッセイと称するアッセイにおいて示され、該アッセイは、Messier他（1995）、Pharmacol. Toxicol. 76：308〜311頁（参考として本明細書中に組み込まれる）に記載されており、以下にも説明する。このアッセイに関しては、Conklin他（1993）、Nature、363：274〜6（参考として本明細書中に組み込まれる）にも記載されている。

Receptor Selection and Amplification Technology (RSAT) アッセイ
RSATアッセイでは、コンフルエント細胞の混合集団における受容体含有細胞の選択的な増殖をもたらす、接触阻害の受容体仲介による低下が測定される。細胞数の増大が、96ウエル形式でその活性を容易に測定することができるβ−ガラクトシダーゼなどの適切なトランスフェクションされたマーカー遺伝子を用いて評価される。Gタンパク質G_qを活性化する受容体により、この応答が誘発される。α₂受容体は、通常G_iと共役するが、Gq/i5と呼ばれるG_i受容体認識ドメインを有するハイブリッド型G_qタンパク質と同時に発現したときにRSAT応答を活性化する。

NIH−3T3細胞を15cmディッシュに2ｘ10⁶細胞の密度で置床し、10％ウシ血清が補充されたダルベッコ改変イーグル培地中で維持する。1日後、細胞を、p-SV-β-ガラクトシダーゼをコードする哺乳動物発現プラスミド（5〜10μg）、受容体をコードする哺乳動物発現プラスミド（1〜2μg）およびGタンパク質をコードする哺乳動物発現プラスミド（1〜2μg）でリン酸カルシウム沈殿によって同時トランスフェクションする。40μｇのサケ精子DNAもまた、トランスフェクション混合物に含めることができる。新鮮な培地を翌日および1〜2日後に加え、細胞を集め、50アッセイ分の各量で凍結する。

細胞を解凍して、100μlを、96ウエルディッシュにおいて三連で様々な濃度の薬物100μl量に加える。インキュベーションを37℃で72〜96時間続ける。リン酸塩緩衝化生理的食塩水で洗浄した後、β−ガラクトシダーゼの酵素活性を、200μlの発色性基質（リン酸塩緩衝化生理的食塩水において3．5mMのo−ニトロフェニル−β−D−ガラクトピラノシドおよび0．5％のノニデットP−40からなる）を加え、30℃で一晩インキュベーションして、光学密度を420nmで測定することによって測定する。吸光度は酵素活性の尺度であり、これは細胞数に依存し、そして受容体により仲介される細胞増殖を反映している。効力または内活性を、それぞれの受容体サブタイプに対する標準的な完全作動剤の最大作用に対する薬物の最大作用の比として計算する。UK14304とも呼ばれるブリモニジン（化学構造は下記の通り）を、α_2A受容体、α_2B受容体およびα_2C受容体に対する標準的な作動剤として使用する。

本発明により処置し得る疾患は下記病態の神経変性状態を包含するが、それに限定されない：
黄斑／網膜変性
非滲出性加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、滲出性加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、脈絡膜新血管形成、糖尿病性網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、近視性網膜変性、

ブドウ膜炎／網膜炎／脈絡膜炎／他の炎症性疾患
急性多発性斑状網膜色素上皮症、ベーチェット病、Birdshot Retinochoroidopathy、感染症（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、原田症候群、Punctate Inner Choroidopathy、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、急性網膜色素上皮炎、Acute Macular Neuroretinopathy、

血管疾患／滲出性疾患
糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧眼底変化、虚血性眼症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞症、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、Frosted Branch Angiitis、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条、家族性滲出性硝子体網膜症、イールズ病、

外傷性／外科的／環境的
交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー、ＰＤＴ、光凝固、術中の血流低下、放射線網膜症、骨髄移植網膜症、
増殖性疾患
増殖性硝子網膜症および網膜上膜、

感染性疾患
眼ヒストプラズマ症、眼トキソカリア症、推定眼ヒストプラズマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染に関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染に関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性神経網膜炎、蝿蛆症、

遺伝性疾患
網膜色素変性症、網膜ジストロフィーを伴う全身性疾患、先天性固定夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖網膜分離症、Sorsby眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑症、Bietti's Crystalline Dystrophy、弾性線維性仮性黄色腫、

網膜裂傷／裂孔
網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂傷
腫瘍
腫瘍に関連する網膜疾患、ＲＰＥの先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、眼内リンパ腫。

本発明のいくつかの例示化合物を用いたＲＳＡＴアッセイの結果を、該例示化合物の化学式と共に上記表１に示す。ＮＡは１０μＭよりも低い濃度で「不活性」であることを意味する。

通例、α_２作動剤は、ストレスの多い時期に通常関連する交感神経過敏状態を緩和し得る。そのような状態は、下記神経学的状態を包含する：１）片頭痛および他の頭痛に特徴的な、刺激（例えば頭蓋内圧、光および音）に対する感受性の亢進；２）過敏性腸症候群および他の胃腸障害（例えば機能性消化不良）に特徴的な、結腸刺激に対する感受性の亢進；３）乾癬および他の皮膚科学的症状に関連する掻痒感；４）筋緊張および痙縮；５）線維筋痛のような状態に特徴的な、通常は無害な刺激（例えば軽く触れること）に対する感受性および自発痛；６）高血圧、頻脈、心虚血および末梢血管収縮に関与する種々の心血管疾患；７）肥満およびインスリン抵抗性を包含する代謝障害；８）行動障害、例えば薬物およびアルコール依存、強迫性障害、トゥレット症候群、注意欠陥障害、不安およびうつ病；９）免疫系の機能変化、例えば自己免疫疾患（紅斑性狼瘡およびドライアイ疾患を包含する）；１０）慢性炎症性疾患、例えばクローン病および胃炎；１１）発汗（発汗過多）および震え；並びに１２）性的機能不全。

α_{２Ｂ／２Ｃ}作動剤を包含するα_２作動剤は、以下の状態の処置にも有用である：緑内障、高眼圧、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、統合失調症、虚血性神経損傷、例えば卒中または脊髄損傷、次のような場合に起こる網膜損傷：緑内障、黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜ジストロフィー、レーバー視神経症、他の視神経症、神神経炎（しばしば多発性硬化症に関連する）、網膜静脈閉塞症、並びに光線力学療法およびＬＡＳＩＸのような処置。また、慢性痛状態、例えば癌の痛み、術後疼痛、異痛、神経障害性の痛み、ＣＲＰＳまたは灼熱痛、内臓痛にも有用である。

ある化合物がα_２Ａ受容体よりもα_２Ｂまたはα_２Ｃ受容体に対してより活性で、好ましくは少なくとも１０倍活性である場合に、その化合物はα_２Ａ受容体よりもα_２Ｂおよび／またはα_２Ｃアドレナリン受容体に選択的な作動剤であると見なす。表からわかるように、本発明化合物の多くは、先の定義に従いα_２Ｂおよび／またはα_２Ｃアドレナリン受容体の特異的または選択的作動剤であり、実際、α_２Ａ受容体に対しては作動剤様活性を示さないか、または顕著でない作動剤様活性を示すに過ぎない。

