KR20220079546A - 간질 치료 방법 - Google Patents

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KR20220079546A
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KR1020227011065A
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마크 에이. 데미트랙
마이클 에스. 크라머
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트레베나, 인코포레이티드.
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Abstract

본원에 개시된 구체예는 부분적으로 S1P1 수용체 활성 조절을 위한 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 그리고 그를 사용하여 본원에 기술된 바와 같은 발작, 간질, 간질 관련 증후군 등을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

간질 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 9월 5일에 출원된 미국 가출원 제62/896,116호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된다.
기술분야
본원에 개시된 구체예는 부분적으로 S1P1 수용체 활성 조절을 위한 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 그리고/또는 본원에 기술된 바와 같은 간질, 간질 관련 증후군 등을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
간질은 광범위한 질병을 제시하는 만성 신경계 장애로서 미국에서는 220만 명 그리고 세계적으로는 >6500만 명에게서 발생한다(Hirtz et al. 2007). 현재 사용 가능한 항간질약은 다양한 부작용을 겪게 하고 그리고 약 20-30%의 경우를 포함하는 상당한 환자 집단은 현재 사용 가능한 치료제에 대해 저항력이 있다. 따라서 간질을 치료 및/또는 예방하기 위한 새로운 화합물 및 조성물이 필요한 실정이다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 이러한 필요성 뿐만 아니라 다른 필요성도 충족시킨다.
본원에 기술된 바와 같이 대상에서 본원에 기술된 바와 같은 발작, 간질 또는 간질 관련 증후군 등을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 상기 방법은 대상에게 본원에 기술된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서는 본원에 기술된 화합물이 부분적으로 S1P1 수용체의 활성을 조절한다. 일부 구체예에서는 상기 방법이 대상에게 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서는 대상에서 본원에 기술된 바와 같은 발작, 간질 또는 간질 관련 증후군 등을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 I(
Figure pct00001
) 또는 화학식 II(
Figure pct00002
)의 화학식을 갖는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 AA, B1, B2, B3, B4, D1, V, R30, 및 R31은 본원에 제공된 바와 같고, 그리고 예를 들어 본원에 기술된 화학 모이어티의 각자의 군으로부터 선택될 수 있다. 이 화합물들을 조제하기 위한 방법 또한 제공된다.
일부 구체예에서는 대상에서 본원에 기술된 바와 같은 발작, 간질 또는 간질 관련 증후군 등을 치료 또는 예방하는 방법 또한 제공되고, 상기 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 운반체 또한 포함할 수 있다. 일부 구체예에서는 본원에 기술된 화합물이 본원에 기술된 바와 같이 고형 또는 액상(예: 수용액)과 같이 어느 형태로도 제공될 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 예를 들어 동결건조된 형태로만 또는 적합한 첨가제와 함께 획득 및 사용될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 모든 기술적 및 과학적 용어는 개시된 구체예가 속하는 업계의 통상의 숙련자가 일반적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이 부정관사 "a" 또는 "an"은 문맥이 달리 시사하지 않는 한 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "약(about)"은 수치가 근사치이고 그리고 작은 변동이 개시된 구체예를 실행하는 데에 크게 영향을 미치지 않을 것을 의미한다. 수치 한정이 사용될 때, 문맥이 달리 시사하지 않는 한, "약"은 수치에 ±10%의 차이가 있을 수 있고 그리고 개시된 구체예의 범위 내에 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아실아미노(acylamino)"는 아실기(예: -O-C(=O)-H 또는 -O-C(=O)-알킬)로 치환되는 아미노기를 의미한다. 아실아미노의 한 예시는 -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이다. 용어 "저급(lower) 아실아미노"는 저급 아실기(예: -O-C(=O)-H 또는 -O-C(=O)-C1-6알킬)로 치환되는 아미노기를 의미한다. 저급 아실아미노의 한 예시는 -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "알케닐(alkenyl)"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합 및 2-20 탄소 원자를 갖는 직선형(straight) 또는 분지형(branched) 알킬기를 의미하며, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서는 알케닐 사슬의 길이가 2 내지 10 탄소 원소, 2 내지 8 탄소 원소, 2 내지 6 탄소 원소, 또는 2 내지 4 탄소 원소이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "항간질약(anti-epileptic drug)"(흔히 항경련제(anticonvulsant) 또는 항발작제(anti-seizure drug)로도 알려짐) 또는 "AED"는 일반적으로 발작의 빈도 또는 가능성을 감소시키는 약리학제를 포함한다. 항간질약(AED) 세트(set)를 포함하는 많은 약물군(drug class)이 있고, 그리고 많은 상이한 작용 메커니즘을 나타낸다. 예를 들어 일부 약은 발작 역치(seizure threshold)를 증가시켜 뇌가 발작을 일으킬 가능성을 낮추는 것으로 생각된다. 다른 약은 신경 돌발 활성(neural bursting activity)의 확산을 지연시키고 그리고 발작 활성의 전파 또는 확산을 예방하는 경향이 있다. 벤조다이아제핀과 같은 일부 AED는 GABA 수용체를 통해 작용하고 그리고 전반적으로 신경 활성을 억제한다. 그러나 다른 AED는 신경세포 칼슘 채널(neuronal calcium channel), 신경세포 포타슘 채널, 신경세포 NMDA 채널, 신경세포 AMPA 채널, 신경세포 대사형(metabotropic type) 채널, 신경세포 나트륨 채널, 및/또는 신경세포 카이나이트 채널을 조절하는 것으로 작용할 수 있다. 본원에서 사용된 "나트륨 채널을 차단(block)하는 항간질약", "나트륨 채널 차단 AED"라는 어구는 나트륨 채널을 차단하는 항간질약을 의미한다. 상기 나트륨 채널 차단 AED는 카바마제핀, 클로나제팜, 에슬리카르바제핀, 에토숙시미드, 펠바메이트, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레비티라세탐, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 루피나미드, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 발프로에이트(발프로산), 및 조니사미드으로 이루진 군, 그리고 현재 또는 미래에 나트륨 채널을 차단하는 것으로 식별될 다른 기존의 또는 새로운 AED로부터 선택될 수 있다.
