JP2008514603A - α2アドレナリン作動剤としての4−(ヘテロアリール−メチルおよび置換ヘテロアリール−メチル)−イミダゾール−2−チオン - Google Patents
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Abstract
[式中、記号は明細書中に定義する通りである]
で示される化合物は、α2アドレナリン受容体作動剤である。いくつかの本発明化合物は、α2Aアドレナリン受容体よりもα2Bおよび/またはα2Cアドレナリン受容体に特異的または選択的である。さらに、いくつかの本発明化合物は、心臓血管および/または鎮静作用を有さないかまたは最小限に有するにすぎない。式1で示される化合物は、α2アドレナリン受容体作動剤による処置に応答する疾患の処置および/または症状の緩和のために、ヒトを含む哺乳動物の処置剤として有用である。顕著な心臓血管および/または鎮静作用を有さない式1で示される化合物は、副作用は最小限に止めて痛みおよび他の病態を処置するのに有用である。
Description
PCT公開WO02/36162(2002年5月10日公開)には、シクロアルケニル−メチル−イミダゾールおよび縮合環−メチル−イミダゾールが記載されている。
米国特許第6124330号および第6486187号には、角化疾患、例えば乾癬に対して活性なイミダゾール誘導体が記載されている。
m、nおよびqは、0、1、2、3および4から選択される整数であり、但し、m、nおよびqの合計は、1、2、3または4であるものとし;
W、XおよびYは、炭素を表すか、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子を表し、但し、該W、XおよびY基の少なくとも1つがヘテロ原子を表すものとし;
破線は、結合の存在、または結合の不存在を表し、但し、環に3つ以下の破線が存在するものとし、さらに、結合を表す破線が酸素または硫黄ヘテロ原子に結合していないものとし;
R1は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、(CH2)sCN、(CH2)s-OR2、(CH2)s-NR4R5であり;
sは、1、2および3から選択される整数であり;
R2は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、C(O)R8、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールであり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、F、Cl、Br、I、N3、NO2、(CH2)t-OR2、(CH2)t-NR5R6、(CH2)t-CN、C(O)R4、C(O)OR4、(CH2)t-SO2R4、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールから成る群から独立に選択され;
tは、0、1、2および3から選択される整数であり;
R4およびR5は、独立して、Hまたは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R6は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、炭素環式アリール、またはN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールであり;
R7およびR8が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜7個のR9基によって任意に置換されていてもよく;
R9は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH2OR2、CH2N(R2)2、CH2CN、C(O)R2、C(O)OR6、SO3R6、SO2N(R2)2、CH2SR2、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N3、NO2、N(R2)2、OR2、SR2から成る群から独立に選択されるか、またはR8は、該炭素環または複素環の1個の炭素原子に二重結合したOまたはSであり、但し、環:
で示される環は5もしくは6員環であるか、またはR7およびR8が形成するもう1つの5もしくは6員環に縮合した5もしくは6員環である。C(R1)2部分に結合する5または6員環は、1個または2個のヘテロ原子を有する。この環のヘテロ原子が窒素である場合、C(R1)2部分は該窒素原子または該環の炭素原子に結合しうる。式1Aで示される環は好ましくは完全にまたは部分的に不飽和である。
AはHまたはメチルであり、
Bは、0、1または2個の置換基を有する単環または二環式ヘテロアリールであり、
ここで置換基は独立してCl、Br、Fまたはメチルである。]
で示される化合物である。
他の一態様において、Bは1個の置換基を有するピリジニルである。
反応式A〜Cは、4-(ヘテロシクリル)-イミダゾール-2-チオンを得る一般法を示す。
本発明のイミダゾール−2−チオン化合物はα2アドレナリン受容体作動剤である。α2受容体における本発明化合物の活性は、Receptor Selection and Amplification Technology(RSAT)アッセイと称するアッセイにおいて示され、該アッセイは、Messier他(1995)、Pharmacol. Toxicol. 76:308〜311頁(参考として本明細書中に組み込まれる)に記載されており、以下にも説明する。このアッセイに関しては、Conklin他(1993)、Nature、363:274〜6(参考として本明細書中に組み込まれる)にも記載されている。
RSATアッセイでは、コンフルエント細胞の混合集団における受容体含有細胞の選択的な増殖をもたらす、接触阻害の受容体仲介による低下が測定される。細胞数の増大が、96ウエル形式でその活性を容易に測定することができるβ−ガラクトシダーゼなどの適切なトランスフェクションされたマーカー遺伝子を用いて評価される。Gタンパク質Gqを活性化する受容体により、この応答が誘発される。α2受容体は、通常Giと共役するが、Gq/i5と呼ばれるGi受容体認識ドメインを有するハイブリッド型Gqタンパク質と同時に発現したときにRSAT応答を活性化する。
黄斑/網膜変性
非滲出性加齢黄斑変性症(ARMD)、滲出性加齢黄斑変性症(ARMD)、脈絡膜新血管形成、糖尿病性網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、近視性網膜変性、
急性多発性斑状網膜色素上皮症、ベーチェット病、Birdshot Retinochoroidopathy、感染症(梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症)、中間部ブドウ膜炎(扁平部炎)、多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群(MEWDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、原田症候群、Punctate Inner Choroidopathy、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、急性網膜色素上皮炎、Acute Macular Neuroretinopathy、
糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧眼底変化、虚血性眼症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞症、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患(CAD)、Frosted Branch Angiitis、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条、家族性滲出性硝子体網膜症、イールズ病、
交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー、PDT、光凝固、術中の血流低下、放射線網膜症、骨髄移植網膜症、
増殖性疾患
増殖性硝子網膜症および網膜上膜、
眼ヒストプラズマ症、眼トキソカリア症、推定眼ヒストプラズマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラズマ症、HIV感染に関連する網膜疾患、HIV感染に関連する脈絡膜疾患、HIV感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性神経網膜炎、蝿蛆症、
網膜色素変性症、網膜ジストロフィーを伴う全身性疾患、先天性固定夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、X連鎖網膜分離症、Sorsby眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑症、Bietti's Crystalline Dystrophy、弾性線維性仮性黄色腫、
網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂傷
腫瘍
腫瘍に関連する網膜疾患、RPEの先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、眼内リンパ腫。
本明細書に開示した化合物、方法および組成物に加えて、以下に開示する態様が特に意図される。
m、nおよびqは、0、1、2、3および4から選択される整数であり、但し、m、nおよびqの合計は、1、2、3または4であるものとし;
W、XおよびYは、炭素を表すか、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子を表し、但し、該W、XおよびY基の少なくとも1つがヘテロ原子を表すものとし;
破線は、結合の存在、または結合の不存在を表し、但し、環に3つ以下の破線が存在するものとし、さらに、結合を表す破線が酸素または硫黄ヘテロ原子に結合していないものとし;
R1は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、(CH2)sCN、(CH2)s-OR2、(CH2)s-NR4R5であり;
sは、1、2および3から選択される整数であり;
R2は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、C(O)R8、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールであり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、F、Cl、Br、I、N3、NO2、(CH2)t-OR2、(CH2)t-NR5R6、(CH2)t-CN、C(O)R4、C(O)OR4、(CH2)t-SO2R4、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールから成る群から独立に選択され;
tは、0、1、2および3から選択される整数であり;
R4およびR5は、独立して、Hまたは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R6は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、炭素環式アリール、またはN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールであり;
R7およびR8が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜7個のR9基によって任意に置換されていてもよく;
R9は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH2OR2、CH2N(R2)2、CH2CN、C(O)R2、C(O)OR6、SO3R6、SO2N(R2)2、CH2SR2、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N3、NO2、N(R2)2、OR2、SR2から成る群から独立に選択されるか、またはR8は、該炭素環または複素環の1個の炭素原子に二重結合したOまたはSであり、但し、環:
R1は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、(CH2)sCN、(CH2)s-OR2、(CH2)s-NR4R5であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、F、Cl、Br、I、N3、NO2、(CH2)t-OR2、(CH2)t-NR5R6、(CH2)t-CN、C(O)R4、C(O)OR4、(CH2)t-SO2R4、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールから成る群から独立に選択され;
R9は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH2OR2、CH2N(R2)2、CH2CN、C(O)R2、C(O)OR6、SO3R6、SO2N(R2)2、CH2SR2、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N3、NO2、N(R2)2、OR2およびSR2から成る群から独立に選択され;
wは、0、1、2、3または4であり;
pは、0、1または2である]。
他の態様において、両方のR1基がHである。
R1は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、(CH2)sCN、(CH2)s-OR2、(CH2)s-NR4R5であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、F、Cl、Br、I、N3、NO2、(CH2)t-OR2、(CH2)t-NR5R6、(CH2)t-CN、C(O)R4、C(O)OR4、(CH2)t-SO2R4、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールから成る群から独立に選択され;
R9は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH2OR2、CH2N(R2)2、CH2CN、C(O)R2、C(O)OR6、SO3R6、SO2N(R2)2、CH2SR2、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N3、NO2、N(R2)2、OR2およびSR2から成る群から独立に選択され;
