ES2355584T3 - Agonista de a-2 1-(2,3-dimetil-fenil)-etil-1,3-dihidro-imidazol-imidazol-2-tiona no sedante. - Google Patents

Abstract

Un agonista selectivo de α-2A/α-1A, representado por la fórmula: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o una mezcla racémica de este, para su uso en un método para tratar la hipersensibilidad sensorial, enfermedades gastrointestinales, condiciones dermatológicas, trastornos cardiovasculares, taquicardias, trastornos de vasoconstricción periférica, ataques de pánico, trastornos metabólicos, trastornos de contracción muscular, trastornos de conducta, disfunción sexual, dolor crónico, condiciones neurológicas, condiciones oculares, trastorno por déficit de atención, congestión nasal, diarrea, trastornos urinarios, falla cardíaca congestiva, psicosis, síntomas asociados con la anestesia o para su uso en un método para mejorar la memoria y los procesos cognitivos.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona en general con la medicina molecular y, más particularmente, con los agonistas 5 adrenérgicos α-2 que son altamente selectivos para el receptor adrenérgico α-2A en comparación con el receptor adrenérgico α-1A.

INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES

Una variedad de condiciones se pueden mencionar, al menos en parte, por el sistema nervioso simpático incluyendo una variedad de condiciones asociadas con el estrés. Condiciones potenciadas por el sistema simpático 10 incluyen, sin limitarse a, la hipersensibilidad sensorial tal como hipersensibilidad sensorial asociada con fibromialgia o dolor de cabeza tal como migraña; enfermedades gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable y dispepsia; condiciones dermatológicas tales como psoriasis; trastornos cardiovasculares; taquicardias; trastornos de vasoconstricción periférica incluyendo Síndrome de Raynaud y escleroderma; ataque de pánico; trastornos metabólicos tales como diabetes del tipo II, resistencia a la insulina y obesidad; trastornos de contracción muscular incluyendo 15 trastornos de contracción del músculo esquelético, trastornos de contracción del músculo liso, espasticidad, y trastornos de contracción muscular asociados con dolor de cabeza del tipo tensión; trastornos de conducta tales como, pero no limitados a, comer en exceso y dependencia a las drogas; y la disfunción sexual.

Aunque los agonistas adrenérgicos α-2, han demostrado ser prometedores en el tratamiento de síntomas de condiciones potenciadas por el sistema simpático, el uso de estos agonistas adrenérgicos α-2 puede ser insatisfactorio 20 debido a los efectos sedantes concomitantes. Este mismo problema limita el tratamiento efectivo de los agonistas adrenérgicos α-2 de otras condiciones incluyendo condiciones neurológicas, condiciones oculares y dolor crónico. Por lo tanto, existe una necesidad de efectivos agonistas adrenérgicos α-2 no-sedantes, novedosos para su uso como terapéuticos. La presente invención cumple esta necesidad y también ofrece las ventajas relacionadas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN 25

La presente invención proporciona un agonista selectivo de α-2A/α-1A representado por la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla racémica de este, para utilizar en un método para tratar la hipersensibilidad sensorial, enfermedades gastrointestinales, condiciones dermatológicas, trastornos cardiovasculares, taquicardias, trastornos de vasoconstricción periférica, ataques de pánico, trastornos metabólicos, 30 trastornos de contracción muscular, trastornos de conducta, disfunción sexual, dolor crónico, condiciones neurológicas, condiciones oculares, trastorno por déficit de atención, congestión nasal, diarrea, trastornos urinarios, falla cardíaca congestiva, psicosis, síntomas asociados con la anestesia o para su uso en un método para mejorar la memoria y los procesos cognitivos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS 35

La Figura 1 muestra el Compuesto 1 ((+)-(S)-4-[1-(2,3-dimetil-fenil)-etil]-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona) a partir del (+)-(S)-4-[1-(2,3-dimetil-fenil)-etil]-1H-imidazol.

La Figura 2 muestra que el Compuesto 1, es superior a la brimonidina en su capacidad para aliviar la hipersensibilidad táctil inducida por la sulprostona en la ausencia de sedación. La anti-hipersensibilidad y los efectos sedantes dosis-respuesta de cuatro agonistas de α-2 fueron comparados en modelos de hipersensibilidad táctil inducida 40 por la sulprostona y la actividad locomotriz. Panel superior izquierdo: Brimonidina I.P. Panel superior derecho: Dexmeditomidina I.P. Panel inferior izquierdo: Compuesto Oral 1. Panel inferior derecho: Compuesto 2 I.P. La puntuación de la sensibilidad media total y el error estándar de la media fueron calculados (ver la línea sólida y los símbolos sólidos, el eje de la izquierda). La actividad locomotriz en relación con los animales tratados con vehículos se

expresó como un porcentaje, y el porcentaje de sedación se calculó como 100% menos el porcentaje de actividad locomotriz (ver línea de rayas y símbolos abiertos, el eje derecho).

DESCRICPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los receptores adrenérgicos median las respuestas fisiológicas a las catecolaminas, norepinefrina y epinefrina, y son miembros de la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G que tienen siete dominios 5 transmembrana. Estos receptores, que se dividen farmacológicamente en tipos de receptores adrenérgicos α-1, α-2 y β, se involucran en diversas funciones fisiológicas incluyendo funciones de los sistemas cardiovascular y nervioso central. Los receptores adrenérgicos α median las funciones de excitación e inhibición: los receptores adrenérgicos α-1, son por lo general receptores post-sinápticos de excitación que generalmente median las respuestas en el órgano efector, mientras que los receptores adrenérgicos α-2 se localizan post-sinápticamente así como pre-sinápticamente, donde 10 inhiben la liberación de neurotransmisores. Los agonistas de los receptores adrenérgicos α-2 actualmente se utilizan clínicamente en el tratamiento de la hipertensión, glaucoma, espasticidad, y trastorno por déficit de atención, en la supresión de abstinencia a los opiáceos, como coadyuvantes a la anestesia general y en el tratamiento del dolor por cáncer.

Los receptores adrenérgicos α-2 actualmente están clasificados en tres subtipos basándose en su 15 caracterización farmacológica y molecular: α=2A/D (α-2A en humano y α-2D en rata); α-2B; y α-2C (Bylund et al., Pharmacol. Rev. 46:121-136 (1994); y Hein and Kobilka, Neuropharmacol. 34:357-366 (1995)). Los subtipos α-2A y α-2B pueden regular la contracción arterial en algunos lechos vasculares, y los subtipos α-2A y α-2C median la inhibición de retroalimentación de la liberación de la norepinefrina de las terminaciones nerviosas simpáticas. El subtipo α-2A también media muchos de los efectos centrales de los agonistas adrenérgicos α-2 (Calzada and Artinano, Pharmacol. 20 Res. 44: 195-208 (2001); Hein et al., Ann. NY Acad. Science 881:265-271 (1999); and Ruffolo (Ed.), α-Adrenoreceptors: Molecular Biology. Biochemistry and Pharmacology S. Karger Publisher’s Inc. Farmington, CT (1991)).

Como se revela en este documento, varios agonistas α-2 fueron ensayados para la selectividad funcional de α-2A/α-1A utilizando estudios in vitro basados en células. El Ejemplo I revela la preparación de los agonistas adrenérgicos α-2 ((+)-(S)-4-[1-(2,3-dimetil-fenil)-etil]- 1,3-dihidro-imidazol-2-tiona) a partir de (+)-(S)-4-[1-(2,3-dimetil-Fenil)-etil]-1H-25 imidazol (ver, también, la Figura 1). Como se muestra en la Tabla 1, estos agonistas adrenérgicos α-2, indican que el Compuesto 1, fue altamente selectivo para α-2A/α-1A, como se demuestra por el nivel no detectable de la actividad α-1A observado para este compuesto en un ensayo funcional basado en las células (ver, también, el Ejemplo II). Por el contrario, la dexmeditomidina fue menos selectiva para α-2A/α-1A que lo que fue la brimonidina (ver Tabla 1). Estos resultados indican que el Compuesto 1, es altamente selectivo para la activación del receptor α-2A en comparación con 30 el receptor α-1A.

Tabla 1 Eficacia relativa α-1A y relaciones de potencia α-1A/ α-2A de varios agonistas de α-2

Compuesto

Ef. rel.* α-1A relación de potencia α-1A/ α-2A

Brimonidina

0.2 744

Dexmeditomidina

0.5 539

Compuesto 1

NA ---

Compuesto 2

0.8 980

*Eficacia relativa con el agonista referencia completo, fenilefrina. NA = no activo

Como además se revela en este documento en el Ejemplo II, la selectividad funcional de α-2A/ α-1A mostrada en los ensayos in vitro basados en las células se correlacionan inversamente con la actividad sedante in vivo a la dosis terapéutica. Como se revela en la Figura 2, el agonista α-2 que fue más altamente selectivo para la función α-2A/α-1A in 35 vitro también mostró la mayor separación entre la dosis terapéutica que alivia la sensibilidad táctil inducida por la sulprostona y la dosis da lugar a una sedación significante. En particular, el Compuesto 1, administrado por vía oral a una dosis de 1 µg/kg, produjo un 50% de reducción en la sensibilización (línea sólida, eje de la izquierda), con menos del 30% de sedación (rombo abierto, eje derecho) a dosis de 100-veces e incluso de 1000-veces mayores de 1 µg/kg. La dosis terapéuticamente efectiva (ver Figura 2, panel inferior izquierdo). Esta separación entre la dosis 40 terapéuticamente efectiva y sedante fue mayor de aquella observada por cualquier otro agonista de α-2 ensayado. Estos resultados indican que la selectividad de los receptores adrenérgicos α-2A/α-1A de los agonistas de α-2 definidos utilizando ensayos in vitro, funcionales basados en las células se correlaciona inversamente con la actividad sedante a dosis terapéuticas in vivo después de la dosificación sistémica u otra dosificación periférica. Estos resultados además

indican que los agonistas de α-2 particularmente útiles, con amplia separación entre la dosis terapéuticamente efectiva y sedante, son aquellos que muestran selectividad funcional de los receptores adrenérgicos α-2A/α-1A.

