CN114585360A - 使用其治疗癫痫的方法 - Google Patents
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Abstract
本实施方式部分地涉及用于调节S1P1受体活性的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，以及使用它们用于治疗如本文所述的惊厥、癫痫相关病症、癫痫相关综合征等的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年9月5日提交的美国临时申请号62/896,116的优先权，将其通过援引以其全文特此并入。
技术领域
本文公开的实施方式部分地涉及用于调节S1P1受体活性的化合物或其药学上可接受的盐和/或用于治疗和/或预防如本文所述的癫痫、癫痫相关综合征等的方法。
背景技术
癫痫是一种慢性神经疾患，呈现出广泛的疾病谱，影响美国220万人和全球>6500万人(Hirtz et al.2007)。目前可用的抗癫痫药物遭受一系列副作用，并且有显著的患者群体，包括约20-30％的病例，这些病例对目前可用的治疗剂有抗性。因此，需要用于治疗和/或预防癫痫的新化合物和组合物。本文所述的化合物和组合物满足这些需求以及其他需求。
发明内容
提供了治疗或预防如本文所述的受试者中的如本文所述的惊厥、癫痫或癫痫相关综合征等的方法。在一些实施方式中，所述方法包括向所述受试者给药如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。在一些实施方式中，本文所述的化合物部分地调节S1P1受体活性。在一些实施方式中，所述方法包括向受试者给药本文所述的一种或多种化合物。
在一些实施方式中，提供了治疗或预防受试者的如本文所述的惊厥、癫痫或癫痫相关综合征等的方法，其中，所述方法包括向所述受试者给药具有式I或式II的式的化合物：
在一些实施方式中，还提供了治疗或预防受试者中如本文所述的惊厥、癫痫或癫痫相关综合征等的方法，其中，所述方法包括向所述受试者给药药物组合物，所述药物组合物包括如本文所述的一种或多种化合物，所述药物组合物还可以包括药学上可接受的载体。在一些实施方式中，本文所述的化合物可以以任何形式提供，诸如固体或溶液(例如，水性溶液)，诸如本文所述。例如，本文所述的化合物可以单独或与合适的添加剂一起以冻干形式获得和使用。
具体实施方式
除非另外定义，否则所有技术和科学术语具有与公开的实施方式所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”意指“至少一个/一种”或“一个/一种或多个/多种”，除非上下文另外清楚地指出。
如本文所用，术语“约”意指数值是近似的并且小的变化不会显著影响所公开的实施方式的实践。在使用数值限制的情况下，除非上下文另外指出，否则“约”意指数值可以变化±10％，并且仍然在所公开的实施方式的范围内。
如本文所用，术语“酰氨基”意指被酰基基团(例如-O-C(＝O)-H或-O-C(＝O)-烷基)取代的氨基基团。酰氨基的实例是-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。术语“低级酰氨基”是指被低级酰基基团(例如-O-C(＝O)-H或-O-C(＝O)-C1-6烷基)取代的氨基基团。低级酰氨基的实例是-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。
如本文所用，术语“烯基”意指具有一个或多个碳-碳双键和2-20个碳原子的直链或支链烷基基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。在一些实施方式中，烯基链的长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
如本文所用，术语“一种或多种抗癫痫药物”(也通常称为抗抽搐剂(anticonvulsant)或抗惊厥药物(anti-seizure drug))或“一种或多种AED”通常涵括降低惊厥频率或可能性的药剂。有许多药物类别，这些类别包括一组抗癫痫药(AED)，并且表示许多不同的作用机制。例如，一些药物被认为增加惊厥阈值，从而使大脑不太可能开始惊厥。其他药物延缓神经簇放电活性(bursting activity)的扩散，并倾向于防止癫痫活动的传播或扩散。一些AED，诸如苯二氮
类，经由GABA受体发挥作用并全面抑制神经活动。然而，其他AED可以通过调节神经元钙通道、神经元钾通道、神经元NMDA通道、神经元AMPA通道、神经元代谢型通道、神经元钠通道和/或神经元kainite通道发挥作用。本文所用的短语“阻断钠通道的抗癫痫药物”、“阻断钠通道的AED”是指阻断钠通道的抗癫痫药。阻断钠通道的AED可以选自由以下组成的组：卡马西平(carbamazepine)、氯硝西泮(clonazepam)、艾司利卡西平(eslicarbazepine)、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁(gabapentin)、拉考沙胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(普瑞巴林)、扑米酮(primidone)、卢非酰胺、噻加宾(tiagabine,)、托吡酯、氨己烯酸、丙戊酸盐(丙戊酸)和唑尼沙胺(zonisamide)，并且以及其他现有或新的AED，这些AED可在未来被识别用于阻断钠通道。
术语“烷氧基”、“苯氧基”、“苯酰氧基”和“嘧啶氧基”分别是指通过氧原子结合的烷基基团、苯基基团、苄基基团或嘧啶基基团，各自是任选取代的。例如，术语“烷氧基”意指1至20个碳原子的直链或支链-O-烷基基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。在一些实施方式中，烷氧基链的长度为1至10个碳原子、长度为1至8个碳原子、长度为1至6个碳原子、长度为1至4个碳原子、长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
如本文所用，术语“烷基”意指直链或支链的饱和烃基团。烷基基团可以包含1至20、2至20、1至10、2至10、1至8、2至8、1至6、2至6、1至4、2至4、1至3或2或3个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、叔丁基、异丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2-甲基-1-戊基、2,2-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基等。
如本文所用，术语“烯丙基氨基”意指被具有1至6个碳原子的烷基基团取代的氨基基团。烷基氨基的实例是-NHCH2CH3。
如本文所用，术语“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”意指二价烷基连接基团。亚烷基(alkylene)(或亚烷基(alkylenyl))的实例是亚甲基(methylene)或亚甲基(methylenyl)(-CH2-)。
如本文所用，术语“烷硫基”意指具有1至6个碳原子的-S-烷基基团。烷硫基基团的实例是-SCH2CH3。
如本文所用，术语“炔基”意指具有一个或多个碳-碳三键和2-20个碳原子的直链或支链烷基基团，包括但不限于乙炔、1-丙烯、2-丙烯等。在一些实施方式中，炔基链的长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
如本文所用，术语“脒基”意指-C(＝NH)NH2。
如本文所用，术语“氨基”意指-NH2。
如本文所用，术语“氨基烷氧基”意指被氨基基团取代的烷氧基基团。氨基烷氧基的实例是-OCH2CH2NH2。
如本文所用，术语“氨基烷基”意指被氨基基团取代的烷基基团。氨基烷基的实例是-CH2CH2NH2。
如本文所用，术语“氨基磺酰基”意指-S(＝O)2NH2。
如本文所用，术语“氨基烷硫基”意指被氨基基团取代的烷硫基基团。氨基烷硫基的实例是-SCH2CH2NH2。
如本文所用，术语“两亲”意指具有离散疏水性和亲水性区域的三维结构。两亲化合物合适地具有疏水性和亲水性元素两者的存在。
如本文所用，术语“动物”包括但不限于人和非人脊椎动物，诸如野生动物、家养动物以及农场动物。
如本文所用，术语“拮抗(antagonize)”或“拮抗(antagonizing)”意指降低或完全消除作用，诸如S1P1受体的活性。
如本文所用，短语化合物的“抗受体有效量”可以通过化合物的抗受体有效性来测量。在一些实施方式中，抗受体有效量抑制受体活性至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在一些实施方式中，“抗受体有效量”也是“治疗有效量”，由此化合物降低或消除或调节S1P1受体的至少一种作用。在一些实施方式中，作用是β-抑制蛋白(β-arrestin)作用。在一些实施方式中，作用是G蛋白介导的作用。
如本文所用，术语“芳基”意指单环、二环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)芳香烃。在一些实施方式中，芳基基团具有6至20个碳原子或6至10个碳原子。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基等。芳基基团的实例包括但不限于：
如本文所用，术语“芳基烷基”意指被芳基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“芳基氨基”意指被芳基基团取代的氨基基团。芳基氨基的实例是-NH(苯基)。
如本文所用，术语“亚芳基”意指芳基连接基团，即，将分子中的一个基团连接到另一个基团的芳基基团。
如本文所用，术语“氨甲酰基”意指-C(＝O)-NH2。
如本文所用，术语“碳环”意指5-或6-元饱和或不饱和环状环，任选地包含O、S或N原子作为环的一部分。碳环的实例包括但不限于环戊基、环己基、环戊-13-二烯、苯基和上面列举的任何杂环。
如本文所用，术语“载体”意指与化合物一起给药的稀释剂、佐剂或赋形剂。药物载体可以是液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体还可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊剂、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、脲等。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
如本文所用，术语“化合物”意指本文所述化合物的所有立体异构体、互变异构体和同位素。
如本文所用，术语“复杂部分性惊厥”意指与难治性癫痫相关的症状之一，是指伴有意识障碍的部分性惊厥，并且类似于常规地被称为精神运动性惊厥的惊厥或与颞叶癫痫相关的惊厥。在国际分类草案(1981)中，复杂部分性惊厥被定义为在惊厥期间表现出脑电图的意识障碍的惊厥，其中，单侧或两侧放电归因于弥漫性或颞部或前颞部的病灶。
如本文所用，术语“包括(comprising)”(以及包括(comprising)的任何形式，诸如如“包括(comprise)”、“包括(comprises)”和“包括(comprised)”)、“具有(having)”(以及具有(having)的任何形式，诸如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及包括(including)的任何形式，诸如“包括(includes)”和“包括(include)”)、或“包含(containing)”(以及包含(containing)的任何形式，诸如“包含(contains)”和“包含(contain)”)是包括性的或开放式的，并且不排除额外的、未列举的要素或方法步骤。
如本文所用，术语“接触”意指使体外系统或体内系统中的两个元件在一起。例如，使S1P1受体化合物与个体或患者或细胞中的S1P1受体“接触”，包括向个体或患者诸如人给药化合物，以及例如将化合物引入包含含有S1P1受体的细胞或纯化制剂的样品。
如本文所用，术语“皮质性癫痫(cortex epilepsy)”意指一种难治性癫痫类型，是具有的病灶在大脑皮层的癫痫，并且在国际癫痫分类中被归类为属于部分性(localization-related)(局灶性)癫痫和综合征的症状性癫痫。在国际分类中，与皮质性癫痫相关的惊厥被归类为单纯部分性惊厥，即不伴有意识降低的部分性惊厥。因此，在与皮质性癫痫相关的惊厥期间拍摄的脑电图(不总是记录在头皮上)显示出相应皮层场(cortical field)的局部对侧放电。皮质性癫痫被归类为颞叶癫痫、顶叶癫痫或枕叶癫痫。
如本文所用，术语“氰基”意指-CN。
如本文所用，术语“环烷基”意指非芳族环状烃，包括包含最多达20个成环碳原子的环化烷基、烯基和炔基基团。环烷基基团可以包括单环或多环体系，诸如稠环体系、桥环体系和螺环体系。在一些实施方式中，多环体系包括2、3或4个稠环。环烷基基团可以包含3至15、3至10、3至8、3至6、4至6、3至5或5或6个成环碳原子。环烷基基团的成环碳原子可以被氧亚基或硫基(sulfido)任选地取代。环烷基基团的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基等。环烷基的定义还包括具有与环烷基环稠合(具有共同键)的一个或多个芳环的部分，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氢-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。
如本文所用，术语“环烷基烷基”意指被环烷基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“二烷基氨基”意指被各自具有1至6个碳原子的两个烷基基团取代的氨基基团。
如本文所用，术语“二氮杂氨基”意指-N(NH2)2。
如本文所用，术语“癫痫”、“癫痫惊厥(癫痫发作)”和“癫痫综合征”意指包括所有已知类型的癫痫惊厥和综合征，包括：部分性惊厥，包括单纯、复杂和部分性惊厥，演变为全面性强直-阵挛性抽搐和全面性惊厥，抽搐性和非抽搐性两者，以及未分类的癫痫惊厥。
如本文所用，术语“面式两亲性(facially amphiphilic)”或“面式两亲性(facialamphiphilicity)”意指具有极性(亲水性)和非极性(疏水性)侧链的化合物，其采用导致极性和非极性侧链分离到结构或分子的相对面或分离区域的一种或多种构象。
如本文所用，术语“胍基”意指-NH(＝NH)NH2。
如本文所用，术语“卤素”意指卤素基团，包括但不限于氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“卤烷氧基”意指-O-卤烷基基团。卤烷氧基基团的实例是OCF3。
如本文所用，术语“卤烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基基团。卤烷基基团的实例包括但不限于：CF3、C2F5、CH2F、CHF2、CCl3、CHCl2、CH2CF3等。
如本文所用，术语“杂芳基”意指具有最多达20个成环原子(例如C)并具有至少一个杂原子环成员(成环原子)诸如硫、氧或氮的芳族杂环。在一些实施方式中，杂芳基基团具有至少一个或多个杂原子成环原子，其中的每一个独立地为硫、氧或氮。在一些实施方式中，杂芳基基团具有3至20个成环原子、3至10个成环原子、3至6个成环原子或3至5个成环原子。在一些实施方式中，杂芳基基团包含2至14个碳原子、2至7个碳原子或5或6个碳原子。在一些实施方式中，杂芳基基团具有1至4个杂原子、1至3个杂原子或1或2个杂原子。杂芳基基团包括单环和多环(例如，具有2、3或4个稠环)体系。杂芳基基团的实例包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基(诸如吲哚-3-基)、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、吡喃基、噁二唑基、异噁唑基、三唑基、噻蒽基、吡唑基、吲嗪基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、菲啶基(phenanthridinyl)、吖啶基、咟啶基(perimidinyl)、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋喃基、吩噁嗪基等。合适的杂芳基基团包括1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、5-氨基-1,2,4-三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、3-氨基-1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶和2-氨基吡啶。
如本文所用，术语“杂芳基烷基”意指被杂芳基基团取代的C1-6烷基基团。
如本文所用，术语“杂芳基氨基”意指被杂芳基基团取代的氨基基团。杂芳基氨基的实例是-NH-(2-吡啶基)。
如本文所用，术语“杂亚芳基”意指杂芳基连接基团，即，将分子中的一个基团连接到另一个基团的杂芳基基团。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclic ring)”意指5-至7-元单环或二环或7-至10-元二环杂环体系，其中的任何环可以是饱和或不饱和的，并且由碳原子和选自N、O和S的一至三个杂原子组成，并且其中，N和S杂原子可以任选地被氧化，并且N杂原子可以任选地被季铵化，并且包括其中任何上述定义的杂环与苯环稠合的任何二环基团。特别有用的是包含一个氧或硫、一至三个氮原子或者一个氧或硫与一个或两个氮原子组合的环。杂环可以连接在任何杂原子或碳原子上，这导致产生稳定的结构。杂环基团的实例包括但不限于：哌啶基、哌嗪基、2-氧亚基哌嗪基、2-氧亚基哌啶基、2-氧亚基吡咯烷基、2-氧亚基氮杂
基、氮杂
基(azepinyl)、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基(thiadiazoyl)、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜和噁二唑基。吗啉代(Morpholino)与吗啉基相同。
如本文所用，术语“杂环烷基”意指具有最多达20个成环原子的非芳族杂环，包括环化烷基、烯基和炔基基团，其中一个或多个成环碳原子被杂原子诸如O、N或S原子替换。杂环烷基基团可以是单环或多环(例如稠合、桥接或螺环体系)。在一些实施方式中，杂环烷基基团具有1至20个碳原子，或3至20个碳原子。在一些实施方式中，杂环烷基基团包含3至14个成环原子、3至7个成环原子或5或6个成环原子。在一些实施方式中，杂环烷基基团具有1至4个杂原子、1至3个杂原子或1或2个杂原子。在一些实施方式中，杂环烷基烷基包含0至3个双键。在一些实施方式中，杂环烷基基团包含0至2个三键。杂环烷基基团的实例包括但不限于：吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷-2-酮-3-基等。另外，杂环烷基基团的成环碳原子和杂原子可以被氧亚基或硫基任选地取代。例如，成环S原子可以被1或2个氧亚基取代(形成S(O)或S(O)2)。对于其他实例，成环C原子可以被氧亚基取代(形成羰基)。杂环烷基的定义还包括具有与非芳族杂环稠合(具有共同键)的一个或多个芳环的部分，包括但不限于：杂环的吡啶基、噻吩基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基和苯并衍生物，诸如吲哚烯、异吲哚烯、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、异吲哚啉-1-酮-3-基和3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3基基团。杂环烷基基团的成环碳原子和杂原子可以被氧亚基或硫基任选地取代。
如本文所用，术语“杂环烷基烷基”是指被杂环烷基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”意指-OH基团。
如本文所用，术语“羟烷基(hydroxyalkyl)”或“羟烷基(hydroxylalkyl)”意指被羟基基团取代的烷基基团。羟烷基的实例包括但不限于，
-CH2OH和-CH2CH2OH。
如本文所用，可互换使用的术语“个体”或“患者”意指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物诸如人。
如本文所用，短语“抑制活性”，诸如酶活或受体活性意指通过任何可测量的量降低酶或受体诸如S1P1受体的活性。
如本文所用，短语“激活活性”，诸如酶活或受体活性意指通过任何可测量的量增加酶或受体诸如S1P1受体的活性。
如本文所用，短语“有此需要的”意指动物或哺乳动物已被确定为需要具体方法或治疗。在一些实施方式中，可以通过任何诊断手段进行确定。在本文所述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可以处于此需要。在一些实施方式中，动物或哺乳动物处于以下的环境中或将行进至以下的环境中，在该环境中，具体疾病、疾患或病症是普遍的。在一些实施方式中，“有此需要的”受试者或患者是已被诊断患有或怀疑患有癫痫或癫痫综合征的受试者。在一些实施方式中，“有此需要的”受试者或患者已经患有惊厥。在一些实施方式中，当本文提供的化合物或组合物在目前描述的方法中给药或使用时，“有此需要的”受试者或患者目前患有惊厥。
如本文所用，短语“原位可胶凝”意指不仅包括在与眼睛或与眼睛外部的泪液接触时形成凝胶的低粘度液体，而且包括更粘性的液体，诸如半流体和触变凝胶，在向眼睛给药时表现出大量增加的粘度或凝胶挺度。
如本文所用，短语“X至Y的整数”意指包括端点的任何整数。例如，短语“X至Y的整数”意指1、2、3、4或5。
如本文所用，短语“难治性癫痫”是指癫痫或与其相关的惊厥，对应于以下四种癫痫或与其相关的惊厥：
(1)难以治疗的癫痫，在其中通过常规药物治疗不能控制与其相关的惊厥的抑制(Masako WATANABE,et al.,Igaku-no Ayumi,183(1):103-108,1997)；(2)对应于以下(a)至(c)的癫痫：(a)部分性癫痫，诸如颞叶癫痫和皮质性癫痫；(b)全面性癫痫和肌阵挛性癫痫；以及(c)未确定的癫痫和综合征，无论是局灶性的还是全面性的，诸如严重的肌阵挛性癫痫；(3)与上述难治性癫痫相关的惊厥，包括强直性惊厥、强直-阵挛性惊厥、非典型失神惊厥、失张力惊厥、肌阵挛性惊厥、阵挛性惊厥、单纯部分性惊厥、复杂部分性惊厥和继发性全面性惊厥；以及(4)癫痫，诸如脑手术后的癫痫、创伤性癫痫以及癫痫手术后的复发性癫痫。难治性癫痫的特点包括部分性惊厥随后是全面性惊厥(特别是颞叶癫痫)的高发、由脑中的器质性病变引起的症状性癫痫的高发以及从惊厥的发作到专科医生就诊和高发的长期未治疗；以及在既往症中癫痫持续状态的高发。颞叶很可能是负责难治性癫痫的脑的一部分。表明癫痫通过改变其性质并随着获得性惊厥的重复而演变而变得更加难治。难治性癫痫被分类为三种临床类型：(a)部分性癫痫和综合征，包括颞叶癫痫、额叶癫痫和多叶癫痫，其中，颞叶癫痫和额叶癫痫是难治性癫痫的典型实例，并且多叶癫痫被认为是由两种或更多种叶引起的；(b)全面性癫痫和综合症，包括肌阵挛性癫痫；以及(c)未确定的癫痫和综合征，无论是局灶性的还是全面性的，包括严重的肌阵挛性癫痫，其表现出多种惊厥类型，包括经常发生并经常导致状态的强直-阵挛性惊厥。强烈需要对于癫痫由专科医生进行的特定治疗Masako WATANABE,et al.,Igakuno Ayumi,183(1):103-108,1997)。如本文所用，术语“分离的”意指本文所述的化合物与(a)天然来源，诸如植物或细胞，或(b)合成有机化学反应混合物的其他组分，诸如通过常规技术分离。
如本文所用，术语“哺乳动物”意指啮齿动物(即小鼠、大鼠或豚鼠)、猴、猫、狗、牛、马、猪或人。在一些实施方式中，哺乳动物是人。
如本文所用，术语“N-烷基”是指被胺基团取代的烷基链。非限制性实例包括但不限于
等。烷基链可以是直链的、支链的、环状的或其任何组合。在一些实施方式中，烷基包括1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个碳。
如本文所用，术语“硝基”意指-NO2。
如本文所用，术语“n元”，其中n是整数，通常描述部分中的成环原子的数量，其中成环原子的数量为n。例如，吡啶是6元杂芳基环的实例，并且噻吩是5元杂芳基环的实例。
如本文所用，短语“眼科可接受的”意指对被治疗的眼睛或其功能，或对被治疗的受试者的一般健康没有持久的有害作用。然而，将认识到短暂作用诸如轻微刺激或“刺痛”感在局部眼科给药药物时常见，并且这样的短暂作用的存在与如本文所定义的“眼科可接受的”所讨论的组合物、制剂或成分(诸如，赋形剂)不一致。
如本文所用，短语“任选取代的”意指取代是任选的，并且因此包括未取代和取代的原子和部分两者。“取代的”原子或部分表示指定的原子或部分上的任何氢都可以被来自指示的取代基基团的选择替换，前提是不超过指定原子或部分的正常价，并且取代导致稳定的化合物。例如，如果甲基基团是任选取代的，则碳原子上的3个氢原子可以被取代基基团替换。
如本文所用，短语“药学上可接受的”意指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方式中，“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的监管机构批准或在美国药典或其他公认的药典中列出用于动物，并且更特别地用于人。