wは、0、1、2、3または4であり;
pは、0、1または2である]。
他の一態様において、両方のR1基がHである。
R1は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、(CH2)sCN、(CH2)s-OR2、(CH2)s-NR4R5であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、F、Cl、Br、I、N3、NO2、(CH2)t-OR2、(CH2)t-NR5R6、(CH2)t-CN、C(O)R4、C(O)OR4、(CH2)t-SO2R4、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールから成る群から独立に選択され;
R9は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH2OR2、CH2N(R2)2、CH2CN、C(O)R2、C(O)OR6、SO3R6、SO2N(R2)2、CH2SR2、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N3、NO2、N(R2)2、OR2およびSR2から成る群から独立に選択され;
wは、0、1、2、3または4であり;
pは、0、1または2である]。
他の一態様において、両方のR1基がHである。
R1は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、(CH2)sCN、(CH2)s-OR2、(CH2)s-NR4R5であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、F、Cl、Br、I、N3、NO2、(CH2)t-OR2、(CH2)t-NR5R6、(CH2)t-CN、C(O)R4、C(O)OR4、(CH2)t-SO2R4、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールから成る群から独立に選択され;
pは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である]。
他の一態様において、両方のR1基がHである。
R1は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、(CH2)sCN、(CH2)s-OR2、(CH2)s-NR4R5であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、F、Cl、Br、I、N3、NO2、(CH2)t-OR2、(CH2)t-NR5R6、(CH2)t-CN、C(O)R4、C(O)OR4、(CH2)t-SO2R4、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールから成る群から独立に選択され;
pは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である]。
他の一態様において、両方のR1基がHである。
R1は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、(CH2)sCN、(CH2)s-OR2、(CH2)s-NR4R5であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、F、Cl、Br、I、N3、NO2、(CH2)t-OR2、(CH2)t-NR5R6、(CH2)t-CN、C(O)R4、C(O)OR4、(CH2)t-SO2R4、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールから成る群から独立に選択され;
R9は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH2OR2、CH2N(R2)2、CH2CN、C(O)R2、C(O)OR6、SO3R6、SO2N(R2)2、CH2SR2、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N3、NO2、N(R2)2、OR2およびSR2から成る群から独立に選択され;
pは、0、1、2、3、4および5から選択される整数であり;
wは、1、2、3または4である]。
他の一態様において、両方のR1基がHである。
R1は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、(CH2)sCN、(CH2)s-OR2、(CH2)s-NR4R5であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、F、Cl、Br、I、N3、NO2、(CH2)t-OR2、(CH2)t-NR5R6、(CH2)t-CN、C(O)R4、C(O)OR4、(CH2)t-SO2R4、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールから成る群から独立に選択され;
R9は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH2OR2、CH2N(R2)2、CH2CN、C(O)R2、C(O)OR6、SO3R6、SO2N(R2)2、CH2SR2、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N3、NO2、N(R2)2、OR2およびSR2から成る群から独立に選択され;
pは、0、1、2、3、4および5から選択される整数であり;
wは、1、2、3または4である]。
他の一態様において、一方のR1基がHであり、他方のR1基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである。
R1は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、(CH2)sCN、(CH2)s-OR2、(CH2)s-NR4R5であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、F、Cl、Br、I、N3、NO2、(CH2)t-OR2、(CH2)t-NR5R6、(CH2)t-CN、C(O)R4、C(O)OR4、(CH2)t-SO2R4、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールから成る群から独立に選択され;
R9は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH2OR2、CH2N(R2)2、CH2CN、C(O)R2、C(O)OR6、SO3R6、SO2N(R2)2、CH2SR2、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N3、NO2、N(R2)2、OR2およびSR2から成る群から独立に選択され;
wは、1、2、3または4であり;
pは、0、1または2である]。
他の一態様において、一方のR1基がHであり、他方のR1基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである。