Basándose en estos descubrimientos, la presente invención proporciona un agonista selectivo de α-2A/α-1A representado por

5

(ESTRUCTURA 1.) o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla racémica de este, para su uso en un método para tratar la hipersensibilidad sensorial, enfermedades gastrointestinales, condiciones dermatológicas, trastornos cardiovasculares, taquicardias, trastornos de vasoconstricción periférica, ataques de pánico, trastornos metabólicos, trastornos de contracción muscular, trastornos de conducta, disfunción sexual, dolor crónico, condiciones neurológicas, condiciones oculares, trastorno por déficit de atención, congestión nasal, diarrea, trastornos 10 urinarios, falla cardíaca congestiva, psicosis, síntomas asociados con la anestesia o para su uso en un método para mejorar la memoria y los procesos cognitivos.

Un agonista selectivo de la invención puede tener, por ejemplo, una eficacia de α-1A menor que aquella de la brimonidina o una relación de potencia entre α-1A/α-2A mayor de aquella de la brimonidina. En una modalidad, un agonista selectivo de α-2A/α-1A de la invención incluye un compuesto representado por la FORMULA 1. 15

Un "agonista selectivo de α-2A/α-1A" de la invención se puede caracterizar, en parte, por (1) tener mayor del 25% de eficacia en relación con la brimonidina a uno o más receptores adrenérgicos α-2 incluyendo los receptores adrenérgicos α-2A y (2) otros que tienen una eficacia de α-1A menor que aquella de la brimonidina o una relación de potencia entre α-1A/α-2A mayor de aquella de la brimonidina. En modalidades particulares, un agonista selectivo de α-2A/α-1A de la invención tiene un relación EC50 α-1A/α-2A que es al menos dos-veces mayor de la relación EC50 α-1A/α-20 2A de la brimonidina, o una relación EC50 α-1A/α-2A que es al menos cinco-veces, diez-veces, veinte-veces, treinta-veces, cuarenta-veces, cincuenta-veces, sesenta-veces, setenta-veces, ochenta-veces, noventa-veces o 100-veces más de la relación EC50 α-1A/α-2A de la brimonidina. Se entiende que, además de la actividad agonista de α-2A, un agonista selectivo de α-2A/α-1A de la invención opcionalmente puede tener actividad agonista o antagonista de uno o más receptores adrenérgicos adicionales u otros receptores, siempre que el agonista selectivo cumpla los criterios 25 establecidos anteriormente en lo que respecta a la selectividad de α-2A/α-1A.

La eficacia, también conocida como actividad intrínseca, es una medida de activación del receptor máximo lograda por un agente. Con el fin de determinar la selectividad de α-2A/α-1A, la eficacia preferiblemente se determina utilizando cualquier ensayo funcional que no amplifique significantemente la respuesta del receptor. La eficacia se puede representar como una relación o porcentaje del efecto máximo del agente con el efecto máximo de un agonista 30 estándar para cada receptor subtipo. La Brimonidina (UK14304) generalmente se utiliza como el estándar agonista para los receptores α-2A, α-2B y α-2C y se utiliza como el estándar en este documento donde la eficacia relativa de un receptor α-2 se define. La fenilefrina es un agonista estándar aceptado para los receptores α-1A, α-1B y α-1D y se utiliza en este documento como el estándar donde la eficacia relativa de un receptor α-1 se define.

En la caracterización funcional de un agonista selectivo de α-2A/α-1A de la invención, la eficacia de α-1A o la 35 relación de potencias entre α-1A/α-2A, o ambas, se comparan con aquella de la brimonidina. Como se utiliza en este documento, el término "brimonidina" significa un compuesto que tiene la siguiente fórmula

o un derivado farmacéuticamente aceptable de esta. El término brimonidina abarca, sin limitarse a, 5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino) quinoxalina D-tartrato (1:1), Alphagan™ y UK14304. La Brimonidina, y los derivados 40

farmacéuticamente aceptable de esta se pueden comprar de fuentes comerciales o preparar por métodos rutinarios, por ejemplo, como se describe en U.S. Patent No. 6,323,204.

Cualquiera de una variedad de ensayos es útil para determinar la selectividad funcional de α-2A/α-1A. Como ejemplos no-limitantes, la potencia, actividad o EC50 en un receptor α-2A se pueden determinar mediante el análisis de la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa. Adicionalmente, la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa se 5 puede ensayar, sin limitación, en células PC12 estables que expresan un receptor α-2A tal como un receptor α-2A humano. Como otros ejemplos no-limitantes, potencia, actividad o EC50 en un receptor α-1A, se pueden determinar mediante el análisis de calcio intracelular. El calcio intracelular se puede ensayar, sin limitación, en células HEK293 estables que expresan un receptor α-1A tal como un receptor α-1A bovino.

Por lo tanto, se entiende que la selectividad funcional de α-2A/α-1A, se puede caracterizar utilizado cualquiera 10 de una variedad de ensayos funcionales de rutina, por ejemplo, ensayos basados en las células in vitro que miden la respuesta de un agente proximal a la activación del receptor. Los ensayos útiles incluyen, sin limitación, ensayos in vitro tales como ensayos AMP cíclicos o ensayos de incorporación GTPϒS para el análisis de función proximal para la activación del receptor α-2 (Shimizu et al., J. Neurochem. 16:1609-1619 (1969); Jasper et al., Biochem. Pharmacol. 55: 1035-1043 (1998); y ensayos de calcio intracelular tales como ensayos FLIPR y detección de pulsos de calcio por fluo-3 15 para el análisis de función proximal para la activación del receptor α-1 (Sullivan et al., Methods Mol. Biol. 114:125-133 (1999); Kao et al., J. Biol. Chem. 264:8179-8184 (1989)). Los ensayos de selectividad de α-2A basándose en la inhibición de acumulación de cAMP inducida por el forskolin en células PC12 estables que expresan un receptor α-2A, y el aumento en el calcio intracelular en las células HEK293 estables que expresan un receptor α-1A, se revelan en este documento en el Ejemplo II abajo. Ensayos útiles adicionales incluyen, sin limitación, ensayos inositol fosfato tales como 20 ensayos de proximidad de centelleo (Brandish et al., Anal. Biochem. 313:311-318 (2003); ensayos de β-arrestina para el secuestro de GPCR, tal como ensayos de transferencia de energía por resonancia de bioluminescencia (Bertrand et al., J. Receptor Signal Transduc. Res. 22:533-541 (2002)); y ensayos de microfisiometría cytosensor (Neve et al., J. Biol. Chem. 267:25748-25753 (1992)). Estos y otros ensayos para la función del receptor α-2 y α-1 proximal son habituales y bien conocidos en el oficio. 25

Como otro ejemplo no-limitante, un ensayo GTPS es un ensayo útil para determinar la selectividad funcional de α-2A/α-1A, los receptores adrenérgicos α-2 median la incorporación de la guanosina. 5’-O-(gamma-tio) trifosfato ([35S]GTPS) en las proteínas G en membranas aisladas vía intercambio catalizado del receptor de [35S]GTPS para GDP. Un ensayo basado en la incorporación de [35S]GTPS se puede llevar a cabo esencialmente como se describe en Jasper et al., supra, 1998. En resumen, las células confluentes tratadas con un agente que se prueba, se cosechan a 30 partir de placas de cultivo de tejidos en solución salina reguladora de fosfato antes de la centrifugación a 300 x g durante cinco minutos a 4°C. El pellet celular se vuelve a suspender en solución reguladora de lisis fría (Tris/HCl 5 mM, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM, PMSF 0.1 mM, pH 7.5) utilizando un Polytron Disrupter (ajuste #6, cinco segundos), y se centrifuga a 34,000 x g durante 15 minutos a 4°C antes de que se vuelva a suspender en solución reguladora de lisis fría y se centrifuga otra vez como se indica anteriormente. Después de la segunda etapa de lavado, alícuotas de la 35 preparación de membrana se colocan en solución reguladora de membrana (Tris/HCl 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 5mM, y PMSF 0.1 mM, pH 7.4) y se congelan a -70°C hasta que se utilicen en el ensayo de enlace.

La incorporación de GTPS se ensaya utilizando [35S]GTPS a una actividad específica de 1250 Ci/mmol. Las alícuotas de membrana congeladas se descongelan y se diluyen en solución reguladora de incubación (Tris/HCl 50 mM, MgCl2 5 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, propranolol 1 mM, GDP 2 mM, pH 7.4) y se incubaron con 40 radioligando a una concentración final de 0.3 nM a 25°C durante 60 minutos. Después de la incubación, las muestras se filtran a través de filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B, pre tratados con albúmina de suero de bovino 0.5%) en una cultivador de células de 96-pozos y se lavan rápidamente cuatro veces con cuatro mls de solución reguladora de lavado congelada (Tris/HCl 50 mM, MgCl2 5 mM, NaCl 100 mM, pH 7.5). Después de que se seque en estufa, los filtros se transfieren a viales de centelleo que contienen cinco mls de cóctel Beckman’s Ready Protein® para el recuento. La EC50 45 y efecto máximo (eficacia) luego se determinan para el receptor α-2A.