すなわち、本発明のイミダゾール−２−チオン化合物は、α_２、および特にα_２Ｂおよび／またはα_２Ｃアドレナリン作動剤による処置に応答し得る神経学的状態の病態および疾患を処置するのに有用である。そのような状態および疾患は、痛み、例えば慢性痛（内臓、炎症、関連または神経障害に由来するものであり得るが、それらに限定されない）、神経障害性の痛み、角膜痛、緑内障、高眼圧の低下、虚血性神経障害および他の神経変性疾患、下痢および鼻閉を包含するが、それらに限定されない。慢性痛は、以下のような状態（それらに限定されない）の結果として、またはそれに付随して起こるものであり得る：関節炎（慢性関節リウマチを包含する）、脊椎炎、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、および自己免疫疾患、例えば紅斑性狼瘡（これに限定されない）。内臓痛は、癌によって起こる痛み、または癌の処置、例えば化学療法もしくは放射線療法に付随する痛みを包含し得るが、それに限定されない。更に、本発明の化合物は、筋痙縮、例えば過活動排尿、尿分泌増加、禁断症候群、神経変性疾患、例えば視神経症、脊髄虚血および卒中、記憶および認知欠損、注意欠陥障害、精神病、例えば躁病、不安、うつ病、高血圧、うっ血性不全、心虚血および鼻閉、慢性胃腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、機能性消化不良および潰瘍性大腸炎の処置にも有用である。

本発明のα_{２Ｂ／２Ｃ}特異的または選択的化合物の活性は、該化合物を哺乳動物に投与しても鎮静または顕著な心血管作用（例えば血圧または心拍数の変化）をもたらさないので非常に有利である。

本発明化合物は、他のα_２受容体作動剤に関して一般に認められる鎮静および心血管機能低下などの望ましくない副作用が最小限で、特に慢性痛モデルにおいて非常に効果的な鎮痛薬として作用し、使用しうる。

本発明化合物は薬学的に効果的な投薬量で投与することができる。そのような投薬量は通常、所望する処置効果を達成するために必要な最小用量である。慢性痛の処置において、この量は、概ね、痛みによって生じる不快感を許容できるレベルに低下させるために必要な量であり得る。通例、そのような用量は1〜1000mg／日の範囲内であり得、より好ましくは10〜500mg／日の範囲内であり得る。しかし、任意の特定の場合に投与される化合物の実際の量は、痛みの重篤度、患者の年齢および体重、患者の全体的な身体状態、痛みの原因、投与経路などの関連する状況を考慮に入れて医師によって決定され得る。

本発明の化合物は、哺乳動物（特にヒト）における痛みの処置において有用である。好ましくは、患者に化合物を、錠剤、液剤、カプセル、粉末剤などの任意の受容可能な形態で経口投与し得る。しかし、特に患者に悪心がある場合には、他の経路が望ましいか、または必要になり得る。そのような他の経路としては、限定されないが、経皮的、非経口的、皮下、鼻内、くも膜下、筋肉内、静脈内および直腸内の送達様式を挙げることができる。さらに、配合物を、所与の期間にわたって活性な化合物の放出を遅らせるために、または処置期間中の所与の時間で放出される薬物の量を慎重に制御するために設計することができる。

本発明の別の態様は、式１の化合物およびこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。そのような賦形剤はキャリアまたは希釈剤であり得る：賦形剤は通常、活性な化合物と混合されるか、あるいは活性な化合物の希釈または封入を可能にする。希釈剤である場合、該キャリアは、固体、半固体または液体の物質であり得、活性な化合物に対する賦形剤またはビヒクルとして作用する。配合物はまた、湿潤化剤、乳化剤、保存剤、甘味剤および／または矯味矯臭剤を含むことができる。眼用形式または注入形式で使用される場合、配合物は通常、配合物の浸透圧に影響を及ぼす1つまたは複数の塩を含有し得る。

別の局面において、本発明は、式1の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩の1種またはそれ以上を、それを必要とする哺乳動物に投与することによって痛み（特に、慢性痛）を処置する方法に関する。上記に示されているように、化合物は通常、所望する送達様式に合う形態に製剤化し得る。

慢性痛（ガン、関節炎および多くの神経障害性外傷に由来する痛みなど）と、急性痛（組織の切開、つねる、突くまたは圧迫などの即時的な物理的刺激によって生じる痛みなど）とは、異なる神経線維および神経受容体によって、または慢性的な刺激を受けたときのこれらの神経の機能の再編成もしくは変化によって、大きな程度で仲介される異なる神経学的現象であることが知られている。急性痛の感覚は、機械的、熱的および化学的な刺激に対する高い閾値を通常の場合には有するC線維と呼ばれる求心性の神経線維によって主に、極めて迅速に伝達される。慢性痛の機構は完全には解明されていないが、急性の組織傷害は、痛み応答を誘発させるために必要な刺激の大きさを局所的に低下させることを含む二次的な徴候を、最初の刺激を受けてから数分後または数時間後の内に生じさせ得る。この現象は、典型的には最初の刺激部位に由来する領域（しかし、そのような部位よりも大きい領域）において生じ、痛覚過敏と呼ばれている。この二次的な応答は、機械的刺激または熱的刺激に対して非常に高まった感受性を生じさせ得る。

A求心性線維（Aβ線維およびAδ線維）は、C線維よりも低い閾値で刺激され得るが、慢性痛の感覚に関与しているようである。例えば、正常な条件のもとでは、これらの線維の低い閾値の刺激（軽くなでるまたはくすぐるなど）は痛みを伴わない。しかし、ある種の状態、例えば神経傷害後の状態、または帯状疱疹として知られているヘルペスウイルス媒介症状のある状態では、そのような軽い接触または衣類の擦れさえも非常な痛みを伴い得る。このような状態は異痛と呼ばれ、少なくとも部分的にはAβ求心性神経によって仲介されているようである。C線維もまた慢性痛の感覚に関与し得るが、もしそうであるならば、ニューロンの長時間にわたる持続した興奮が、慢性痛の感覚を生じさせる何らかの種類の変化を生じさせるようである。

「急性痛」とは、切り傷、圧迫、火傷などの傷害によって、またはトウガラシの活性成分であるカプサイシンにさらされたときに経験する刺激などの化学的刺激によってもたらされる、即時的で、通常の場合には高い閾値の痛みを意味する。

「慢性痛」とは、限定されないが、神経障害性の痛み、内臓痛（クローン病および過敏性腸症候群（IBS）によってもたらされる痛みを含む）および関連痛などの、急性痛以外の痛みを意味する。

本発明化合物の生物学的活性を裏付けるために、下記インビボアッセイを行いうる。
鎮静活性
鎮静を試験するために、6匹のオスSprague-Dawleyラットに、3mg／kgまでの試験化合物を生理的食塩水またはDMSOのビヒクルで腹腔内注射（i.p.）によって与える。鎮静は、薬物投与の30分後に、下記のように運動能力をモニターすることによって評価する。