在一些实施方式中，本文所述的化合物的盐是其药学上可接受的盐。如本文所用，短语“一种或多种药学上可接受的盐”包括但不限于酸性或碱性基团的盐。性质上为碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。可以用于制备这样的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐，即包含药学上可接受的阴离子的盐的那些，包括但不限于硫酸、硫代硫酸、柠檬酸、马来酸、乙酸、草酸，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、硼酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、碳酸氢盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘二磺酸盐(napsydisylate)、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、正磷酸盐(orthophoshate)、三氟乙酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。除了上述酸之外，包括氨基部分的化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。酸性性质的化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括但不限于碱金属或碱土金属盐，并且特别是钙、镁、铵、钠、锂、锌、钾和铁盐。本实施方式还包括本文所述的化合物的季铵盐，其中化合物具有一个或多个叔胺部分。
如本文所用，术语“苯基”意指-C6H5。苯基基团可以是未取代的或被一个、两个或三个合适的取代基取代。
如本文所用，术语“前药”意指已知直接作用药物的衍生物，该衍生物与药物相比具有增强的递送特点和治疗价值，并且通过酶促或化学过程转化为活性药物。
如本文所用，术语“纯化的”意指当分离时，该分离物包含该分离物按重量计至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的本文所述的化合物。
如本文所用，短语“季铵盐”意指具有一个或多个叔胺部分的所公开化合物的衍生物，其中母体化合物中的至少一个叔胺部分经由烷基化(例如甲基化或乙基化)将叔胺部分转化为季铵阳离子而被修饰(并且阳离子通过阴离子诸如Cl-、CH3COO-和CF3COO-平衡)。
如本文所用，术语“缩氨基脲”意指＝NNHC(＝O)NH2。
如本文所用，短语“增溶剂”意指导致形成药物的胶束溶液或真溶液的剂。
如本文所用，术语“继发性全面性惊厥”意指与难治性癫痫相关的症状之一，是一种部分性惊厥类型，其表现出临床综合征和脑电图特征，被观察为神经元兴奋，这示出在一个大脑半球的有限部分中开始惊厥。继发性全面性惊厥以单纯部分性惊厥(无意识障碍)或复杂部分性惊厥(有意识障碍)开始，并通过继发性全面性诱发而发展为全身抽搐。其主要症状是抽搐，诸如强直-阵挛性惊厥、强直性惊厥或阵挛性惊厥。
如本文所用，术语“溶液/悬浮液”意指液体组合物，其中活性剂的第一部分存在于溶液中，并且活性剂的第二部分以微粒形式存在于液体基质中的悬浮液中。
如本文所用，术语“颞叶癫痫”，意指难治性癫痫类型，是在颞叶中具有惊厥病灶的癫痫，并且基于癫痫的国际分类被分类为症状性和部分性癫痫，其还包括额叶癫痫、顶叶癫痫和枕叶癫痫。颞叶癫痫综合征根据病灶定位部位和惊厥传播类型而不同，因为颞叶具有解剖学上复杂的结构，包括新皮质、异型皮质和旧皮质。颞叶癫痫，如先前被定义为精神运动性惊厥，主要引起复杂部分性惊厥，如临床观察到的惊厥，以及也引起单纯部分性惊厥、继发性全面性惊厥及其组合。单纯部分性惊厥包括自主神经和精神症状以及感觉症状诸如嗅觉、听觉或视觉，有时伴有经历的症状诸如记忆错觉和识旧如新。复杂部分性惊厥常表现为运动停止，随后是进食功能自主症，并且根据定位被分为杏仁核-海马惊厥和外侧颞叶惊厥。在颞叶癫痫的病例中，70-80％的惊厥是海马惊厥，其中先兆、运动停止、嘴唇自动症和意识混浊依次发展导致遗忘症。当病灶在杏仁核中时，引起自主神经症状，诸如上腹部烦热；恐怖症；和幻嗅。外侧颞叶惊厥包括听觉错觉、幻觉和梦样状态，以及当病灶在优势半球时的言语障碍。除了其他症状以及识别和记忆障碍之外，颞叶癫痫比其他癫痫更频繁地表现出长期的精神病样状态(医学词典，Nanzando)。颞叶癫痫的治疗通过采用最大剂量的药物组合的药物疗法或通过手术治疗来进行。
如本文所用，短语“基本上分离的”意指化合物至少部分地或基本上被从其形成或被检测的环境中分离出来。
如本文所用，短语“合适的取代基”或“取代基”意指不使本文所述的化合物或用于制备它们的中间体的合成或制药效用无效的基团。合适的取代基的实例包括但不限于：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C5-C6芳基、C1-C6烷氧基、C3-C5杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C6芳氧基、-CN、-OH、氧亚基、卤素、卤烷基、-NO2、-CO2H、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NH(C6芳基)、-N(C5-C6芳基)2、-CHO、-CO(C1-C6烷基)、-CO((C5-C6)芳基)、-CO2((C1-C6)烷基)和-CO2((C5-C6)芳基)。本领域技术人员可以基于本文所述的化合物的稳定性以及药理学和合成活性容易地选择合适的取代基。
如本文所用，短语“治疗有效量”意指活性化合物或药剂的量，该量引起由研究员、兽医、医师或其他临床医生在组织、系统、动物、个体或人中所寻求的生物学或医学反应。治疗效果取决于被治疗的疾患或所期望的生物学效果。因此，治疗效果可以是降低与疾患相关的症状的严重程度和/或抑制(部分或完全)疾患进展、或改善疾患的治疗、治愈、预防或消除或副作用。引起治疗反应所需的量可以基于受试者的年龄、健康、大小和性别来确定。也可以基于对受试者对治疗的反应的监测来确定最佳量。
如本文所用，术语“创伤性癫痫”，其是一种难治性癫痫类型，在广义上被分为两种癫痫，即“早期癫痫”和“晚期癫痫”。“早期癫痫”是遭受创伤后一周内因抽搐诱发的通过刺激脑而引起的，并不是真正的癫痫。相比之下，“晚期癫痫”是真正的癫痫，其是在遭受创伤后一个或多个星期引起的。大多数创伤性癫痫是由皮质的创伤损害部分处的病灶形成而引起的，并且它们被认为是部分性癫痫的典型实例。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗的(treated)”或“正治疗的(treating)”意指治疗性治疗和预防性措施两者，其中目标是为了减缓(减轻)不期望的病理生理病症、疾患或疾病，或为了获得有益或所期望的临床结果。有益或所期望的临床结果包括但不限于：症状的缓解；病症、疾患或疾病程度的减轻；病症、疾患或疾病的稳定(即，未恶化)状态；病症、疾患或疾病进展的发作延迟或减缓；病症、疾患或疾病状态的改善或缓解(无论部分或全部)(无论可检测或不可检测)；患者不一定可辨别的至少一个可测量物理参数的改善；或病症、疾患或疾病的增强或改进。治疗包括在没有过度水平的副作用的情况下引起临床上显著的反应。“治疗”还包括与不接受治疗的预期存活相比延长存活。因此，“癫痫的治疗”或“治疗癫痫”意指减轻或改善与本文所述的癫痫或其他病症相关的任何主要现象或继发性症状的活动。
如本文所用，术语“脲基”意指-NHC(＝O)-NH2。
在本说明书的各个位置，化合物的取代基可以以组或以范围公开。明确地预期实施方式包括这样的组和范围的各成员及其每一单独子组合。例如，明确地预期术语“C1-6烷基”单独地公开甲基、乙基、丙基、C4烷基、C5烷基以及C6烷基。
对于变量出现多于一次的化合物，每一变量都可以是选自限定该变量的马库什(Markush)组的不同部分。例如，在结构被描述为具有同时存在于同一化合物上的两个R基团的情况下，这两个R基团可以表示选自针对R而定义的马库什组的不同部分。在其他实例中，当任选地多个取代基以例如
的形式指定时，则应理解取代基R可以在环上出现s次数，并且R在每次出现时可以是不同的部分。在以上实例中，其中变量T1被定义为包括氢，诸如当T1是CH2、NH等时，任何H都可以被取代基替换。
进一步理解，为了清晰而在单独实施方式的上下文中描述的本文所述的某些特征也可以被组合地提供在单一实施方式中。相反地，为了简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的各个特征也可以单独地或以任何合适的子组合提供。
应理解，本实施方式涵括使用化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体及其混合物(在适当的情况下)。此外，应理解化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体及其混合物在实施方式的范围内。作为非限制性实例，混合物可以是外消旋体，或者混合物可以包括一种具体立体异构体相对于另一种的不等比例。此外，化合物可以作为基本上纯的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体(诸如差向异构体)提供。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立构中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体，旨在包括在实施方式的范围内。包含不对称取代碳原子的化合物可以以光学活性或外消旋形式被分离。从光学活性起始材料制备光学活性形式的方法在本领域是已知的，诸如通过外消旋混合物拆分或通过立体选择性合成。烯烃的许多几何异构体、C＝N双键等也可以存在于本文所述的化合物中，并且本文提供了所有这样稳定的异构体。化合物的顺式和反式几何异构体也包括在本实施方式中并且可以作为异构体的混合物或作为分离的异构体形式被分离。当在其结构或名称中指定能够立体异构或几何异构的化合物而不提及特定的R/S或顺式/反式构型时，旨在考虑所有这样的异构体。
在一些实施方式中，组合物包括至少90％、至少95％、至少98％或至少99％或100％的对映体纯的化合物或其药学上可接受的盐，这意指组合物中一种对映异构体与另一种对映异构体的比率为至少90:1、至少95:1、至少98:1或至少99:1，或相对于另一种对映异构体完全以一种对映异构体的形式。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行，包括例如手性HPLC、使用手性拆分酸的分步重结晶，该手性拆分酸是一种光学活性的成盐有机酸。用于分步重结晶方法的合适的拆分剂包括但不限于：光学活性酸，诸如D型和L型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸、乳酸和各种光学活性樟磺酸(诸如β-樟磺酸)。适用于分步结晶方法的其他拆分剂包括但不限于：立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如，S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。还可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸(dinitrobenzoylphenylglycine))的柱上洗脱来进行外消旋混合物的拆分。本领域技术人员可以确定合适的洗脱溶剂组合物。
化合物还可以包括互变异构形式。互变异构形式起因于单键与相邻双键的交换连同质子的伴随迁移。互变异构形式包括质子移变互变异构体，它们是具有相同经验式和总电荷的同分异构质子化态。质子移变互变异构体的实例包括但不限于酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺–内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对以及环状形式，其中质子可以占据杂环体系的两个或更多个位置，包括但不限于1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡或通过适当的取代在空间上锁定为一种形式。
化合物还包括水合物和溶剂化物，以及无水和非溶剂化形式。
化合物还可以包括出现在中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在一些实施方式中，化合物或其盐是基本上分离的。部分分离可以包括例如富含化合物的组合物。基本上分离可以包括包含按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法在本领域是常规的。
尽管所公开的化合物是合适的，但可以将其他官能团并入化合物中以预期类似的结果。特别地，预期硫代酰胺和硫代酯具有非常相似的特性。芳环之间的距离可以影响化合物的几何图案，并且该距离可以通过掺入不同长度的脂肪链来改变，脂肪链可以是任选取代的或可以包括氨基酸、二羧酸或二胺。化合物内单体之间的距离和相对取向也可以通过用具有额外原子的替代物替换酰胺键来改变。因此，用二羰基替换羰基基团改变了单体之间的距离和二羰基单元的倾向以采用两个羰基部分的反排列(anti-arrangement)并改变化合物的周期性。苯均四酸酐表示简单酰胺键的还另一种替代方案，这可以改变化合物的构象和物理特性。固相有机化学的现代方法(E.Atherton and R.C.Sheppard,Solid PhasePeptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford1989)现在允许合成具有的分子量接近5,000道尔顿的均相分散化合物。其他取代模式同样有效。
化合物还包括称为前药的衍生物。
包含胺官能团的化合物还可以形成N-氧化物。本文提及的包含胺官能团的化合物还包括N-氧化物。当化合物包含若干个胺官能团时，可以将一个或多于一个氮原子氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的实例包括含氮杂环的叔胺或氮原子的N-氧化物。N-氧化物可以通过用氧化剂诸如过氧化氢或过酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺来形成(参见，AdvancedOrganic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience)。
提供了各种化合物及其盐的实施方式，这些各种化合物及其盐用于如本文所述的治疗或预防受试者的惊厥、癫痫或癫痫相关综合征的方法。在没有明确列举变量的情况下，该变量可以是本文所述的任何选项，除非另有说明或上下文规定。
在一些实施方式中，化合物是如所附示例性、非限制性权利要求中所述，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供了具有式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
AA是
W是O、S或NR1；
X是O、S或NR4；
V是O、S或NR32；
Z是CHR42或NR43；
n是0、1、2、3或4；
Y1和Y2独立地是O、S、NR5、C＝O、C＝S或C＝NR6；
Y3是O、S、CH2或NR34；
m是0、1、2或3；
A1是O、S、NR7、C＝O或C＝S；
A2和A3独立地是CR29或N；
B1是任选取代的芳基或杂芳基基团、碳环或
B2、B3和B4独立地是CR38或N；
D1是H、OH、NH2、NO2、环、任选取代的芳基基团、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫烷基；
R2和R3独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或R2和R3一起是任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；
R1、R4、R5、R6、R7、R29、R31、R32、R33、R34、R38和R43独立地是H、OH、NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
R30独立地是H、CN、CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或任选取代的卤烷基；
R42独立地是Br、Cl、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；
在式I或式II的化合物的一些实施方式中，D1和B1是：
其中：
Z1和Z2独立地是N或CR39；
Z3是O、S或NR27；
R27和R39独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基，以及
D1是H、OH、NH2、NO2、环、任选取代的芳基基团、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫烷基。
在一些实施方式中，Z1和Z2之一是N。在一些实施方式中，Z1和Z2两者是N。在一些实施方式中，Z3是O。
在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，D1和B1具有式
其中：
Z4是O、S或NR28；
Z5是N或CH；
R19和R20各自独立地是H、OH、NH2、NO2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、烷硫基、卤烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫烷基；或R19和R20中的两个一起形成连接到B1的一个或多个原子的芳基或环；
R28是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基，以及
D1是H、OH、NH2、NO2、环、任选取代的芳基基团、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫烷基。
在一些实施方式中，Z5是N。在一些实施方式中，Z4是O。在一些实施方式中，Z5是N并且Z4是O。
在式I或式II的化合物的一些实施方式中，D1是
其中R21、R22和R23各自独立地是H、OH、NH2、NO2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫烷基；或R21、R22和R23中的两个一起形成连接到D1的一个或多个原子的芳基或环。
在一些实施方式中，R21、R22和R23之一是H。在一些实施方式中，R21、R22和R23中的两个是H。在一些实施方式中，R23是Me、OH、NH2、Cl、NHSO2Me、SO2NH2、NH(CO)Me或(CO)NH2。在一些实施方式中，R21和R22是H并且R23是Me、OH、NH2、Cl、NHSO2Me、SO2NH2、NH(CO)Me或(CO)NH2。
在式I或式II的化合物的一些实施方式中，D1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在式I或式II的化合物的一些实施方式中，D1是
其中R24、R25和R26各自独立地是H、OH、NH2、NO2、环(例如碳环或杂环)、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫烷基；或R24、R25和R26中的两个一起形成连接到D1的一个或多个原子的芳基或环。
在一些实施方式中，R24、R25和R26之一是H。在一些实施方式中，R24、R25和R26中的两个是H。在一些实施方式中，R26是H、Me、OH、CF3或OMe。在一些实施方式中，R24和R25是H并且R26是H、Me、OH、CF3或OMe。
在式I或式II的化合物的一些实施方式中，AA是
其中，变量如前述实施方式中所限定。
在一些实施方式中，W是O。在一些实施方式中，X是O。在一些实施方式中，R2和R3独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。在一些实施方式中，R2和R3是相同的。在一些实施方式中，R2和R3是乙基。
在一些实施方式中，D1是
在一些实施方式中，R24、R25和R26之一是H。在一些实施方式中，R24、R25和R26中的两个是H并且其他成员如本文限定。在一些实施方式中，D1是
在一些实施方式中，D1是
在一些实施方式中，R24是H。在一些实施方式中，R24是OH。在一些实施方式中，D1是
在一些实施方式中，R24是OMe。
在一些实施方式中，D1是
在一些实施方式中，R24、R25和R26之一是H。在一些实施方式中，R24、R25和R26中的两个是H并且其他成员如本文限定。
在一些实施方式中，D1是
在一些实施方式中，D1是
在一些实施方式中，D1是
在一些实施方式中，R24是卤素。在一些实施方式中，R24是F。
在一些实施方式中，R24是Me。在一些实施方式中，R24是OMe。在一些实施方式中，R24是OH。
在式I或式II的化合物的一些实施方式中，R2和R3一起是
在一些实施方式中，n是1。
在式I或式II的化合物的一些实施方式中，AA是
其中变量如前述实施方式中所限定。
在一些实施方式中，Y1是NR5。在一些实施方式中，R5是H。
在一些实施方式中，Y2是C＝NR6。在一些实施方式中，R6是H。
在一些实施方式中，Y2是C＝O。在一些实施方式中，Y3是O。在一些实施方式中，Y3是CH2。在一些实施方式中，m是0。在一些实施方式中，m是1。
在式I或式II的化合物的一些实施方式中，AA是
其中变量如前述实施方式中所限定。
在一些实施方式中，A1是O。在一些实施方式中，A1是S。在一些实施方式中，A2是N。在一些实施方式中，A3是N。在一些实施方式中，A3是CR29。在一些实施方式中，R29是H。
在一些实施方式中，A2是CR29。在一些实施方式中，R29是H。
在一些实施方式中，A1是NR7。在一些实施方式中，R7是
在一些实施方式中，D1是
并且R21、R22和R23之一是H。
在一些实施方式中，D1是
并且R21、R22和R23中的两个是H。在一些实施方式中，D1是
在一些实施方式中，R21是任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方式中，R21是乙基或甲基。在一些实施方式中，D1是
在式I或式II的化合物的一些实施方式中，D1是
其中：
Z6是O、S、NR40或CHR37；
Z7、Z8、Z9和Z10独立地是N或CR41；
R35、R36、R37、R40和R41各自独立地是H、OH、NH2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫烷基；或R35和R36一起形成连接到D1的一个或多个原子的芳基或环。
在一些实施方式中，R35和R36之一是H。
在一些实施方式中，R35和R36两者是H。在一些实施方式中，Z6是NH。在一些实施方式中，Z7、Z8和Z9之一是N。
在一些实施方式中，Z7是N。在一些实施方式中，Z8是CH。在一些实施方式中，Z9是CH。在一些实施方式中，Z8和Z9两者是CH。
在一些实施方式中，AA是
其中变量如前述实施方式中所限定。
在一些实施方式中，W是O。在一些实施方式中，X是O。在一些实施方式中，R2和R3独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。在一些实施方式中，R2和R3两者是相同的。在一些实施方式中，R2和R3两者是甲基或乙基。在一些实施方式中，n是1。在一些实施方式中，D1是吡唑基。在一些实施方式中，D1是
在一些实施方式中，该化合物或其药学上可接受的盐是具有式
的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1、Z2和Z3如本文和上文所限定。
在一些实施方式中，Z2是N。在一些实施方式中，Z1是N。在一些实施方式中，Z3是O。在一些实施方式中，Z2和Z1是N并且Z3如本文限定。在一些实施方式中，Z2和Z1是N并且Z3是O。在一些实施方式中，该化合物是具有式
的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在式II的化合物的一些实施方式中，D1和B1是
在一些实施方式中，Z3是O并且Z1和Z2独立地是N或CR39。
在一些实施方式中，Z1是N，Z2是N或CR39并且Z3是O、S或NR27。在一些实施方式中，Z1和Z2是N并且Z3是O。
在一些实施方式中，该化合物是具有式
的式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中，变量如前述实施方式中所限定。在一些实施方式中，R30是CN。在一些实施方式中，V是NH。在一些实施方式中，R31是C1-C5烷基。
在一些实施方式中，R31是
在一些实施方式中，R31是C1-C5卤烷基。
在一些实施方式中，R31是
在式II的化合物的一些实施方式中，D1、B1和AA一起是
在一些实施方式中，R30是CF3。在一些实施方式中，V是O或NH。
在一些实施方式中，R30是CF3。
在一些实施方式中，B1-D1是
其中D1如本文和上文所限定。在一些实施方式中，D1是
在一些实施方式中，R31是
在前述实施方式中，或如下所示出，或如所附权利要求中所示，如果变量(取代基)没有明确限定，则该变量如上限定，基于本实施方式这将是显而易见的。
在一些实施方式中，该化合物具有下式：