용어 "알콕시(alkoxy)", "페닐옥시(phenyloxy)", "벤족시(benzoxy)" 및 "피리미디닐옥시(pyrimidinyloxy)"는 각각 선택적으로 치환된, 산소 원자를 통해 결합된 알킬기, 페닐기, 벤질기, 또는 피리미디닐기를 각자 의미한다. 예를 들어 용어 "알콕시"는 1 내지 20 탄소 원자의 직선형 또는 분지형 -O-알킬기이고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, t-부톡시 등을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서 알콕시 사슬의 길이는 1 내지 10 탄소 원자, 1 내지 8 탄소 원자, 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 2 내지 10 탄소 원자, 2 내지 8 탄소 원자, 2 내지 6 탄소 원자, 또는 2 내지 4 탄소 원자이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "알킬(alkyl)"은 직선형 사슬이거나 분지형인 포화 탄화수소기를 의미한다. 알킬기는 1 내지 20, 2 내지 20, 1 내지 10, 2 내지 10, 1 내지 8, 2 내지 8, 1 내지 6, 2 내지 6, 1 내지 4, 2 내지 4, 1 내지 3, 또는 2 또는 3 탄소 원자를 함유할 수 있다. 알킬기의 예시는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예: n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, t-부틸, 이소부틸), 펜틸(예: n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐(nonyl), 데실(decyl), 언데실(undecyl), 도데실, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸 등을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "알릴아미노(allylamino)"는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다. 알킬아미노의 한 예시는 -NHCH2CH3이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "알킬렌(alkylene)" 또는 "알킬레닐(alkylenyl)"은 이가 알킬 연결기(linking group)를 의미한다. 알킬렌(또는 알킬레닐)의 한 예시는 메틸렌 또는 메틸레닐(-CH2-)이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "알킬티오(alkylthio)"는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 -S-알킬기를 의미한다. 알킬티오기의 한 예시는 -SCH2CH3이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "알키닐(alkynyl)"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합 및 2-20 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알킬기를 의미하고, 아세틸렌, 1-프로필렌, 2-프로필렌 등을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서 알키닐 사슬의 길이는 2 내지 10 탄소 원자, 2 내지 8 탄소 원자, 2 내지 6 탄소 원자, 또는 2 내지 4 탄소 원자이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아미디노(amidino)"는 -C(=NH)NH2를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아미노(amino)"는 NH2를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아미노알콕시(aminoalkoxy)"는 아미노기로 치환된 알콕시기를 의미한다. 아미노알콕시의 한 예시는 -OCH2CH2NH2이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아미노알킬(aminoalkyl)"은 아미노기로 치환된 알킬기를 의미한다. 아미노알킬의 한 예시는 -CH2CH2NH2이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아미노술포닐(aminosulfonyl)"은 -S(=O)2NH2를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아미노알킬티오(aminoalkylthio)"는 아미노기로 치환된 알킬티오기를 의미한다. 아미노알킬티오의 한 예시는 -SCH2CH2NH2이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "양친매성(amphiphilic)"은 별개의 소수성 및 친수성 영역을 가진 입체 구조를 의미한다. 양친매성 화합물에는 적합하게 소수성 및 친수성 요소 둘 다 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "동물(animal)"은 인간 및 야생 동물, 가축, 및 경작용 동물과 같은 비인간 척추동물을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "길항(antagonize)" 또는 "길항작용하는(antagonizing)"이란 어구는 S1P1 수용체의 활성과 같은 효과를 감소 또는 완전히 제거하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 화합물의 "항수용체 유효량(anti-receptor effective amount)"이란 어구는 화합물의 항수용체 유효도로 측정될 수 있는 것이다. 일부 구체예에서 항수용체 유효량은 수용체의 활성을 최소 10%, 최소 20%, 최소 30%, 최소 40%, 최소 50%, 최소 60%, 최소 70%, 최소 80%, 최소 90%, 또는 최소 95% 억제한다. 일부 구체예에서는 "항수용체 유효량"이 S1P1 수용체의 적어도 하나의 효과를 감소 또는 제거 또는 조절하는 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"이기도 하다. 일부 구체예에서 상기 효과는 베타-어레스틴 효과이다. 일부 구체예에서 상기 효과는 G-단백질 매개 효과이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아릴(aryl)"은 단환, 이환, 또는 다환(예: 2, 3, 또는 4개의 접합 고리를 갖는) 방향족 탄화수소를 의미한다. 일부 구체예에서 아릴기는 6 내지 20 탄소 원자 또는 6 내지 10 탄소 원자를 갖는다. 아릴기의 예시는 페닐, 나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 페난트레닐(phenanthrenyl), 인다닐, 테트라하이드로나프틸(tetrahydronaphthyl) 등을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 아릴기의 예시는 다음을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다:
Figure pct00003
Figure pct00004
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아릴알킬(arylalkyl)"은 아릴로 치환된 C1-6알킬을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아릴아미노(arylamino)"는 아릴기로 치환된 아미노기를 의미한다. 아릴아미노의 한 예시는 -NH(페닐)이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아릴렌(arylene)"은 아릴 연결기, 즉 분자에서 한 기를 다른 기에 연결시키는 아릴기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "카바모일(carbamoyl)"은 -C(=O)-NH2를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "탄소고리(carbocycle)"는 고리의 일부로서 선택적으로 O, S, 또는 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 의미한다. 탄소고리의 예시는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜타-1,3-디엔, 페닐, 및 상기에 언급된 어느 이종고리를 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "운반체(carrier)"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보강제, 또는 부형제를 의미한다. 약학적 운반체는 물 그리고 땅콩 기름, 콩기름, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 오일을 포함하는 오일과 같은 액체일 수 있다. 상기 약학적 운반체는 식염수, 아라비아 고무, 젤라틴, 녹말풀, 활석, 케라틴, 콜로이드 실리카, 요소 등일 수도 있다. 그에 더하여 보조제, 안정제(stabilizing agent), 비후제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "화합물(compound)"은 본원에 기술된 화합물의 모든 입체 이성질체, 호변체(tautomer), 및 동위원소를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "복합 부분 발작(complex partial seizure)"은 난치성 간질과 연관된 증상 중 하나를 의미하고, 의식 소실을 동반한 부분 발작을 지칭하고, 그리고 종래에 정신운동 발작으로 불린 발작 또는 측두엽 간질과 연관된 발작과 유사하다. 국제 분류 초안(international classification draft)(1981)에서는 복합 부분 발작이 발작 중에 뇌파도에서 광범위 또는 측두 또는 전-측두(front-temporal) 부분에 있는 병터(focus) 때문인 것으로 보이는 편측 또는 양측 전기 방전을 보이는 의식 소실을 동반한 발작으로 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "포함하는(comprising)"(그리고 "포함" 등과 같은 '포함하는'의 어느 형태), "갖는(having)"(그리고 "가진다"와 같은 '갖는'의 어느 형태), "포함하는(including)"(그리고 "포함"과 같은 '포함하는'의 어느 형태), 또는 "함유하는(containing)"("함유"와 같은 '함유하는'의 어느 형태)은 포괄적 또는 개방형이고 그리고 부가적인, 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "접촉하는(contacting)"은 시험관 내 시스템 또는 생체내 시스템에서 두 개의 요소를 접촉시키는 것을 의미한다. 