Sprague-Dawleyラットを体重測定して、1ml／kg体重の適切な濃度（すなわち、3mg／kgの最終用量については3mg／ml）の薬物溶液を腹腔内に注射する。通例、試験化合物を約10〜50％のDMSO中に配合する。結果を、1ml／kgの生理的食塩水または10〜50％のDMSOを注射したコントロールと比較する。ラットの活動を、薬物溶液を注射した30分後に評価する。ラットを暗い蓋付きチャンバーに入れ、デジコム（digicom）アナライザー（Omnitech Electronic）により、それらの調査用行動を5分間にわたって定量化する。この装置では、ラットがX方向およびY方向の32本の光電ビームのアレイを遮る各時間が記録される。

本発明の化合物7および15を、このアッセイにおいて1mg／kgまでの用量で腹腔内投与して試験したところ、鎮静作用は認められなかった。他の本発明化合物によるこの試験の結果も、本発明化合物に顕著な鎮静作用がないことを示すものと期待される。

心血管系に対する作用
心血管系に対する化合物の作用を試験するために、通例6匹のカニクイザルに対して、500μg／kgの試験化合物を静脈内注射（i.v.）により与える。あるいは3mg／kgを経口胃管投与する。動物の血圧および心拍数に対する化合物の作用を、薬物投与の30分後から6時間後までいくつかの時間間隔で測定する。薬物投与の30分前に得られたベースライン測定値からのピーク変化を、サルにおける使用のための改造された血圧計パッドを使用して記録する。

詳しくは、通例、サルを体重測定し（約4kg）、10〜50％のDMSOに配合した試験化合物の5mg／ml溶液の適量（0.1ml／kg）を動物の腕の橈側皮静脈内に注射する。心血管の測定を、0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後および6時間後にBP100S自動血圧計（Nippon Colin、日本）を用いて行う。
この試験の結果は、本発明化合物が心血管系に対する検出可能な作用を全くもたらさないか、または殆どもたらさないことを示すと期待される。

急性痛の緩和
急性痛に対する感受性を測定するためのモデルでは、典型的には、熱刺激を急性的に加える。そのような刺激は、影響を受けた領域をその刺激から離すプログラムされた逃避メカニズムを引き起こす。適切な刺激は、高い閾値の熱受容体およびC線維後根神経節ニューロン（痛みシグナルを脊髄に伝達する）の活性化を伴うと考えられる。

逃避応答は、刺激された神経受容体からの求心性インプットを受け取り、「逃避」の神経筋応答を生じさせる脊髄ニューロンによってもっぱら生じるように「接続」され得るか、または脊椎上で、すなわち、脳のレベルで処理され得る。侵害反射を測定するために一般に使用されている方法では、熱刺激後の齧歯類の脚の引込または舌なめを定量化する。Dirig，D.M.他、J. Neurosci. Methods、76：183〜191（1997）、およびHargreaves, K. 他、Pain、32：77〜88（1988）を参照のこと（これらは参考として本明細書中に組み込まれる）。

この後者のモデルの変型において、オスのSprague-Dawleyラットを、Hargreaves他の文献に記載されるように組み立てられた市販の熱刺激装置上に置くことによって試験した。この装置は、ガラスプレートを含む箱からなる。侵害受容的な刺激が、可動性の焦点調節した映写用電球によって与えられ、これにより、刺激を試験動物の一方または両方の後肢のかかとに加えることができる。タイマーを光源とともに作動させ、そして応答潜時（これは、刺激の適用から、後肢の突然の引込までの間の時間として定義される）を、タイマーおよび光を切るフォトダイオード運動センサーアレイの使用によって記録する。刺激の強さは、光源に対する電流を調節することにより制御することができる。加熱は、組織の損傷を防止するために20秒後に自動的に停止される。

通例、グループあたり4匹の試験動物を体重測定し（約0.3kg）、そして約10〜50％のジメチルスルホキシド（DMSO）ビヒクルに配合した試験化合物の1ml／kgを腹腔内（i.p.）に注射する。動物には通例、3つの化合物を0.1mg／kgおよび1mg／kgの量で投与する。ラットは、試験する前の約15分間、試験チャンバーに慣れさせる。脚の引込潜時を、薬物投与の30分後、60分後および120分後に測定する。右脚および左脚を1分間ずらして試験し、それぞれの脚に対する応答潜時を平均化する。刺激強度は、45℃〜50℃の温度を各ラットの後肢に与えるのに十分である。

慢性痛の緩和
慢性痛（特に末梢神経障害）のモデル（KimおよびChung, 1992, Pain 150, pp 355-363に従うChungモデル）では、実験動物の片側のL5（および必要な場合にはL6）脊髄神経を手術により結紮する。手術から回復したラットは体重が増え、正常なラットと類似する全体的活動レベルを示す。しかし、これらのラットは、後肢がわずかに外反し、足指が束ねられているという脚の異常を発症する。より重要なことには、手術による影響を受けた側の後肢は、手術後約1週間以内に、低い閾値の機械的刺激（例えばヒトにおいてはかすかな接触感覚を生じさせる刺激）からの痛みに対して感じやすくなっているようである。正常な場合には痛みにならない接触に対するこの感受性は「触覚異痛」と呼ばれており、少なくとも2ヶ月間にわたって続く。応答には、影響を受けた後肢を上げて刺激から逃避すること、脚をなめること、および脚を空中に長く保持することが含まれる。これらの応答はどれも、通常、コントロール群では認められない。

ラットを手術前に麻酔する。手術部位を剃毛し、ベタジンまたはノバカイン（Novacaine）のいずれかで処置する。切開を胸椎XIIIから下に仙骨まで行う。筋肉組織をL4〜S2のレベルで脊椎（左側）から離す。L6脊椎を探し出して、横突起を、小さい骨鉗子を用いて注意して除き、L4〜L6の脊髄神経を露出させる。L5およびL6の脊髄神経を隔離して、6−0絹糸できつく結紮する。脊髄神経の結紮を行わないことを除いて、同じ手順をコントロールとして右側で行う。

完全な止血を確認して、傷を縫合する。少量の抗生物質軟膏を切開領域に塗布して、ラットを、調節された熱温度ランプのもとでの回復用のプラスチックケージに移す。手術後少なくとも7日目の実験当日に、通例、試験群あたり6匹のラットに試験薬物を腹腔内（i.p.）注射または経口胃管投与によって投与する。i.p.注射の場合、化合物をdH₂Oに配合し、1ml／kg体重の容量で、18ゲージ、3インチの強制経口投与針を用いて与える。針は食道から胃へとゆっくり挿入する。

触覚異痛は、剛性が段階的に異なる一連の細い毛であるvon Frey毛を使用して薬物投与の前およびその30分後に測定する。ラットを金網目底のプラスチックケージに入れ、約30分間慣れさす。von Frey毛を、わずかに屈曲させるに十分な力で、ラットの後肢の足裏中央領域に網目を通して直角に当て、6秒〜8秒保つ。加える力は、0.41〜15.1グラムの範囲と計算されている。脚を素早く引っ込めた場合、それは陽性の応答であると見なされる。正常な動物はこの範囲の刺激には応答しないが、手術により結紮された脚は1〜2グラム毛に応答して引っ込める。50％の脚引込閾値を、Dixon，W. J.、Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20：441〜462（1980）（参考として本明細書中に組み込まれる）の方法を使用して求める。投与後の閾値を投与前の閾値と比較して、触覚感受性の軽減率を15.1グラムの正常な閾値に基づいて計算する。