在一些实施方式中，本实施方式提供了治疗或预防受试者的如本文所述的惊厥、癫痫或癫痫相关综合征等的方法，这些方法包括向受试者给药药物组合物，该药物组合物包括如本文提供或描述的一种或多种化合物，诸如式I或式II的任何化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本实施方式提供了治疗或预防受试者的如本文所述的惊厥、癫痫或癫痫相关综合征等的方法，这些方法包括向受试者给药药物组合物，该药物组合物包括如本文提供或描述的一种或多种化合物，以及药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，本实施方式提供了治疗或预防受试者的如本文所述的惊厥、癫痫或癫痫相关综合征等的方法，这些方法包括向受试者给药本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，或包括本文所述的一种或多种化合物的药物组合物。在一些实施方式中，本实施方式提供了治疗受试者的如本文所述的惊厥、癫痫或癫痫相关综合征等的方法，这些方法包括向受试者给药本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，或包括本文所述的一种或多种化合物的药物组合物。在一些实施方式中，本实施方式提供了预防受试者的如本文所述的惊厥或癫痫相关症状或癫痫相关综合征等的方法，这些方法包括向受试者给药本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，或包括本文所述的一种或多种化合物的药物组合物。
是难治性癫痫。
在一些实施方式中，正在治疗的癫痫是难治性癫痫。在一些实施方式中，难治性癫痫是部分性癫痫、全面性癫痫或其综合征。在一些实施方式中，部分性癫痫是皮质性癫痫或颞叶癫痫。在一些实施方式中，皮质性癫痫是额叶癫痫、顶叶癫痫或枕叶癫痫。在一些实施方式中，这些方法用于治疗或预防癫痫惊厥。在一些实施方式中，癫痫惊厥是难治性部分性癫痫惊厥、难治性继发性全面性惊厥、难治性复杂部分性惊厥或难治性癫痫持续状态。
在一些实施方式中，癫痫是难治性癫痫。在一些实施方式中，其中，难治性癫痫是部分性癫痫、全面性癫痫或其综合征。在一些实施方式中，部分性癫痫是皮质性癫痫或颞叶癫痫。在一些实施方式中，皮质性癫痫是额叶癫痫、顶叶癫痫或枕叶癫痫。在一些实施方式中，其中癫痫相关综合征是癫痫惊厥。在一些实施方式中，癫痫惊厥是难治性部分性癫痫、难治性继发性全面性惊厥、难治性复杂部分性惊厥或难治性癫痫持续状态。
在一些实施方式中，本实施方式提供了治疗或预防受试者的癫痫或癫痫相关综合征的方法，该方法进一步包括至少一种(即，额外的)不是式I或式II的化合物的抗癫痫药物。在一些实施方式中，至少一种抗癫痫药物选自由以下组成的组：卡马西平、氯硝西泮、艾司利卡西平、非尔氨酯、加巴喷丁、拉考沙胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、卢非酰胺、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸、丙戊酸和唑尼沙胺。
在一些实施方式中，其中受试者是有此需要的受试者。在一些实施方式中，其中，癫痫治疗剂选自本文所述的那些。
在一些实施方式中，该病症被预防。
在一些实施方式中，用于治疗或预防如本文所述的惊厥、癫痫或癫痫相关综合征等的方法的化合物或其药学上可接受的盐选自如下表中所示的和/或如本文所述(包括在本公开的实施例部分)的化合物。本文提供的任何化合物可以被制备为如本文提供的药学上可接受的盐和/或药物组合物的一部分。本文提供了这样的盐的实例。如本文所述，可以根据本文所述的方案和方法制备化合物。
尽管本文所述的化合物可以示出为在某些原子周围具有特定的立体化学，诸如顺式或反式，但化合物也可以以相反的取向或外消旋混合物制造。这样的异构体或外消旋混合物涵括在本公开内容中。此外，虽然化合物在表中集体地示出，但任何化合物或其药学上可接受的盐可以选自表中并用于本文提供的实施方式中。
在一些实施方式中，提供了包括本文所述的任何化合物的化合物或其药学盐的药物组合物，这些药物组合物用于如本文所述的治疗或预防受试者的惊厥、癫痫或癫痫相关综合征的方法。
本文所述的化合物可以根据本文和实施例中所述的方法制造。本文所述的方法可以基于本文期望和所述的化合物进行修改。在一些实施方式中，该方法根据以下方案进行，其中，Q和L是如本文示出和描述的取代基，并且基于本公开内容对本领域技术人员来说将是显而易见的。在一些实施方式中，该方法可以用于制造如本文所述的一种或多种化合物，并且对于本领域技术人员来说，可以根据本文所述的方法制造哪些化合物将是显而易见的。
可以改变条件和温度，诸如本文所述的实施例中示出的。这些方案是非限制性合成方案，并且合成路线可以被修改，如对于阅读本说明书的本领域技术人员来说将是显而易见的。这些化合物也可以根据实施例中描述的方案进行制备。
这些化合物可用于调节S1P1受体。因此，在一些实施方式中，这些化合物可被称为S1P1受体调节化合物。
本文所述的化合物可以通过它们有活性的任何途径以任何常规方式给药。给药可以是全身的、局部的或口服的。例如，给药可以是但不限于，肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹腔内、经皮、口服、经颊、舌下或眼部途径，或阴道内，通过吸入、通过储库注射(depotinjection)或通过植入。给药方式可以取决于要靶向或治疗的病症或疾病。特定给药途径的选择可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择或调节以获得期望的临床反应。
在一些实施方式中，可能需要向需要治疗的区域局部地给药一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。这可以例如并且不通过限制的方式通过以下实现：手术期间的局部输注、局部应用(例如在手术后结合伤口敷料)、注射、导管的方式、栓剂的方式或植入物的方式，其中，植入物是多孔的、无孔的或凝胶状材料，包括膜，诸如硅橡胶(sialastic)膜，或纤维。
本文所述的化合物可以单独或与其他药品组合(同时或连续)给药。例如，化合物可以与其他抗癫痫药物等组合给药。其他药品或药物的实例是本领域技术人员已知的并且包括但不限于本文所述的那些。
用于给药的手段和方法在本领域中是已知的，并且技术人员可以参考各种药理学参考文献以获得指导(参见例如，Modern Pharmaceutics,Banker&Rhodes,Marcel Dekker,Inc.(1979)；以及Goodman&Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,6thEdition,MacMillan Publishing Co.,New York(1980))。
有待给药的化合物的量是治疗有效的量。有待给药的剂量将取决于所治疗的受试者的特征，例如，所治疗的具体动物、年龄、体重、健康、并行治疗(如果有的话)的类型和治疗频率，并且可以由本领域技术人员(例如，临床医生)容易地确定。可以根据上述因素使用和调节(即增加或减少)鱼精蛋白的标准剂量。特定剂量方案的选择可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择或调节或滴定以获得期望的临床反应。
将有效治疗和/或预防具体疾病、病症或疾患的本文所述的化合物的量将取决于疾病、病症或疾患的性质和程度，并且可以通过标准临床技术来确定。另外，可以任选地采用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。组合物中采用的精确剂量还将取决于给药途径和疾患的严重性，并且应当根据执业医师的判断和每一名患者的情况来决定。然而，口服给药的合适剂量范围通常为约0.001毫克至约200毫克/千克体重、约0.01毫克至约100毫克/千克体重、约0.01毫克至约70毫克/千克体重、约0.1毫克至约50毫克/千克体重、0.5毫克至约20毫克/千克体重或约1毫克至约10毫克/千克体重。在一些实施方式中，口服剂量为约5毫克/千克体重。
在一些实施方式中，用于静脉内(iv)给药的合适剂量范围为约0.01mg至约500mg/kg体重、约0.1mg至约100mg/kg体重、约1mg至约50mg/kg体重或约10mg至约35mg/kg体重。其他给药方式的合适剂量范围可以基于如本领域技术人员已知的前述剂量来计算。例如，用于鼻内、经粘膜、皮内、肌内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、经皮给药或通过吸入给药的推荐剂量在约0.001mg至约200mg/kg体重、约0.01mg至约100mg/kg体重、约0.1mg至约50mg/kg体重或约1mg至约20mg/kg体重的范围内。有效剂量可以从源自体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推。这样的动物模型和系统在本领域中是众所周知的。
本文所述的化合物可配制为用于通过注射(诸如，通过弹丸式注射或持续输注)进行肠胃外给药。化合物可以通过在约15分钟至约24小时的时间段内通过皮下持续输注给药。注射用制剂可以以单位剂型呈现，诸如，在任选地添加了防腐剂的安瓿中或多剂量容器中。这些组合物可以采取诸如在油性或水性负载体中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并且可以包含配制剂(诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂)。在一些实施方式中，可注射的呈皮下或肌内注射的短效、储库或植入物和球粒形式的形式。在一些实施方式中，肠胃外剂型呈溶液、悬浮液、乳剂或粉末的形式。
对于口服给药，可以通过将化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体组合来配制本文所述的化合物。这样的载体使化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、乳剂、液体、凝胶、糖浆剂、扁囊剂(caches)、球粒、粉末、颗粒剂、浆料、锭剂、水性或油性悬浮液等，用于通过待治疗的患者口服摄取。可以通过以下获得用于口服的药物制剂：例如，添加固体赋形剂，任选地在添加合适的助剂(如果期望)之后研磨所得混合物并将颗粒的混合物加工以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括但不限于填料诸如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇；纤维素制剂，诸如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果期望，可以添加崩解剂，诸如但不限于，交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
口服给药的组合物可以包含一种或多种任选的剂，例如甜味剂诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，在片剂或丸剂形式的情况下，组合物可以被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续的作用。围绕渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适用于口服给药的化合物。口服组合物可以包括标准负载体，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的负载体适当地是药物级的。
可以提供给糖衣丸芯合适的包衣。出于这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括但不限于由明胶制成的插接式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的软密封式胶囊。插接式胶囊可以包含活性成分，其与填料(诸如乳糖)、粘结剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以添加稳定剂。
对于经颊给药，组合物可以采用诸如以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
为了通过吸入给药，本文所述的化合物可以以气雾剂喷雾的形式从加压包或喷雾器中使用合适的推进剂(诸如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀以递送计量的量来确定。吸入装置或吹入装置中使用的诸如明胶的胶囊和药筒可以被配制成包含化合物和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
本文所述的化合物还可被配制成直肠组合物(诸如栓剂或保留灌肠剂(retentionenema))，诸如包含常规栓剂基质(诸如可可油或其他甘油酯)。本文所述的化合物还可以被配制成阴道组合物，诸如阴道乳膏、栓剂、子宫托、阴道环和宫内节育器(intrauterinedevice)。
在经皮给药中，可以将化合物施用于膏药，或者可以通过经皮治疗系统施用，这因此供应给生物体。在一些实施方式中，化合物以乳膏、溶液、粉末、流体乳剂、流体悬浮液、半固体、软膏、糊剂、凝胶、冻胶和泡沫存在，或以包含任何这些的贴剂存在。
本文所述的化合物也可以被配制成储库制剂。这样的长效型制剂可以通过移植(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射进行给药。储库注射可以约1至约6个月或更长的间隔给药。因此，例如，化合物可以用合适的聚合物或疏水性材料配制(例如配制成可接受的油中的乳液)或用离子交换树脂配制，或配制成难溶性衍生物，例如配制成难溶性盐。
在一些实施方式中，化合物可以在控释系统中递送。在一种实施方式中，可以使用泵(参见Langer,supra；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.,1987,14,201；Buchwald etal.,Surgery,1980,88,507Saudek et al.,N.Engl.J.Med.,1989,321,574)。在一些实施方式中，可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release,Langerand Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974)；Controlled DrugBioavailability,Drug Product Design and Performance,Smolen and Ball(eds.),Wiley,New York(1984)；Ranger et al.,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.,1983,23,61；还参见Levy et al.,Science,1985,228,190；During et al.,Ann.Neurol.,1989,25,351；Howard et al.,J.Neurosurg.,1989,71,105)。在又另一种实施方式中，可以将控释系统放置在本文所述的化合物的靶标诸如肝附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如，Goodson,in Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138(1984))。可以使用在Langer,Science,1990,249,1527-1533)的评论中讨论的其他控释系统。
本领域还已知化合物可以与药学上可接受的稀释剂、填料、崩解剂、粘结剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性负载体、水溶性负载体、乳化剂、缓冲剂、润湿剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂等一起包含在这样的制剂中。药物组合物也可以包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(诸如聚乙二醇)。在一些实施方式中，本文所述的化合物可以与剂(包括但不限于局部镇痛剂(例如利多卡因(lidocaine))、屏障装置(例如GelClair)或冲洗剂(例如Caphosol))一起使用。
在一些实施方式中，本文所述的化合物可以在囊泡中递送，尤其是在脂质体中递送(参见Langer,Science,1990,249,1527-1533；Treat et al.,in Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein and Fidler(eds.),Liss,New York,pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein,ibid.,pp.317-327；参见通常出处同上)。
合适的组合物包括但不限于口服非吸收组合物。合适的组合物还包括但不限于盐水、水、环糊精溶液和pH 3-9的缓冲溶液。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以与多种赋形剂一起配制，赋形剂包括但不限于纯化水、丙二醇、PEG 400、甘油、DMA、乙醇、苯甲醇、柠檬酸/柠檬酸钠(pH3)、柠檬酸/柠檬酸钠(pH5)、三(羟甲基)氨基甲烷HCl(pH7.0)、0.9％盐水和1.2％盐水以及其任何组合。在一些实施方式中，赋形剂选自丙二醇、纯化水和甘油。
在一些实施方式中，制剂可以在使用前被冻干成固体并用例如水重构。
当向哺乳动物(例如，用于兽医使用的动物或用于临床使用的人)给药时，化合物可以以分离形式给药。
当向人给药时，化合物可以是无菌的。当静脉内给药式I的化合物时，水是合适的载体。盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是可注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。如果需要，本组合物还可以包含少量润湿剂或乳化剂，或者pH缓冲剂。
本文所述的组合物可以采取溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、球粒、胶囊、包含液体的胶囊、粉末、缓释制剂、栓剂、气雾剂、喷雾或任何其他适合使用的形式的形式。合适的药物载体的实例描述于Remington’sPharmaceutical Sciences,A.R.Gennaro(Editor)MackPublishing Co.中。
在一些实施方式中，组合物按照常规程序配制成适用于向人类给药的药物组合物。通常，化合物是无菌等渗水性缓冲剂中的溶液。必要时，组合物还可以包括增溶剂。用于静脉内给药的组合物可以任选地包括局部麻醉剂(诸如利多卡因)以减轻注射部位的疼痛。通常，成分分开供应或以指示活性剂的量的单位剂型混合在一起供应，例如作为气密密封容器(诸如安瓿或小药囊)中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。如果通过输注给药化合物，例如用包含无菌药用级水或盐水的输注瓶进行配药。如果通过注射给药化合物，可以提供安瓿瓶无菌注射用水或盐水，使得可以在给药之前将各成分混合。
药物组合物可以呈单位剂型。在这样的形式中，组合物可以被分成包含适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊以及小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型还可以是胶囊、扁囊剂或片剂本身，或者它可以是适当数量的包装形式的这些剂型中的任一种。
在一些实施方式中，组合物呈液体形式，其中，活性剂(即本文公开的面式两亲性聚合物或低聚物之一)存在于溶液、悬浮液中，作为乳剂或作为溶液/悬浮液。在一些实施方式中，液体组合物呈凝胶形式。在其他实施方式中，液体组合物是水性的。在其他实施方式中，组合物呈软膏形式。
在一些实施方式中，组合物呈固体物品的形式。例如，在一些实施方式中，眼科组合物是固体物品，其可以插入眼睛中的合适位置，诸如眼睛和眼睑之间或结膜囊中，在其中它释放活性剂，如例如美国专利号3,863,633；美国专利号3,867,519；美国专利号3,868,445；美国专利号3,960,150；美国专利号3,963,025；美国专利号4,186,184；美国专利号4,303,637；美国专利号5,443,505和美国专利号5,869,079描述的。通常从这样的物品经由浸泡角膜表面的泪液释放到角膜，或者直接释放到角膜本身，固体物品通常与角膜紧密接触。适合以这样的方式植入眼睛中的固体物品通常主要由聚合物构成并且可以是可生物溶蚀的或不可生物溶蚀的。可以用于制备携带一种或多种化合物的眼部植入物的可生物溶蚀聚合物包括但不限于脂肪族聚酯，诸如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(羟基丁酸酯)和聚(羟基戊酸酯)的聚合物和共聚物，聚氨基酸，聚原酸酯(polyorthoester)，聚酐，脂肪族聚碳酸酯和聚醚内酯。合适的不可生物溶蚀的聚合物包括硅酮弹性体。
本文所述的组合物可以包含防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于含汞物质，诸如苯基汞盐(例如乙酸苯汞、硼酸苯汞和硝酸苯汞)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；季铵化合物，诸如苯扎氯铵、鲸蜡基三甲基溴化铵和氯化鲸蜡基吡啶鎓；咪唑烷基脲；对羟基苯甲酸酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯，以及其盐；苯氧乙醇；氯苯氧基乙醇；苯氧基丙醇；氯丁醇；氯甲酚；苯乙醇；EDTA二钠；和山梨酸及其盐。
任选地，组合物中可以包括一种或多种稳定剂以在需要时增强化学稳定性。合适的稳定剂包括但不限于螯合剂或络合剂，诸如例如钙络合剂乙二胺四乙酸(EDTA)。例如，组合物中可以包括适量的EDTA或其盐，例如二钠盐，以络合过量的钙离子并防止储存期间形成凝胶。EDTA或其盐可以适当地以约0.01％至约0.5％的量被包括。在包含除EDTA之外的防腐剂的那些实施方式中，EDTA或其盐，更特别是EDTA二钠，可以按重量计约0.025％至约0.1％的量存在。
组合物中还可以包括一种或多种抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙酰半胱氨酸、聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸或对于本领域技术人员已知的其他剂。这样的防腐剂通常以按重量计约0.001％至约1.0％的水平使用。
在一些实施方式中，化合物至少部分地被可接受的增溶剂溶解。某些可接受的非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80，可以用作增溶剂，如可以眼科可接受的二醇、聚二醇，例如聚乙二醇400(PEG-400)，和二醇醚。
用于溶液和溶液/悬浮液组合物的合适的增溶剂是环糊精。合适的环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、
γ-环糊精、烷基环糊精(例如，甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精)、羟烷基环糊精(例如，羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)、羧基-烷基环糊精(例如，羧甲基-β-环糊精)、磺烷基醚环糊精(例如磺丁基醚-β-环糊精)等。在Rajewski et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,1996,85,1155-1159中综述了环糊精的眼科应用。
在一些实施方式中，组合物任选地包含悬浮剂。例如，在其中组合物是水性悬浮液或溶液/悬浮液的那些实施方式中，组合物可以包含一种或多种聚合物作为悬浮剂。有用的聚合物包括但不限于水溶性聚合物诸如纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素)，以及水不溶性聚合物诸如交联的含羧基的聚合物。
一种或多种可接受的pH调节剂和/或缓冲剂可以包含在组合物中，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这样的酸、碱和缓冲剂以维持组合物的pH在可接受的范围内所需的量被包括。
一种或多种可接受的盐可以以使组合物的渗量在可接受范围内所需的量包括在组合物中。这样的盐包括但不限于具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些。在一些实施方式中，盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。在一些实施方式中，盐是氯化钠。
任选地，一种或多种可接受的表面活性剂，优选非离子表面活性剂，或助溶剂可以包括在组合物中以增强组合物组分的溶解度或赋予物理稳定性，或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40；聚山梨醇酯20、60和80；聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如，
F-68、F84和P-103)；环糊精；或本领域技术人员已知的其他剂。通常，这样的助溶剂或表面活性剂在组合物中以按重量计约0.01％至约2％的水平使用。