R1は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、(CH2)sCN、(CH2)s-OR2、(CH2)s-NR4R5であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、F、Cl、Br、I、N3、NO2、(CH2)t-OR2、(CH2)t-NR5R6、(CH2)t-CN、C(O)R4、C(O)OR4、(CH2)t-SO2R4、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールから成る群から独立に選択され;
R9は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH2OR2、CH2N(R2)2、CH2CN、C(O)R2、C(O)OR6、SO3R6、SO2N(R2)2、CH2SR2、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N3、NO2、N(R2)2、OR2およびSR2から成る群から独立に選択され;
wは、1、2、3または4であり;
pは、0、1または2である]。
他の一態様において、一方のR1基がHであり、他方のR1基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである。
他の一態様は、請求項1に記載の化合物を処置有効用量で含有する医薬組成物を投与することによって、α2Bまたはα2Cアドレナリン受容体の活性化を必要とする哺乳動物において該活性化を行う方法である。
他の一態様は、該医薬組成物を哺乳動物に投与して慢性痛を緩和する方法である。
他の一態様は、該医薬組成物を哺乳動物に投与して異痛を緩和する方法である。
他の一態様は、該医薬組成物を経口投与する方法である。
他の一態様は、該医薬組成物を腹腔内投与する方法である。
他の一態様は、前記組成物を哺乳動物に投与して神経障害または神経変性疾患を処置する方法である。
他の一態様は、前記組成物を哺乳動物に投与して筋痙縮を処置する方法である。
鎮静活性
鎮静を試験するために、6匹のオスSprague-Dawleyラットに、3mg/kgまでの試験化合物を生理的食塩水またはDMSOのビヒクルで腹腔内注射(i.p.)によって与える。鎮静は、薬物投与の30分後に、下記のように運動能力をモニターすることによって評価する。
心血管系に対する化合物の作用を試験するために、通例6匹のカニクイザルに対して、500μg/kgの試験化合物を静脈内注射(i.v.)により与える。あるいは3mg/kgを経口胃管投与する。動物の血圧および心拍数に対する化合物の作用を、薬物投与の30分後から6時間後までいくつかの時間間隔で測定する。薬物投与の30分前に得られたベースライン測定値からのピーク変化を、サルにおける使用のための改造された血圧計パッドを使用して記録する。
この試験の結果は、本発明化合物が心血管系に対する検出可能な作用を全くもたらさないか、または殆どもたらさないと期待されることを示す。
急性痛に対する感受性を測定するためのモデルでは、典型的には、熱刺激を急性的に加える。そのような刺激は、影響を受けた領域をその刺激から離すプログラムされた逃避メカニズムを引き起こす。適切な刺激は、高い閾値の熱受容体およびC線維後根神経節ニューロン(痛みシグナルを脊髄に伝達する)の活性化を伴うと考えられる。
慢性痛(特に末梢神経障害)のモデル(KimおよびChung, 1992, Pain 150, pp 355-363に従うChungモデル)では、実験動物の片側のL5(および必要な場合にはL6)脊髄神経を手術により結紮する。手術から回復したラットは体重が増え、正常なラットと類似する全体的活動レベルを示す。しかし、これらのラットは、後肢がわずかに外反し、足指が束ねられているという脚の異常を発症する。より重要なことには、手術による影響を受けた側の後肢は、手術後約1週間以内に、低い閾値の機械的刺激(例えばヒトにおいてはかすかな接触感覚を生じさせる刺激)からの痛みに対して感じやすくなっているようである。正常な場合には痛みにならない接触に対するこの感受性は「触覚異痛」と呼ばれており、少なくとも2ヶ月間にわたって続く。応答には、影響を受けた後肢を上げて刺激から逃避すること、脚をなめること、および脚を空中に長く保持することが含まれる。これらの応答はどれも、通常、コントロール群では認められない。
いずれのモデルにおいても、化合物をdH2O中に配合し、腹腔内(IP)投与の場合は1ml/kg体重の体積で投与する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/TMS): δ12.2 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.93 (brs, 1H), 6.49-6.48 (m, 1H).
方法Aにおいて7-メチル-1H-インドール(Aldrichから商業的に入手可能)を使用して、4-(7-メチル-インドル-1-イルメチル)- 1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン(化合物2)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/TMS): δ7.38-7.33 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 2H), 6.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
方法Aにおいて7-フルオロ-1H-インドール(Aldrichから商業的に入手可能)を使用して、4-(7-フルオロ-インドル-1-イルメチル)- 1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン(化合物3)を得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.01-6.83 (series of m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.53 (t, J = 3.3, 1H), 5.35 (s, 2H).
方法Aにおいて7-クロロ-1H-インドール(Aldrichから商業的に入手可能)を使用して、4-(7-クロロ-インドル-1-イルメチル)- 1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン(化合物4)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/TMS): δ12.2 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.50 (s, 2H).
方法Aにおいて7-ブロモ-1H-インドール(Aldrichから商業的に入手可能)を使用して、4-(7-ブロモ-インドル-1-イルメチル)- 1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン(化合物5)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/TMS): δ12.1 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8, 1H), 7.53 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.56 (s, 2H).