表2の結果が示すように、上記本発明化合物は異痛を顕著に緩和し、該試験、および／またはα_2Aアドレナリン受容体よりもα_2Bおよび／またはα_2Cアドレナリン受容体を活性化する化合物の能力に基づいて、本発明化合物は異痛および慢性痛を緩和する鎮痛剤として有用であると考えられる。

マウススルプロストンモデルは、5μlの体積の50％DMSO中の200ngスルプロストン（プロスタグランジンE2受容体作動剤）でマウスをクモ膜下処置することによって、慢性痛、異痛を誘発することのできるもう一つのモデルである。このモデルにおいて、スルプロストンの最終投与の15分後からの35分間にわたり、塗装用ブラシで横腹を擦った際の痛み応答を8回測定する。Minamiら、57 Pain 217−223(1994)（参考として本明細書中に組み込まれる）。スルプロストン処置のみでは、16ポイントスケールにおける12〜13のスコアがもたらされる。

このモデルの変形において、300μg／kgスルプロストンまたは30μg／kgフェニレフリンの腹腔内注射によって、異痛を誘発することができる。別法として、例えば5μlの体積で、dH₂O中の100ngN−メチル−D−アスパルテート（NMDA）または30ngフェニレフリン（PE）をクモ膜下注射することによって異痛を誘発することもできる。
いずれのモデルにおいても、化合物をdH₂O中に配合し、腹腔内（IP）投与の場合は1ml／kg体重の体積で投与する。

（特定の実験的実施形態）
実施例A
方法A： 4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオンの製造手順（化合物1）

THF（100mL）中の2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イルメタノール（中間体A1）（Aldrichから商業的に入手可能）（3g、18.1mmol）の溶液を、活性酸化マンガン(IV)（Aldrichから商業的に入手可能）MnO₂（10g、115mmol）で室温において処理した。混合物を35℃に2時間、60℃に4時間、次に、室温(rt)で18時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（20%EtOAc：ヘキサンで溶離）によって精製して、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボアルデヒド（中間体A2）2.6g（88%）を得た。

-10℃におけるジクロロメタン（100mL）中の4-ヨード-1-トリチルイミダゾール（商業的に入手可能）（8.64g、19.8mmol）の混合物を、エチルマグネシウムブロミド（6.3mL、19mmol、THF中3M）で処理し、45分間反応させた。ジクロロメタン中の2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボアルデヒド（中間体A2）（2.6g、15.9mmol）の溶液を、-10℃でシリンジによって添加し、45分間撹拌した。混合物を、水（50mL）および塩化アンモニウム飽和溶液（50mL）で急冷した。残渣を一般的な水性ワークアップで分離し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（3〜5%NH₃-MeOH：CH₂Cl₂で溶離）によって精製して、(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-メタノール（中間体A3）2.9g（40%）を固形物として得た。

ジクロロメタン（30mL）中の(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-メタノール（中間体A3）（1g、2.11mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（TFA）（5.3mL、68mmol）およびトリエチルシラン（TES）（2.8mL、17mmol）と室温で24時間反応させた。混合物を減圧蒸発し、固体NaHCO₃で急冷した。この物質を水性ワークアップに付し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（5%NH₃-MeOH：CH₂Cl₂で溶離）によって精製して、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルメチル)-1H-イミダゾール（中間体A4）330mg（72%）を得た。

THF（10mL）および水（10mL）中の5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルメチル)-1H-イミダゾール（中間体A4）（260mg、1.2mmol）の混合物を、NaHCO₃（1g、12mmol）およびフェニルクロロチオノホルメート（0.42mL、3.13mmol）で、室温において3時間処理した。混合物をジエチルエーテル（35mL）および水（10mL）で希釈した。水性相を除去し、エーテル（2×10mL）で抽出した。有機相を合わし、MgSO₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、メタノール（9mL）中のトリエチルアミン(1mL)で、室温において16時間処理した。溶媒を除去し、生成物を分離し、CH₂Cl₂：ヘキサンでのトリチュレーションによるか、またはSiO₂上でのクロマトグラフィー（EtOAcまたは3%MeOH：CH₂Cl₂で溶離）によって精製した。これによって、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物1）150mg（50%）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶ w/TMS): δ11.9 (brs,1H),11.7 (s,1H), 6.76-6.65 (m,3H), 6.41(s,1H), 4.28-4.21 (m,4H), 3.61 (s,2H).

実施例B
方法B： 4-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオンの製造手順（化合物2）

2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボアルデヒド（中間体A2）を、二酸化マンガンで酸化して（方法Aの適用可能工程に従う）、(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-メタノン（中間体B1）（83%）を得た。

-10℃におけるTHF（80mL）中の(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-メタノン（中間体B1）（0.91g、1.93mmol）の溶液を、MeMgBr（2.6mL、7.68mmol 、Et₂O中の3M溶液）で45分間処理した。混合物を、NH₄Cl飽和溶液および水で急冷した。相を分離し、有機相をMgSO₄で乾燥させた。懸濁液を濾過し、蒸発乾固した。物質をSiO₂上でのクロマトグラフィー（CHCl₃中の50%EtOAcで溶離）によって精製して、1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-エタノール0.95g（98%）を泡状物として得た。

ジクロロメタン（10mL）中の1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-エタノール（0.95g）の溶液を、トリフルオロ酢酸（6mL）およびトリエチルシラン（4mL）で、室温において24時間処理した。反応混合物を固体NaHCO₃で急冷し、水性ワークアップに付した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（4%NH₃-MeOH：CH₂Cl₂で溶離）によって精製して、2つの生成物の混合物を得た：4-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-エチル]-1H-イミダゾールおよび4-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ビニル]-1H-イミダゾール。

EtOH（35mL）中の4-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-エチル]-1H-イミダゾールおよび4-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ビニル]-1H-イミダゾール（350mg）の混合物を、35psiのH₂下に室温で12時間にわたって10%Pd/C（100mg）の作用によって還元した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（5%NH₃-MeOH：CH₂Cl₂で溶離）によって精製して、4-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-エチル]-1H-イミダゾール（中間体B2）280mg（80%）を固形物として得た。

4-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-エチル]-1H-イミダゾール（中間体B2）（250mg、1.09mmol）を、方法Aの適用可能工程に付して、4-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物2）80mg（35%）を白色固形物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶ w/TMS): δ 11.9 (brs,1H),11.7 (s,1H), 6.77-6.58 (m,3H), 6.46 (s,1H), 4.28-4.18 (m,5H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz,3H)

実施例B1（化合物3）
方法Bにおいて2,3-(メチレンジオキシ)ベンズアルデヒド（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物3）を得た。
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d⁴): δ6.79-6.60 (m, 3H), 6.54 (d, J = 1.2 Hz,1H) 5.92 (s,2H), 4.09 (q, J = 6.6 Hz,1H), 1.52 (d, 7.2 Hz, 3H)