Se entiende que los ensayos útiles generalmente se llevan a cabo utilizando células que naturalmente expresan niveles significantes de solo un subtipo de receptores adrenérgicos α o utilizando células transfectadas que expresan niveles significantes de solo un subtipo de receptores adrenérgicos α recombinantes. Como un ejemplo no-limitante, los receptores adrenérgicos pueden ser un receptor humano u homólogo de este que tiene una farmacología 50 similar. Como se revela en este documento, la selectividad de α-2A/α-1A, preferiblemente se determina con ensayos proximales del receptor, i.e. aquellos en los cuales la respuesta del receptor es amplificada sólo mínimamente o sin amplificar o aquellos en los cuales una señal rápida se ensaya. En vista de lo anterior, alguien de habilidad en el oficio preferirá el uso de ensayos diferentes de ensayos Tecnología de Amplificación y Selección del Receptor (RSAT) y ensayos similares en los cuales el agonismo parcial y completo no están bien diferenciados. 55

Una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, estereoisómero o mezcla racémica del Compuesto 1, se puede preparar mediante métodos rutinarios. El agonista selectivo de α-2A/α-1A, mostrado mediante la Estructura 1, es simplemente un ejemplo de una variedad de sales, ésteres, amidas, etc. se de este compuesto, que se puede preparar fácilmente por alguien de habilidad en el oficio, de una manera similar a aquella revelada en este documento, utilizando métodos de síntesis química bien conocidos, incluyendo métodos similares a aquellos ejemplificados aquí (ver Ejemplo 60 I).

Alguien de habilidad en el oficio comprenderá que, además del esquema sintético mostrado en el Ejemplo I, una variedad de rutas se pueden utilizar para preparar, por ejemplo, el sistema de anillo del imidazol del Compuesto 1. Tales síntesis son bien conocidas en el oficio, como se describe, por ejemplo, en Grimmett, "Imidazole and Benzimidazol Synthesis," Ross Academic Press (1997). Adicionalmente, rutas alternativas para producir imidazol- 2-tionas a partir de imidazoles también pueden ser útiles en la preparación del agonista selectivo del Compuesto 1. Como 5 un ejemplo no-limitante, el sistema de anillo imidazol-2-tiona se puede preparar a partir de un anillo imidazol, mediante la protección selectiva del nitrógeno N1 por un grupo tritil, seguido por la desprotonación con una base fuerte tal como n-BuLi o LDA para formar el anión en C2. El anion, posteriormente se puede hacer reaccionar con azufre para proporcionar la deseada imidazol-2-tiona. Como otro ejemplo no-limitante, un anillo imidazol se puede hacer reaccionar con fenilcloroformato para producir la 2-imidazolona, la cual se puede convertir a la tiona, por ejemplo, utilizando el 10 reactivo de Lawesson. Estos y métodos similares son bien conocidos en el oficio para la preparación del Compuesto 1 y otros agonistas selectivos de α-2A/α-1A de la invención.

Un agonista selectivo de α-2A/α-1A proporcionado en este documento puede ser útil, por ejemplo, para la prevención o mejora de una condición potenciada por el sistema simpático sin sedación concomitante bajo la administración periférica. Cualquiera de una variedad de condiciones potenciadas por el sistema simpático se pueden 15 prevenir o aliviar sin sedación concomitante mediante un agonista selectivo de α-2A/α-1A de la invención, incluyendo, sin limitarse a, la hipersensibilidad sensorial tal como aquella asociada con fibromialgia o dolores de cabeza tales como migrañas; enfermedades gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable y dispepsia; condiciones dermatológicas tales como psoriasis; trastornos cardiovasculares; taquicardias; trastornos de vasoconstricción periférica incluyendo Síndrome de Raynaud y escleroderma; ataques de pánico; trastornos metabólicos tales como diabetes del 20 tipo II, resistencia a la insulina y obesidad; trastornos de contracción muscular incluyendo trastornos de contracción del músculo esquelético, trastornos de contracción del músculo liso, espasticidad, y trastornos de contracción muscular asociados con dolor de cabeza del tipo tensión; trastornos de conducta tales como, pero no se limita a, comer en exceso y dependencia a las drogas; y disfunción sexual.

Un agonista selectivo de α-2A/α-1A proporcionado en este documento también puede ser útil, por ejemplo, 25 para la prevención o mejora del dolor crónico sin sedación concomitante en la administración periférica. El dolor crónico es un término que significa dolores diferentes del dolor agudo e incluye, sin limitación, dolor neuropático, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor de cabeza, dolor muscular y dolor referido. Se entiende que el dolor crónico es relativamente de larga duración, por ejemplo, varios años y puede ser continuo o intermitente. El dolor crónico se distingue del dolor agudo, que es inmediato, generalmente de umbral alto, dolor provocado por una lesión tal como un corte, aplastamiento, 30 quemadura, o por la estimulación química tal como la que se experimenta bajo la exposición a la capsaicina, el ingrediente activo en el chile.

Cualquiera de una variedad de tipos de dolor crónico se puede prevenir o aliviar sin sedación concomitante por un agonista selectivo de α-2A/α-1A de la invención incluyendo, pero no se limita a, dolor neuropático tal como el dolor neuropático asociado con la neuropatía diabética o neuralgia post-herpética; dolor crónico asociado con el cáncer; dolor 35 post-operatorio; dolor alodínico tal como dolor fibromiálgico; dolor crónico asociado con el Síndrome del Dolor Regional Complejo (CRPS); dolor crónico visceral tal como aquel asociado con el síndrome del intestino irritable o dismenorrea; dolor de cabeza crónico tal como dolor del tipo migraña, dolor de cabeza no-vascular, dolor de cabeza de acúmulos o dolor de cabeza de tensión diaria; y dolor muscular crónico tal como, pero no limitado a, aquel asociado con un espasmo en la espalda. 40

Un agonista selectivo de α-2A/α-1A proporcionado en este documento adicionalmente puede ser útil, por ejemplo, para la prevención o mejora de una condición neurológica sin sedación concomitante en la administración periférica. Dicha condición neurológica puede ser, sin limitarse a, una condición neurológica aguda o crónica. Como ejemplos no-limitantes, condiciones neurológicas agudas que se pueden prevenir o aliviar sin sedación concomitante mediante un agonista selectivo de α-2A/α-1A de la invención incluyen accidente cerebro vascular; trauma de la cabeza y 45 médula espinal; y convulsión. Adicionalmente, las condiciones neurológicas crónicas que se pueden prevenir o aliviar sin sedación concomitante por un agonista selectivo de α-2A/ α-1A de la invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; esclerosis lateral amiotrópica y esclerosis múltiple; demencia asociada con el VIH y neuropatía; enfermedades oculares tales como glaucoma, neuropatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad; y 50 la esquizofrenia, la adicción, abstinencia y dependencia a las drogas, y la depresión y la ansiedad.

El término condición neurológica abarca todos los trastornos agudos y crónicos que afectan, al menos en parte, las neuronas. Por lo tanto, el término condición neurológica abarca, sin limitarse a, hipoxia-isquemia (accidente cerebro vascular); lesión de la cabeza y la médula espinal; epilepsia; trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo; enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica y 55 esclerosis múltiple; neuropatias ópticas tales como glaucoma, degeneración retinal inducida por la luz tal como degeneración del fotoreceptor, y degeneración macular; trastornos de degeneración del fotoreceptor tal como retinitis pigmentosa; demencia asociada con el VIH (complejo demencia síndrome de inmunodeficiencia adquirida) y neuropatía asociada con VIH; anomalias del cerebro metabólicas, mitocondriales e infecciosas tales como, pero no se limita a, encefalitis; síndromes de dolor neuropático tales como causalgia o neuropatías del dolor periférico; atrofia 60 olivopontocerebelosa; anomalias mitocondriales y otros trastornos bioquímicos, tales como síndrome de cMELAS, MERRF, enfermedad de Leber, encefalopatía de Wernicke, síndrome de Rett, homocisteinuria, hiperhomocisteinemia,

hiperprolinemia, hiperglicinemia no cetósica, aminoaciduria hidroxibutírica, deficiencia sulfito oxidasa, enfermedad de los sistemas combinados, encefalopatía por plomo; encefalopatía hepática, síndrome de Tourette; adicción a las drogas y dependencia a las drogas; abstinencia a las drogas tal como abstinencia del alcohol o los opiaceos; y síndromes de depresión o ansiedad (ver, por ejemplo, Lipton and Rosenberg, New Engl. J. Med. 330: 613 (1994)).

Un agonista selectivo de α-2A/α-1A proporcionado en este documento además puede ser útil, por ejemplo, 5 para la prevención o mejora de una condición ocular sin sedación concomitante en la administración periférica. Las condiciones oculares que se previenen o mejoran sin sedación concomitante por un agonista selectivo de α-2A/α-1A de la invención incluyen, sin limitarse a, glaucoma; degeneración macular; y retinopatías tal como retinopatía diabética.