在一些实施方式中，提供了包括填充有本文所述的一种或多种化合物的一个或多个容器的药物包或试剂盒。任选地与这样一个或多个容器相关联的可以是由管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的公告，该公告反映该机构针对人给药用于治疗本文所述的病症、疾病或疾患，对制造、使用或销售的许可。在一些实施方式中，试剂盒包含本文所述的多于一种化合物。在一些实施方式中，试剂盒包括呈单一可注射剂型的本文所述的化合物，诸如在可注射装置诸如带针注射器内的单一剂量。
已发现S1P1受体的调节是治疗某些疾患的目标。
在一些实施方式中，向任何病症或适应证的受试者给药本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，而不引起显著淋巴细胞减少或免疫抑制。在一些实施方式中，在不引起淋巴细胞减少或免疫抑制的情况下进行这些方法。
在一些实施方式中，如本文所述的方法包括向受试者给药本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方式中，受试者是需要这样的治疗的受试者。如本文所述，在一些实施方式中，受试者是哺乳动物，诸如但不限于人。
在一些实施方式中，还提供了上文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或包括上文所述的一种或多种化合物的药物组合物，用于制造用于治疗和/或预防受试者的惊厥、癫痫和/或癫痫相关综合征(包括但不限于本文所述的病症，诸如本文所述的那些)的药物的用途。在一些实施方式中，受试者是有此需要的受试者。
在一些实施方式中，还提供了上文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或包括上文所述的一种或多种化合物的药物组合物，用于制造用于治疗受试者的惊厥、癫痫和/或癫痫相关综合征(包括但不限于本文所述的病症，诸如本文所述的那些)的药物的用途。在一些实施方式中，受试者是有此需要的受试者。
在一些实施方式中，还提供了上文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或包括上文所述的一种或多种化合物的药物组合物，用于制造用于预防受试者的惊厥、癫痫和/或癫痫相关综合征(包括但不限于本文所述的病症，诸如本文所述的那些)的药物的用途。在一些实施方式中，受试者是有此需要的受试者。
在一些实施方式中，还提供了上文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或包括上文所述的一种或多种化合物的药物组合物，用于治疗和/或预防受试者的惊厥、癫痫和/或癫痫相关综合征(包括但不限于本文所述的病症，诸如本文所述的那些)的用途。在一些实施方式中，受试者是有此需要的受试者。
在一些实施方式中，还提供了上文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或包括上文所述的一种或多种化合物的药物组合物，用于治疗受试者的惊厥、癫痫和/或癫痫相关综合征(包括但不限于本文所述的病症，诸如本文所述的那些)的用途。在一些实施方式中，受试者是有此需要的受试者。
在一些实施方式中，还提供了上文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或包括上文所述的一种或多种化合物的药物组合物，用于预防受试者的惊厥、癫痫和/或癫痫相关综合征(包括但不限于本文所述的病症，诸如本文所述的那些)的用途。在一些实施方式中，受试者是有此需要的受试者。
在一些实施方式中，还提供了上文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或包括上文所述的一种或多种化合物的药物组合物，用于治疗和/或预防受试者的惊厥、癫痫和/或癫痫相关综合征(包括但不限于本文所述的病症，诸如本文所述的那些)的用途。在一些实施方式中，受试者是有此需要的受试者。
本实施方式还提供了上文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或包括上文所述的一种或多种化合物的药物组合物在调节S1P1受体活性诸如细胞表面上存在中的用途。在一些实施方式中，化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物调节S1P1受体的内化、运输和/或降解。在一些实施方式中，化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物调节S1P1受体的G蛋白调节的途径。
本实施方式还提供了上文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或包括上文所述的一种或多种化合物的药物组合物在调节S1P1受体活性诸如细胞表面上存在中的用途。在一些实施方式中，化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物调节S1P1受体的内化、运输和/或降解。在一些实施方式中，化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物调节S1P1受体的G蛋白调节的途径。
如本文所用，“调节”可以是指抑制或增强比活性。例如，S1P1受体的调节可以是指抑制和/或激活S1P1受体的G蛋白介导的途径。在一些实施方式中，调节是指抑制或激活S1P1受体的β-抑制蛋白介导的途径。在一些实施方式中，调节是指抑制或激活S1P1受体的内化。在一些实施方式中，调节是指抑制或激活任何细胞信号传导途径，或者直接或间接受S1P1受体调节的细胞内和/或细胞外实体。S1P1受体的活性可以通过任何方法测量，该方法包括但不限于本文所述的方法。
本文所述的化合物可以是S1P1受体的激动剂或类激动剂或拮抗剂或类拮抗剂。化合物刺激或抑制S1P1受体信号传导的能力可以使用本领域已知的用于检测S1P1受体介导的信号传导或S1P1受体活性或不存在这样的信号传导/活性的任何测定来测量。“S1P1受体活性”是指S1P1受体转导信号的能力。这样的活性可以例如在异源细胞中通过将S1P1受体(或嵌合S1P1受体)与下游效应物诸如腺苷酸环化酶结合来测量。
如本文所用，“天然配体诱导的活性”是指S1P1受体被S1P1受体的内源性配体激活。可以使用任何数量的端点以测量S1P1受体活性来评估活性。
通常，用于测试调节S1P1受体介导的信号转导的化合物的测定包括确定间接或直接受S1P1受体影响的任何参数，例如功能、物理或化学效应。
将包括用潜在激活剂、抑制剂或调节剂处理的S1P1受体的样品或测定与没有用抑制剂、激活剂或调节剂的对照样品进行比较，以检查抑制程度。对照样品(未用抑制剂处理)被指定相对S1P1受体活性值为100％。当S1P1受体活性值相对于对照为约80％、50％或25％时，实现了对S1P1受体的抑制。当S1P1受体活性值相对于对照(未用激活剂处理)是110％、150％或200-500％(即，相对于对照是对照的二至五倍高)或1000％3000％或更高时，实现对S1P1受体的激活。例如，在一些实施方式中，将包括用潜在激活剂、抑制剂或调节剂处理的S1P1受体的测定用于测量测试化合物抑制测定中测量的已知S1P1受体激动剂的活性或激活细胞信号传导途径的功能能力。当由已知的S1P1受体激动剂诸如S1P(内源性配体)或芬戈莫德(fingolimod)引起的测量的活性值被测试化合物阻断时，实现了对S1P1受体的抑制。当测试化合物对S1P1受体激活相对于已知激动剂(S1P，芬戈莫德)的全部功效为50％或更高时，实现了测试化合物对S1P1受体的激活。
化合物对S1P1受体功能的影响可以通过检查上述任何参数来测量。影响S1P1受体活性的任何合适生理变化都可以用于评估化合物对S1P1受体和天然配体介导的S1P1受体活性的影响。当使用完整细胞或动物确定功能后果时，还可以测量各种影响，诸如细胞内第二信使(诸如cAMP)的变化。
S1P1受体活性的调节剂可以使用如本文所述的重组或天然存在的S1P1受体多肽来测试。蛋白可以被分离、在细胞中表达、在源自细胞的膜中表达、在组织中或在动物中表达。例如，神经元细胞、免疫系统细胞、转化细胞或膜可以用于测试本文所述的S1P1受体多肽。使用本文所述的体外或体内测定之一测试调节。信号转导和细胞运输也可以在体外用可溶性或固相反应使用嵌合分子，诸如与异源信号转导结构域共价连接的受体的胞外结构域或与跨膜共价连接的异源胞外结构域或受体的胞质结构域进行检查。此外，感兴趣的蛋白的配体结合结构域可以在体外用于可溶性或固相反应中，以测定配体结合。
可以以多种形式测试与S1P1受体、结构域或嵌合蛋白结合的配体。可以在溶液中、在双层膜中、附连到固相上、在脂单层中或在囊泡中进行结合。例如，在测定中，天然配体与其受体的结合是在候选调节剂(诸如本文所述的化合物)存在下测量的。替代地，可以在天然配体存在下测量候选调节剂的结合。通常，使用竞争性测定，这些测定测量化合物与天然配体竞争结合受体的能力。可以通过测量例如光谱特征(例如荧光、吸光度、折射率)的变化、流体动力学(例如形状)的变化或色谱或溶解度特性的变化来测试结合。
可以用于评价活细胞中S1P1受体-蛋白相互作用的另一种技术涉及生物发光共振能量转移(BRET)。关于BRET的详细讨论可以在Kroeger et al.,J.Biol.Chem.,276(16):12736 43(2001)中发现。
在受体于细胞中表达后，细胞可以在适当的细胞板中的适当培养基中生长。可以将细胞铺板，例如在384孔板中以每孔5000-10000个细胞。在一些实施方式中，细胞以约1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000个细胞/孔铺板。板可以具有任何数量的孔，并且可以相应地修改细胞的数量。
在本文所述的应用中具有效用的任何药物可以用于与如上所述的组合物共同治疗、共同给药或共同配制。因此，本文所述的化合物可以在向受试者给药这样的治疗剂之前、同时或之后给药。
可以在与本文所述的一种或多种化合物一起的共同治疗(包括共同配制)中给药额外的药物。
在一些实施方式中，监测疾病或疾患对治疗的反应，并且如果需要根据这样的监测调节治疗方案。
给药频率通常使得给药间隔，例如，在清醒时间期间，一次给药与下一次给药之间的时间段为约2至约12小时、约3至约8小时或约4至约6小时。本领域技术人员将理解，适当的给药间隔在某种程度上取决于所选组合物能够维持受试者和/或靶组织中的一种或多种化合物的浓度的时间长度(例如，高于EC50(将受体活性调节90％的化合物的最小浓度)。理想地，浓度在给药间隔的至少100％内保持高于EC50。如果这不可实现，则期望浓度在给药间隔的至少约60％内应保持高于EC50，或在给药间隔的至少约40％内应保持高于EC50。
本公开还提供了以下非限制性实施方式：
为了可更有效地理解本文公开的实施方式，以下提供实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明目的并且不应被解释为以任何方式限制实施方式。在这些实施例中，可以存在分子克隆反应和描述的其他标准重组DNA技术，并且这些是根据Maniatis et al.,Molecular Cloning-A Laboratory Manual,2nd ed.,Cold Spring Harbor Press(1989)中描述的方法使用可商购的试剂进行，除了另有说明的情况。
以下实施例是对本文所述的方法和组合物的说明性而非限制性的。在本文公开的治疗、合成和其他实施方式中通常遇到的各种条件和参数的其他合适的修改和改编在实施方式的精神和范围内。
实施例
实施例1：化合物的合成
本文提供了某些合成方案，通用的和特定的两者。本文公开的化合物可以根据本文所述的方法制造，或者产生本文公开的化合物的中间体可以根据本文所述的方法制造。取代可以根据基于以下实施例制造的化合物或中间体和本领域技术人员已知的其他修改而变化。
根据以下实施例制备以下化合物，或根据本领域技术人员改变实施例以制备化合物。
通用程序A：
方案1
实施例2
方案2
合成中间体2-2：N,2-二羟基吡啶-3-甲脒
在20℃下，向2-1(2-羟基吡啶-3-甲腈)(200mg，1.67mmol)在乙醇(10mL)中的混合物中添加羟胺(174mg，2.50mmol)、二异丙基乙胺(430mg，3.33mmol)的盐酸盐。然后将混合物加热至90℃并且搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩以去除部分乙醇，将所得混合物过滤，并将固体在真空中干燥，将其作为产物用于下一步骤而无需进一步纯化(185mg，69％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.06(br,s,1H),9.50(br,s,1H),7.95(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),6.3–6.30(m,3H)。
通用程序B
合成中间体3-2：2,2-二乙基-4-氧亚基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-甲酸
方案3
替代合成中间体4-4：2,2-二乙基-4-氧亚基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-甲酸
方案4
合成4-2：6-溴-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮
方案5
向1-(5-溴-2-羟基-苯基)乙酮(20g，93.0mmol，1当量)在甲醇(400mL)中的溶液中添加吡咯烷(7.94g，112mmol，1.2当量)和戊烷-3-酮(9.61g，112mmol，1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL X2)萃取，将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过柱色谱法纯化，以得到期望产物4-2(12g，46％产率)，呈黄色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.93(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),2.70(s,2H),1.86-1.62(m,4H),0.92(t,J＝7.5Hz,6H)。
合成中间体4-3：2,2-二乙基-4-氧亚基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
方案6
向6-溴-2,2-二乙基-色满-4-酮(10g，35.3mmol，1当量)在DMF(100mL)中的溶液中添加氰化锌(6.22g，53.0mmol，1.5当量)和四三苯基膦钯(4.08g，3.53mmol，0.1当量)。将混合物在130℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL X3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化，以得到期望产物4-3(8g，99％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.96(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),2.88(s,2H),1.86-1.59(m,4H),0.86(br,t,J＝7.4Hz,6H)。
方案7
合成中间体4-4：2,2-二乙基-4-氧亚基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-甲酸
将2,2-二乙基-4-氧亚基-色满-6-甲腈(6.05g，26.4mmol，1当量)在乙酸(60mL)和浓盐酸盐溶液(60mL)中的悬浮液在120℃下搅拌16小时，将残余物用水(500mL)研磨，过滤并在真空下干燥，以得到标题产物4-4(5.8g，89％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.27(d,J＝1.9Hz,1H),8.06(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),2.85(s,2H),1.77-1.68(m,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,6H)。
通用程序C：
方案8
合成化合物9a-1：2,2-二乙基-6-(3-(2-羟基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)色满-4-酮
方案9a
在20℃下在氮气氛下，向4-4(268mg，1.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物中添加HOBt(159mg，1.18mmol，1.2当量)、EDCI(225mg，1.18mmol，1.2当量)。将混合物搅拌30min，然后添加2-2(150mg，980umol，1当量)，并且然后将所得混合物加热至120℃并搅拌2小时。将混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL X3)萃取。将合并的有机相通过盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini 150x25mmx10um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：35％-65％，12min)纯化，以得到产物9-1，呈白色固体(20mg，6％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.23(br,s,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),8.28(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(t,J＝6.8Hz,1H),2.93(s,2H),1.81–1.70(m,4H),0.90(t,J＝7.2Hz,6H)。
合成化合物2,2-二乙基-6-[3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3H-1-苯并吡喃-4-酮
在20℃，向化合物4-4(16.41g，66.08mmol，1当量)在DMF(50mL)中的溶液中添加EDCI(15.20g，79.29mmol，1.2当量)和HOBt(8.93g，66.08mmol，1.0当量)，搅拌0.5小时。然后添加化合物9b-1(10g，79.29mmol，1.2当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时，然后加热至120℃下并且搅拌2小时。将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(150mL*3)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到9b-2(7.2g，产率：30％)，呈白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.49(br.s,1H),8.47(s,1H),8.42(d,J＝2.3Hz,1H),8.26(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),2.91(s,2H),1.79-1.69(m,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,6H)。
通用程序D：
方案10
合成11-1：3-溴-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑
方案11
向(3-甲氧基苯基)硼酸(247.25mg，1.63mmol，1当量)在DME(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(119.06mg，162.71umol，0.1当量)、K3PO4(1.04g，4.88mmol，3当量)和10-1，3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(649.07mg，3.25mmol，2当量)。将混合物在80℃下搅拌0.5h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EA(50mL x3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，以得到11-1(3-溴-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑)(200mg，737.64umol，45％产率)，呈白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.23(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.78-7.57(m,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),4.13(s,3H)。
合成12-1 2,2-二乙基-6-[5-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮
方案12
向3-溴-5-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑(100mg，368.82umol，1当量)和2,2-二乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)色满-4-酮(146.15mg，442.59umol，1.2当量)在DMF(1mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加K3PO4(234.87mg，1.11mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(42.62mg，36.88umol，0.1当量)并在120℃下搅拌0.25h。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150x25x10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：70％-100％，10min)纯化，以得到2,2-二乙基-6-(5-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-3-基)色满-4-酮(34.5mg，87.46umol，23.71％产率，100％纯度)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.52-8.41(m,2H),7.71-7.62(m,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),4.14(s,3H),2.88(s,2H),1.76(quint,J＝7.2,14.4Hz,4H),0.90(t,J＝7.4Hz,6H)。
合成10-8 2,2-二乙基-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮
方案13
向6-溴-2,2-二乙基-色满-4-酮(1g，3.53mmol，1当量)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(986.48mg，3.88mmol，1.1当量)、DPPF(195.78mg，353.16umol，0.1当量)、Pd(dppf)Cl2(258.41mg，353.16umol，0.1当量)和KOAc(415.92mg，4.24mmol，1.2当量)，将混合物在100℃下搅拌4h，将反应混合物用水(100mL)稀释并用(EA 100mL x2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，以得到2,2-二乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)色满-4-酮(1g，3.03mmol，85.75％产率)，呈白色固体。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.86-7.75(m,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),2.64(s,2H),1.82-1.58(m,4H),1.32-1.21(m,12H),0.85(t,J＝7.5Hz,6H)。
合成14-5：1-(丙烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑
方案14
合成14-2 4-溴-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺
方案15