예를 들어 개체, 또는 환자, 또는 세포에서 S1P1 수용체로 S1P1 수용체 화합물로 "접촉시키는" 것은 인간과 같은 개체 또는 환자에게 화합물을 투여하는 것에 더하여, 예를 들어, S1P1 수용체를 함유하는 세포 또는 정제 제제(purified preparation)를 함유하는 샘플 내로 화합물을 도입시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "피질 간질(cortex epilepsy)"은 난치성 간질의 한 유형을 의미하고, 이는 대뇌 피질에 병터가 있는 간질이고 그리고 국제 간질 분류(international classification of epilepsy)에서 국소관련성(국소) 간질 및 증후군에 속하는 증후성 간질로 분류된다. 상기 국제 분류에서는 대뇌 피질과 연관된 발작이 의식 감소가 없는 부분 발작인 단순 부분 발작으로 분류된다. 그에 따라 대뇌 피질과 연관된 발작 중에 측정된 뇌파도(항상 두피에서 기록되진 않음)는 해당하는 피질 영역(cortical field)으로부터의 국소 대측성 전기 방전을 보였다. 피질 간질은 측두엽 간질, 두정엽 간질, 또는 후두엽 간질로서 분류된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "시아노(cyano)"는 -CN을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 20개까지의 고리 형성(ring-forming) 탄소 원자를 함유하는 환화(cyclized) 알킬, 알케닐, 및 알키닐을 포함하는 비방향족 고리 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬기는 접합 고리 시스템, 가교(bridged) 고리 시스템, 및 스피로(spiro) 고리 시스템과 같은 단환 또는 다환 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 다환 고리 시스템은 2, 3, 또는 4개의 접합 고리를 포함한다. 사이클로알킬기는 3 내지 15, 3 내지 10, 3 내지 8, 3 내지 6, 4 내지 6, 3 내지 5, 또는 5 또는 6개의 고리 형성 탄소 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬기의 고리 형성 탄소 원자는 선택적으로 옥소(oxo) 또는 술피도(sulfido)로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 예시는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐(cyclohexadienyl), 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐(norbornyl), 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 고리에 접합된(공통적인 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어 펜테인, 펜틴, 헥세인 등의 벤조 또는 티에닐 유도체(예: 2,3-디하이드로-1H-인딘-1-일, 또는 1H-인덴-2(3H)-원-1-일(1H-inden-2(3H)-one-1-yl))이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "사이클로알킬알킬(cycloalkylalkyl)"은 사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "디알킬아미노(dialkylamino)"는 각각 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 두 개의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "디아자미노(diazamino)"는 -N(NH2)2를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "간질(epilepsy)", "간질 발작(epileptic seizure)" 및 "간질 증후군(epileptic syndrome)"은 다음을 포함하는 간질 발작 및 증후군의 모든 알려진 유형을 포함하도록 의도되었다: 단순 부분 발작, 복합 부분 발작을 포함하는 부분 발작 및 전신성 강직-간대성 경련(generalized tonic-clonic convulsions) 및 전신성 발작으로 진전되는 부분 발작, 경련성 및 비경련성(nonconvulsive) 둘 다 그리고 미분류 간질 발작.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "표면적으로 양친매성(facially amphiphilic)" 또는 "표면적 양친매성(facial amphiphilicity)"은 구조체 또는 분자의 반대편 또는 분리된 영역으로 극성 및 무극성 측쇄의 분리로 이어지는 형태를 차용하는 극성(친수성) 및 무극성(소수성) 측쇄를 갖는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "구아니디노(guanidino)"는 -NH(=NH)NH2를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "할로(halo)"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 이오도를 포함하지만 이들에 제한되지는 않는 할로겐족을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "할로알콕시(haloalkoxy)"는 -O-할로알킬기를 의미한다. 할로알킬기의 한 예시는 OCF3이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 C1-6알킬기를 의미한다. 할로알킬기의 예시는 CF3, C2F5, CH2F, CHF2, CCl3, CHCl2, CH2CF3, 등을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 20개까지의 고리 형성 원자(예: C)를 갖고 그리고 유황, 산소, 또는 질소와 같은 적어도 하나의 헤테로원자 고리원(ring member)(고리 형성 원자)을 갖는 방향족 헤테로고리(heterocycle)를 의미한다. 일부 구체예에서 헤테로아릴기는 적어도 하나 이상의 헤테로원자 고리 형성 원자를 갖고, 이들은 각각 독립적으로 유황, 산소, 또는 질소이다. 일부 구체예에서 헤테로아릴기는 3 내지 20 고리 형성 원자, 3 내지 10 고리 형성 원자, 3 내지 6 고리 형성 원자, 또는 3 내지 5 고리 형성 원자를 갖는다. 일부 구체예에서 헤테로아릴기는 2 내지 14 탄소 원자, 2 내지 7 탄소 원자, 또는 5 또는 6 탄소 원자를 함유한다. 일부 구체예에서 헤테로아릴기는 1 내지 4 헤테로원자, 1 내지 3 헤테로원자, 또는 1 또는 2 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴기는 단환 또는 다환(예: 2, 3 또는 4 접합 고리를 가짐) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴기의 예시는 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 퓨릴기, 퀴놀일기, 이소퀴놀일기, 티에닐기, 이미다졸일기, 티아졸일기, 인돌일기(예를 들어 인돌-3-일), 피로일기, 옥사졸일기, 벤조퓨릴기, 벤조티에닐기, 벤즈티아졸일기(benzthiazolyl), 이소옥사졸일기, 피라졸일기, 트리아졸일기, 테트라졸일기, 인다졸일기, 1,2,4-티아디아졸일(1,2,4-thiadiazolyl), 이소티아졸일기, 벤조티에닐기, 퓨리닐기, 카르바졸일기, 벤지미다졸일기(benzimidazolyl), 인돌리닐기, 피라닐기, 옥사디아졸일기, 이소옥사졸일기, 트리아졸일기, 티안트레닐기, 피라졸일기, 인돌리지닐기, 이소인돌일기, 이소벤조퓨라닐기, 벤조옥사졸일기, 크산테닐기(xanthenyl), 2H-피롤일기, 피롤일기, 3H-인돌일기, 4H-퀴놀리지닐기, 프탈라지닐기(phthalazinyl), 나프티리디닐기, 퀴나졸리닐기, 페난트리디닐기, 아크리디닐기, 페리미디닐기, 페난트롤리닐기, 페나지닐기, 이소티아졸일기, 페노티아지닐기, 이소옥사졸일기, 퓨라닐기, 페노옥사지닐기 등을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 적합한 헤테로아릴기는 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 5-아미노-1,2,4-트리아졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 피리딘, 및 2-아미노피리딘을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)"은 헤테로아릴기로 치환된 C1-6알킬기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아릴아미노(heteroarylamino)"는 헤테로아릴기로 치환된 아미노기를 의미한다. 헤테로아릴아미노의 한 예시는 -NH-(2-피리딜)이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아릴렌(heteroarylene)"은 헤테로아릴 연결기, 즉 분자에서 한 기를 다른 기에 연결시키는 헤테로아릴기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로고리(heterocycle)" 또는 "헤테로고리 환(heterocyclic ring)"은 5 내지 7월 단환 또는 이환 또는 7 내지 10원 이환 헤테로고리 환 시스템으로서 이의 어느 고리는 포화 또는 불포화 고리일 수 있고, 그리고 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 것을 의미하며, 상기 N 및 S 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 그리고 상기 N 헤테로원자는 선택적으로 4차화(quaternized)될 수 있고, 그리고 상기에 정의된 어느 헤테로고리 환이 벤젠 고리에 접합된 어느 이환기라도 포함한다. 하나의 산소 또는 유황, 1 내지 3 질소 원자, 또는 1 또는 2 질소 원자와 결합된 하나의 산소 또는 유황을 함유하는 고리가 특이 유용하다. 상기 헤테로고리 환은 어느 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되었을 수 있고, 결과적으로 안정적인 구조를 형성한다. 헤테로고리군의 예시는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤일, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸일, 피라졸리디닐, 이미다졸일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸일, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸일, 이소옥사졸리딘, 몰폴리닐, 티아졸일, 티아졸리디닐, 이소티아졸일, 퀴뉴클리디닐(quinuclidinyl), 이소티아졸리디닐, 일돌일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸일, 티아디아조일, 벤조페라닐, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아몰폴리닐, 티아몰폴리닐 술폭시드, 티아몰폴리닐 술폰, 및 옥사디아졸일을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 몰폴리노는 몰폴리닐과 동일하다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)"은 환화(cyclized) 알킬, 알케닐, 및 알키닐기를 포함하는 20roRK지의 고리 형성 원자를 갖고, 하나 이상의 고리 형성 탄소 원자가 O, N 또는 S 원자와 같은 헤테로원자로 대체된 비방향족 헤테로고리를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기는 단환 또는 다환(예: 접합, 가교, 또는 스피로 시스템)일 수 있다. 