実施例C
方法C： 4-(1-キノリン-8-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオンの製造手順（化合物4）

キノリン-8-カルボアルデヒド（Lancasterから商業的に入手可能）を、方法Bの適用可能処理工程に付して、1-キノリン-8-イル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-エタノール（中間体C1）を得た。

トルエン中の1-キノリン-8-イル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-エタノール（中間体C1）およびp-トルエンスルホン酸触媒を、Dean-Stark装置において18時間にわたって加熱還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣を70%酢酸：水に溶解させ、100℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、2M NaOHで塩基性化し、クロロホルム：イソプロピルアルコール（3：1）で抽出した。有機相を溜め、MgSO₄で乾燥し、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。4%NH₃-MeOH：CH₂Cl₂を使用して、生成物をシリカゲルのカラムから溶離して、8-[1-(1H-イミダゾル-4-イル)-ビニル]-キノリンを得た。

トリフルオロ酢酸（TFA）（15mL）中のビニル化合物8-[1-(1H-イミダゾル-4-イル)-ビニル]-キノリン（0.23g）を、50psiの水素下に室温で18時間にわたって10%Pd/C（58mg）の作用によって還元した。混合物をセライトで濾過し、NH₃-MeOHで塩基性にした。溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（4%NH₃-MeOH：CH₂Cl₂で溶離）によって精製して、8-[1-(1H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-キノリン（中間体C2）0.2gを得た。

8-[1-(1H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-キノリン（中間体C2）を、方法Aの適切な処理工程に付して、4-(1-キノリン-8-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物4）を得た。
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d⁴): δ8.93-8.91 (m,1H), 8.33-8.30 (m,1H), 7.83-7.80 (m,1H), 7.56-7.48 (m,3H), 6.65 (s,1H), 5.40 (q, J = 9 Hz,1H), 1.64 (d, J = 6 Hz,3H)

実施例D
方法D： 4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオンの製造手順（化合物5）

ジエチルエーテル（40mL）およびTHF（60mL）中の3,4-(メチレンジオキシ)フェニル酢酸（中間体D1）(Aldrichから商業的に入手可能)（2g、11mmol）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH₄）（24mL、エーテル中1M）で、室温において16時間処理した。ロシェル塩溶液を添加して反応混合物を急冷した。水性相をエーテル（3×100mL）で抽出した。合わした有機画分をMgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、次の合成工程に使用するのに充分に純粋な2-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-エタノール（中間体D2）1.8gを得た。

ジクロロメタン（40mL）中の2-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-エタノール（中間体D2）（1g、6.0mmol）の溶液を、Dess-Martinペルヨージナン（Lancasterから商業的に入手可能）（2.65g、6.25mmol）で、室温において2時間処理した。シリカゲルを混合物に添加し、溶媒を真空除去した。固形物をシリカゲルのカラムに入れ、生成物をエーテル：ヘキサンの混合物で溶離して、ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-アセトアルデヒド（中間体D3）0.75gを得た。

中間体D4の生成は、参照により本明細書に組み入れられるHorne, D.A.；Yakushijin, K.；Buechi, G. Heterocycles, 1994, 39, 139（「Buechi protocol」）に従って行った。EtOH（10mL）中のベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-アセトアルデヒド（中間体D3）（0.75g、4.57mmol）の溶液を、トシルメチルイソシアニド（TosMIC）（0.87g、4.45mmol）およびNaCN（約15mg、触媒）で処理した。この混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、MeOH中の約7MのNH₃（45mL）に溶解させ、再密閉可能な試験管に移した。この混合物を90〜100℃に12時間加熱した。混合物を濃縮し、SiO₂上でのクロマトグラフィー（5%MeOH(NH₃で飽和)：CH₂Cl₂で溶離）によって精製して、4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル-1H-イミダゾール（中間体D4）0.4g（43%）を琥珀色油状物として得た。

THF（4mL）および水（4mL）中の4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル-1H-イミダゾール（中間体D4）（0.24g、1.18mmol）の溶液を、NaHCO₃（1g、11.9mmol）で、室温において10分間処理した。フェニルクロロチオノホルメート（0.42mL、3.1mmol）を添加し、撹拌を3時間継続した。混合物を水（10mL）で希釈し、エーテル（3×15mL）で抽出した。有機部分を合わし、MgSO₄で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をMeOH（8mL）に溶解し、NEt₃（1mL）で16時間処理した。溶媒を真空除去し、生成物をガラスフリット上で50%CH₂Cl₂：ヘキサンで洗浄して、4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物5）（約36%）を白色固形物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶ w/TMS): δ11.9 (brs, 1H), 11.6 (brs,1H), 6.84-6.82 (m,2H), 6.72-6.71 (m,1H), 6.52 (s,1H), 5.95 (s,2H), 3.58 (s,2H).

実施例D-1
方法Dにおいて1-ナフタレンエタノール（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4-ナフタレン-1-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物6）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d⁶ w/TMS): δ12.02 (brs,1H), 11.70 (s,1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz,1H), 7.94 (d, J = 4.2 Hz,1H) 7.83 (d, J = 5.1 Hz,1H) 7.54-7.52 (m,1H), 7.46 (t, J = 4.2 Hz,1H) 7.38 (d, J = 4.2 Hz,1H) , 6.48 (s,1H), 4.17 (s,2H).

実施例E
方法E： 4-(1-キノリン-5-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオンの製造手順（化合物7）

THF（250mL）中のキノリン-5-カルボアルデヒド（LancasterまたはRare Chemicals GmbHから入手可能）（4.65g、29.5mmol）の溶液を、MeMgI（11.8mL、35.4mmol、エーテル中の3M溶液）の0℃での滴下によって処理した。2時間後、混合物を水で急冷し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、2つの相に分離した。水性相を酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。有機画分を溜め、MgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。アルコールである1-キノリン-5-イル-エタノールをさらに精製せずに使用した：5.0g（97%）。

クロロホルム中のアルコールである1-キノリン-5-イルエタノール（5.0g、28.9mmol）を、塩化チオニル（5.26mL、72.1mmol）の室温での滴下によって処理した。1時間後、混合物を0℃に冷却し、NaHCO₃飽和溶液で注意深く急冷し、次に2M NaOHでpH＞8とした。水性相をクロロホルムで抽出し、有機画分を合わし、MgSO₄で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣を、SiO₂上でのクロマトグラフィー（30%酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製した。生成物5-(1-クロロ-エチル)-キノリン（中間体E1）4.22g（76%）を透明油状物として得た。

-78℃におけるTHF（20mL）およびヘキサメチルホスホラミド（HMPA）（5.43mL、31mmol）中の、N-(ジフェニルメチレン)アミノアセトニトリル（5.84g、26.0mmol、Aldrichから商業的に入手可能）の溶液を、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）（ヘプタン／THF／エチルベンゼン中の2M溶液15.4mL）（Aldrichから商業的に入手可能）と反応させた。1時間後、THF（15mL）中の5-(1-クロロ-エチル)-キノリン（中間体E1）（4.15g、21.7mmol）を、滴下によって導入した。混合物を-78℃で5分間維持し、次に、冷浴を除去した。5分後、混合物を冷水で急冷し、酢酸エチル（3×）で抽出した。有機溶液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-3-キノリン-5-イル-ブチロニトリルを得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