Cualquiera de una variedad de condiciones oculares se puede prevenir o aliviar sin sedación concomitante después de la administración periférica de un agonista selectivo de α-2A/α-1A de la invención. Tales condiciones 10 incluyen, pero no se limitan a, retinopatía diabética; edema macular tal como aquel asociado con la diabetes; condiciones de degeneración retinal tal como glaucoma, degeneración macular tal como degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) y retinitis pigmentosa; distrofias retinales; trastornos inflamatorios de la retina; condiciones oclusivas vasculares de la retina tal como oclusiones de la vena de la retina u oclusiones de la arteria central o ramificada; retinopatía del prematuro; retinopatía asociada con trastornos sanguíneos tales como anemia de 15 células falciformes; presión intraocular elevada; picazón ocular; daño después del desprendimiento de retina; daño o lesión debido a la vitrectomia, retinal u otra cirugía; y otro daño retinal incluyendo daño terapéutico tal como aquel que resulta del tratamiento con láser de la retina, por ejemplo, fotocoagulación pan-retinal por retinopatía diabética o terapia fotodinámica de la retina. Las condiciones oculares que se pueden prevenir o aliviar sin sedación concomitante mediante la administración periférica de un agonista selectivo de α-2A/α-1A de la invención además incluyen, sin 20 limitación, las neuropatías ópticas genéticas y adquiridas tales como neuropatias ópticas caracterizadas en primer lugar por la pérdida de la visión central, por ejemplo, neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), atrofia óptica dominante autosomal (enfermedad de Kjer) y otras neuropatías ópticas tales como aquellas que involucran defectos mitocondriales, proteínas aberrantes relacionadas con la dinamina o apoptosis inadecuadas; y neuritis óptica tal como aquella asociada con la esclerosis múltiple, oclusiones de la vena de la retina o fotodinámica o terapia laser. Ver, por 25 ejemplo, Carelli et al., Neurochem. Intl. 40:573-584 (2002); y Olichon et al., J. Biol. Chem. 278:7743-7746 (2003). Se entiende que estas y otras anomalias oculares, especialmente las de la retina neurosensorial, se pueden prevenir o aliviar sin sedación concomitante utilizando los agonistas selectivos de la invención.

Además de prevenir o aliviar las condiciones potenciadas por el sistema simpático, condiciones neurológicas, condiciones oculares y dolor crónico, un agonista selectivo de α-2A/α-1A puede ser útil para prevenir o aliviar otros 30 trastornos sin sedación concomitante. Tal trastorno puede ser, por ejemplo, trastorno de déficit de atención (ADHD/ADD), el cual es un trastorno en primer lugar caracterizado por la falta de atención, distracción e inicio de una impulsividad antes de la edad de siete años. Los síntomas pueden incluir, sin limitación, estar inquieto y retorciéndose, dificultad para permanecer sentado, fácil capacidad de distracción, dificultad para esperar el turno, dificultad para abstenerse de responder impulsivamente, incapacidad para seguir las instrucciones, hablar excesivamente, y otros 35 comportamientos disruptivos (Anderson, supra, 1994). Adicionalmente, mientras que originalmente se reconoce en niños, ADHD/ADD continúa en la edad adulta en muchos individuos (ver, por ejemplo, Block, Pediatr. Clin. North Am. 45:1053-1083 (1998); y Pary et al., Ann. Clin. Psychiatry 14:105-111 (2002)). Alguien de habilidad en el oficio comprenderá que un método de la invención puede ser útil para prevenir o aliviar ADHD/ADD en niños y adultos que tienen formas leves, así como graves del trastorno. 40

Un agonista selectivo de α-2A/α-1A también puede ser útil para prevenir o aliviar la congestión nasal; diarrea; trastornos urinarios tales como micción hiperactiva y vejiga hiperactiva; falla cardíaca congestiva; o una psicosis tal como un trastorno maniaco. Adicionalmente, un agonista selectivo de α-2A/α-1A puede ser útil para prevenir o aliviar uno o más síntomas asociados con la anestesia tal como nausea, vómito, escalofríos o pánico; o para mejorar la memoria y los procesos cognitivos, sin sedación concomitante. 45

Como se revela en este documento, un agonista selectivo de α-2A/α-1A de la invención se caracteriza, en parte, por la capacidad para prevenir o aliviar cualquiera de una variedad de condiciones potenciadas por el sistema simpático, condiciones neurológicas, condiciones oculares y tipos de dolor crónico sin sedación concomitante. El término "aliviar", como se utiliza en este documento, significa reducción de al menos aproximadamente 50% de al menos un síntoma de la condición particular o tipo de dolor crónico que se trata. 50

Como es bien conocido en el oficio, la sedación es un término que significa una reducción en la actividad motriz. La frase "sin sedación concomitante," como se utiliza en este documento en referencia a un agonista selectivo, significa que, en la administración periférica, el agonista selectivo produce menos de aproximadamente el 30% de sedación a una dosis 10-veces mayor de la dosis del agonista selectivo necesaria para producir un 50% de reducción de uno o más síntomas de la condición particular o tipo de dolor crónico que se trata. Por ejemplo, como se muestra en la 55 Figura 2 (panel inferior izquierdo), el Compuesto 1 se administró por vía oral a una dosis de 1 µg/kg para producir un 50% de reducción en la puntuación de sensibilización (línea sólida, eje de la izquierda) con menos del 30% de sedación (rombo abierto, el eje derecho) una dosis 100-veces e incluso 1000-veces mayor de la dosis de 1 µg/kg terapéuticamente efectiva. Por lo tanto, el agonista selectivo de α-2A/α-1A representado por la fórmula del Compuesto 1 tiene actividad terapéutica efectiva "sin sedación concomitante”. En contraste, muchos agonistas de α-2 tales como 60

dexmeditomidina se sedan completamente a dosis 10-veces mayores de la dosis necesaria para producir un 50% de reducción en la puntuación de la sensibilización.

Como ejemplos no-limitantes, la dosis del agonista selectivo α-2A/α-1A necesaria para producir aproximadamente el 30% de sedación (reducción en actividad motriz) puede ser al menos 25-veces mayor de, 50-veces mayor de, 100-veces mayor de, 250-veces mayor de, 500-veces mayor de, 1000-veces mayor de, 2500-veces mayor 5 de, 5000-veces mayor de, o 10,000- veces mayor de la dosis necesaria para producir un 50% de reducción en uno o más síntomas de la condición particular o tipo de dolor crónico que se trata. Los métodos para determinar la extensión de una reducción en un síntoma así como la extensión de sedación se describen en este documento y además son bien conocidos en el oficio.

La presente invención además proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método de 10 calentamiento de las condiciones anteriores, que contiene un portador farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista selectivo α-2A/α-1A representado por

(ESTRUCTURA 1) o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla racémica de este. En una composición farmacéutica de la invención, el agonista selectivo puede tener, por ejemplo, una eficacia de α-1A menor 15 que aquella de la brimonidina o una relación de potencia entre α-1A/ α-2A mayor de aquella de la brimonidina. En una modalidad, el agonista selectivo α-2A/ α-1A de la invención incluido en una composición farmacéutica de la invención contiene un compuesto representado por la Estructura 1.

Por lo tanto, la invención proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un portador farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista selectivo α-2A/ α-1A de la invención. 20 Dicha composición farmacéutica pueden ser útil para prevenir o aliviar, por ejemplo, alguna de las condiciones potenciadas por el sistema simpático, neurológicas, u oculares o tipos de dolor crónico, revelados en este documento anteriormente, sin sedación concomitante. Una composición farmacéutica de la invención incluye un agonista selectivo α-2A/ α-1A y además incluye un portador farmacéuticamente aceptable, el cual es cualquier portador, excipiente o diluente que no tiene efecto perjudicial sustancialmente a largo plazo o permanente cuando se administra a un sujeto. 25 Un excipiente generalmente se mezcla con un agonista selectivo α-2A/ α-1A activo, o permitido para diluir o encerrar el agonista selectivo. Un portador puede ser un agente sólido, semi-sólido, o líquido que actúa como un excipiente o vehículo para el agonista selectivo activo. Ejemplos de portadores sólidos útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, sin limitarse a, manitol, lactosa, almidón; estearato de magnesio, sacarina sódica, polialquileno glicoles, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio grado farmacéutico. Las formulaciones de 30 supositorios pueden incluir, por ejemplo, propilenoglicol como un portador. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables además incluyen, sin limitarse a, agua, tal como agua destilada o desionizada; solución salina; dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares. Se entiende que los ingredientes activos en una composición farmacéutica pueden ser solubles o se pueden entregar como una suspensión en el portador o diluente deseado.