在10℃下，向4-溴-1-氟-2-硝基-苯(5g，22.73mmol，2.79mL，1.00eq)和丙烷-2-胺(2.02g，34.09mmol，2.92mL，1.50当量)在THF(250.00mL)中的溶液中添加DIEA(7.34g，56.82mmol，9.90mL，2.50当量)并搅拌1h，将反应混合物用水(500mL)稀释并用EA(500mLx2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，以得到4-溴-N-异丙基-2-硝基-苯胺(3.2g，12.35mmol，54.34％产率)，呈黄色油。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(br d,J＝7.5Hz,1H),7.63(dd,J＝2.3,9.3Hz,1H),7.07(d,J＝9.4Hz,1H),3.92(sxtd,J＝6.5,13.2Hz,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H)。
合成14-3 4-溴-1-N-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺
方案16
向4-溴-N-异丙基-2-硝基-苯胺(2g，7.72mmol，1当量)在EtOH(20mL)中的溶液中添加SnCl2.2H2O(5.23g，23.16mmol，1.93mL，3当量)并在80℃下搅拌16h。将反应混合物用NaOH水溶液(4M，50mL)淬灭，并且然后用水(50mL)稀释并用EA(100mL x2)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EA＝100/1至1/1)纯化，得到4-溴-N-异丙基-苯-12-二胺(850mg 3.71mmol 48.06％产率)，呈黑棕色固体。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝6.82(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),6.76(d,J＝2.2Hz,1H),6.44(d,J＝8.3Hz,1H),3.56-3.40(m,1H),1.14(d,J＝6.4Hz,6H)。
合成14-4 5-溴-1-(丙烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑
方案17
在5℃下向4-溴-N--异丙基-苯-1,2-二胺(750mg，3.27mmol，1.00当量)在HCl(5mL，6M)中的溶液中逐滴添加在H2O(2mL)中NaNO2(271.04mg，3.93mmol，213.42uL，1.20当量)并搅拌0.5h。将反应混合物用水(200mL)稀释并用EA(200mL x2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(1/1)纯化，以得到5-溴-1-异丙基-苯并三唑(700mg，2.92mmol，89.06％产率)，黑棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.32(d,J＝1.7Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.60(m,1H),7.67(dd,J＝1.8,8.9Hz,1H),5.32-5.16(m,1H),1.62(d,J＝6.7Hz,6H)。
合成14-5 1-(丙烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑
向5-溴-1-异丙基-苯并三唑(700mg，2.92mmol，1当量)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(814.38mg，3.21mmol，1.1当量)、DPPF(161.63mg，291.55umol，0.1当量)、Pd(dppf)Cl2(213.33mg，291.55umol，0.1当量)和KOAc(343.35mg，3.50mmol，1.2当量)，将混合物在100℃下搅拌1h，将混合物用水(100mL)稀释并用(EA 100mL x2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EA＝100/1至1/1)纯化，以得到1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并三唑(300mg，1.04mmol，35.83％产率)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.57(s,1H),7.89(dd,J＝0.7,8.3Hz,1H),7.55(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),5.11(spt,J＝6.8Hz,1H),1.75(d,J＝6.8Hz,6H),1.47-1.34(m,12H)。
通用程序E：
方案18
合成19-6和19-7 2,2-二乙基-6-{5-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮；2,2-二乙基-6-{5-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮
方案19
合成19-2：1-(丙烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲酸甲酯
方案20
将1-异丙基苯并三唑-5-甲腈(1g，5.37mmol，1当量)在HCl/MeOH(20mL，4M)中的混合物在80℃下搅拌2h。将混合物浓缩、用水(20mL)稀释，用EA(20mLx2)萃取，经Na2SO4干燥并且浓缩至干燥。将粗产物1-异丙基苯并三唑-5-甲酸甲酯(0.9g，4.11mmol，76.44％产率)用于下一步骤，而无需进一步纯化。
合成19-3 1-(丙烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-碳酰肼
方案21
将1-异丙基苯并三唑-5-甲酸甲酯(0.5g，2.28mmol，1当量)和NH2NH2·H2O(1.14g，22.81mmol，1.11mL，10当量)在EtOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。将混合物浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，以得到1-异丙基苯并三唑-5-碳酰肼(0.38g，1.73mmol，76.00％产率)，呈白色固体。
合成19-5 2,2-二乙基-4-氧亚基-N'-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-羰基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-碳酰肼
方案22
向2,2-二乙基-4-氧亚基-色满-6-甲酸(274.04mg，1.10mmol，1.1当量)和1-异丙基苯并三唑-5-碳酰肼(220mg，1.00mmol，1当量)在THF(10mL)中的混合物中添加HATU(419.70mg，1.10mmol，1.1当量)和DIEA(142.66mg，1.10mmol，192.26uL，1.1当量)，将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物用水(50mL)稀释，用EA(50mLx2)萃取，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。获得N'-(2,2-二乙基-4-氧亚基-色满-6-羰基)-1-异丙基-苯并三唑-5-碳酰肼(420mg，934.37umol，93.12％产率)，呈黄色固体，而无需进一步纯化。
合成19-7：2,2-二乙基-6-{5-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮
方案23
将N'-(2,2-二乙基-4-氧亚基-色满-6-羰基)-1-异丙基-苯并三唑-5-碳酰肼(200mg，444.94umol，1当量)和劳森(Lawesson's)试剂(359.93mg，889.88umol，2当量)在THF(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。将混合物用水(20mL)稀释，用EA(20mLx2)萃取，经Na2SO4干燥并且浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150x25x10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：62％-92％，13min)纯化，以得到2,2-二乙基-6-[5-(1-异丙基苯并三唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]色满-4-酮(61mg，29.99umol，6.74％产率，22％纯度)，呈白色固体。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.62(d,J＝0.6Hz,1H),8.38-8.36(m,1H),8.36-8.33(m,1H),8.33-8.30(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),5.22-5.11(m,1H),2.82(s,2H),1.95-1.83(m,4H),1.82-1.80(m,6H),0.99(t,J＝7.5Hz,6H)。
合成19-7：2,2-二乙基-6-{5-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮
方案24
将N'-(2,2-二乙基-4-氧亚基-色满-6-羰基)-1-异丙基-苯并三唑-5-碳酰肼(200mg，444.94umol，1当量)和伯吉斯(Burgess)试剂(530.17mg，2.22mmol，5当量)在DCM(2mL)中的混合物在15℃下搅拌2h。将混合物用水(20mL)稀释，用EA(20mLx2)萃取，经Na2SO4干燥并且浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150x25x10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：55％-85％，12min)纯化，以得到2,2-二乙基-6-[5-(1-异丙基苯并三唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]色满-4-酮(56mg，129.78umol，29.17％产率，100％纯度)，呈白色固体。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.85(s,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.35(t,J＝2.1Hz,1H),8.33(t,J＝2.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),5.24-5.11(m,1H),2.84(s,2H),1.94-1.85(m,2H),1.82(d,J＝6.8Hz,5H),1.80-1.75(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,6H)。
合成25-2：5-[5-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯甲腈
方案25
将1(N'-(1H-1,3-苯并二唑-5-羰基)-3-氰基-4-氟苯甲酰肼，541mg，1.67mmol)在三氯氧磷(10mL，过量)中的悬浮液在105℃加热3小时。将混合物浓缩，并在超声处理/搅拌下将残余物悬浮在水中。将所得固体收集，用饱和NaHCO3和水洗涤，然后在过滤漏斗中在N2/真空下干燥。将棕褐色固体悬浮在MeCN中并浓缩两次以去除残留的水并在高真空下干燥以产生25-2(0.55g 107％)。MH+＝306.1。
合成26-2 6-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮
方案26
向3(6-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮三氟乙酸盐，13mg，0.031mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中添加碳酸钾(8.6mg，0.062mmol)，随后是添加碘甲烷(5.2mg，0.037mmol)，并且将所得白色悬浮液加热至100℃持续45min。将反应冷却至室温，过滤，并通过反相色谱(25％-75％MeCN/水/0.1％TFA)纯化。将产物级分冻干以产生26-2(1.6mg 12％)。MH+＝324.1。1H NMR(400MHz,DMSO)7.93-7.91(3H,m),7.59-7.54(1H,m),7.44-7.41(1H,m),7.25-7.22(1H,m),7.11-7.07(1H,m),3.88(3H,s)；3.45(3H,s)
合成27-3N-({6-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氧亚基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基}磺酰基)氨基甲酸甲酯
方案27
向27-1(2-甲氧基苯基酰肼，139mg，0.837mmol)、27-2(苯并噁唑-2-酮-6-羧酸，150mg，0.837mmol)和HATU(318mg，0.837mmol)的干燥混合物中添加THF(10mL)以产生混浊的微红色溶液。添加DIPEA(0.29mL，1.67mmol)并将反应在室温下搅拌2小时。添加一份伯吉斯试剂(499mg，2.09mmol)，并将反应加热至60℃过夜。添加额外的499mg伯吉斯试剂并继续加热。4小时后，添加2N KHSO 4(10mL)，并将所得油性混合物用3X EtOAc萃取。合并的有机物用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，通过棉花过滤并浓缩成橙色固体，将其通过反相色谱(20％-60％MeCN/水/0.1％TFA)纯化，得到67mg 27-3(18％)MH+＝447.0。1H NMR(400MHz,DMSO)8.02-7.97(3H,m),7.74(1H,d,J＝8.4Hz),7.64(1H,t,J＝8.2Hz),7.30(1H,d,J＝8.4Hz),7.18(1H,t,J＝7.4Hz),3.95(3H,s),3.39(3H,s)。
合成28-2：2-[(2-氟丙基)氨基]-5-[5-(2-氧亚基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯甲腈
方案28
向氮气吹扫过的小帕尔(Parr)氢化瓶中添加10％Pd/C(14mg)并用少量EtOH润湿。向28-1(2-[(2-氟丙-2-烯-1-基)氨基]-5-[5-(2-氧亚基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯甲腈三氟乙酸盐，70mg，0.139mmol)中添加EtOH(10mL)和EtOAc(90mL)，以产生乳白色混合物，将其添加到氢化瓶中。混合物在50psi H 2下氢化24小时。添加MeCN直到乳白色混合物澄清，然后通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物在小体积的DMF中加热，冷却，过滤，并通过反相色谱(30％-75％MeCN/水/0.1％TFA)纯化。将产物级分冻干以产生28-2，为蓬松的白色固体(12.8mg，18％)。MH+＝392.1。1H NMR(400MHz,DMSO)10.40(1H,s),8.25(1H,d,J＝2.1Hz),8.11(1H,dd,J＝2.0,9.2Hz),7.92-7.81(2H,m),7.22(1H,t,J＝6.3Hz),7.11(1H,d,J＝9.2Hz),7.11(1H,d,J＝9.4Hz),7.02(1H,d,J＝8.7Hz),7.04-7.00(1H,m),5.00-4.80(1H,m),3.60-3.51(2H,m),3.01(2H,t,J＝7.4Hz),1.35(3H,dd,J＝6.2,24.0Hz)。
合成29-3：5-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-二氢-2,1-苯并噁唑-3-酮
方案29
向氮气吹扫过的氢化瓶中添加10％Pd/C(12mg)，将其用EtOH润湿。将29-1(5-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-硝基苯甲酸甲酯，根据Wuxi 1,3,4-噁二唑实验制备的，112mg，0.281)在EtOH(25mL)和EtOAc(20mL)的悬浮液在48psi H2下氢化。30分钟后，将反应过滤并浓缩成固体29-2(113mg，105％)，其无需进一步纯化即可使用。MH+＝342.1。
向29-2(47mg，0.132mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.1mL)，然后添加水(0.2mL)，并将所得溶液在室温下搅拌60小时。反应混合物直接通过反相色谱(20％-65％MeCN/water/0.1％TFA)纯化，以得到8mg 29-3(14％)。MH+＝310.1。1H NMR(400MHz,DMSO)12.52(1H,s),8.42-8.38(2H,m),8.03(1H,d,J＝6.9Hz),7.65(1H,t,J＝8.3Hz),7.57(1H,d,J＝7.6Hz),7.32(1H,d,J＝8.3Hz),7.17(1H,t,J＝6.9Hz),3.96(3H,s)。
合成30-1：5-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-甲基-1,3-二氢-2,1-苯并噁唑-3-酮
方案30
向29-2(8mg，0.019mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.6mg，0.019mmol)，随后添加碘甲烷(4.0mg，0.028mmol)，并且将所得溶液加热至100℃持续15分钟。将反应冷却至室温，过滤，并通过反相色谱(25％-75％MeCN/水/0.1％TFA)直接纯化，以得到5.3mg 30-1(64％)，呈白色固体。
MH+＝324.1。1H NMR(400MHz,DMSO)8.40(1H,d,J＝8.7Hz),8.32(1H,s),7.97(1H,d,J＝8.0Hz),7.73(1H,d,J＝8.7Hz),7.58(1H,t,J＝8.3Hz),7.25(1H,d,J＝8.0Hz),7.10(1H,t,J＝7.7Hz),3.89(3H,s),3.49(3H,s)。
通用程序F：
方案31
合成32-2 N-羟基-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-甲脒
方案32
在20℃在氮气氛下向2-氧亚基吲哚啉-5-甲腈(200mg，1.26mmol，1当量)在乙醇(5mL)中的混合物中添加羟胺(176mg，2.53mmol，2.0当量)、二异丙基乙胺(327mg，2.53mmol，2.0当量)的盐酸盐。然后将混合物加热至90℃并且搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩，并且沉淀出白色固体。过滤悬浮液，并且将白色固体在真空中干燥，以得到产物32-2(210mg，83％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.46(br,s,1H),9.45(br,s,1H),7.51(s,1H),7.50(d,J＝10.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),5.70(br,s,2H),3.49(s,2H)。
合成33-1：2-[(环丙基甲基)氨基]-5-[3-(2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲腈
方案33
在20℃下向3-氰基-4-(环丙基甲基氨基)苯甲酸(107mg，496umol，1.2当量)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中添加HOBt(67.0mg，496umol，1.2当量)、EDCI(95.1mg，496umol，1.2当量)。将混合物搅拌30min，然后添加N-羟基-2-氧亚基-二氢吲哚-5-甲脒(79mg，413umol，1当量)，并且然后将所得混合物加热至150℃并搅拌1小时。将冷却的反应混合物直接通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150x30 5u；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：47％-77％，10min)纯化，以得到产物33-1(20mg，12％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.73(br,s,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.17(t,J＝6.4Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),3.61(s,2H),3.20(t,J＝6.4Hz,2H),1.16–1.13(m,1H),0.52–0.47(m,2H),0.33–0.29(m,2H)。
通用程序G：
方案34
合成35-2 3-氰基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸
方案35
在20℃下向3-氰基-4-氟-苯甲酸(5g，30.3mmol，1当量)和环丙基甲烷胺(5.38g，75.7mmol，2.5当量)在二甲亚砜(30mL)中的混合物中添加碳酸钾(12.6g，90.8mmol，3当量)。然后将混合物加热至100℃并且搅拌16小时。过滤混合物，并且将滤液用水(50mL)稀释，用盐酸盐溶液(2N)酸化至pH＝4～5。沉淀出黄色固体，过滤悬浮液，并通过水(50mL X3)洗涤固体。将固体在真空中干燥，以得到期望产物35-2(5g，73％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.95(d,J＝1.2Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),6.85–6.82(m,1H),3.13(t,J＝6.0,2H),1.16–1.06(m,1H),0.49–0.44(m,2H),0.29–0.25(m,2H)。
合成36-2 5-[3-(1H-吲哚-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-[(丙-2-烯-1-基)氨基]苯甲腈
方案36
在20℃下在氮气氛下向5-[5-[4-(烯丙基氨基)-3-氰基-苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，136umol，1.00当量)在二氯甲烷(10.0 mL)中的混合物中添加三氟乙酸(770mg，6.75mmol，50当量)。将该混合物在20℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并将残余物通过制备型HPLC(柱：Gemini 150x25 5u；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：47％-77％，12min)纯化，以得到产物36-2(15mg，30％产率)，呈白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.33(s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(t,J＝2.4Hz,1H),7.39(t,J＝5.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(s,1H),5.94–5.85(m,1H),5.24–5.16(m,2H),3.97(s,1H)。
通用程序H：
方案37
合成38-4 1-环戊基-N-羟基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲脒
方案38
合成38-1 4-(环戊基氨基)-3-硝基苯甲腈
方案39
制备1：向4-氟-3-硝基-苯甲腈(1.00g，6.02mmol，1.00当量)和环戊胺(767mg，9.03mmol，1.50当量)在THF(20.00mL)中的溶液中添加DIEA(1.95g，15.05mmol，2.63mL，2.50当量)并将混合物在10℃搅拌16小时。将混合物蒸发至干燥并用H2O(50mL)稀释，用(50mLx2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。获得化合物4-(环戊基氨基)-3-硝基苯甲腈(1.36g，5.91mmol，98.10％产率)，呈黄色固体，其直接用于下一步骤。
合成38-2 3-氨基-4-(环戊基氨基)苯甲腈
方案40