ジオキサン（90mL）中の2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-3-キノリン-5-イル-ブチロニトリル（8.36g、22.3mmol）を、1M HCl（90mL）で加水分解し、溶液を室温で16時間撹拌した。ジオキサンを真空除去し、混合物を2M NaOHで塩基性にした。水溶液をクロロホルム：イソプロパノール（3：1）で抽出した。有機抽出物を溜め、MgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、油状物を残留させた。油状残渣をSiO₂上でのクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび5%メタノール：酢酸エチルで溶離）によって精製して、2-アミノ-3-キノリン-5-イル-ブチロニトリル（中間体E2）3.61g（77%）を黄色固形物として得た。

Parrボトルにおいて、MeOH（100mL）およびエチレンジアミン（3.2mL、47.8mmol）中の2-アミノ-3-キノリン-5-イル-ブチロニトリル（中間体E2）（5.38g、25.4mmol）の混合物を、ラネー2800ニッケル（18.9g）と反応させ、アンモニアガスで10分間泡立たせた。Parrボトルを50psiの水素で加圧し、Parr装置で室温において2.5時間振とうした。混合物をセライトで濾過し、MeOH（3×）で洗浄し、蒸発させて、残渣を得た。この物質をカラムに置き、1%〜5%飽和NH₃-MeOH：CH₂Cl₂の勾配で溶離して、3-キノリン-5-イル-ブタン-1,2-ジアミン（中間体E3）3.9g（71%）を得た。

CH₂Cl₂（20mL）中の3-キノリン-5-イル-ブタン-1,2-ジアミン（中間体E3）（1.8g、8.35mmol）を、CH₂Cl₂（40mL）中の1,1'-チオカルボニルジイミダゾール（1.52g、8.54mmol）の溶液で、0℃において1時間処理した。混合物をクロロホルム（40mL）および水（60mL）で希釈した。水性相をクロロホルム（3×30mL）およびCH₂Cl₂（6×30mL）で抽出した。有機溶液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を得た。その物質を、SiO₂上でのクロマトグラフィー（3%NH₃-MeOH：CH₂Cl₂で溶離）によって精製して、4-(1-キノリン-5-イル-エチル)-イミダゾリジン-2-チオン（中間体E4）2g（93%）を得た。

エタノール（120mL）中の4-(1-キノリン-5-イル-エチル)-イミダゾリジン-2-チオン（中間体E4）（4.0g、15.5mmol）の混合物を、p-メトキシベンジルクロリド（4.22mL、27mmol）で処理した。溶液を油浴（浴温100℃）で1時間加熱した。溶媒を真空除去し、10%NaOH（160mL）と交換した。水性混合物をCH₂Cl₂（2×100mL）およびクロロホルム（2×100mL）で抽出した。有機溶液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させ、SiO₂上でのクロマトグラフィー（2〜4%NH₃-MeOH：CH₂Cl₂で溶離）によって精製した。生成物は、5-{1-[2-(4-メトキシ-ベンジルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾル-4-イル]-エチル}-キノリン（中間体E5）4.16g（71%）であった。

Swern型試薬を標準法で調製した：CH₂Cl₂（23mL）中の塩化オキサリル（9.15mL、CH₂Cl₂中の2M溶液）を、-78℃に冷却し、CH₂Cl₂（23mL）中のDMSOの溶液（2.85mL、36.8mmol）で30分間処理した。この溶液に、CH₂Cl₂（30mL）中の5-{1-[2-(4-メトキシ-ベンジルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾル-4-イル]-エチル}-キノリン（中間体E5）（4.7g、12.4mmol）を添加し、撹拌を-78℃で45分間継続した。トリエチルアミン（9mL）を-78℃で添加し、室温に40分間温めた。反応混合物をブラインおよびCH₂Cl₂で希釈した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機溶液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。SiO₂上でのクロマトグラフィー（80〜100%酢酸エチル：ヘキサンで溶離）によって、5-{1-[2-(4-メトキシ-ベンジルスルファニル)-3H-イミダゾル-4-イル]-エチル}-キノリン（中間体E6）3.45g（74%）を得た。

再密閉可能な試験管中の5-{1-[2-(4-メトキシ-ベンジルスルファニル)-3H-イミダゾル-4-イル]-エチル}-キノリン（中間体E6）（3g、8.0mmol）およびトリフルオロ酢酸（100mL）を、115℃に1時間20分加熱した。混合物を室温に冷却し、TFAを真空除去した。残留した酸をNH₃-MeOHで急冷した。残渣を蒸発させ、3：1のクロロホルム：イソプロパノール（500mL）で再び溶媒和させた。有機溶液を水（3×40mL）およびブライン（1×30mL）で洗浄した。溶液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、固形物を得た。この物質を、シリカゲルの短いカラムにおける3〜9%NH₃-MeOH：CH₂Cl₂での勾配溶離によって精製して、4-(1-キノリン-5-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物7）1.44g（71%）を得た。
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d⁴): δ8.85 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz,1H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz,1H) 7.58 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz,1H) 7.42 (d, J = 6.6 Hz,1H) 6.62 (s,1H), 4.80-4.85 (m,1H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz,3H)

方法Eの続き：ラセミ化合物（化合物7）の分取キラルHPLC分離によって(-)-4-(1-キノリン-5-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物14）および(+)-4-(1-キノリン-5-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物15）を得る手順

ラセミ化合物4-(1-キノリン-5-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物7）（約1.9g）を、CHIRALCEL-ODHカラム（Chiral Technologies, Inc.から入手可能）を使用する分取キラルHPLC（溶離剤CO₂/MeOH：80/20、室温、流速2mL/分、280nm）によって分離した。第一溶出画分が8.6分後に得られ、0.61gの(+)-4-(1-キノリン-5-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物14）[α]₂₀ ^D＋101.5°（c=DMSO中1.16）を得た。第二溶出画分が10.9分後に得られ、0.67gの(-)-4-(1-キノリン-5-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物15）[α] ₂₀ ^D-110°（c=DMSO中0.54）を得た。

実施例F
方法F： 4-キノリン-8-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオンの製造手順（化合物8）

キノリン-8-カルボアルデヒド（Lancasterから商業的に入手可能）を、方法Aにおける適用可能な処理工程に付して、(1H-イミダゾル-4-イル)-キノリン-8-イル-メタノン（中間体F1）を得た。

エチレングリコール（15mL）中の、(1H-イミダゾル-4-イル)-キノリン-8-イル-メタノン（中間体F1）（0.85g、3.81mmol）およびKOH（0.86g、15.3mmol）を、ヒドラジン水化物（約1.5mL）で処理し、120℃に4〜6時間加熱し、次に、180℃に6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ブラインで希釈し、クロロホルム：イソプロパノール（3：1）で抽出した。有機溶液を真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（3%NH₃-MeOH：CH₂Cl₂で溶離）によって精製して、8-(1H-イミダゾル-4-イルメチル)-キノリン（中間体F2）を油状物として得た。

8-(1H-イミダゾル-4-イルメチル)-キノリン（中間体F2）を、方法Aにおける適切な処理工程に付して、4-キノリン-8-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物8）を得た。
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d⁴): δ8.92 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz,1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz,1H), 7.61-7.50 (series of m, 3H) 6.48 (s,1H), 4.42 (s,2H).