일부 구체예에서 상기 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 20 탄소 원자, 또는 3 내지 20 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서 상기 헤테로사이클로알킬기는 3 내지 14 고리 형성 원자, 3 내지 7 고리 형성 원자, 또는 5 또는 6 고리 형성 원자를 함유한다. 일부 구체예에서 상기 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 4 헤테로원자, 1 내지 3 헤테로원자, 또는 1 또는 2 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서 상기 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 3 이중결합을 함유한다. 일부 구체예에서 상기 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 2 삼중결합을 함유한다. 헤테로사이클로알킬기의 예시는 몰폴리노, 티오몰폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조퓨릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이소옥사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피롤리딘-2-원-3-일 등을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 또한 헤테로사이클로알킬기의 고리 형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 선택적으로 옥소 또는 술피도로 치환될 수 있다. 예를 들어 고리 형성 S 원자는 1 또는 2 옥소로 치환될 수 있다(S(O) 또는 S(O)2 형성). 다른 예로는 고리 형성 C 원자가 옥소로 치환될 수 있다(카보닐 형성). 헤테로사이클로알킬의 정의에는 피리디닐기, 티오페닐기, 프탈이미딜기, 나프탈이미딜기, 및 인돌린기, 이소인돌린기, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일기, 5,6-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-7(4H)-원-5-일기, 이소인돌린-1-원-3-일기, 및 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-원-3일기와 같은 헤테로고리의 벤조 유도체를 포함하지만 이들에 제한되지는 않는 비방향족 헤테로고리 환에 접합된(공통적인 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티 또한 포함된다. 헤테로사이클로알킬기의 고리 형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 선택적으로 옥소 또는 술피도로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로사이클로알킬알킬(heterocycloalkylalkyl)"을 헤테로사이클로알킬로 치환돈 C1-6알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "하이드록시(hydroxy)" 또는 "하이드록실(hydroxyl)"은 -OH기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "하이드록시알킬(hydroxyalkyl)" 또는 "하이드록실알킬(hydroxylalkyl)"은 하이드록실기로 치환된 알킬기를 의미한다. 하이드록실알킬의 예시는 -CH2OH 및 -CH2CH2OH를 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 교체 사용되는 용어 "개체(individual)" 또는 "환자(patient)"는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 인간과 같은 영장류를 포함하는 어느 포유동물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 효소 또는 수용체 활성과 같은 "활성을 억제(inhibiting activity)"한다는 어구는 효소 또는 S1P1 수용체와 같은 수용체의 활성을 어느 측정 가능한 양으로 감소시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 효소 또는 수용체 활성과 같은 "활성을 활성화(activating activity)"한다는 어구는 효소 또는 S1P1 수용체와 같은 수용체의 활성을 어느 측정 가능한 양으로 증가시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 "그를 필요로 하는(in need thereof)"이란 어구는 동물 또는 포유동물이 특정한 방법 또는 치료를 필요로 하는 것으로 식별된 것을 의미한다. 일부 구체예에서 상기 식별은 어느 진단 수단에 의해 이루어질 수 있다. 동물 또는 표유동물은 본원에 기술된 어느 방법 및 치료라도 필요로 할 수 있다. 일부 구체예에서 동물 또는 포유동물은 특정한 질병, 장애, 또는 질환이 널리 퍼져 있는(prevalent) 환경에 있거나 또는 그러한 환경으로 이동된다. 일부 구체예에서는 본원의 방법 또는 치료를 "필요로 하는" 대상(subject) 또는 환자가 간질 또는 간질 증후근 진단을 받았거나 또는 그를 가진 것으로 의심되는 대상이다. 일부 구체예에서 본원의 방법 또는 치료를 "필요로 하는" 상기 대상 또는 환자는 발작을 겪었었다. 일부 구체예에서 본원의 방법 또는 치료를 "필요로 하는" 상기 대상 또는 환자는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물이 투여될 때 또는 본원에 기술된 방법에 사용될 당시에 발작이 발생 중이다.
본원에 사용된 바와 같이 "제자리 교질성(in situ gellable)"은 눈 또는 눈의 외부에 있는 누액과 접촉했을 때 젤을 형성하는 저점도의 액체 뿐만 아니라, 눈에 투여되었을 때 상당히 증가된 점도 또는 젤 강성을 보이는 반유동체(semi-fluid) 및 요변성(thixotropic) 젤과 같이 더 점성의 액체 또한 포함하여 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 "X 내지 Y의 정수"라는 어구는 단점(endpoints)을 포함하는 어느 정수를 의미한다. 예를 들어 "X 내지 Y의 정수"라는 어구는 1, 2, 3, 4, 또는 5를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "난치성 간질(intractable epilepsy)"은 다음의 네 가지 간질 또는 그와 연관된 경련과 상응하는 간질 또는 그와 연관된 경련을 지칭한다:
(1) 연관된 경련의 억제가 통상의 약학적 치료를 통해 제어될 수 없는, 치료가 어려운 간질(Masako WATANABE, et al., Igaku-no Ayumi, 183(1):103-108, 1997);(2) 다음의(a) 내지(c)에 상응하는 간질:(a) 측두엽 간질 및 피질 간질과 같은 국소관련성 간질;(b) 전신성 간질 및 근간대성 간질; 및(c) 중증 근간대성 간질과 같은, 국소 또는 전신성의 미결정(undetermined) 간질 또는 증후군;(3) 강직성 발작, 강직-간대성 발작, 비정형 소발작, 무긴장 발작, 근간대성 발작, 간대성 발작, 단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 및 이차(secondary) 전신성 발작을 포함하는 상기에 기술된 난치성 간질과 연관된 발작; 및(4) 뇌수술, 외상성 간질, 및 간질을 위한 수술 후 재발된 간질과 같은 간질. 난치성 간질의 특징은 부분 발작에 뒤잇는 전신성 발작(특히 측두엽 간질)의 높은 발생률, 뇌에 있는 기질 병터(organic lesion)에 의해 야기되는 대증 간질의 높은 발생률, 및 전문가와의 상담을 시작 한 후 치료의 장기 부재 그리고 발작의 높은 발생률; 및 병력에서 간질 지속증(status epilepticus)의 높은 발생률을 포함한다. 측두엽은 난치성 간질의 원인이 있는 부분일 가능성이 크다. 간질은 그의 본질을 변경하는 것으로 더 난치성이 되고 그리고 후천 발작이 반복되면서 발달되는 것으로 나타났다. 난치성 간질은 세 개의 임상 유형으로 분류된다:(a) 측두엽 간질, 전두엽 간질, 및 다엽 간질을 포함하며, 상기 측두엽 간질 및 전두엽 간질은 난치성 간질의 일반적인 예이고 그리고 다엽 간질은 둘 이상의 옆에 의해 야기되는 것으로 고려되는 국소관련성 간질 및 증후군;(b) 간대성 간질을 포함하는 전신성 간질 및 증후군; 및(c) 자주 발생하며 흔히 지속상태(status)로 이어지는 강직-간대성 발작을 포함하는 다양한 유형의 발작을 보이는, 중증 근간대성 간질을 포함하는 국소 또는 전신성의 미결정(undetermined) 간질 또는 증후군. 간질에 대한 전문가에 의해 진행되는 특별한 치료가 강력하게 요구된다(Masako WATANABE, et al., Igakuno Ayumi, 183(1):103-108, 1997). 본원에 사용된 바와 같이 용어 "분리(isolated)"는 본원에 기술된 화합물이 통상의 기법에 의해(a) 식물 또는 세포와 같은 천연 원천, 또는(b) 합성 유기 화학 반응 혼합물의 다른 구성요소로부터 분리되었다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "포유동물(mammal)"은 설치류(예: 마우스, 래트, 또는 기니피그), 원숭이, 고양이, 개, 소, 말, 돼지, 또는 인간을 의미한다. 일부 구체예에서 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "N-알킬(N-alkyl)"은 아민기로 치환된 알킬 사슬을 지칭한다. 비제한적인 예시는
Figure pct00005
등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 알킬 사슬은 선형(linear), 분지형, 고리, 또는 이들의 어느 조합일 수 있다. 일부 구체예에서 알킬은 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 또는 1-2 탄소를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "니트로(nitro)"는 -NO2를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "n원(n-membered)"에서 n은 정수이고, 일반적으로 모이어티에 있는 고리 형성 원자의 수를 나타내고, 고리 형성 원자의 수는 n이다. 예를 들어 피리딘은 6원 헤테로아릴 고리의 한 예시이고 그리고 티오펜은 5원 헤테로아릴 고리의 한 예시이다.