制备2：向4-(环戊基氨基)-3-硝基-苯甲腈(5.00g，21.62mmol，1.00当量)在MeOH(150.00mL)中的溶液中添加Pd/C(1.00g，4.32mmol，10％纯度，0.20当量)。然后将混合物在20℃下在H2(50psi)下搅拌12小时。过滤混合物，并将滤液浓缩至干燥，以得到3-氨基-4-(环戊基氨基)苯甲腈(4.20g，20.87mmol，96.52％产率)，呈黑色固体，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.77(s,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),5.43(m,1H),2.37-2.21(m,2H),2.18-2.06(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.81-1.67(m,2H)。
合成38-4:1-环戊基-N-羟基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲脒
方案41
制备3：向1-环戊基苯并三唑-5-甲腈(1.50g，7.07mmol)在乙醇(15.00mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(736.64mg，10.60mmol)和DIPEA(2.01g，15.55mmol，2.72mL)。然后将混合物在70℃下搅拌4小时。将混合物过滤以得到1-环戊基-N-羟基-苯并三唑-5-甲脒(1.20g，4.89mmol，69.20％产率)，呈白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.77(s,1H),8.31(s,1H),7.97-7.89(m,1H),7.87-7.79(m,1H),5.98(s,2H),5.34(q,J＝7.0Hz,1H),2.36-2.21(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1.99-1.84(m,2H),1.81-1.67(m,2H)。
通用程序I：
方案42
合成42-2 5-[5-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-环戊基-1H-1,2,3-苯并三唑
方案43
向3-甲基苯甲酸(66.61mg，489.24umol)在DMF(4.00mL)中的溶液中添加EDCI(93.79mg，489.24umol)和HOBt(66.11mg，489.24umol)。将混合物在20℃下搅拌1小时并且将1-环戊基-N-羟基-苯并三唑-5-甲脒(100.00mg，407.70umol)添加到混合物中。然后将混合物在120℃下在N2下搅拌12小时。将混合物用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC(TFA)纯化，以得到3-(1-环戊基苯并三唑-5-基)-5-(m-甲苯基)-1,2,4-噁二唑(96.00mg，277.94umol，68.17％产率)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.93(s,1H),8.30(dd,J＝1.3,8.7Hz,1H),8.08(s,1H),8.06(br d,J＝6.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),5.22(quin,J＝7.0Hz,1H),2.50(s,3H),2.43-2.32(m,4H),2.15-2.01(m,2H),1.92-1.81(m,2H)。
合成44-2 2-{5-[5-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基}乙酸
方案44
向2-[5-[5-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯并三唑-1-基]乙酸甲酯(40.00mg，96.57umol，1.00当量)在二噁烷(2.00mL)和H2O(2.00mL)中的溶液中添加NaOH(15.45mg，386.28umol，4.00当量)。然后将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物用HCl(1N)调节至pH＝2～3并用乙酸乙酯(15mLx2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到2-[5-[5-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯并三唑-1-基]乙酸(17.30mg，43.23umol，44.76％产率)，呈白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.70(s,1H),8.26(m,3H),7.93(m,2H),7.66(m,2H),5.24(br s,2H)
合成45-1 2-{5-[5-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基}乙烷-1-醇
方案45
向2-[5-[5-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯并三唑-1-基]乙酸甲酯(50.00mg，120.71umol，1.00当量)在THF(1.00mL)中的溶液中添加LiBH4(5.26mg，241.42umol，2.00当量)并且在10℃下搅拌16h。将混合物用H2O(20mL)稀释并且用EA(30mLx2)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC(TFA条件)纯化，以得到2-[5-[5-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯并三唑-1-基]乙醇(10.00mg，25.89umol，21.45％产率)，呈白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.74(s,1H),8.43(br s,1H),8.25(dd,J＝1.1,8.8Hz,1H),8.17(dd,J＝1.9,7.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),8.01-7.92(m,1H),7.74-7.60(m,2H),4.84(t,J＝5.1Hz,2H),3.93(t,J＝5.1Hz,2H)。
通用程序J：
方案46
合成46-1 3-(2-异丙氧基苯基)-5-(1-异丙基吲哚-5-基)-1,2,4-噁二唑
方案47
向N-羟基-2-异丙氧基-苯甲脒(90.00mg，393.86umol，1.00当量)在DMF(2.00mL)中的溶液中添加1-异丙基吲哚-5-甲酸(80.05mg，393.86umol，1.00当量)、HOBt(63.86mg，472.63umol，1.20当量)和EDCI(90.60mg，472.63umol，1.20当量)，将反应在120℃下搅拌12h。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到3-(2-异丙氧基苯基)-5-(1-异丙基吲哚-5-基)-1,2,4-噁二唑(26.00mg，71.93umol，18.26％产率，98.9％纯度)，呈黄色油。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.56(d,J＝1.1Hz,1H),8.10(dt,J＝1.7,8.6Hz,2H),7.53-7.43(m,2H),7.35(d,J＝3.3Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),6.69(d,J＝3.3Hz,1H),4.81-4.65(m,2H),1.60(d,J＝6.7Hz,7H),1.46(d,J＝6.1Hz,6H)。
合成48-2 5-[3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-(丙烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑
方案48
向1-异丙基苯并三唑-5-甲酸(100.00mg，487.31umol，1.00当量)在DMF(1.00mL)中的溶液中添加HOBt(79.01mg，584.77umol，1.20当量)和EDCI(112.10mg，584.77umol，1.20当量)。将混合物在10℃下搅拌0.5h，然后添加N-羟基-2-甲氧基-苯甲脒(80.98mg，487.31umol，1.00当量)并在120℃下搅拌12h。将混合物用H2O(20mL)稀释并且用EA(30mLx2)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过制备型-HPLC(柱：Welch Ultimate AQ-C18 150x30mmx5um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：50％-80％《13min)纯化，以得到5-(1-异丙基苯并三唑-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(110.00mg，328.01umol，67.31％产率)，呈白色固体。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.99(s,1H),8.36(dd,J＝1.2,8.7Hz,1H),8.17(dd,J＝1.6,7.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.59-7.48(m,1H),7.20-7.05(m,2H),5.16(spt,J＝6.8Hz,1H),4.03(s,3H),1.81(d,J＝6.8Hz,6H)。
通用程序K：
方案49
合成49-1：1-(丙烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-硫代甲酰胺
方案50
向1-异丙基苯并三唑-5-甲腈(2g，10.74mmol，1当量)在HCl/二噁烷(100mL，4M)中的溶液中添加硫代乙酰胺(1.61g，21.48mmol，2当量)并且在110℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩并且通过快速硅胶色谱法(PE/EA＝2/1至1/1)纯化，以得到1-异丙基苯并三唑-5-硫代甲酰胺(2.1g，9.53mmol，88.76％产率)，呈黄色固体。
合成51-25-{5-[2-(甲基-λ3-氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-1-(丙烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑
方案51
向1-异丙基苯并三唑-5-硫代甲酰胺(300mg，1.36mmol，1当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(443.71mg，1.36mmol，1.00当量)和2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(311.95mg，1.36mmol，1当量)。将混合物在100℃下搅拌12h。将残余物通过制备型-HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5u；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：60％-90％，10min)纯化，以得到2-(1-异丙基苯并三唑-5-基)-5-(2-甲氧基苯基)噻唑(190mg，509.65umol，37.42％产率，94％纯度)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.60(s,1H),8.37(dd,J＝1.7,7.8Hz,1H),8.22(dd,J＝1.1,8.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),5.04(spt,J＝6.8Hz,1H),3.92(s,3H),1.70(d,J＝6.7Hz,6H)。
通用程序L：
方案52
合成52-1：1-(丙烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲酰胺：
向46-1(1.0g，5.4mmol)在HOAc(10mL)中的溶液中添加H2SO4(0.5mL)并在120℃下以MW加热反应90min。使冷却过夜。将反应混合物倒在冰上，中和并用EtOAc萃取。蒸发溶剂，以得到深色固体。硅胶色谱法(10-50％丙酮在己烷中)得到残余物，将其用少量丙酮研磨，并且通过过滤收集灰白色固体，以得到标题化合物(52-1)(0.5g，45％)。
合成52-3：5-(4-苯基-1,3-噁唑-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑：向52-1(50mg，0.25mmol)、52-2(51mg，0.25mmol)的混合物中添加AgSbF6(86 0.25mmol)，并将混合物加热至90℃约3小时，然后冷却至室温。用NaHCO3和CH2Cl2进行反应。将有机层分离并蒸发以得到深色油。将残余物进行色谱分析(0至5％MeOH在CH2Cl2中)，以得到残余物，将其通过反相HPLC进一步纯化。将适当的部分合并并冻干，以得到标题化合物，呈灰白色固体。(7mg，10％)。
通用程序M
方案53
合成5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺53--2：向53-1(1.9g，10.0mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加DMF(0.2mL)，随后分批添加草酰氯(1.7mL，20.0mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中蒸发。向残余物中添加氨基硫脲(1.1g，15mmol)，随后添加POCl3(2.8mL，30mmol)并将反应混合物加热至90℃。在约45min至1小时后，关闭加热并让其冷却过夜。用冰淬灭并用K2CO3和EtOAc处理。将有机层用饱和的NaHCO3洗涤并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发以得到黄色残余物，将其用CH2Cl2研磨并收集标题化合物，呈米色固体(0.9g，43％)。将该材料直接用于下一步骤。
合成2-溴-5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑53--3：将亚硝酸叔丁酯(0.9mL，9.6mmol)和CuBr2(2.2g，9.6mmol)在MeCN(30mL)中的混合物搅拌10min，并且然后将53-2(0.9g，1.76mmol)以2份添加。搅拌～1小时并且然后在真空中去除溶剂。将残余物悬浮在EtOAc中，用1N HCl洗涤2次，然后用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发，以得到标题化合物，呈黄橙色固体(1g，86％)。
合成5-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-(丙烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑53--4：将52-3(95mg，0.25mmol)、14-5(45mg，0.3mmol)、K3PO4(132mg，0.625mmol)和Pd(Ph3P)4(58mg，0.05mmol)组合在DMF(4mL)和水(1mL)的混合物中。在MW中加热至120℃持续30min。蒸发溶胶以得到残余物，将其在二氧化硅上进行色谱分析(0至30％EtOAc在己烷中)。合并适当的级分并蒸发溶剂。将该残余物通过反相HPLC进一步纯化，以得到标题化合物(30mg，20％)，呈灰白色固体。
合成2-{3-[1-(丙烷-2-yl)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基]-1,2,4-噻二唑-5-基}苯酚53-5：将53--4(40mg，0.11mmol)溶解在HR中并且加热至120℃。在～48小时后，起始材料消失。用NaHCO3中和。将残余物通过反相HPLC纯化，以得到标题化合物(10mg，22％)。[M+H]+:338.0
通用程序N
方案54
合成54-3：4-氨基-3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔-1-基)苯甲腈
向化合物54-1(1g，5.08mmol，1当量)在DMF(7mL)和TEA(2.18g，21.55mmol，3mL，4.25当量)中的溶液中添加化合物54-2(683.15mg，6.09mmol，783.43uL，1.2当量)、CuI(48.33mg，253.77umol，0.05当量)和Pd(PPh3)2Cl2(178.12mg，253.77umol，0.05当量)。将混合物在氮气氛下在90℃下搅拌3小时。TLC示出形成了一个新的点。将反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mLx2)萃取，用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1)纯化，以得到化合物3(1g，产率：86％)，呈黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(s,2H),2.95(s,1H),2.88(s,1H),2.32(s,1H),1.85-1.70(m,4H),1.10(t,J＝7.4Hz,6H)。
合成54-4：2,2-二乙基-4-氧亚基-1,3-二氢喹啉-6-甲酸
将化合物54-3(300mg，1.31mmol)在浓盐酸溶液(1mL)和乙酸(1mL)中的混合物在115℃下搅拌3小时。将混合物用1N氢氧化钠溶液碱化至pH＝10，用EtOAc(20mLx3)洗涤，将水相用1N盐酸溶液酸化至pH＝3，过滤，将滤饼用水(10mL)洗涤，在真空下干燥，以得到化合物54-4(35mg，产率：11％)，呈白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.08(br.s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),7.14(s,1H),6.58(d,J＝8.7Hz,1H),1.73(s,1H),1.36-1.19(m,4H),0.58(t,J＝7.4Hz,6H)。
合成55-1：2,2-二乙基-6-[3-(噻吩-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,3-二氢喹啉-4-酮
方案55
向化合物54-4(100mg，404.39umol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加HOBt(65.57mg，485.26umol，1.2当量)和EDCI(93.02mg，485.26umol，1.2当量)。在20℃下搅拌30min后，添加化合物55-2(63.24mg，444.82umol，1.1当量)，并且搅拌另一30min。然后将混合物加热至120℃并且搅拌2小时。将混合物用EA(20mL)研磨，过滤，用EA(10mL)洗涤，将残余物通过制备型-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150x25x10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：50％-80％，13min)纯化，以得到55-1(45mg，产率:29％)，呈橙色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.36-8.27(m,2H),7.96(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝3.0,5.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.62(d,J＝5.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),2.59(s,2H),1.67-1.48(m,4H),0.86(t,J＝7.3Hz,6H)。
通用程序O
方案56
合成57-3:5-(4-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-(2-甲基丙基)-1,2,3-苯并三唑
方案57
合成57-2：N-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-1-(2-甲基丙基)-1,2,3-苯并三唑-5-甲酰胺
向化合物57-1(100mg，487.30umol，1当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加HOBt(65.85mg，487.30umol，1.2当量)和EDCI(112.10mg，584.76umol，1.2当量)。添加后，将混合物在20℃下搅拌0.5小时，然后添加化合物57-4(81.37mg，584.76umol，1.2当量)，将混合物在20℃下另外搅拌12小时。LCMS示出化合物57-1已消耗，并检测到具有期望Ms的主峰。将混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(15mL*2)萃取，用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到化合物57-2(159mg，粗品)，呈棕色油，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS:327.2[M+1]
合成57-3:5-(4-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-(2-甲基丙基)-1,2,3-苯并三唑
向化合物57-2(159mg，粗品)在二甲苯(10mL)中的溶液中添加TsOH.H2O(370.70mg，1.95mmol，4当量)。在添加后，将混合物在120℃下搅拌2小时。LCMS示出化合物57-2已消耗，并检测到具有期望Ms的主峰。将混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，用EtOAc(20mL*2)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：42％-72％，10min)纯化，以得到57-3(53mg，产率:35％)，呈灰色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.95(s,1H),8.51(dd,J＝1.1,8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.28-7.27(m,1H),6.85(d,J＝7.9Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),4.10(s,3H),1.80(s,3H),1.78(s,3H)
合成58-3：1-异丙基-5-(7-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)-1,2,3-苯并三唑
方案58
合成58-2：N-(2-溴-3-甲氧基苯基)-1-异丙基-1,2,3-苯并三唑-5-甲酰胺
将化合物58-1(200mg，989.86umol，1当量)、化合物58-1(243.76mg，1.19mmol，1.2当量)和EDCI(284.64mg，1.48mmol，1.5当量)在吡啶(3mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用1N盐酸溶液(20mL*3)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝3:1)纯化，以得到化合物58-2(150mg，产率：38％)，呈棕色油。LCMS:391.1[M+1]
合成58-3：1-异丙基-5-(7-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)-1,2,3-苯并三唑
将化合物58-2(50mg，128.45umol，1当量)、1,10-菲咯啉(2.31mg，12.85umol，0.1当量)、Cs2CO3(62.78mg，192.68umol，1.5当量)和CuI(1.22mg，6.42umol，0.05当量)在DME(2mL)中的混合物加热至85℃并在氮气氛下搅拌12小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：45％-75％，12min)纯化，以得到58-3(8mg，产率:19％)，呈灰色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.76(s,1H),8.32(dd,J＝1.3,8.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),7.44-7.28(m,2H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),5.29(spt,J＝6.7Hz,1H),4.02(s,3H),1.66(d,J＝6.6Hz,6H)。