Una composición farmacéutica opcionalmente puede incluir uno o más agentes tales como, sin limitación, 35 agentes emulsionantes, agentes de humectación, agentes edulcorantes o aromatizantes, ajustadores de tonicidad, conservantes, soluciones reguladoras o anti-oxidantes. Los ajustadores de tonicidad útiles en una composición farmacéutica de la invención incluyen, pero no se limitan a, sales tales como acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol o glicerina y otros ajustadores de tonicidad farmacéuticamente aceptables. Los conservantes útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, sin limitarse a, cloruro de benzalconio, clorobutanol, 40 timerosal, acetato fenilmercúrico, y nitrato fenilmercúrico. Varias soluciones reguladoras y medios para ajustar el pH se pueden utilizar para preparar una composición farmacéutica, incluyendo, pero no se limita a, soluciones reguladoras de acetato, soluciones reguladoras de citrato, soluciones reguladoras de fosfato y soluciones reguladoras de borato. Del mismo modo, los anti-oxidantes útiles en composiciones farmacéuticas son bien conocidos en el oficio e incluyen, por ejemplo, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteina, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Se 45 entiende que estas y otras sustancias conocidas en el oficio de farmacología pueden ser incluidas en una composición farmacéutica de la invención. Ver, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences Mack Publishing Company, Easton, PA 16th Edition 1980. Además se entiende que una composición farmacéutica que contiene un agonista selectivo α-2A/ α-1A puede opcionalmente ser administrado en combinación con uno o más sustancias terapéuticas, en la misma o una composición farmacéutica diferente y por la misma o diferentes rutas de administración. 50

Un agonista selectivo α-2A/ α-1A se administra periféricamente a un sujeto en una cantidad terapéuticamente efectiva. Dicha cantidad terapéuticamente efectiva generalmente es la dosis mínima necesaria para lograr la deseada prevención o el alivio de uno o más síntomas de, por ejemplo, una condición potenciada por el sistema simpático, condición neurológica, condición ocular o dolor crónico, tal como la cantidad mínima necesaria para reducir a niveles tolerables el malestar causado por la condición potenciada por el sistema simpático, condición neurológica, condición 5 ocular o dolor crónico. Tal dosis puede ser una cantidad que reduce al menos un síntoma de la condición o tipo de dolor por al menos aproximadamente el 50% y generalmente está en el rango de 0.1-1000 mg/día y puede ser, por ejemplo, en el rango de 0.1-500 mg/día, 0.5-500 mg/día, 0.5-100 mg/día, 0.5-50 mg/día, 0.5-20 mg/día, 0.5-10 mg/día o 0.5-5 mg/día, con la cantidad real que se administra determinada por el médico que tiene en cuenta las circunstancias pertinentes incluyendo la severidad y tipo de condición potenciada por el sistema simpático, condición neurológica, 10 condición ocular o dolor crónico; la edad y peso del sujeto; las condición física general del sujeto; y la formulación farmacéutica y ruta de administración. Como se discute más adelante, una composición farmacéutica de la invención también puede ser útil en la forma de un supositorio o formulación de liberación controlada tal como, sin limitación, un parche cutáneo, formulación para depósito sobre o bajo la piel, o formulación para inyección intramuscular.

En una modalidad, una composición farmacéutica de la invención es una composición oftálmica. Una 15 composición oftálmica contiene un portador oftálmicamente aceptable, que es cualquier portador que no tiene sustancialmente un efecto perjudicial a largo plazo o permanente en el ojo al cual se administra. Ejemplos de portadores oftálmicamente aceptables incluyen, sin limitación, agua, tal como agua destilada o desionizada; solución salina; y otros medios acuosos. Las composiciones oftálmicas pueden incorporar, por ejemplo, un agonista selectivo de α-2A/ α-1A soluble, o un agonista selectivo de α-2A/α-1A como una suspensión en un portador apropiado. 20

Las composiciones oftálmicas tópicas también son útiles. Tales composiciones abarcan, sin limitación, gotas oculares, ungüentos oculares, geles oculares y cremas oculares. Tales composiciones oftálmicas son fáciles de aplicar y entregar el agonista selectivo efectivamente. Los componentes de una composición oftálmica tópica no-limitante, ejemplar, se muestran a continuación en la Tabla 2.

TABLA 2 25

Ingrediente

Cantidad (% Peso/v)

Compuesto 1

aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 0.1

Conservante

0-0.10

Vehículo

0-40

Ajustador de Tonicidad

1-10

Solución Reguladora

0.01-10

Ajustador pH

c.s. pH 4.5-7.5

Antioxidante

Según necesidad

Agua Purificada

Según necesidad para llevar a 100%

Un conservante puede ser incluido, si se desea, en una composición oftálmica de la invención. Tal conservante puede ser, sin limitación, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, o nitrato fenilmercúrico. Los vehículos útiles en una composición oftálmica tópica incluyen, pero no se limitan a, polivinil alcohol, povidona, hidroxipropil metil celulosa, poloxámeros, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa y agua purificada. 30

Un ajustador de tonicidad también puede ser incluido, si se desea, en una composición oftálmica de la invención. Tal ajustador de tonicidad puede ser, sin limitación, una sal tal como cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol o glicerina, u otro ajustador de tonicidad farmacéuticamente u oftálmicamente aceptable.

Varias soluciones reguladoras y medios para ajustar el pH se pueden utilizar para preparar una composición oftálmica en la invención, siempre que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Tales soluciones 35 reguladoras incluyen; pero no se limitan a, soluciones reguladoras de acetato, soluciones reguladoras de citrato, soluciones reguladoras de fosfato y soluciones reguladoras de borato. Se entiende que los ácidos o las bases se pueden utilizar para ajustar el pH de la composición según sea necesario. Los antioxidantes oftálmicamente aceptables útiles para la preparación de una composición oftálmica incluyen, pero no se limitan a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteina, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. 40

Un agonista selectivo α-2A/ α-1A de la invención o una composición farmacéutica que contiene dicho agonista selectivo se administra periféricamente a un sujeto. Como se utiliza en este documento en referencia a un agonista selectivo α-2A/ α-1A, el término "que se administra periféricamente" o "administración periférica" significa la introducción

del agonista selectivo de α-2A/ α-1A en un sujeto fuera del sistema nervioso central. Por lo tanto, la administración periférica abarca cualquier ruta de administración diferente de la administración directa a la columna vertebral o el cerebro.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista selectivo α-2A/ α-1A puede ser administrado periféricamente a un sujeto por cualquiera de una variedad de medios dependiendo, por ejemplo, del tipo de condición o 5 dolor crónico que se previene o alivia, la formulación farmacéutica, y la historia, factores de riesgo y síntomas del sujeto. Las rutas apropiadas de administración periférica incluyen tanto la administración sistémica como local. Como ejemplos no-limitantes, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista selectivo α-2A/ α-1A se puede administrar por vía oral; vía parenteral; mediante una bomba subcutánea; por parche cutáneo; mediante inyección intravenosa, intra-articular, subcutánea o intramuscular; mediante gotas tópicas, cremas, geles o ungüentos; como una formulación de 10 liberación controlada implantada o inyectada; o por minibomba subcutánea u otro dispositivo implantado.

Alguien de habilidad en el oficio comprenderá que la administración periférica puede ser local o sistémica. La administración local resulta en significantemente más de un agonista selectivo α-2A/ α-1A que se entrega en y cerca del sitio de la administración local que en las regiones distales en el sitio de administración. La administración sistémica resulta en la entrega de un agonista selectivo α-2A/ α-1A esencialmente a lo largo de al menos todo el sistema periférico 15 del sujeto.

Las rutas de administración periférica útiles para la entrega de un agonista selectivo α-2A/α-1A o composición farmacéutica de la invención abarcan, sin limitación, administración oral, administración tópica, inyección intravenosa u otra, y minibombas implantadas u otras formulaciones o dispositivos de liberación controlada. Un agonista selectivo de α-2A/α-1A o composición farmacéutica de la invención puede ser administrada periféricamente, sin limitación, por vía 20 oral en cualquier forma aceptable tal como en un comprimido, píldora, cápsula, polvo, líquido, suspensión, emulsión o similares; como un aerosol; como un supositorio; por inyección intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o parenteral; por difusión transdérmica o electroforesis; vía tópica en cualquier forma aceptable tal como en gotas, cremas, geles o ungüentos; y por minibomba u otra formulación o dispositivo de liberación controlada implantada. Un agonista selectivo de α-2A/ α-1A opcionalmente puede ser envasada en forma de dosificación por unidad apropiada 25 para la administración única de dosificaciones precisas, o en forma de dosificación de liberación controlada para la administración controlada continua.

La administración crónica de un agonista selectivo de α-2A/ α-1A o la composición farmacéutica de la invención puede ser útil, por ejemplo, para la prevención o el alivio de dolor crónico u otra condición crónica tal como, sin limitarse a, una condición crónica neurológica. Los medios para la administración periférica repetida o continua incluyen, sin 30 limitarse a, administración oral o tópica repetida, y administración por minibomba vía subcutánea. Como ejemplos no-limitantes, un agonista selectivo de α-2A/ α-1A o composición farmacéutica de la invención puede ser periférica y crónicamente administrada, mediante la administración intravenosa continua vía una minibomba de infusión implantada, o utilizando una formulación de liberación controlada.

Se entiende que las formulaciones de liberación lenta, pueden ser útiles para prevenir o aliviar el dolor crónico 35 u otra condición crónica tal como, sin limitación, una condición neurodegenerativa crónica. Además se entiende que la frecuencia y duración de la dosificación de tal formulación de liberación lenta será dependiente, en parte, de la prevención o extensión del alivio deseado y la vida media del agonista selectivo α-2A/ α-1A, y que una variedad de rutas de administración son útiles para la entrega de formulaciones de liberación lenta, como se discute anteriormente.