본원에 사용된 바와 같이 "안과적으로 허용가능한(ophthalmically acceptable)"이란 어구는 치료된 눈 또는 그의 기능, 또는 치료받는 대상의 일반 건강에 지속적인 유해한 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다. 그러나 약물의 국소 안과적 투여에는 작은 자극 또는 "찌르는 듯한(stining)" 감각과 같은 일과성 영향이 흔히 동반되고 그리고 그러한 일과성 영향의 존재가 논의되는 조성물, 제제, 또는 성분(예: 부형제)가 본원에 정의된 바와 같이 "안과적으로 허용가능한" 것에 부합하지 않는다는 것이 아니라는 것으로 인식될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이 "선택적으로 치환된(optionally substituted)"이란 어구는 치환이 선택적이고 그리고 따라서 치환되지 않은 그리고 치환된 원자 및 모이어티를 포함한다는 것을 의미한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는 지명된 원자 또는 모이어티의 정상 원자가(normal valency)가 초과되지 않는 한 지명된 원자 또는 모이어티의 어느 수소가 표시된 치환기(substituent group)로부터 선택된 것으로 대체될 수 있고, 그리고 치환이 안정적인 화합물을 야기한다는 것을 나타낸다. 예를 들어 메틸기가 선택적으로 치환될 경우, 탄소 원자 상의 3개의 수소 원자가 치환기로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 "약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"이란 어구는 그 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 바른 의학적 판단의 범위 내에 있는 제형(dosage form)이 인간 및 동물의 조직과 접촉하는 데에 바람직하다는 것을 의미한다. 일부 구체예에서 "약학적으로 허용가능"은 연방 또는 주 정부의 관리 기관 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 의해 동물, 그리고 특히 인간에게 사용하는 것이 허용되었다는 것을 의미한다.
일부 구체예에서 본원에 기술된 화합물의 염은 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 본원에 사용된 바와 같이 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"이란 어구는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본질적으로 염기성인 화합물은 여러 무기성 및 유기성 산으로 다양한 염을 형성할 수 있다. 그러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 첨가(acid addition) 염을 조제하는 데에 사용될 수 있는 산은 무독성 산 첨가 염을 허용하는 것, 즉 유황산, 티오황산, 구연산, 말레산, 아세트산, 옥살산, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 중아황산염, 인산염, 산성 인산염, 아이소니코틴산염, 붕산염, 아세트산염, 유산염, 살리실산염, 구연산염, 산성 구연산염, 타르타르산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 산성 주석산염, 아스코르브산염, 호박산염, 말레인산염, 겐티신산염(gentisinate), 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카로네이트(glucaronate), 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글로타민산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염(benzenesulfonate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate), 중탄산염, 말론산, 메실레이트, 에실레이트, 나프시디실레이트(napsydisylate), 토실레이트, 베실레이트(besylate), 오르토인산염, 트리플루오르아세테이트, 및 파모에이트(예: 1,1'-메틸렌-bis-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는 약리학적으로(pharmacologically) 허용가능한 음이온을 함유하는 염이다. 아미노 모이어티를 포함하는 화합물은 상기에 언급된 산에 더하여, 다양한 아미노산으로 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 본질적으로 산성인 화합물은 여러 약리학적으로 허용가능한 양이온으로 염기성 염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 예시는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 그리고 특히 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 나트륨, 리튬, 아연, 포타슘, 및 철염을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 본 구체예는 본원에 기술된 화합물의 4급(quaternary) 암모늄염 또한 포함하고, 상기 화합물은 하나 이상의 3급 아민 모이어티를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "페닐(phenyl)"은 -C6H5를 의미한다. 페닐기는 치환되지 않거나 또는 1, 2, 또는 3개의 적합한 치환체로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "전구약물(prodrug)"은 직접 작용하는(direct acting) 알려진 약물의 유도체를 의미하고, 이 유도체는 상기 약물에 비해 향상된 전달 특성(delivery characteristics) 및 치료 가치(therapeutic value)를 갖고, 그리고 효소 또는 화학 처리에 의해 활성 약물로 전환된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "정제(purified)"는 분리되었을 때 분리주(isolate)가 분리주의 무게로 본원에 기술된 화합물의 최소 90%, 최소 95%, 최소 98%, 또는 최소 99%를 함유한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 "4급 암모늄 염"이란 어구는 하나 이상의 3급 아민 모이어티를 가진 개시된 화합물의 유도체를 의미하고, 부모 화합물(parent compound)에 있는 적어도 하나의 3급 아민 모이어티는 알킬화, 예를 들어 메틸화 또는 에틸화를 통해 3급 아민 모이어티를 4급 암모늄 양이온으로 전환(그리고 양이온은 Cl-, CH3COO-, 및 CF3COO-와 같은 음이온으로 균형 유지)하는 것으로 변형된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "세미카르바존(semicarbazone)"은 =NNHC(=O)NH2를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 "가용화제(solubilizing agent)"라는 어구는 약물의 미셀 용액(micellar solution) 또는 참용액(true solution)의 형성을 야기하는 제제(agent)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "이차 전신성 발작(secondary generalized seizure)"은 난치성 간질과 연관된 증상 중 하나이고, 부분 발작의 한 유형이며, 임상적 증상 및 한 대뇌 반구의 제한된 부분에서 발작의 개시를 보여주는 신경세포의 흥분(excitation)으로 관측되는 뇌전도(electrocephalogram) 특징을 보이는 것을 의미한다. 이차 전신성 발작은 단순 부분 발작(의식 소실 없음) 또는 복합 부분 발작(의식 소실 있음)으로 시작되고, 그리고 이차 전신화(secondary generalization)를 통해 유발되는 전신성 경련으로 발달된다. 