合成59-3：1-异丙基-5-(6-甲氧基-4-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)-1,2,3-苯并三唑
方案59
合成59-3：1-异丙基-5-(6-甲氧基-4-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)-1,2,3-苯并三唑
向根据制备58-2的程序制备的化合物59-2(1-异丙基-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,3-苯并三唑-5-甲酰胺)(50mg，154.14umol，1当量)在邻二甲苯(2mL)中的溶液中添加Cu(OTf)2(11.12mg，30.83umol，0.2当量)。将反应在氧气氛下在130℃下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(30mL*3)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝4:1)纯化，以得到59-3(1.1mg，产率：2％)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.80(s,1H),8.33(dd,J＝1.4,8.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(d,J＝1.5Hz,1H),5.16-4.93(m,1H),3.81(s,3H),2.58(s,3H),1.72(d,J＝6.8Hz,6H)
实施例2：化合物的体外活性
稳定的克隆中国仓鼠卵巢K1(CHO-K1)细胞共表达EA-β-抑制蛋白2和人鞘氨醇-1-磷酸受体1(NM_001400,S1P1)与C-terminal ProlinkTM标签购自DiscoverX公司(Cat#:93-0207C2)。
细胞培养和测定铺板
将细胞系在AssayCompleteTM培养基6(DiscoverX公司，Cat#:920018GF2)中在37℃和5％CO2下在加湿的CO2和温控培养箱中进行培养。为了开始测定铺板，将细胞用杜尔贝科氏(Dulbecco’s)磷酸盐缓冲盐水(CellGro，Cat#:21-031-CV)洗涤，并通过与CellStripper(Cellgro，Cat#:25-056-CI)一起温育(37℃，5min)从培养瓶中提起。将提起的细胞在AssayCompleteTM Cell Plating11试剂(DiscoverX公司，Cat#:93-0563R11B)中重悬至250,000个细胞/毫升并且在white-opaque 384孔板(Greiner Bio-One Item#:20--784080)中以5,000个细胞/孔进行铺板。将铺板的细胞在37℃和5％CO2下在加湿的CO2和温控培养箱中进行温育过夜。
检测对cAMP产生的抑制
通过使用
cAMP HiRange试剂盒(CisBio，Cat#:62AM6PEJ)基于时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)技术测量细胞内cAMP的变化来确定激动剂促进的G蛋白反应。将AssayCompleteTM Cell Plating 11试剂去除并且用Ham’s F-12(CellGro，Cat#:10-080-Cm)替换，该Ham’s F-12包含期望的浓度的异丁基-甲基-黄嘌呤(IBMX；500μM；TocrisBioscience，Cat#:2845)和NKH-477(1.5μM；Tocris Bioscience，Cat#:1603)连同测试或参比化合物。在37℃和5％CO2下在加湿的CO2和温控培养箱中培养30分钟后，按照制造商的说明添加cAMP HiRange试剂盒的组分。在室温下温育一小时后，用BMG PheraStar微孔板读数仪分析板。将反应测量为在665nm处的荧光发射与在620nm处的荧光发射的比率。
β-抑制蛋白2募集测定
募集到鞘氨醇-1-磷酸1受体的激动剂促进的β-抑制蛋白2是使用β-抑制蛋白Path
Detection试剂盒(DiscoverX公司，Cat#:93-0001)确定的。在这个系统中，β-抑制蛋白2融合到β-半乳糖苷酶的N末端缺失突变体(称为酶受体或EA)上，而目标GPCR的C末端融合到较小的(42个氨基酸)弱互补片段15(称为ProLinkTM)。在稳定表达这些融合蛋白的细胞中，同源激动剂的刺激导致β-抑制蛋白2和ProlinkTM-标记的GPCR的相互作用。这允许两个β-半乳糖苷酶片段互补并导致形成具有β-半乳糖苷酶活性的功能性酶。将AssayCompleteTM Cell Plating 11试剂去除并用Ham’s F-12替换，该Ham’s F-12包含期望浓度的IBMX(500μM)和NKH-477(1.5μM)连同测试或参比化合物。在37℃和5％CO2下在加湿的CO2和温控培养箱中培养60分钟后，按照制造商的说明添加β-抑制蛋白Path
Detection试剂盒的组分。在室温下温育一小时后，通过BMG PheraStar微孔板读数仪分析板。
活性表
如本文所示的化合物能够调节如本文所示的鞘氨醇-1-磷酸1受体的活性(抑制cAMP产生和β-抑制蛋白2募集)。下表包括归一化为参比化合物的最大功效(称为“SPAN”)的化合物的功效。这些值被归一化为芬戈莫德，一种已知的鞘氨醇-1-磷酸1受体的激动剂。该表还包括用于调节离散受体介导的活性(抑制cAMP产生和β-抑制蛋白2募集)的效力值(pEC50)。该值表示估计浓度，以促进观察到的每种化合物的最大功效(或SPAN)的一半。
实施例3：在6Hz 44mA精神运动性惊厥模型小鼠中，预期化合物有效保护动物免受诱发的惊厥
在6Hz 44mA精神运动性惊厥模型小鼠中测试化合物的功效。在6Hz模型中，6Hz44mA模型评估化合物在44mA电流强度下预防由6Hz角膜刺激诱发的惊厥的能力。这些惊厥被认为是在人中观察到的部分性惊厥模型。6Hz测试采用与MES测试描述的相同的方法。通过角膜电极递送44mA电流(CC97的2倍)来攻击小鼠持续3sec，以引发精神运动性惊厥(1)。通常，惊厥的特征是最初的短暂眩晕，随后立即颌阵挛、前肢阵挛、触须颤搐和斯特劳布举尾(Straub tail)持续至少1秒。没有表现出这种行为的动物被认为是“受保护的”。
6Hz惊厥模型中抗抽搐剂活性的初始定性筛选是使用N＝4只雄性CF-1小鼠/剂量/时间点进行的。默认剂量和时间点为在给药后0.5和2小时下0.1、1、10mg/kg s.c。如果其他测试数据支持，则调节剂量和/或时间点。ED50的量化在峰值效应时间(TPE)时进行。为了确定TPE，在0.25、0.5、1.0、2.0和4.0小时处或基于先前研究的时间点，用研究化合物处理小鼠。用不同剂量的研究化合物对N＝8只小鼠的组进行测试，直到可以在100％保护或毒性和0％保护的极限之间明确建立至少两个点(即至少4个测试剂量)。每个条件的数据呈现为N/F，其中，N＝受保护动物的数量，并且F＝测试动物的数量。ED50、95％置信区间、回归线的斜率和斜率的S.E.M.通过概率分析计算。
实施例4：在皮下卡地阿唑(Metrazol)惊厥模型和静脉内卡地阿唑惊厥阈值模型小鼠中，预期化合物有效保护动物免受诱发的惊厥。
在皮下卡地阿唑惊厥模型和静脉内卡地阿唑惊厥阈值模型小鼠中，测试化合物的功效。
皮下卡地阿唑惊厥惊厥阈值测试(s.c.MET)
s.c.MET测试检测测试化合物提高动物的化学抽搐诱导的惊厥阈值的能力，并且从而保护它免于表现出阵挛性前脑惊厥。对小鼠注射85mg/kg剂量的卡地阿唑，并且对大鼠注射56.4mg/kg剂量的卡地阿唑，到颈部中线松弛的皮肤褶中。将动物置于隔离笼中以使应激最下化，并在接下来的30min内观察存在或不存在惊厥。将前肢和/或后肢、颌或触须的阵挛性痉挛的发作大约3至5秒作为终点。没有表现出前肢和/或后肢阵挛、颌咀嚼或触须颤搐的动物被认为是受保护的。
s.c.MET测试中抗抽搐剂活性的初始定性筛选是使用N＝4只雄性CF-1小鼠/剂量/时间点进行的。默认剂量和时间点为在给药后0.5和2hr下为1、2.5、5、7.5、10mg/kg s.c。如果其他测试数据支持，则调节剂量和/或时间点。ED50的量化在峰值效应时间(TPE)时进行。为了确定TPE，在0.25、0.5、1.0、2.0和4.0小时处或基于先前研究的时间点，用研究化合物处理小鼠。用不同剂量的研究化合物对N＝8只小鼠的组进行测试，直到可以在100％保护或毒性和0％保护的极限之间明确建立至少两个点(即至少4个测试剂量)。每个条件的数据呈现为N/F，其中，N＝受保护动物的数量，并且F＝测试动物的数量。ED50、95％置信区间、回归线的斜率和斜率的S.E.M.通过概率分析计算。
静脉内卡地阿唑惊厥阈值测试(i.v.MET)
该测试不常规进行，但将其用于评价研究化合物对MET的作用。也就是说，化合物是增加还是减少可以由MET诱发的惊厥的阈值。定时向小鼠静脉内输注MET用作化学抽搐测试，以区分降低惊厥阈值并且本身可能是促抽搐的那些化合物与提高惊厥阈值并且因此是抗抽搐剂的那些化合物。将雄性CF1小鼠(n＝10，每剂量水平)每隔2分钟注射负载体或先前确定在筛选惊厥测试和运动损伤评估中有效的两种剂量(ED50和TD50；i.p.)的测试化合物中的一种。在给药期间，动物维持相同的给药顺序，直到所有小鼠都按照所述方法注射。在先前确定的TPE下，然后通过在小鼠侧尾静脉插入一根No.20Pe管以0.34ml/min的恒定速率输注0.5％MET溶液。在MET输注开始时，为了防止回流而将夹在导管上的止血器移除，输注开始，并且两个秒表开始。记录从输注开始到出现“第一次颤搐”和持续性阵挛开始的时间(以秒计)，或者如果该时间过去而没有惊厥，则记录为90秒。计算3组(负载体、ED50和TD50)中每一个的平均值和S.E.M，并计算测试组和对照之间的显著差异。第一次颤搐或阵挛增加(以mg/kg计)表明测试物质增加了惊厥阈值；而减少表明测试物质降低了惊厥阈值，或者可能是促抽搐的。
实施例5：在角膜点燃惊厥模型小鼠中，预期化合物有效保护动物免受诱发的惊厥
在角膜点燃惊厥模型(CKM)小鼠中测试化合物的功效。角膜点燃小鼠的药理学特征与人部分性癫痫一致，并有效地鉴定了对这种病症有用的化合物(诸如左乙拉西坦)的抗抽搐剂潜力。雄性C57BL/6小鼠用3秒刺激、3mA、60Hz和角膜电极电点燃，至连续5次第5阶段惊厥的标准(面部阵挛和头部点头进展到前肢阵挛，并且最后用后腿直立(rearing)和跌倒，伴随着全面性阵挛性惊厥)。在接受每日两次角膜刺激后，小鼠通常在大约10-14天之间达到第一次第5阶段惊厥。每只小鼠每日两次继续刺激，直到该小鼠已经达到连续5次第5阶段惊厥的标准，从而认为它是“完全点燃的”。然后每隔一天刺激完全点燃的小鼠，直到组内的所有其他小鼠达到连续5次第5阶段惊厥的标准。未实现完全点燃状态的任何小鼠都不包括在研究化合物的任何评价中。
研究化合物的测试在最后一次刺激后至少5-7天开始。在任何药物评价前一天对小鼠进行刺激，以确保用于药物研究的所有小鼠都会呈现第5阶段惊厥。对于鉴定研究，将测试化合物以3和5mg/kg s.c.给药每组8只完全点燃的小鼠的组并在给药后0.5和1小时的时间点进行测试。基于实验结果，然后重新测试化合物以确定ED50值。测试后，将角膜点燃动物送回它们的居住笼。与通过ETSP进行的急性惊厥测试不同，每只角膜点燃小鼠在测试之间至少允许3-4天，以在测试后“清除”任何研究化合物。
实施例6：化合物469可以抑制惊厥
在实施例5中描述的方法中测试化合物469。化合物469的数据在表1-4中所示。在角膜点燃惊厥模型中发现化合物469在2小时时间点具有6.2mg/kg的ED50。
表1.实验1：在角膜点燃惊厥模型中，3和5mg/kg的化合物469在0.5小时和1.0小时时间点的惊厥分数。
N：受保护或有毒的动物数量。
F：测试的动物总数。
表2.实验2：在角膜点燃惊厥模型中不同剂量化合物469在2小时的惊厥分数。
N：受保护或有毒的动物数量。
F：测试的动物总数量。
表3.在角膜点燃惊厥模型中化合物469在2小时时间点的ED50。
表4.在角膜点燃惊厥模型中，10mg/kg的化合物469在1小时和2.0小时时间点的惊厥分数。
这些数据证明本文提供的化合物，诸如化合物469可以降低惊厥，并且因此，可以用于治疗惊厥疾患，诸如本文提供的那些。
实施例7：在拉莫三嗪(LTG)抗性杏仁核点燃惊厥模型大鼠中，预期化合物有效保护动物免受诱发的惊厥
在拉莫三嗪(LTG)抗性杏仁核点燃惊厥模型大鼠中测试了化合物的功效。LTG抗性杏仁核点燃大鼠模型不仅用于鉴定有效对抗继发性全面性部分性惊厥的化合物，而且还允许用于区分可能对疗法抗性患者有效的化合物。在点燃获得阶段期间每日给药拉莫三嗪(LTG；5mg/kg)不阻止测试动物发展点燃，但导致完全点燃大鼠中LTG抗性状态。其他钠通道阻断剂，诸如苯妥英和卡马西平，也不阻断点燃获得，尽管对药物初治大鼠完全点燃的惊厥高度有效。与之相比，丙戊酸盐既可以防止点燃发展，又阻断完全点燃惊厥的表达。在该模型的点燃惊厥发展期间，添加传统的ASD、卡马西平或拉莫三嗪将最终损害拉莫三嗪对完全表达的点燃惊厥的有效性。这些发现表明，在致癫痫过程期间拉莫三嗪的存在导致随后对其他Na+通道阻断剂的抗性，从而使其成为一种有用的耐药性模型。该模型可以充当鉴别化合物的手段，这些化合物可能对疗法抗性惊厥有效。将麻醉的雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g)在左侧杏仁核中手术植入电极。然后允许动物在开始点燃前恢复一周。点燃程序由每日递送200μAmp的刺激(超阈值)组成，直到两个处理组中的所有动物都表现出一致的第4或第5阶段惊厥。点燃所有动物后一周，动物接受LTG的攻击剂量(30mg/kg,i.p.)，然后进行刺激以确认负载体处理的对照动物的LTG敏感性以及LTG处理的组的LTG抗性。然后允许动物清除3天。在清除的第3天，预先刺激动物以确保完全点燃惊厥的恢复。在第4天，用研究剂的剂量(产生最小运动损伤的剂量)攻击点燃的大鼠，并且然后在研究药物的预定TPE下用点燃刺激攻击大鼠。当观察到药物处理显著降低惊厥分数并减少后后放电(afterdischarge)，可以进行剂量反应研究。对于这项研究，候选物质降低后放电时程(ADD)和行为惊厥分数(BSS)的能力是通过在0和100％作用之间改变剂量来量化的。与通过ETSP进行的其他急性惊厥测试不同，每只点燃大鼠在测试之间至少允许3-4天，以在测试后“清除”任何研究化合物。记录平均惊厥分数±S.E.M.和后放电时程(ADD)，如被保护免受惊厥的动物数量(定义为Racine分数<3)相比测试动物数量。
将以下程序用于电极的手术植入。使用1-3％异氟醚或氯胺酮/甲苯噻嗪混合物麻醉雄性Spraque-Dawey大鼠。氯胺酮以100mg/ml溶液提供，并且i.p.给予剂量50mg/kg。甲苯噻嗪以100mg/ml溶液提供，并且i.p.给予剂量20mg/kg。在一个注射器中将两种溶液混合在一起，并作为一次注射进行i.p给药。通过手术监测大鼠。如果大鼠对尾部夹住有反应，则给药一半剂量的氯胺酮/甲苯噻嗪或增加异氟醚百分比。s.c.给药0.02mg/kg的丁丙诺啡(buprenorphine)用于疼痛管理。将电动剃刀用于剃头表面。将大鼠放置在立体定向装置上的外部热源上，使得切牙棒(incisor bar)的高度和耳棒的定位确保与参考寰椎的一致性。将整个头皮用betadine(3x)揉搓并用酒精擦拭。将眼科软膏施加于每个眼睛上。在开始手术之前，所有仪器都经由加压釜进行灭菌。在手术期间，将仪器放置在无菌布单上。对于同一天的后续手术，可以在手术之间将仪器放入热珠粒灭菌器中。不锈钢螺钉和电极在70％乙醇中灭菌，并放置在无菌布单上。将无菌解剖刀片用于从与眼睛平齐的一点开始，并且延伸回至连接耳朵的假想线，以制造中线头皮切口。应将筋膜轻轻分开并从头皮上拉开。可以使用牵开器/镊子保持切口打开。使用Dermal钻在不穿透硬脑膜的情况下钻出螺孔，并将四个锚定螺钉连接到头骨上。双极刺激电极通过在左侧杏仁核中钻出的第四个孔(前-后，AP，+5.7mm，中-侧，ML，+4.5mm，背-腹，DV，距耳内零点+2.0mm)植入。电极组件经由具有牙科丙烯酸牙骨质的不锈钢螺钉锚定在头骨上。用缝合线使切口闭合后，在切口部位周围施加抗生素软膏。s.c.给予大鼠60,000单位剂量的青霉素和可注射的0.03mg/kg的rimidyl。使大鼠留在热源上直到走动。
实施例8：在用视频-EEG监测测量的癫痫持续状态诱发的自发性复发性惊厥的初步研究，大鼠中，预期化合物有效保护动物免受诱发的惊厥。
在用视频-EEG监测测量的癫痫持续状态诱发的自发性复发性惊厥的初步研究，大鼠中，测试了化合物的功效。
慢性癫痫的诱发：
48只Sprague-Dawley大鼠使用重复的低剂量红藻氨酸(KA)范例诱发癫痫持续状态。在0h、1h和每随后的半小时(最多达4h)或直到动物出现两次Racine第5阶段惊厥时，向大鼠注射7.5mg/kg的KA腹腔内(i.p.)。必要时剂量可以降低至1/2或1/3，因为动物表现出较低阶段的惊厥。在注射期结束时，给予大鼠3ml的林格氏(Ringers)溶液以防止脱水。预期大约36只大鼠将在这种处理中存活。
10周后植入遥测仪，给大鼠植入Millar无线遥测仪。将遥测仪植入腹腔间隙。EEG缆从胃到皮肤下方的头部的路线。在头骨上钻三个孔，并放置三个固定螺钉。钻两个额外的孔，并在每个中放置EEG线。线经由强力胶黏固定。缝合头骨，并且然后将多余的线盘绕在腹腔间隙中，并且缝合胃。将大鼠放置于EEG套件中，并在一周内获得初始惊厥率。将选择具有最高惊厥率的24只大鼠。从未来研究中删除每天惊厥负荷(burden)分数(将惊厥负荷计算为所有惊厥分数的总和除以测试的天数)低于10的大鼠。
第1阶段慢性监测：在该范例中，基于被测试药物的已知药代动力学特征(如果可用)或在先前评价的惊厥模型中药物的时间与峰值效应(TPE)，每天两次或三次向大鼠注射(i.p.)、皮下(s.c.)或口服(p.o.)负载体或药物。(预期拉莫三嗪抗性的杏仁核点燃模型将用作第一阶段慢性监测研究中确定处理策略的主要指南)。在第一周(第1周)，确定基线惊厥率。在接下来的一周(第2周)期间，注射在周一至周五的5天内进行。将大鼠分成8-12组(负载体和药物处理的组)。在第2周完成处理后，将在第3周(清除期)期间监测大鼠。此过程(第1-3周)将重复最多达5次单独的测试运行。
可能的设计变化包括(1)交叉范例：一组在前5天(第2周期间)接受药物，并且在随后的5天(第3周)接受负载体。类似地，第二组首先接受负载体，随后是药物。然后大鼠将进入一周的清除期(第4周)。(2)组大小可以变化，并且一旦完成初始能力分析以验证达到统计显著性所需的数字，将对其进行更新。例如，参加第1阶段慢性监测的初始组24只大鼠可以分成两个(N＝12/组)或三个(N＝8/组)处理组。
数据审核与分析
每日以盲法方式检查EEG数据。数据信道命令是随机加扰和未标记的。通过自动惊厥检测算法在一夜之间自动生成潜在检测事件的列表。评论员按连续顺序仔细检查这些检测到的列表，并对任何检测到的积极事件进行评分。数据在范例结束时累积，并经由MATLABGUI进行分析。分析的因素包括惊厥负荷、频率和Racine分数的分布。
实施例9：在用视频-EEG监测测量的癫痫持续状态诱发的自发性复发性惊厥的口服给药研究，大鼠中，预期化合物有效保护动物免受诱发的惊厥。
在用视频-EEG监测测量的癫痫持续状态诱发的自发性复发性惊厥的口服给药研究，大鼠中，测试了化合物的功效。该范例利用自动进料系统按固定时间表递送食物中的药物。大鼠中慢性癫痫的诱发和遥测仪的植入与初步研究中描述的相同进行。将动物分成两组，并且每天给予45g/kg的药物或对照食物两周。每克食物中的药物量是固定的，以制成适当的剂量。“进餐”次数，即自动球粒分布，将基于被测试药物的已知药代动力学特征(如果可用)或在先前评价的惊厥模型中药物的时间与峰值效应(TPE)。在第一周(第1周)，确定基线惊厥率。在随后的两周(第2-3周)期间，基于大鼠组给予喂食。在第3周完成处理后，将在第4周(清除期)期间监测大鼠。此过程(第1-4周)将重复最多达4次单独的测试运行。
数据审核和分析
每日以盲法方式检查EEG数据。数据信道命令是随机加扰和未标记的。通过自动惊厥检测算法在一夜之间自动生成潜在检测事件的列表。评论员按连续顺序仔细检查这些检测到的列表，并对任何检测到的积极事件进行评分。数据在范例结束时累积，并经由MATLABGUI进行分析。分析的因素包括惊厥负荷、频率和Racine分数的分布。
实施例10：在PTZ(戊四唑(Pentylenetetrazol))测试中，预期化合物有效保护动物免受诱发的惊厥
在PTZ(戊四唑)测试中测试化合物的功效。在实验中，对试验动物(小鼠；ICR和大鼠；SD)进行腹腔内(i.p.)或口服给药；实验动物雄性SD大鼠购自韩国OrientBio或Narabiotech，并且每笼饲养4-5只小鼠4-5天。使用的小鼠体重范围在19至26克之间，并且使用的大鼠体重范围在100至130克之间。在给药峰值时间(0.5、1、2和4小时)后，从给药开始，皮下给药PTZ(戊四唑)，其浓度能够诱发97％的间歇性抽搐(小鼠和大鼠：90～110mg/kg·bw，2μl/g)。如果在PTZ给药的动物中至少3秒未观察到阵挛性惊厥，则可以认为测试化合物具有非抽搐性惊厥活性。半数有效剂量(ED50)是使用每个浓度6只动物(总共三个不同浓度)确定的，并通过Litchfield和Wicoxon log-概率方法计算，这是一种剂量反应关系。
实施例11：在最小阵挛性惊厥(6Hz)测试中，预期化合物有效保护动物免受诱发的惊厥。
在最小阵挛性惊厥(6Hz)测试中测试化合物的功效。一些临床上有用的AED在标准MES和scPTZ测试中无效，但在体内仍具有抗抽搐剂活性。为了鉴别具有此特征的潜在AED，可以在最小阵挛性惊厥(6Hz或‘精神运动性’)测试中测试化合物(Barton et al.,2001)。与最大电休克(EMS)测试一样，最小阵挛性惊厥(6Hz)测试用于评估化合物对电诱发惊厥的功效，但使用了较低频率(6Hz)和较长时程的刺激(3s)。
测试化合物经由i.p.注射预给药小鼠。在不同的时间，用通过角膜电极递送的足够电流攻击个体小鼠(每个时间点四只)，以在97％的动物中引起精神运动性惊厥(32mA或44mA，3s)(Toman et al.,1952)。未经处理的小鼠将表现出以下特征的惊厥：最小阵挛期，随后是成为陈规自动行为，最初被描述为类似于患有部分性惊厥的人患者的先兆。没有表现出这种行为的动物被认为是受保护的。可以通过在确定的峰值效应时间(TPE)测量不同剂量的反应来定量评价该测试。(参考文献；Barton M.E.,Klein B.D.,Wolf H.H.andWhite H.S.(2001)Pharmacological characterization of the 6Hz psychomotorseizure model ofpartial epilepsy,Epilepsy Res.47:217-227./Toman J.E.,EverettG.M.and Richards R.K.(1952),The search for new drugs againstepilepsy.Tex.Rep.Biol.Med.10:96-104.)。
实施例12：在锂-毛果芸香碱诱发的癫痫持续状态模型中，预期化合物有效保护动物免受诱发的惊厥。
在锂-毛果芸香碱诱发的癫痫持续状态模型中测试化合物的功效
预防研究
这些研究使用体重为200-230g的雄性Sprague-Dawley大鼠(购自韩国Orient BioInc.)，并且每笼饲养4-5只大鼠4-5天。在癫痫状态(SE)的前一天，大鼠腹腔内(i.p.)接受127mg/kg氯化锂(美国Sigma St.Louis MO.)。该处理后大约18-20小时，大鼠腹腔内给予43mg/kg毛果芸香碱(Sigma)。在毛果芸香碱前30min给药i.p.注射2mg/kg甲基-东莨菪碱(Sigma)，以阻断毒蕈碱激动剂对外周胆碱受体的作用。测试药物以2ul/g体重的体积腹腔内(i.p.)给药。评价所有测试材料的药理学作用以将测试组(n＝6)与对照组(n＝6)进行比较。对照组仅给药负载体。峰值时间由给药测试材料的随机剂量0.5、1、2、4小时确定。最保护的时间被定义为峰值时间，并且ED50由峰值时间的其他剂量给药确定。然后将动物转移到观察笼中并连续观察90min。大约95％的对照组引起惊厥活性。将保护定义为在90-min的观察期内完全不存在惊厥等级4～5(基于Racine等级(Racine,1972))。使用SPSS软件程序(SPSS Inc.)通过log概率分析确定50％对照保护免受惊厥所需的化合物的有效剂量(即ED50)。
干预研究
这些研究使用体重为200-230g的雄性Sprague-Dawley大鼠(购自韩国Orient BioInc.)，并且每笼饲养4-5只大鼠4-5天。在SE前一天，大鼠腹腔内(i.p.)接受127mg/kg氯化锂(Sigma St.Louis MO.U.S.A.)。该处理后大约18-20小时，大鼠腹腔内给予43mg/kg毛果芸香碱(Sigma)。在毛果芸香碱前30min给药i.p.注射2mg/kg甲基-东莨菪碱(Sigma)，以阻断毒蕈碱激动剂对外周胆碱受体的作用。在发生第一次运动性惊厥或SE发作后的不同时间或30min，研究了溶解在30％聚乙二醇400(Acros Organics，海尔，比利时)或20％Tween80中的测试化合物的作用。该药物以2ul/g体重的体积腹腔内给药。评价药理学作用以将测试组与对照组(n＝8)进行比较。对照组仅给药负载体。(参考文献；Racine R.J.(1972).Modification of seizure activity by electrical stimulation:II Motor seizure.Electroenceph.Clin.Neurophysiol.32:281-294.)