実施例G
方法G： 4-キノリン-5-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオンの製造手順（化合物9）

キノリン-5-カルボアルデヒド（Lancasterから商業的に入手可能）を、方法Aにおける適用可能な合成工程に付して、キノリン-5-イル-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-メタノン（中間体G1）を得た。

酢酸：水（約2：1）中のキノリン-5-イル-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-メタノン（中間体G1）を、100℃に1時間加熱した。混合物を1M NaOHで塩基性にし、CHCl₃：iPrOH（3：1）で抽出した（6×）。有機溶液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。5%NH₃-MeOH：CH₂Cl₂を使用してシリカカラムから物質を溶離して、(1H-イミダゾル-4-イル)-キノリン-5-イル-メタノン（中間体G2）を得た。

(1H-イミダゾル-4-イル)-キノリン-5-イル-メタノン（中間体G2）を、方法Fにおける適切な処理工程に付して、4-キノリン-5-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物9）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶): δ12.02 (brs,1H), 11.71 (s,1H), 8.88 (d, J = 3.0 Hz,1H), 8.55(d, J = 8.4 Hz,1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.56-7.46 (series of m, 2H), 6.50 (s,1H), 4.18 (s,2H).

実施例H
方法H： 4-(1-キノリン-8-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオンの製造手順（化合物10）

22℃におけるジクロロメタン（50mL）中の4-ヨード-1-トリチルイミダゾール（商業的に入手可能）（4.5g、10.3mmol）の混合物を、エチルマグネシウムブロミド（3.48mL、10.4mmol、エーテル中3M）で処理し、1時間反応させた。無水CeCl₃（3.3g、13.4mmol）を添加し、混合物を30分間撹拌した。ジクロロメタン中の1-アセトナフトン（Aldrichから商業的に入手可能）（2.6g、15.9mmol）の溶液を、シリンジによって22℃で添加し、16時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（50mL）で急冷した。残渣を一般的な水性ワークアップによって分離し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（50%EtOAc：ヘキサンで溶離）によって精製して、1-ナフタレン-1-イル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-エタノール（中間体H1）2.44g（49%）を固形物として得た。

酢酸：水（約2：1）中の1-ナフタレン-1-イル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル)-エタノール（中間体H1）を100℃に1時間加熱した。混合物を1M NaOHで塩基性にし、CHCl₃：iPrOH（3：1）で抽出した（6×）。有機溶液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。5%NH₃-MeOH：CH₂Cl₂を使用してシリカカラムから物質を溶離して、4-(1-ナフタレン-1-イル-ビニル)-1H-イミダゾールを得た。

4-(1-ナフタレン-1-イル-ビニル)-1H-イミダゾールを、方法Cにおける適切な処理工程に付して、4-(1-ナフタレン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物10）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶ w/TMS): δ11.90 (brs,1H), 11.71 (brs,1H), 8.16 (d, 7.8 Hz), 7.94-7.79 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.57-7.43 (m,3H), 7.29 (dd, J = 7.2,1 Hz,1H), 6.58 (s, 1H), 4.75 (q, J = 7.2 Hz,1H) 1.56 (d, J = 6.9 Hz).

実施例I
方法I： 4-ナフタレン-2-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオンの製造手順（化合物11）

-78℃におけるTHF（50mL）中のN,N-ジメチルイミダゾール-1-スルホンアミド（Aldrichから商業的に入手可能）（2.0g、11.4mmol）の溶液を、nBuLi（2.5M溶液4.6mL）で1時間処理した。THF（10mL）中の固体tert-ブチル-ジメチルシラニルクロリド（TBSCl）（1.72g、11.4mmol））を、室温で16時間にわたって添加した。混合物を-20℃に冷却し、nBuLi（2.5M溶液4.6mL）で1時間処理した。THF（10mL）中の2-ナフトアルデヒド（1.78g、11.4mmol）を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（25%EtOAc：ヘキサンで溶離）によって精製して、2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-4-(ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル-メチル)-イミダゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド（中間体I1）2.6g（50%）を得た。

THF（30mL）中の2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-4-(ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル-メチル)-イミダゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド（中間体I1）（2.6g、5.4mmol）を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（TBAF）（1M溶液5.8mL）で、室温において1時間処理した。反応混合物を水性ワークアップに付し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（66%EtOAc：ヘキサンで溶離）によって精製して、4-(ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル-メチル)-イミダゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド1.54g（80%）を白色固形物として得た。4-(ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル-メチル)-イミダゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド（1.0g、3.0mmol）を、方法Aにおいて概説した適用可能な手順に従って、TFA中のTESで脱酸素して、4-ナフタレン-2-イル-メチル-イミダゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド（中間体I2）0.55g（58%）を白色固形物として得た。

1.5M HCl（15mL）中の4-ナフタレン-2-イルメチル-イミダゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド（0.55g、1.7mmol）の溶液を、3時間にわたって加熱還流した。混合物を室温に冷却し、NaOH溶液で塩基性にした。混合物を酢酸エチル（2×）で抽出し、有機溶液をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、4-ナフタレン-2-イル-メチル-1H-イミダゾール（中間体I3）0.31g（87%）を白色固形物として得た。

4-ナフタレン-2-イル-メチル-1H-イミダゾール（中間体I3）を、方法Aにおける適切な処理工程に付して、4-ナフタレン-2-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物11）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d⁶ w/TMS): δ12.02 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 3.87 (s, 2H).

実施例J
方法J： 4-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオンの製造手順（化合物12）

1,4-ベンゾジオキサン-6-イルメチルケトン（Aldrichから商業的に入手可能）（1.56g、8.73mmol、10%過剰）を、方法Iにおける適切な処理工程に付して、4-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-ビニル]-イミダゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド（中間体J1）0.64g（24%）を白色固形物として得た。

EtOH（10mL）中の4-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-ビニル]-イミダゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド（中間体J1）（0.25g、0.75mmol）を、40psiの水素下に室温で2.5時間にわたって、10%Pd/C触媒（25mg）で還元した。混合物をセライトで濾過した。溶液を濃縮し、残渣を1.5M HCl(10mL)に溶解させ、3時間にわたって加熱還流した。混合物を室温に冷却し、NaHCO₃飽和溶液で塩基性にした。混合物を酢酸エチル（2×）で抽出し、有機溶液をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、4-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-1H-イミダゾール（中間体J2）0.14g（87%）を淡褐色固形物として得た。

4-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-1H-イミダゾール（中間体J2）を、方法Aにおける適切な処理工程に付して、4-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物12）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ w/TMS): δ10.9 (brs,1H), 10.2 (brs,1H), 6.78-6.68 (m,3H), 6.40 (s,1H), 4.24-4.22 (m,5H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz,3H).