Un agonista selectivo de α-2A/ α-1A o composición oftálmica de la invención puede ser administrado 40 periféricamente a un sujeto para prevenir o aliviar una condición ocular por cualquiera de una variedad de medios dependiendo, en parte, de las características del agonista selectivo que se administra y la historia, factores de riesgo y síntomas del sujeto. Las rutas de administración periférica apropiadas para prevenir o aliviar una condición ocular incluyen tanto la administración sistémica como la local. En modalidades particulares, una composición oftálmica que contiene un agonista selectivo de α-2A/α-1A se administra vía tópica tal como por gotas oculares, o por inyección local, 45 o se libera de un implante intraocular o periocular.

Las rutas de administración sistémica y local útiles en la prevención o el alivio de una condición ocular mediante la administración de un agonista selectivo de α-2A/α-1A o una composición oftálmica de la invención abarcan, sin limitación, sonda gástrica; inyección intravenosa; inyección intraperitoneal; inyección intramuscular; inyección subcutánea; difusión transdérmica y electroforesis; las gotas y ungüentos oculares tópicos; inyección periocular e 50 intraocular incluyendo inyección subconjuntival; dispositivos de entrega de liberación controlada tales como, dispositivos de liberación extendida implantados localmente; e implantes intraoculares y perioculares incluyendo implantes basados en un depósito y bioerosionables.

En una modalidad, una composición oftálmica que contiene un agonista selectivo de α-2A/α-1A se administra por vía tópica en el ojo. El agonista selectivo de α-2A/α-1A se puede administrar, por ejemplo, como parte de una 55 solución oftálmica tal como, gotas oculares. En otra modalidad, una composición oftálmica que contiene un agonista selectivo de α-2A/α-1A de la invención se inyecta directamente en el ojo. En otra modalidad, una composición oftálmica que contiene un agonista selectivo de α-2A/α-1A de la invención se libera de un implante intraocular o periocular tal como un implante basado en un depósito y bioerosionable.

Como se indica anteriormente, una composición oftálmica que contiene un agonista selectivo α-2A/α-1A se puede administrar localmente vía un implante intraocular o periocular, que puede ser, sin limitación, basado en un depósito o bioerosionable. Como se utiliza en este documento, el término "implante" se refiere a cualquier material que no migra significantemente del sitio de inserción después del implante. Un implante puede ser biodegradable, no-biodegradable, o compuesto de ambos materiales biodegradables y no-biodegradables; un implante no-biodegradable 5 puede incluir, si se desea, un depósito rellenable. Los implantes útiles para prevenir o aliviar una condición ocular incluyen, por ejemplo, parches, partículas, hojas, placas, microcápsulas y similares, y puede ser de cualquier forma y tamaño compatible con el sitio seleccionado de inserción, que puede ser, sin limitarse a, la cámara posterior, cámara anterior, supracoroideo o subconjuntivo del ojo. Se entiende que un implante útil generalmente libera la composición oftálmica implantada a una dosis terapéuticamente efectiva en el ojo del sujeto durante un período extendido de tiempo. 10 Una variedad de implantes oculares y las formulaciones de liberación extendida apropiadas para la liberación ocular son bien conocidos en el oficio, como se describe, por ejemplo, en U.S. Patent No. 5,869,079 y 5,443,505.

Los siguientes ejemplos tienen la intención de ilustrar pero no limitan la presente invención.

EJEMPLO I

PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 1 15

Este ejemplo describe la preparación del agonista selectivo de α-2A/α-1A, Compuesto 1.

A. Preparación del Compuesto 1 ((+)-(S)-4-[1-(2,3-dimetil-fenil)-etil]-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona)

Una mezcla de (+)-(S)-4-[1-(2,3-dimetil-fenil)-etil]-1H-imidazol (dexmeditomidina; 2.00 g, 10.0 mmol) preparada 20 como se describe en Cordi et al., Synth. Comm. 26: 1585 (1996), en THF (45 mL) y agua (40 mL) fue tratada con NaHCO3 (8.4 g, 100 mmol) y fenilclorotionoformato (3.7 mL, 27.4 mmol). Después de la agitación por cuatro horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y éter (75 mL). La capa orgánica se retiró, y la capa acuosa se extrajo dos veces con un volumen de 50 ml de éter. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El residuo fue concentrado bajo vacío, se diluyó con MeOH (54 mL) y se hizo reaccionar con NEt3 (6.5 mL) a 25 temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se retiró bajo vacío y se reemplazó con 30% de CH2C12:hexano. El solvente se retiró otra vez y los sólidos se formaron. Después se volvió a suspender en 30% de CH2C12:hexano, el sólido se recolectó en un filtro; se lavó con CH2C12:hexano y se secó bajo vacío para proporcionar el Compuesto 1 1.23 g del ((+)-(S)-4- [1-(2,3-dimetil-fenil) -etil]-1,3-dihidroimidazol-2-tiona) (53%). Un esquema de la preparación del Compuesto 1 se muestra anteriormente. 30

La caracterización del producto produjo lo siguiente. Rotación óptica: [a]D20 +14° (c 1.25 in MeOH). 1H NMR: (300 MHz, DMSO) d 11.8 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1.H), 6.50 (s, 1H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

B. Procedimiento para la preparación del Compuesto 2 (5-(1H-Imidazol-4-ilmetil)-ciclohex-1-enil]-metanol)

8-(2-Benziloxi-etil)-1,4-dioxa-spiro[4.5]decano (Intermedio R1; 1.02 g, 3.70 mmol) se preparó como se describe en Ciufolini et al., J. Amer. Chem. Soc. 113: 8016 (1991). Este compuesto se disolvió en acetona (100 mL) H2O (5 mL) y se hace reaccionar con TsOH (140 mg, 0.74 mmol) a 45°C durante 5 horas. Después de un tratamiento final acuoso estándar el material se purificó por cromatografía en SiO2 para proporcionar el 4-(2-benziloxi-etil)-ciclohexanona como 5 un aceite incoloro (97%).

Una solución de LDA (33 ml, 1.5 M en Et2O) en THF (50 mL) a -78°C fue tratada con 4-(2-benziloxietil)-ciclohexanona (9.5 g, 40.2 mmol). La mezcla se calentó a 0°C durante 30 minutos antes de volver a enfriar -78°C y adicionar HMPA (7 mL). Se adicionó metil cianoformato (4.1 mL, 85 mmol), y la mezcla se agitó durante 15 minutos antes del apagado acuoso y del tratamiento final. El producto se purificó por cromatografía en SiO2 con 10% de 10 EtOAc:Hx. El ácido 5-(2-Benziloxi-etil)-2-oxo-ciclohexanocarboxílico metil éster fue aislado, 5.8 g (49%), y se redujo con un equivalente de NaBH4 en MeOH a -10°C. El alcohol (Intermedio R2 arriba) se purificó por cromatografía en SiO2 con EtOAC:Hx al 30 a 50 %. (~90% de rendimiento).

Una solución del ácido 5-(2-benziloxi-etil)-2-hidroxi-ciclohexanocarboxílico metil éster (Intermedio R2; 0.72 g, 2.48 mmol) en piridina (10 mL) fue tratada con SOCl2 (0.73 mL, 12.4 mmol) a -20 °C. La mezcla se dejó reaccionar 15 durante 15 minutos y luego se calentó a 55 °C por 16 horas. Los solventes se eliminaron bajo vacío y el residuo se diluyó en éter a 0°C. La solución se apagó con agua, se lavó con HCl 1M, NaOH al 5% y salmuera. El material orgánico se secó sobre MgSO4, se filtró y liberó del solvente. La mezcla se diluyó con benceno, y el agua se retiró por destilación azeotrópica bajo vacío. El residuo se disolvió en benceno (15 mL), y se adicionó DBU (0.76 mL, 5 mmol). La mezcla se hizo reaccionar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después del tratamiento final y la cromatografía en SiO2 20 con EtOAc:Hx al 20%, se aisló el ácido 5-(2-benziloxi-etil)-ciclohex-1-enocarboxílico metil éster (Intermedio R3) (0.56 g (82%)).

El Intermedio R3 se disolvió en THF (100 mL) y se adicionó a una solución de DIBAL (70 mL, 1M en hexanos) en THF (160 mL) a -35°C por 35 minutos. La mezcla se apagó con solución salina de Rochelle, y se extrajo con éter. El residuo seco se purificó por cromatografía en SiO2 con EtOAc:Hx al 30% para producir el [5-(2-benziloxi-etil)-ciclohex-1-25 enil]-metanol 4.6 g (80%). Una solución del alcohol (4.0 g, 18.7 mmol) en DMF (60 mL) fue tratada con trietilamina (3 mL) seguido por TBSC1 (3.0 g, 22.4 mol) durante 20 minutos a temperatura ambiente. El residuo fue aislado de un tratamiento final acuoso y se purificó por cromatografía para proporcionar el [5-(2-benziloxi-etil)-ciclohex-1-enilmetoxi]-ter-butildimetil-silano (Intermedio R4) 3.6 g (63%).

El alcohol benzil protegido (Intermedio R4) (2.0 g, 5.55 mmol) en THF (20 mL) se enfrió a -70°C, y se condensó 30 NH3 en este frasco (-20 mL). Un trozo de Na se adicionó, y la mezcla se dejó agitar a -70°C durante 15 minutos. La mezcla se calentó a -30°C por 20 minutos, se apagó con NH4Cl, y se aisló por extracción. El residuo se purificó por cromatografía en SiO2 con EtOAc:Hx al 25 % (99%). El alcohol se oxidó mediante el protocolo estándar "Swern". El alcohol 2-(3-(ter-butil-dimetilsilaniloximetil)-ciclohex-3-enil]-etanol (1.3 g, 4.8 mmol) se adicionó a una solución de oxalil cloruro (3.55 mL, 7.1 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) con DMSO (0.63 mL, 8.9 mmol) a -78°C. Después de 40 minutos, NEt3 35 (2.51 mL) se adicionó, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después del tratamiento final acuoso estándar y la purificación, el [3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohex-3-enil]-acetaldehido (Intermedio R5) fue aislado (-95%).