实施例13：预期化合物对于苯二氮
抗性癫痫持续状态的潜在药理学疗法。
在对于苯二氮
抗性癫痫持续状态的潜在药理学疗法的研究中测试化合物的功效。
将锂-毛果芸香碱模型用于研究测试化合物对苯二氮
抗性SE的电子图特性的作用。植入成年大鼠进行脑电图(EEG)记录，并且然后在给药毛果芸香碱(50mg/kg)前用氯化锂(127mg/kg，24h)和溴化东莨菪碱(1mg/kg；30min)预处理。第一次运动性惊厥发展后三十或六十分钟，动物接受地西泮(diazepam)(10mg/kg)。地西泮后十分钟，实验组给予测试化合物，并且对照组给予负载体。通常，8只动物构成一次“试验”，其中，2只动物是对照(即仅负载体)以及6只动物接受测试化合物，尽管这取决于实际经历SE的动物数量而变化。为了有足够数量的复制，进行了两次(或甚至更多次)试验。需要时，使用相同的方案从其他暂时相邻的试验中获得额外的对照动物。
实施例14：对S1P1受体有选择性的化合物
体外选择性测定
稳定的克隆中国仓鼠卵巢K1(CHO-K1)细胞共表达EA-β-抑制蛋白2和人鞘氨醇-1-磷酸受体2(NM_004230.3，S1P2)、人鞘氨醇-1-磷酸受体3(NM_005226，S1P3)和鞘氨醇-1-磷酸受体5(NM_001166215.1，S1P5)与C-端ProlinkTM标签购自DiscoverX公司(S1P2:Cat#93-0256C2，S1P3:Cat#93-0217C2，S1P5:Cat#93-0583C2)。
细胞培养和测定铺板
将细胞系在AssayCompleteTM培养基6(DiscoverX公司，Cat#:920018GF2)中在37℃和5％CO2下在加湿的CO2和温控培养箱中培养。为了开始测定铺板，将细胞用杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水(CellGro，Cat#:21-031-CV)洗涤，并通过与CellStripper(Cellgro，Cat#:25-056-CI)一起温育(37℃，5min)从培养瓶中提起。将提起的细胞在AssayCompleteTM CellPlating 11试剂(S1P5细胞系)(DiscoverX公司，Cat#:93-0563R11B)或AssayCompleteTMCell Plating 2试剂(S1P2和S1P3细胞系)(DiscoverX公司，Cat#:93-0563R2B)中重悬至250,000个细胞/毫升并且在white-opaque 384孔板(Greiner Bio-One Item#:20-784080)中以5000个细胞/孔(S1P3细胞系)或7500个细胞/孔(S1P2和S1P5细胞系)进行铺板。将铺板的细胞在37℃和5％CO2下在加湿的CO2和温控培养箱中温育过夜。
检测对cAMP产生的抑制
通过使用
cAMP HiRange试剂盒(CisBio，Cat#:62AM6PEJ)基于时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)技术测量细胞内cAMP的变化来确定S1P3和S1P5激动剂促进的G蛋白反应。将AssayCompleteTM Cell Plating11试剂去除并且用Ham’s F-12(CellGro，Cat#:10-080-Cm)替换，该Ham’s F-12包含期望浓度的异丁基-甲基-黄嘌呤(IBMX；500μM；Tocris Bioscience，Cat#:2845)和NKH-477(1.5μM；Tocris Bioscience，Cat#:1603)连同测试或对照化合物。在室温温育30分钟后，按照制造商的说明添加cAMP HiRange试剂盒的组分。在室温下温育一小时后，通过BMG PheraStar微孔板读数仪分析板。将反应测量为相对于背景在665nm处的荧光发射与在620nm处的荧光发射的信号的比率。
检测肌醇-单磷酸产生
通过使用IP-one TB试剂盒(CisBio，Cat#:62IPAPEJ)基于时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)技术测量细胞内肌醇-单磷酸的变化来确定S1P2激动剂促进的G蛋白反应。将AssayCompleteTM Cell Plating 2试剂去除并用期望浓度的1x Ip-one刺激缓冲剂(按照制造商的说明)连同测试或对照化合物替换。在37℃和5％CO2下在加湿的CO2和温控培养箱中培养60分钟后，按照制造商的说明添加IP-one TB试剂盒的组分。在室温下温育一小时后，通过BMG PheraStar微孔板读数仪分析板。将反应测量为相对于背景在665nm处的荧光发射与在620nm处的荧光发射的信号的比率。
活性表
如本文所示，这些化合物能够调节鞘氨醇-1-磷酸2、鞘氨醇-1-磷酸3、鞘氨醇-1-磷酸5受体的活性(抑制cAMP产生或肌醇-单磷酸(inositol monophosphate)聚集)。下表包括归一化为参比化合物的最大功效(称为“SPAN”)的化合物的功效。这些值被归一化为芬戈莫德，已知的鞘氨醇-1-磷酸3和5受体或CYM5520的激动剂，已知的鞘氨醇-1-磷酸2受体的激动剂。该表还包括用于调节离散受体介导的活性(抑制cAMP产生或肌醇-单磷酸聚集)的效力值(pEC50)。该值表示估计浓度，以促进观察到的每种化合物的最大功效(或SPAN)的一半。以下示出了发现具有选择性的示例性化合物。
因此，发现这些化合物对S1P1具有足够的选择性。
实施例15：化合物不抑制hERG通道活性
已使用标准的自动Qpatch膜片钳测定，并且将选择性hERG抑制剂E4031充当阳性对照。
| 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| E4031 | 0.013 |
| 26 | >10 |
| 304 | >10 |
| 469 | >10 |
| 497 | >10 |
| 520 | >10 |
| 730 | >10 |
| 738 | >10 |
| 742 | >10 |
| 743 | >10 |
| 744 | >10 |
实施例16：化合物不引起淋巴细胞减少
测试了化合物在C57bl/6小鼠中外周血淋巴细胞的变化。在急性研究中，动物(n＝5/组)皮下给药剂量为3mg/kg的测试化合物。在特定时间点处死动物，并且在EDTA(K2)Eppendorf管中收集500μl全血。将血液储存在冰上，并立即运送过夜递送到查尔斯河(Charles River)实验室进行分析。CRL在Advia 120仪器上通过它们的WBC/区别面板运行样品。我们收到了每个血液样品的外周淋巴细胞计数(103个细胞/μl)。将处理组平均值与负载体处理组比较以获得统计学显著性。在慢性研究中，动物(n＝6-8/组)皮下给药测试化合物三至七1天，其剂量至少是药理学/行为测定中的有效剂量的5倍。在最后一天，在最后一给药后45分钟至6小时处死动物。如急性研究所述，收集和分析全血。在急性或慢性研究中，没有化合物示出外周血淋巴细胞的统计学显著性减少。下面提供了非限制性示例性数据。
淋巴细胞减少–c57bl/6小鼠
Claims (131)
1.一种治疗或预防受试者的惊厥或癫痫或癫痫相关综合征的方法，所述方法包括向所述受试者给药具有式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
AA是
W是O、S或NR1；
X是O、S或NR4；
V是O、S或NR32；
Z是CHR42或NR43；
n是0、1、2、3或4；
Y1和Y2独立地是O、S、NR5、C＝O、C＝S或C＝NR6；
Y3是O、S、CH2或NR34；
m是0、1、2或3；
A1是O、S、NR7、C＝O或C＝S；
A2和A3独立地是CR29或N；
B1是任选取代的芳基或杂芳基基团、碳环或
B2、B3和B4独立地是CR38或N；
D1是H、OH、NH2、NO2、环、任选取代的芳基基团、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫烷基；
R2和R3独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或R2和R3一起是任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；
R1、R4、R5、R6、R7、R29、R31、R32、R33、R34、R38和R43独立地是H、OH、NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；
R30独立地是H、CN、CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或任选取代的卤烷基；以及
R42独立地是Br、Cl、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，D1和B1具有下式：
其中：
Z1和Z2独立地是N或CR39；
Z3是O、S或NR27；
R27和R39独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；以及
D1是H、OH、NH2、NO2、环、任选取代的芳基基团、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，Z1和Z2之一是N。
4.根据权利要求2所述的方法，Z1和Z2两者是N。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，Z3是O。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，D1和B1具有下式：
其中：
Z4是O、S或NR28；
Z5是N或CH；
R19和R20各自独立地是H、OH、NH2、NO2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、烷硫基、卤烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫烷基；或R19和R20中的两个一起形成连接到B1的一个或多个原子的芳基或环；
R28是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基，以及
D1是H、OH、NH2、NO2、环、任选取代的芳基基团、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫烷基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，Z5是N。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，Z4是O。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，D1是
其中，R21、R22和R23各自独立地是H、OH、NH2、NO2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫烷基；或R21、R22和R23中的两个一起形成连接到D1的一个或多个原子的芳基或环。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，R21、R22和R23之一是H。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，R21、R22和R23中的两个是H。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，R23是Me、OH、NH2、Cl、NHSO2Me、SO2NH2、NH(CO)Me或(CO)NH2。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，D1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，D1是
其中，R24、R25和R26各自独立地是H、OH、NH2、NO2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫烷基；或R24、R25和R26中的两个一起形成连接到D1的一个或多个原子的芳基或环。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，R24、R25和R26之一是H。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，R24、R25和R26中的两个是H。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，R26是H、Me、OH、CF3或OMe。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，AA是
并且变量如权利要求1中所限定。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，W是O。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，X是O。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，R2和R3独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，R2和R3两者相同。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，R2和R3两者是Et。
24.根据权利要求19所述的方法，其中，D1是
25.根据权利要求24所述的方法，其中，R24、R25和R26之一是H。
26.根据权利要求24所述的方法，其中，R24、R25和R26中的两个是H。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，D1是
28.根据权利要求27所述的方法，其中，D1是
29.根据权利要求27所述的方法，其中，R24是H。
30.根据权利要求27所述的方法，其中，R24是OH。
31.根据权利要求27所述的方法，其中，D1是
32.根据权利要求31所述的方法，其中，R24是OMe。
33.根据权利要求19所述的方法，其中，D1是
34.根据权利要求33所述的方法，其中，R24、R25和R26之一是H。
35.根据权利要求33所述的方法，其中，R24、R25和R26中的两个是H。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，D1是
37.根据权利要求36所述的方法，其中，D1是
38.根据权利要求36所述的方法，其中，D1是
39.根据权利要求36所述的方法，其中，R24是卤素。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，R24是F。
41.根据权利要求36所述的方法，其中，R24是Me。
42.根据权利要求36所述的方法，其中，R24是OMe。
43.根据权利要求36所述的方法，其中，R24是OH。
44.根据权利要求1所述的方法，其中，R2和R3一起是
45.根据权利要求44所述的方法，其中，n是1。
46.根据权利要求1所述的方法，其中，AA是
并且变量如权利要求1中所限定。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，Y1是NR5。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，R5是H。
49.根据权利要求46所述的方法，其中，Y2是C＝NR6。
50.根据权利要求49所述的方法，其中，R6是H。
51.根据权利要求46所述的方法，其中，Y2是C＝O。
52.根据权利要求46所述的方法，其中，Y3是O。
53.根据权利要求46所述的方法，其中，Y3是CH2。
54.根据权利要求46所述的方法，其中，m是0。
55.根据权利要求46所述的方法，其中，m是1。
56.根据权利要求1所述的方法，其中，AA是
并且变量如权利要求1中所限定。
57.根据权利要求56所述的方法，其中，A1是O。
58.根据权利要求56所述的方法，其中，A1是S。
59.根据权利要求56所述的方法，其中，A2是N。
60.根据权利要求56所述的方法，其中，A3是N。
61.根据权利要求56所述的方法，其中，A3是CR29。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，R29是H。
63.根据权利要求56所述的方法，其中，A2是CR29。
64.根据权利要求63所述的方法，其中，R29是H。
65.根据权利要求56所述的方法，其中，A1是NR7。
66.根据权利要求65所述的方法，其中，R7是
67.根据权利要求56所述的方法，其中，D1是
并且R21、R22和R23之一是H。
68.根据权利要求56所述的方法，其中，D1是
并且R21、R22和R23中的两个是H。
69.根据权利要求68所述的方法，其中，D1是
70.根据权利要求69所述的方法，其中，R21是任选取代的C1-C6烷基。
71.根据权利要求70所述的方法，其中，R21是Me。
72.根据权利要求71所述的方法，其中，D1是
73.根据权利要求1所述的方法，其中，D1是
其中：
Z6是O、S、NR40或CHR37；
Z7、Z8、Z9和Z10独立地是N或CR41；
R35、R36、R37、R40和R41各自独立地是H、OH、NH2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫烷基；或R35和R36一起形成连接到D1的一个或多个原子的芳基或环。
74.根据权利要求73所述的方法，其中，R35和R36之一是H。
75.根据权利要求73所述的方法，其中，R35和R36两者是H。
76.根据权利要求75所述的方法，其中，Z6是NH。
77.根据权利要求76所述的方法，其中，Z7、Z8和Z9之一是N。
78.根据权利要求76所述的方法，其中，Z7是N。
79.根据权利要求78所述的方法，其中，Z8是CH。
80.根据权利要求78所述的方法，其中，Z9是CH。
81.根据权利要求78所述的方法，其中，Z8和Z9两者是CH。
82.根据权利要求73所述的方法，其中，AA是
并且变量如权利要求1中所限定。
83.根据权利要求82所述的方法，其中，W是O。
84.根据权利要求83所述的方法，其中，X是O。
85.根据权利要求84所述的方法，其中，R2和R3独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
86.根据权利要求85所述的方法，其中，R2和R3两者相同。
87.根据权利要求86所述的方法，其中，R2和R3两者是Et。
88.根据权利要求87所述的方法，其中，n是1。
89.根据权利要求88所述的方法，其中，D1是吡唑基。
90.根据权利要求89所述的方法，其中，D1是
91.根据权利要求90所述的方法，其中，式I具有式
92.根据权利要求91所述的方法，其中，Z2是N。
93.根据权利要求91所述的方法，其中，Z1是N。
94.根据权利要求91所述的方法，其中，Z3是O。
95.根据权利要求91所述的方法，其中，所述式I具有式
96.根据权利要求1所述的方法，具有式II，其中，D1和B1一起是
并且变量如权利要求2中所限定。
97.根据权利要求96所述的方法，其中，Z3是O。
98.根据权利要求96所述的方法，其中，Z1是N。
99.根据权利要求96所述的方法，其中，Z2是N。
100.根据权利要求99所述的方法，其中，式II是
并且变量如权利要求1中所限定。
101.根据权利要求100所述的方法，其中，R30是CN。
102.根据权利要求100所述的方法，其中，V是NH。
103.根据权利要求102所述的方法，其中，R30是CN。
104.根据权利要求103所述的方法，其中，R31是C1-C5烷基。
105.根据权利要求104所述的方法，其中，R31是
106.根据权利要求103所述的方法，其中，R31是C1-C5卤烷基。
107.根据权利要求106所述的方法，其中，R31是
108.根据权利要求1所述的方法，具有式II，其中，D1、B1和AA一起是
并且变量如权利要求1中所限定。
109.根据权利要求108所述的方法，其中，R30是CF3。
110.根据权利要求108所述的方法，其中，V是O或NH。
111.根据权利要求110所述的方法，其中，R30是CF3。
112.根据权利要求108所述的方法，其中，B1和D1一起是
113.根据权利要求112所述的方法，其中，D1是
114.根据权利要求113所述的方法，其中，R31是
115.一种治疗或预防受试者的惊厥、癫痫或癫痫相关综合征的方法，所述方法包括向所述受试者给药化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是如本文所述的化合物。
116.一种治疗或预防受试者的惊厥、癫痫或癫痫相关综合征的方法，所述方法包括向所述受试者给药具有下式的化合物：
117.一种治疗或预防受试者的惊厥或癫痫或癫痫相关综合征的方法，所述方法包括向所述受试者给药包括根据权利要求1-116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
118.根据权利要求117所述的方法，其中，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的载体。
119.一种治疗或预防受试者的惊厥或癫痫或癫痫相关综合征的方法，所述方法包括向所述受试者给药根据权利要求1-116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求117-118中任一项所述的药物组合物。
120.根据权利要求1-119中任一项权利要求所述的方法，其中，所述癫痫是难治性癫痫。
121.根据权利要求120所述的方法，其中，所述难治性癫痫是部分性癫痫、全面性癫痫或其综合征。
122.根据权利要求121所述的方法，其中，所述部分性癫痫是皮质性癫痫或颞叶癫痫。
123.根据权利要求122所述的方法，其中，所述皮质性癫痫是额叶癫痫、顶叶癫痫或枕叶癫痫。
124.根据权利要求1-119中任一项权利要求所述的方法，其中，所述癫痫相关综合征是癫痫惊厥。
125.根据权利要求124所述的方法，其中，所述癫痫惊厥是难治性部分性癫痫惊厥、难治性继发性全面性惊厥、难治性复杂部分性惊厥或难治性癫痫持续状态。
126.根据权利要求1-125中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括给药除式I或式II的化合物之外的至少一种抗癫痫药物。
127.根据权利要求126中任一项所述的方法，其中，所述至少一种抗癫痫药物选自由以下组成的组：卡马西平、氯硝西泮、艾司利卡西平、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉考沙胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、卢非酰胺、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸、丙戊酸盐(丙戊酸)和唑尼沙胺。
128.根据权利要求1-127中任一项所述的方法，其中，所述受试者是有此需要的受试者。
129.根据权利要求1-127中任一项所述的方法，其中，预防所述惊厥或癫痫相关病症或症状。
130.根据权利要求1-129中任一项所述的方法，其中，所述化合物具有下式：
131.根据权利要求1-130中任一项所述的方法，其中，所述化合物、所述其药学上可接受的盐或所述药物组合物以治疗有效量给药。
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