그의 주요 증상은 강직-간대성 발작, 강직성 발작, 또는 간대성 발작과 같은 경련이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "용액/현탁액(solution/suspension)"은 활성제의 제1 부분이 용액으로 존재하고 그리고 활성제의 제2 부분이 액체 매트릭스(matrix) 중에 현탁된 미립자 형태로 존재하는 액체 조성물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 난치성 간질의 한 유형인 "측두엽 간질(temporal lobe epilepsy)"이란 용어는 측두엽에 발작 병터를 갖는 간질이고, 그리고 대증 및 국소관련성 간질 하에 분류되며, 이는 국제 간질 분류를 기반으로 전두엽 간질, 두정엽 간질, 및 후두엽 간질 또한 포함한다. 측두엽이 신피질, 이종피질, 및 고피질을 포함하는 해부학적으로 복잡한 구조를 갖는다는 점에서, 측두엽 간질의 증후군은 병터-국소부위(focus-localized) 및 발작 전파 유형에 따라 다를 수 있다. 이전에는 정신운동 발작으로 정의되었던 측두엽 간질은 임상적으로 관측되는 발작으로서 주로 복합 부분 발작을 야기하고, 그리고 단순 부분 발작, 이차 전신성 발작, 및 이들의 조합 또한 야기한다. 단순 부분 발작은 자율 및 정신 증상 그리고 후각, 정각, 또는 시각과 같은 감각 증상을 포함하고, 때로는 기시감 및 미시감과 같은 경험의 증상(symptoms of experiences)이 수반된다. 복합 부분 발작은 흔히 운동 정지(motion stopping)에 뒤이어 섭식 기능 자동증(eating-function automatism)을 보이고, 그리고 국소화에 따라 편도-해마 발작 및 외측두엽 발작으로 나눠진다. 측두엽 간질의 경우, 발작의 70-80%는 해바 발작이고, 이에서는 전조(aura), 운동 정지, 입술 자동증(lip automatism), 및 의식 혼탁이 연속적으로 발달되어 기억상실을 야기한다. 병터가 편도에 있을 경우, 상복부에서의 불쾌감, 공포증, 및 후각환각과 같은 자율 증상이 야기된다. 외측두엽 간질은 듣기 착각(auditory illusion), 환각, 및 몽롱 상태를 포함하고, 그리고 병터가 우성 대뇌반구에 있을 경우에는 언어 장애를 포함한다. 측두엽 간질은 다른 간질에 비해 다른 증상에 더하여 장기 정신병 유사 상태(psychosis-like state) 및 인지 및 기억 장애(recognition-and-memory disorder)를 더 자주 보인다(Medical Dictionary, Nanzando). 측두엽 간질의 치료는 약물 조합의 최대 투여량을 사용하는 약물요법, 또는 외과치료를 통해 실행될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 "실질적으로 분리된(substantially isolated)"이라는 어구는 화합물이 형성되거나 또는 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 "적합한 치환체(suitable substituent)" 또는 "치환체"라는 어구는 본원에 기술된 화합물 또는 그를 조제하는 데에 용이한 중간물(intermediates)의 합성 또는 약학적 유용성을 무효화하지 않는 그룹을 의미한다. 적합한 치환체의 예시는 다음을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다: C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C5-C6아릴, C1-C6알콕시, C3-C5헤테로아릴, C3-C6사이클로알킬, C5-C6아릴옥시, -CN, -OH, 옥소, 할로, 할로알킬, -NO2, -CO2H, -NH2, -NH(C1-C8알킬), -N(C1-C8알킬)2, -NH(C6아릴), -N(C5-C6아릴)2, -CHO, -CO(C1-C6알킬), -CO((C5-C6)아릴), -CO2((C1-C6)알킬), 및 -CO2((C5-C6)아릴). 당업계의 숙련자는 본원에 기술된 화합물의 안정성 그리고 약물학적 활성 및 합성 활성을 기반으로 용이하게 적합한 치환체를 선택할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"이란 어구는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 원하는 생물학적 또는 약효(medicinal) 반응을 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 유발시키는 화합물 또는 약학적 제제의 양을 의미한다. 치료 효과는 치료하는 장애 또는 원하는 생물학적 효과에 따라 결정된다. 그에 따라 치료 효과는 장애와 연관된 증상의 중증도의 감소 및/또는 장애의 진행의 억제(부분적 억제 또는 완전한 억제), 또는 향상된 치료, 치유, 장애 또는 부작용 예방 또는 제거일 수 있다. 치료 반응을 유발시키기 위해 필요한 양은 대상의 나이, 건강, 크기 및 성별에 따라 결정될 수 있다. 최적의 양은 치료에 대한 대상의 반응을 모니터링하여 결정될 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같이 난치성 간질의 한 유형인 "외상성 간질(traumatic epilepsy)"이란 용어는 광의적으로 두 간질, 즉 "조기 간질(early epilepsy)" 및 "만기 간질(late epilepsy)"로 나누어진다. "조기 간질"은 외상을 겪은 후 일주일 이내에 경련에 의해 유발되는 뇌의 자극을 통해 야기되며, 참된 간질은 아니다. 그에 반해서 "만기 간질"은 외상을 겪은 후 한 주 이상 경과된 후에 야기되는 참된 간질이다. 외상성 간질의 대부분은 피질의 외상적으로 손상된 부분에 병터가 형성되는 것으로 야기되고, 그리고 부분 간질의 일반적이 예시로 고려된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료(treat)", "치료된(treated)", 또는 "치료하는(treating)"은 목적이 원치 않는 병리생리학적 질환, 장애 또는 질병을 감속(감소)시키거나, 또는 유익한 또는 바람직한 임상적 결과를 획득하는 것인 치료요법 및 예방 수단 둘 다를 의미한다. 유익한 또는 바람직한 임상적 결과는 증상 완화; 질환, 장애 또는 질병의 정도의 약화; 질환, 장애 또는 질병의 안정된 상태(즉, 악화되고 있지 않음); 질환, 장애, 또는 장애의 발병 지연 또는 그의 진행 감속; 질환, 장애 또는 질병 상태의 향상 또는 검출이 가능하든 검출이 가능하지 않든 관해(remission)(부분적 또는 완전한); 환자가 반드시 인식할 수 있지는 않은, 적어도 하나의 측정 가능한 신체적 파라미터(physical parameter)의 향상; 또는 질환, 장애 또는 질병의 향상 또는 개선을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 유발시키는 것을 포함한다. 치료는 치료를 받지 않았을 경우의 예상 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것 또한 포함한다. 따라서 "간질의 치료(treatment of epilepsy)" 또는 "간질을 치료(treating epilepsy)"는 간질 또는 본원에 기술된 다른 질환과 연관된 어느 1차 현상 또는 2차 증상이라도 완화 또는 향상시키는 행동을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "우레이도(ureido)"는 -NHC(=O)-NH2를 의미한다.
본원의 여러 부분에서는 화합물의 치환체가 그룹으로 또는 범위로 개시될 수 있다. 이는 구체적으로 구체예가 그러한 그룹 또는 범위의 구성원 각각 그리고 그의 모든 개별 부조합(subcombination)을 포함하도록 의도된 것이다. 예를 들어 용어 "C1-6알킬"은 개별적으로 메틸, 에틸, 프로필, C4알킬, C5알킬, 및 C6알킬을 개시하도록 구체적으로 의도된 것이다.
변수가 1회 이상 표기되는 화합물에 있어서, 각 변수는 변수를 정의하는 마쿠쉬 그룹(Markush group)으로부터 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어 동일한 화합물에 동시에 존재하는 두 개의 R기(R group)를 갖는 것으로 기술된 구조에서, 상기 두 개의 R기는 R에 대해 정의된 마쿠쉬 그룹으로부터 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다. 또 다른 예시에서는 선택적 복수의 치환체가 예를 들어
Figure pct00006
와 같은 형태로 지정되었을 때 치환체 R이 고리에 s회 만큼 있을 수 있고, 그리고 각 존재하는 R이 다른 모이어티일 수 있다는 것으로 이해된다. 상기의 예시에서 변수 T1은 수소를 포함하는 것으로 정의되어 T1이 CH2, NH 등일 때 어느 H라도 치환체로 대체될 수 있다.