実施例K
方法K： 4-チオクロマン-6-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオンの製造手順（化合物13）

中間体K1の一般的製造法：ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルイミダゾール-1-スルホンアミド（Aldrichから商業的に入手可能）を、方法Iにおける適切な処理工程に付して、2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-5-ホルミル-イミダゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド（中間体K1）を得た。

MeOH（46mL）中の6-ブロモ-チオクロマン-4-オン（中間体K2）（参照により本明細書に組み入れられるJohnson, A. T.ら、Bioorg Med. Chem. 1999, 7, 1321に従って製造）（1.11g、4.6mmol）を、水素化硼素ナトリウム（0.14g、4.6mmol）で、0℃において30分間処理した。混合物を標準水性ワークアップに付し、アルコールである6-ブロモ-チオクロマン-4-オールを、さらに精製せずに次の工程に使用した。DMF（20mL）中の6-ブロモ-チオクロマン-4-オール（約4.5mmol）を、イミダゾール（0.31g）およびTBSCl（0.69g）で、室温において16時間処理した。水性ワークアップを行った後、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（10%EtOAc：ヘキサンで溶離）によって精製して、(6-ブロモ-チオクロマン-4-イル-オキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン（中間体K3）1.06gを黄色油状物として得た。

THF（30mL）中の(6-ブロモ-チオクロマン-4-イル-オキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン（中間体K3）（2.74g、7.64mmol）の溶液を、nBuLi（2.5M溶液3.1mL）で、-78℃において30分間処理した。THF（10mL）中の2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-5-ホルミル-イミダゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド（前記の一般法参照、中間体K1）（2.42g、7.63mmol）の溶液を、カニューレで添加した。15分後、反応混合物を室温に16時間温めた。混合物を水で急冷し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（20%EtOAc：ヘキサンで溶離）によって精製して、2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-5-{[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-チオクロマン-6-イル]-ヒドロキシ-メチル}-イミダゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド（中間体K4）4.12gを油状物として得た。

2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-5-{[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-チオクロマン-6-イル]-ヒドロキシ-メチル}-イミダゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド（中間体K4）を、方法Iおよび方法Aにおける適切な処理工程に付して、4-チオクロマン-6-イルメチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン（化合物13）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d⁶ w/TMS): δ11.93 (brs, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 6.93 (s, 1H),6.83 (d, J = 7.5 Hz,1H), 6.55 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 2H), 1.98-1.96 (m, 2H).

Claims

下記の式で示される化合物：

［式中、R₁は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、CH₂OR₂、または1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキルであり；
R₂は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、C(O)R₇、炭素環式アリール、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子1〜3個を有する複素環式アリールであり；
R₃は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH₂OR₂、CH₂N(R₂)₂、CH₂CN、C(O)R₂、C(O)OR₆、SO₃R₆、SO₂N(R₂)₂、CH₂SR₂、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N₃、NO₂、N(R₂)₂、OR₂、SR₂から成る群から独立に選択され；
pは、0、1、2または3の整数であり；
R₄およびR₅は、それらが結合している炭素原子と共に、炭素環または複素環を形成し、該複素環は環に5または6個の原子、ならびにN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子1〜3個を有し；
R₄およびR₅が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜7個のR₈基で置換されていてもよく；
R₆は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、炭素環式アリール、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子1〜3個を有する複素環式アリールであり；
R₇は、H、または1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R₈は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH₂OR₂、CH₂N(R₂)₂、CH₂CN、C(O)R₂、C(O)OR₆、SO₃R₆、SO₂N(R₂)₂、CH₂SR₂、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N₃、NO₂、N(R₂)₂、OR₂、SR₂から成る群から独立に選択されるか、またはR₈は、該炭素環または複素環の1個の炭素原子に二重結合したOまたはSである］。
式：

［式中、R₁はメチルまたはHであり、pは0または1である］
で示される請求項1に記載の化合物。
式：

で示される化合物から成る群から選択される請求項1に記載の化合物。
式：

［式中、qは0、1、2および3から選択される整数である］
で示される請求項1に記載の化合物。
式：

で示される請求項4に記載の化合物。
式：

で示される請求項5に記載の化合物。
式：

で示される請求項6に記載の化合物。
式：

で示される請求項4に記載の化合物。
式：

で示される請求項8に記載の化合物。
式：

で示される請求項8に記載の化合物。
実質的に純粋な右旋性鏡像異性体である請求項10に記載の化合物。
実質的に純粋な左旋性鏡像異性体である請求項10に記載の化合物。
式：

で示される請求項4に記載の化合物。
下記の式で示される化合物：

［式中、
R₁は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、CH₂OR₂、または1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキルであり；
R₂は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、C(O)R₇、炭素環式アリール、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子1〜3個を有する複素環式アリールであり；
R₃は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH₂OR₂、CH₂N(R₂)₂、CH₂CN、C(O)R₂、C(O)OR₆、SO₃R₆、SO₂N(R₂)₂、CH₂SR₂、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N₃、NO₂、N(R₂)₂、OR₂、SR₂から成る群から独立に選択され；
pは、0、1、2または3の整数であり；
R₄およびR₅は、それらが結合している炭素原子と共に、炭素環または複素環を形成し、該複素環は環に5または6個の原子、ならびにN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子1〜3個を有し；
R₄およびR₅が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜7個のR₈基で置換されていてもよく；
R₆は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、炭素環式アリール、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子1〜3個を有する複素環式アリールであり；
R₇は、1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R₈は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH₂OR₂、CH₂N(R₂)₂、CH₂CN、C(O)R₂、C(O)OR₆、SO₃R₆、SO₂N(R₂)₂、CH₂SR₂、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N₃、NO₂、N(R₂)₂、OR₂、SR₂から成る群から独立に選択されるか、またはR₈は、該炭素環または複素環の1個の炭素原子に二重結合したOまたはSである］。
式：

で示される化合物から成る群から選択される請求項14に記載の化合物。
請求項1に記載の化合物を処置有効量で含有する医薬組成物を哺乳動物に投与することを含んで成る、慢性痛、内臓痛、神経障害性の痛み、角膜痛、緑内障、高眼圧、虚血性神経障害、神経変性疾患、下痢、鼻閉、筋痙縮、尿分泌増加、禁断症候群、神経変性疾患、視神経症、脊髄虚血、卒中、記憶および認知欠損、注意欠陥障害、精神病、躁病、不安、うつ病、高血圧、うっ血性心不全、心虚血、関節炎、脊椎炎、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、自己免疫疾患、紅斑性狼瘡、慢性胃腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群（IBS）、機能性消化不良、潰瘍性大腸炎、またはそれらの組合せを処置する方法。
医薬組成物を哺乳動物に投与して痛みを処置する請求項16に記載の方法。
医薬組成物を哺乳動物に投与して神経障害性の痛みを処置する請求項17に記載の方法。
医薬組成物を哺乳動物に投与して内臓痛を処置する請求項18に記載の方法。
医薬組成物を経口投与する請求項16に記載の方法。