A continuación, la preparación después del procedimiento por Horne et al., Heterocycles 39:139 (1994). Una solución del aldehído (Intermedio R5; 0.34 g, 1.3 mmol) en EtOH (5 mL) fue tratada con tosilmetil isocianuro (TosMIC; Aldrich; 0.25 g; 1.3 mmol) y NaCN (-15 mg, cat) y se dejó agitar a temperatura ambiente por 20 minutos. El solvente se 40 retiró con vacío; el residuo se disolvió en NH3 en MeOH - 7M y fue transferido a un tubo con cierre antes de calentar a 100°C durante 15 horas. La mezcla se concentró y purificó por cromatografía en SiO2 con MeOH (sat. w/NH3):CH2Cl2 al 5%. Una solución del producto en THF con TBAF (1.5 eq.) se agitó a temperatura ambiente después del tratamiento final acuoso. El producto crudo se sometió a cromatografía (5-7% de NH3/MeOH en CH2Cl2) y se designa como Compuesto 2. 45

La caracterización del Compuesto 2 produjo lo siguiente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.52 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.54 (brs, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.5-2.1 (m; 6H), 1.0-1.55 (m, 1H)

EJEMPLO II

CARACTERIZACIÓN DE UN AGONISTA α-2 CON MAYOR SELECTIVIDAD FUNCIONAL de α-2A/α-1A QUE LA BRIMONIDINA 5

Este ejemplo demuestra que la selectividad de α-2A/α-1A en los ensayos funcionales proximales del receptor se correlaciona con la actividad no-sedante in vivo.

A. Ensayos funcionales in vitro

La actividad funcional proximal en los receptores adrenérgicos α-1A y α-2A se comparó para la brimonidina, la dexmeditomidina, el Compuesto 1 y el Compuesto 2. La brimonidina fue obtenida de Sigma; la dexmeditomidina se 10 preparó como se describe en Cordi et al., supra, 1996; y Los Compuestos 1 y 2 fueron sintetizados como se describe en el Ejemplo I arriba. Los perfiles farmacológicos de los receptores adrenérgicos α-, se analizaron en los ensayos utilizando las líneas celulares estables que expresan los receptores α-2A o α-1A, descritos a continuación.

Para evaluar la actividad de α-1A, los compuestos se probaron funcionalmente por la capacidad de estimular un aumento en calcio intracelular en células HEK293 estables que expresan el receptor α-1A bovino. La eficacia de α-15 1A relativa se determinó en referencia con el agonista completo, fenilefrina, como se describe abajo. Como se resume en la Tabla 1 mostrada anteriormente, la dexmeditomidina y el Compuesto 2 tuvieron eficacias relativas de α-1A mayor de aquella de la brimonidina, mientras que la eficacia relativa de α-1A del Compuesto 1, fue tan baja como para ser no-detectable en este ensayo.

Los mismos compuestos también se ensayaron funcionalmente para la función proximal de α-2A mediante el 20 análisis de inhibición de la acumulación de cAMP, inducida por el forskolin en células PC12 estables, que expresan el receptor α-2A humano. Los niveles de cAMP intracelulares se determinaron utilizando el sistema inmunoensayo de enzima cAMP Biotrak descrito a continuación. La EC50 para la inhibición de cAMP de α-2A fue la expresión como una relación con la EC50 de α-1A para proporcionar una relación de potencia entre α-1A/α-2A: Como se muestra en la anterior Tabla 1, los agonistas adrenérgicos α-2 indican que el Compuesto 1 fue altamente selectivo de α-2A/α-1A, 25 como se demuestra por el nivel no detectable de la actividad de α-1A, observado para este compuesto. En contraste, la dexmeditomidina, por ejemplo, fue menos selectiva de α-2A/α-1A que la brimonidina. Estos resultados indican que el Compuesto 1, es altamente selectivo para la activación del receptor α-2A en comparación con el receptor α-1A.

Las líneas celulares estables que expresan un receptor adrenérgico se establecieron de la siguiente manera. Los cADNs del receptor α-1A bovino, α-1B hámster, α-2A humano y α-2C humano fueron subclonados extremo romo en 30 los sitios NheI-EcoRI en el vector retroviral pCL BABE Puro. Las construcciones retrovirales fueron verificadas mediante la secuenciación de ADN bicatenario. Las partículas retrovirales pseudotipadas de alto título, se produjeron por HEK293GP co-transfectadas, una línea celular HEK293 estable que expresa Gag-Pol del virus de leucemia Maloney, con el vector retroviral apropiado y pMD.G, un vector de expresión para la proteína de la cubierta del virus de la estomatitis vesicular, VSV-G. Dieciséis horas después de la transfección, el medio (DMEM, 10% de FCS) fue 35 modificado; el medio de título alto (~1 X 106 pfu/mL) a continuación se cultivó cuarenta y ocho horas más. El sobrenadante se filtró a través de un filtro de 0.4 µM.

El sobrenadante del receptor α-2A humano se adicionó, en cantidades variables, para las células PC12 naive, que luego se incubaron por 48 horas. La población celular transducida se volvió a sembrar en placas a una densidad más baja y se cultivó en medio que contiene 100 µg/ml de puromicina. Las células no-transducidas se murieron dentro 40 de los tres días, y los focos únicos crecieron dentro de los dos meses. Los focos fueron recogidos, se expandieron, y analizaron para la densidad del receptor mediante el enlace de radioligando de brimonidina. La actividad del receptor α-2 funcional fue confirmada por la inhibición de la acumulación de cAMP inducida por el forskolin.

El sobrenadante del receptor α-1A bovino se adicionó, en cantidades variables, para células HEK293 naive, que luego se incubaron por 48 horas. La población celular transducida se volvió a sembrar en placas a una densidad 45 más baja y se cultivó en medio que contiene 0.25 µg/ml de puromicina. La muerte celular significante fue evidente dentro de tres días, con focos únicos que aparecen dentro de dos semanas. Después de que los focos fueron recogidos y se expandieron, los subclones fueron analizados funcionalmente para la expresión del receptor α-1, midiendo la acumulación de Ca+2 intracelular inducida por la fenilefrina como se describe a continuación. La densidad del receptor se determinó en un ensayo de enlace de radioligando de prazosina. 50

Las respuestas de Ca+2 intracelular, se determinaron en células HEK293 estables que expresan los receptores adrenérgicos α-1A bovino. Entre 40,000 a 50,000 células fueron sembradas en placas por pozo en placas recubiertas con poli-D-lisina de 96-pozos en 0.2 ml de DMEM que contienen suero fetal bovino inactivado por el calor al 10%, antimicótico-antibiótico al 1% y 0.25 g/ml de puromicina un día antes del uso. Las células se lavaron dos veces con HBSS suplementado con HEPES 10 mM, CaCl2 2.0 mM y probenicid 2.5 mM, y posteriormente se incubaron a 37°C por 55 60 minutos con Fluo-4 4 M (Molecular Probes; Eugene, Oregon). El colorante extracelular se lavó a partir de las placas dos veces antes de colocar las placas en el lector de placas de imágenes fluorométricos (FLIPR; Molecular Devices;

Sunnyvale, California). Los compuestos que se van a analizar fueron diluidos en HBSS y se dividieron en alícuotas en una microplaca de 96-pozos; los compuestos fueron probados en el rango de concentración de 0.64 nM a 10,000 nM. Los datos para las respuestas de Ca+2 fueron obtenidos en unidades de fluorescencia arbitrarias.

El porcentaje de eficacia de α-1A (%E) se determinó mediante la comparación del efecto máximo de cada agonista con el efecto máximo del estándar agonista completo fenilefrina. Los valores representan la media y SEM de 3-5 15 experimentos independientes. La selectividad doble de los agonistas para los receptores α-2 en relación con los receptores α-1, se calculó a partir de la relación de sus EC50s medias para la activación de los receptores α-1A y α-2A.

La determinación de cAMP intracelular se llevó a cabo de la siguiente manera. Las células PC12 estables que expresan los receptores adrenérgicos α-2A humanos fueron sembradas en placas recubiertas con poli-D-lisina de 96-pozos a una densidad de 30,000 células por pozo en 100 µl DMEM suplementado con suero de caballo al 10%, suero 10 fetal bovino inactivado con el calor al 5%, antimicótico-antibiótico al 1% y 100 µg/ml de puromicina. Las células se cultivaron durante la noche a 37°C y 5% de CO2. Las células se dosificaron mediante la adición de un volumen igual de medo que contiene IBMX (a una concentración final de 1 mM), forskolin (a una concentración final de 10 M) y la dilución del fármaco apropiado (a una concentración final de entre 10-5 M y 10-12 M). Después de una incubación de 10 minutos, el medio se aspiró, y las células lisadas con 200 µl de solución reguladora de lisis (Amersham Biosciences; 15 Piscataway, New Jersey). Las placas se almacenaron a -20°C durante hasta 24 horas antes del ensayo. La cAMP intracelular se determinó utilizando el sistema de inmunoensayo de enzima cAMP Biotrak (Amersham Biosciences) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las placas se leyeron en un lector de placa a 450 nm.