명확성을 위해 별개의 구체예의 맥락에서 기술된 본원에 기술된 특징은 단일 구체예에서 조합으로 제공될 수도 있다는 것 또한 이해되어야 한다. 반대로, 명료성을 위해 단일 구체예의 맥락에서 기술된 다양한 특징은 별개로 또는 어느 적합한 부조합으로도 제공될 수 있다.
본 구체예들은, 적용 가능할 경우, 화합물의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체, 그리고 이들의 혼합물의 사용을 포함하는 것으로 이해된다. 또한 화합물의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체, 그리고 이들의 혼합물은 구체예의 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 비제한적인 예로서 상기 혼합물이 라세미체(racemate)일 수 있거나 또는 상기 혼합물이 다른 것 보다 하나의 특정 입체 이성질체를 불균등 비율로 포함할 수 있다. 또한 상기 화합물은 실질적으로 순수한(pure) 입체 이성질체, 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체(예를 들어 에피머)로서 제공될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭(예를 들어 하나 이상의 입체중심(stereocenter)을 가짐)일 수 있다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체와 같은 모든 입체 이성질체는 달리 명시되지 않는 한 구체예의 범위 내에 포함되도록 의도되었다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 화합물은 광학적으로 활성적인 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 라세미 혼합물의 용해 또는 입체선택 합성과 같이, 광학적으로 활성적인 출발 물질(starting material)로부터 광학적으로 활성적인 형태를 조제하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중결합 등의 많은 기하학적 이성질체 또한 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있고, 그리고 모든 그러한 안정적인 이성질체가 본원에서 제공된다. 상기 화합물의 시스형(cis) 및 트랜스형(trans)의 기하학적 이성질체 또한 본원의 구체예 내에 포함되고 그리고 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로서 분리될 수 있다. 입체 이성(stereoisomerism) 또는 기하학적 이성이 가능한 화합물이 구체적인 R/S 또는 시스형/트랜스형 배열에 대한 표시 없이 그의 구조 또는 이름으로 지정되었을 때, 이는 모든 그러한 이성질체가 고려되는 것으로 의도된 것이다.
일부 구체예에서 조성물은 순수 거울상 이성질체의 최소 90%, 최소 95%, 최소 98%, 또는 최소 99%, 또는 100%인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 이는 상기 조성물에서 한 거울상 이성질체 대 다른 이성질체의 비율이 최소 90:1, 최소 95:1, 최소 98:1, 또는 최소 99:1, 또는 다른 것보다 완전히 한 거울상 이성질체의 형태인 것을 의미한다.
화합물의 라세미 혼합물의 용해는 예를 들어 키랄 HPLC, 광학적 활성, 염 형성 유기산인 키랄 분할산(resolving acid)을 사용하는 분별 재결정화를 포함하는, 당업계에 공지된 다양한 방법 중 어느 것으로도 실행될 수 있다. 분별 재결정화 방법에 적합한 분할제는 타르타르산, 디아세틸타르타르산(diacetyltartaric acid), 디벤조일타르타르산(dibenzoyltartaric acid), 만델산, 말산, 젖산의 D 및 L 형태와 같은 광학적 활성 산, 및 β-캄포술폰산과 같은 다양한 광학적 활성 캄포술폰산을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 분별 재결정화 방법에 적합한 다른 분할제는 α-메틸-벤질-아민의 입체 이성질체적으로 순수한 형태(예: S 및 R 형태, 또는 부분입제 이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린(norephedrine), 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 라세미 혼합물의 용해는 광학적 활성 분할제(예: 디니트로벤조일페닐글리신(dinitrobenzoylphenylglycine))로 충전된(packed) 컬럼 상의 용출로도 실행될 수 있다. 적합한 용출 용매 조성물은 당업계의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
화합물은 호변체 형태 또한 포함할 수 있다. 호변체 형태는 수반되는 양자의 이동으로 단일 결합과 인접한 이중 결합을 함께 교환하는 것으로 야기된다. 호변체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질 양성자 상태인 양성자성 호변체를 포함한다. 양성자성 호변체의 예시는 케톤-에놀 쌍(ketone-enol pairs), 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 에나민-이민 쌍, 그리고 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는 헤테로고리 시스템의 둘 이상의 위치를 양자가 차지할 수 있는 환상 형태를 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 호변체 형태는 평형 상태이거나 또는 적절한 치환에 의해 한 형태에 입체 구조적으로 고정될 수 있다.
화합물은 수화물 및 용매화합물에 더하여 무수 형태 및 비용매(non-solvated) 형태 또한 포함한다.
화합물은 중간체 또는 최종 화합물에 있는 원자의 모든 동위원소 또한 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
일부 구체예에서 상기 화합물, 또는 그의 염은 실질적으로 분리되어 있다. 부분 분리는 예를 들어 화합물로 강화된(enriched) 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 화합물, 또는 그의 염의 무게의 최소 약 50%, 최소 약 60%, 최소 약 70%, 최소 약 80%, 최소 약 90%, 최소 약 95%, 최소 약 97%, 또는 최소 약 99%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 분리하는 방법은 당업계에서 통상적인 것이다.
개시된 화합물이 적합하지만, 유사한 결과를 기대하여 다른 작용기가 화합물 내로 편입될 수 있다. 특히 티오아미드 및 티오에스테르는 굉장히 유사한 성질을 가질 것으로 예상된다. 방향족 고리 사이의 거리는 화합물의 기하학적 패턴에 영향을 미칠 수 있고 그리고 이 거리는 선택적으로 치환되거나 또는 아미노산, 디카복실산 또는 디아민을 포함할 수 있는 다양한 길이의 지방 사슬을 편입하는 것으로 변경될 수 있다. 상기 화합물 내의 단량체 사이의 거리 및 상대적 배향(relative orientation) 또한 아미드 결합을 추가 원자를 가진 대용품(surrogate)으로 아미드 결합을 대체하는 것으로 변경될 수 있다. 따라서 카보닐기를 디카보닐로 대체하는 것은 단량체 사이의 거리 및 두 카보닐 모이어티의 반배치(anti-arrangement)를 차용하는 디카보닐 단위(unit)의 성향을 변경하고 그리고 화합물의 주기성을 변경한다. 무수 피로멜리트산(pyromellitic anhydride)은 단순한 아미드 연결의 또 다른 대안을 나타내고, 이는 화합물의 형태 및 물리적 성질을 변경할 수 있다. 고체상 유기 화학의 근대의 방법(E. Atherton and R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)은 현재 5,000돌턴에 가까운 분자량을 갖는 균일 분산성(homodisperse) 화합물의 합성을 가능하게 한다. 다른 치환 패턴도 균등하게 효과적이다.
상기 화합물은 전구약물로 지칭되는 유도체 또한 포함한다.
아민 기능을 함유하는 화합물은 N-산화물(N-oxide) 또한 형성할 수 있다. 본원에서 아민 기능을 함유하는 화합물에 대한 언급은 N-산화물 또한 포함한다. 여러 아민 기능을 함유하는 화합물에서는 하나 또는 하나 이상의 질소 원자가 N-산화물을 형성하기 위해 산화될 수 있다. N-산화물의 예시는 3급 아민 또는 질소 함유 헤테로고리의 질소 원자의 N-산화물을 포함한다. N-산화물은 과산화수소 또는 과산(예: 퍼옥시카복실산)과 같은 산화제로 상응하는 아민을 처리하는 것으로 형성될 수 있다(Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience 참조).