6,7-ジクロロ-1H-インドール(中間体B2)を、Bartoli反応(Bartoli, G.ら、Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129)によって合成した。無水THF(55mL)中の6,7-ジクロロニトロベンゼン(7.2mmol)を、ビニルマグネシウムブロミド(23mmol、THF中の1M溶液)で-45℃において処理した。45分後、溶液を飽和NH4Clで急冷し、室温に温めた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。生成物をクロマトグラフィー(10%EtOAc:ヘキサンで溶離)によって精製して、6,7-ジクロロ-1H-インドール(中間体B2)52%を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/TMS) δ12.2 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60-6.59 (m, 2H), 5.52 (s, 2H).
方法Bにおいて2-クロロ-3-ニトロ-ピリジン(Aldrichから商業的に入手可能)を使用して、7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンを得た。方法Aにおいて7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンを使用して、4-(7-クロロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン(化合物7)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/TMS) δ12.2 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.67-6.66 (m, 2H), 5.44 (s, 2H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/TMS) δ12.2 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/TMS) δ11.9 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.95 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/TMS): δ12.0 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.91 (s, 2H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.0 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.88-2.76 (m, 4H), 1.89-1.86 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11.9 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78-7.64 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 5.0 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ7.61 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.22 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 9.0, 3H).
Claims (20)
- 下記の式で示される化合物:
m、nおよびqは、0、1、2、3および4から選択される整数であり、但し、m、nおよびqの合計は、1、2、3または4であるものとし;
W、XおよびYは、炭素を表すか、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子を表し、但し、該W、XおよびY基の少なくとも1つがヘテロ原子を表すものとし;
破線は、結合の存在、または結合の不存在を表し、但し、環に3つ以下の破線が存在するものとし、さらに、結合を表す破線が酸素または硫黄ヘテロ原子に結合していないものとし;
R1は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、(CH2)sCN、(CH2)s-OR2、(CH2)s-NR4R5であり;
sは、1、2および3から選択される整数であり;
R2は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、C(O)R8、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールであり;
pは、0、1、2、3、4および5から選択される整数であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、F、Cl、Br、I、N3、NO2、(CH2)t-OR2、(CH2)t-NR5R6、(CH2)t-CN、C(O)R4、C(O)OR4、(CH2)t-SO2R4、炭素環式アリール、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールから成る群から独立に選択され;
tは、0、1、2および3から選択される整数であり;
R4およびR5は、独立して、Hまたは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R6は、独立して、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、炭素環式アリール、またはN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環式アリールであり;
任意に、R7およびR8は、それらが結合している原子と共に、炭素環または複素環を形成してもよく、該複素環は環に5または6個の原子、およびN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し;
R7およびR8が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜7個のR9基によって任意に置換されていてもよく;
R9は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル、CH2OR2、CH2N(R2)2、CH2CN、C(O)R2、C(O)OR6、SO3R6、SO2N(R2)2、CH2SR2、F、Cl、Br、I、1〜4個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、CN、N3、NO2、N(R2)2、OR2、SR2から成る群から独立に選択されるか、またはR8は、該炭素環または複素環の1個の炭素原子に二重結合したOまたはSであり、但し、環:
- R9がF、Cl、Brおよびメチルから成る群から選択され、wが1または2である請求項7に記載の化合物。
- 一方のR1基がHであり、他方のR1基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである請求項7に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を処置有効量で含有する医薬組成物を哺乳動物に投与することを含んで成る、慢性痛、内臓痛、神経障害性の痛み、角膜痛、緑内障、高眼圧、虚血性神経障害、神経変性疾患、下痢、鼻閉、筋痙縮、尿分泌増加、禁断症候群、神経変性疾患、視神経症、脊髄虚血、卒中、記憶および認知欠損、注意欠陥障害、精神病、躁病、不安、うつ病、高血圧、うっ血性心不全、心虚血、関節炎、脊椎炎、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、自己免疫疾患、紅斑性狼瘡、慢性胃腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群(IBS)、機能性消化不良、潰瘍性大腸炎、またはそれらの組合せを処置する方法。
- 医薬組成物を哺乳動物に投与して痛みを処置する請求項15に記載の方法。
- 医薬組成物を哺乳動物に投与して神経障害性の痛みを処置する請求項17に記載の方法。
- 医薬組成物を哺乳動物に投与して内臓痛を処置する請求項18に記載の方法。
- 医薬組成物を経口投与する請求項16に記載の方法。
- Bが置換基を1つ有するインドリルである請求項16に記載の化合物。
- Bが置換基を1つ有するピリジニルである請求項16に記載の化合物。
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