Las curvas de respuesta a la dosis para ensayos in vitro se generaron utilizando KaleidaGraph (Synergy Software; Reading, PA) por mínimos cuadrados se ajusta a la ecuación, respuesta = respuesta máxima + ((respuesta 20 mínima - respuesta máxima)/(1 + (concentración del ligando/EC50)). El porcentaje de eficacia de α-1A se determinó mediante la comparación del efecto máximo del compuesto con el efecto del estándar agonista completo fenilefrina.

B. Eficacia y efectos sedantes in vivo

Además de los ensayos basados en las células descritas anteriormente, los diferentes agonistas de α-2 fueron ensayados por la capacidad para aliviar la hipersensibilidad táctil inducida por la sulprostona y para la actividad sedante 25 a varias dosis. La hipersensibilidad táctil de 5-6 ratones por grupo fue punteada cada cinco minutos entre 15 y 50 minutos, después de la dosificación intraperitoneal. Los animales tratados con vehículo por lo general tuvieron una puntuación de aproximadamente 4. Además, la actividad locomotriz de 5-6 ratones por grupo se determinó en un período de cinco minutos, 30 minutos después de la dosificación intraperitoneal. La actividad locomotriz en relación con los animales tratados con vehículos se expresó como un porcentaje; el porcentaje de sedación se calculó como el 100% 30 menos del porcentaje de actividad locomotriz.

Como se muestra en la Figura 2 (panel superior izquierdo), la brimonidina fue aproximadamente 60% sedante a una dosis 10-veces mayor de la dosis de 100 µg/kg que da una reducción del 50% en la sensibilización de la sulprostona. Adicionalmente, la dexmeditomidina, mostrada en el panel superior derecho de la Figura 2, fue completamente sedante a una dosis 10-veces mayor de la dosis necesaria para producir una reducción del 50% en la 35 puntuación de sensibilización. En contraste, el Compuesto 1 administrado por vía oral a una dosis de 1 µg/kg, produjo una reducción del 50% en la puntuación de la sensibilización (línea sólida, eje de la izquierda) con menos del 30% de sedación (rombo abierto, el eje derecho) a dosis 100-veces e incluso 1000-veces superiores de la dosis de 1 µg/kg (ver la Figura 2, panel inferior izquierdo). Resultados similares fueron observados después de la administración intraperitoneal del Compuesto 1. La administración intraperitoneal del Compuesto 2 también produjo más de un 50% de 40 reducción en la puntuación de la sensibilización a 10 µ/kg (línea sólida, eje de la izquierda) con menos del 30% de sedación a una dosis 10-veces mayor. Por lo tanto, el Compuesto 1, que tuvo una eficacia relativa de α-1A extremadamente baja (indetectable), alivia la hipersensibilidad táctil sin sedación concomitante en la administración periférica. Del mismo modo, el Compuesto 2, que tiene una relación de potencia entre α-1A/α-2A mayor de aquella de la brimonidina, también alivia la hipersensibilidad táctil sin sedación concomitante en la administración periférica. 45

Los experimentos in vivo se llevaron a cabo de la siguiente manera. La sulprostona (Cayman Chemical; Ann Arbor, Michigan) se disolvió en dimetil sulfóxido (DMSO), y brimonidina, fenilefrina, y clonidina fueron obtenidas de Sigma (St. Louis, MO) y se disolvieron en solución salina. Las inyecciones del fármaco en la columna se llevaron a cabo de la siguiente manera. Los ratones (20-30 µg) fueron inyectados vía intratecal como se describe en Hylden and Wilcox, Eur. J. Pharmacol. 67:313-316 (1980). En resumen, una aguja estéril de 30 pulgadas de calibre unida a una microjeringa 50 fue insertada entre las vertebras L5 y L6. El ratón se sujetó firmemente por la cintura pélvica en una mano, mientras que la jeringa se sujetó en la otra mano a un ángulo de aproximadamente 20° arriba de la columna vertebral. La aguja fue insertada en el tejido en un lado del proceso espinoso de L6, en la ranura entre los procesos espinoso y transverso. El ángulo de la aguja se redujo a aproximadamente 10°, y la aguja avanza lentamente para entrar en el espacio intervertebral hasta que un pop se hizo sentir y hubo un movimiento de la cola serpentina visible. Los compuestos se 55 inyectaron lentamente en el espacio subracnoideo en un volumen de 5 µl. Cada compuesto fue probado a dosis múltiples. La dosis eficaz mínima fue utilizada para todos los experimentos posteriores.

La sensibilidad al tacto ligero se cuantificó anotando la respuesta de los ratones a la luz acariciando sus flancos con un pequeño pincel, que normalmente no es doloroso. Los ratones fueron calificados en la siguiente escala una vez

cada 5 minutos entre 15 y 50 minutos después de la inyección: una puntuación de "2" se dio a los animales que mostraron respuestas de escape agresivas junto con chillidos y mordiendo en el cepillo; una puntuación de "1" se dio a los animales que mostraron chillido leve con intentos de escapar; y una puntuación de "0" se dio si el animal no mostró respuesta a la caricia de la luz del pincel. Las puntuaciones se sumaron para generar una puntuación acumulativa de 0 a 16 como se describe en Minami et al., Pain 57:217-223 (1994). Los cálculos estadísticos de importancia para los 5 estudios in vivo se hicieron utilizando un prueba-t de Student de dos colas.

En resumen, estos resultados indican que la selectividad funcional de los receptores adrenérgicos α-2A/α-1A de los agonistas de α-2 en ensayos funcionales in vitro basados en las células se asocia con la carencia de actividad sedante a la dosis terapéutica después de una dosificación sistémica u otra dosificación periférica. Estos resultados además indican que el Compuesto 1, el cual muestra una selectividad funcional in vitro de los receptores adrenérgicos 10 α-2A/α-1A, mejor que la selectividad de la brimonidina, es un agonista de α-2 particularmente útil debido a la falta de efectos sedantes in vivo a dosis terapéuticas.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION

Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patentes citadas en la descripción 5

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• US 5869079 A [0052]

• US 5443505 A [0052]

Literatura no-patente citada en la descripción

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Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un agonista selectivo de α-2A/α-1A, representado por la fórmula:

   o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o una mezcla racémica de este, para su uso en un método para tratar la hipersensibilidad sensorial, enfermedades gastrointestinales, condiciones dermatológicas, 5 trastornos cardiovasculares, taquicardias, trastornos de vasoconstricción periférica, ataques de pánico, trastornos metabólicos, trastornos de contracción muscular, trastornos de conducta, disfunción sexual, dolor crónico, condiciones neurológicas, condiciones oculares, trastorno por déficit de atención, congestión nasal, diarrea, trastornos urinarios, falla cardíaca congestiva, psicosis, síntomas asociados con la anestesia o para su uso en un método para mejorar la memoria y los procesos cognitivos. 10
2. 2. El agonista selectivo de α-2A/α-1A de la reivindicación 1, en donde dicho agonista selectivo tiene una eficacia sobre α-1A menor que aquella de la brimonidina o una relación de potencia entre α-1A-/α-2A mayor de aquella de la brimonidina.
3. 3. El agonista selectivo de α-2A/α-1A de la reivindicación 1, se representa por la fórmula:

   15
4. 4. Una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista selectivo de α-2A/α-1A, representado por la fórmula:

   o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla racémica de este, para su uso en un método para tratar la hipersensibilidad sensorial, enfermedades gastrointestinales, condiciones dermatológicas, trastornos 20 cardiovasculares, taquicardias, trastornos de vasoconstricción periférica, ataques de pánico, trastornos metabólicos, trastornos de contracción muscular, trastornos de conducta, disfunción sexual, dolor crónico, condiciones neurológicas, condiciones oculares, trastorno por déficit de atención, congestión nasal, diarrea, trastornos urinarios, falla cardíaca congestiva, psicosis, síntomas asociados con la anestesia o para su uso en un método para mejorar la memoria y los procesos cognitivos. 25
5. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, dicho agonista selectivo que tiene una eficacia sobre α-1A menor que aquella de la brimonidina o una relación de potencia entre α-1A/α-2A mayor de aquella de la brimonidina.
6. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, dicho agonista selectivo se representa por la fórmula:
7. 7. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso en un método para tratar el dolor crónico.
8. 8. El compuesto o composición farmacéutica para utilizar de la reivindicación 7, en donde el dolor crónico es un dolor neuropático, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor de cabeza, dolor muscular o dolor referido. 5
9. 9. El compuesto o composición farmacéutica para utilizar de la reivindicación 7, en donde el dolor crónico es un dolor crónico asociado con el cáncer; dolor crónico asociado con Síndrome del Dolor Regional Complejo; dolor visceral crónico asociado con síndrome del intestino irritable o dismenorrea; dolor de cabeza crónico seleccionado del dolor del tipo migraña, dolor de cabeza no-vascular, dolor de cabeza en acúmulos o dolor de cabeza de tensión diaria; o dolor muscular crónico asociado con espasmo en la espalda. 10
10. 10. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso en un método para tratar trastornos urinarios.
11. 11. El compuesto o composición farmacéutica para utilizar de la reivindicación 10, en donde el trastorno urinario es la micción hiperactiva o vejiga hiperactiva.