본원에 기술된 바와 같이 대상에서 발작, 간질 또는 간질 관련 증후군을 치료 또는 예방하는 방법을 위한 다양한 화합물 및 그의 염의 다양한 구체예가 제공된다. 변수가 구체적으로 표기되지 않은 곳에서는, 달리 언급되거나 또는 문맥이 제시하지 않는 한, 본원에 기술된 어느 선택지(option)라도 될 수 있다.
일부 구체예에서 상기 화합물은 첨부된 예시적이며 비제한적인 청구항에 기술된 바와 같거나, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예에서는 다음의 화학식 I 또는 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고,
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
,
상기에서:
AA는
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
, 또는
Figure pct00015
이고;
W는 O, S, 또는 NR1이고;
X는 O, S, 또는 NR4이고;
V는 O, S, 또는 NR32이고;
Z는 CHR42 또는 NR43이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 O, S, NR5, C=O, C=S 또는 C=NR6이고;
Y3은 O, S, CH2, 또는 NR34이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
A1은 O, S, NR7, C=O, 또는 C=S이고;
A2 및 A3은 독립적으로 CR29 또는 N이고;
B1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기, 탄소고리, 또는
Figure pct00016
이고;
B2, B3, 및 B4는 독립적으로 CR38 또는 N이고;
D1은 H, OH, NH2, NO2, 고리, 선택적으로 치환된 아릴기, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 아킬술포닐, 아질산염, 또는 알킬술파닐(alkylsulfanyl)이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬이거나; 또는 R2 및 R3은 모두 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬이고;
R1, R4, R5, R6, R7, R29, R31, R32, R33, R34, R38, 및 R43은 독립적으로 H, OH, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬이다.
R30은 독립적으로 H, CN, CF3, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 할로알킬이고;
R42는 독립적으로 Br, Cl, F, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서 D1 및 B1은:
Figure pct00017
,
Figure pct00018
, 또는
Figure pct00019
이고,
상기에서:
Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 CR39이고;
Z3은 O, S, 또는 NR27이고;
R27 및 R39는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬이고, 그리고
D1은 H, OH, NH2, NO2, 고리, 선택적으로 치환된 아릴기, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 아킬술포닐(aklylsulfonyl), 아질산염, 또는 알킬술파닐이다.
일부 구체예에서 Z1 및 Z2 중 하나는 N이다. 일부 구체예에서는 Z1 및 Z2 둘 다 N이다. 일부 구체예에서 Z3은 O이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구체예에서 D1 및 B1은 화학식
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
를 갖고,
상기에서:
Z4는 O, S, 또는 NR28이고;
Z5는 N 또는 CH이고;
R19, 및 R20은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, NO2, 고리, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 아킬술포닐, 아질산염, 또는 알킬술파닐이거나; 또는 R19, 및 R20 둘이 함께 B1의 하나 이상의 원자에 부착되는 아릴 또는 고리를 형성하고;
R28은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬이고, 그리고
D1은 H, OH, NH2, NO2, 고리, 선택적으로 치환된 아릴기, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 아킬술포닐, 아질산염, 또는 알킬술파닐이다.
일부 구체예에서 Z5는 N이다. 일부 구체예에서 Z4는 O이다. 일부 구체예에서 Z5는 N이고 그리고 Z4는 O이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서 D1은
Figure pct00022
이고,
상기에서 R21, R22, 및 R23은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, NO2, 고리, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 아킬술포닐, 아질산염, 또는 알킬술파닐이거나; 또는 R21, R22, 및 R23 중 두 개가 함께 D1의 하나 이상의 원자에 부착되는 아릴 또는 고리를 형성한다.
일부 구체예에서 R21, R22, 및 R23 중 하나는 H이다. 일부 구체예에서는 R21, R22, 및 R23 중 둘이 H이다. 일부 구체예에서 R23은 Me, OH, NH2, Cl, NHSO2Me, SO2NH2, NH(CO)Me, 또는(CO)NH2이다. 일부 구체예에서 R21 및 R22는 H이고 그리고 R23은 Me, OH, NH2, Cl, NHSO2Me, SO2NH2, NH(CO)Me, 또는(CO)NH2이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서 D1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서 D1은
Figure pct00023
,
Figure pct00024
, 또는
Figure pct00025
이고,
상기에서 R24, R25, 및 R26은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, NO2, 고리(예: 탄소고리 또는 헤테로고리), 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 아킬술포닐, 아질산염, 또는 알킬술파닐이거나; 또는 R24, R25, 및 R26 중 두 개가 함께 D1의 하나 이상의 원자에 부착되는 아릴 또는 고리를 형성한다.
일부 구체예에서 R24, R25, 및 R26 중 하나는 H이다. 일부 구체예에서는 R24, R25, 및 R26 중 둘이 H이다. 일부 구체예에서 R26은 H, Me, OH, CF3, 또는 OMe이다. 일부 구체예에서 R24 및 R25는 H이고 그리고 R26은 H, Me, OH, CF3, 또는 OMe이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서 AA는
Figure pct00026
이고, 상기의 변수들은 앞선 구체예들에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서 W는 O이다. 일부 구체예에서 X는 O이다. 일부 구체예에서 R2 및 R3은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬이다. 일부 구체예에서는 R2 및 R3이 동일하다. 일부 구체예에서 R2 및 R3은 에틸이다.
일부 구체예에서 D1은
Figure pct00027
이다. 일부 구체예에서 R24, R25, 및 R26 중 하나는 H이다. 일부 구체예에서 R24, R25, 및 R26 중 두 개는 H이고 그리고 다른 구성원은 여기에 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서 D1은
Figure pct00028
이다. 일부 구체예에서 D1은
Figure pct00029
이다.
일부 구체예에서 R24는 H이다. 일부 구체예에서 R24는 OH이다. 일부 구체예에서 D1은
Figure pct00030
이다. 일부 구체예에서 R24는 OMe이다.
일부 구체예에서 D1은
Figure pct00031
이다. 일부 구체예에서 R24, R25, 및 R26 중 하나는 H이다. 일부 구체예에서는 R24, R25, 및 R26 중 두 개가 H이고 그리고 다른 구성원은 여기에 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서 D1은
Figure pct00032
이다. 일부 구체예에서 D1은
Figure pct00033
이다. 일부 구체예에서 D1은
Figure pct00034
이다. 일부 구체예에서 R24는 할로겐화물이다. 일부 구체예에서 R24는 F이다.
일부 구체예에서 R24는 Me이다. 일부 구체예에서 R24는 OMe이다. 일부 구체예에서 R24는 OH이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서 R2 및 R3은 함께
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
, 또는
Figure pct00039
이다. 일부 구체예에서 n은 1이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서 AA는
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
이고, 상기의 변수들은 앞선 구체예들에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서 Y1은 NR5이다. 일부 구체예에서 R5는 H이다.
일부 구체예에서 Y2는 C=NR6이다. 일부 구체예에서 R6은 H이다.
일부 구체예에서 Y2는 C=O이다. 일부 구체예에서 Y3은 O이다. 일부 구체예에서 Y3은 CH2이다. 일부 구체예에서 m은 0이다. 일부 구체예에서 m은 1이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서 AA는
Figure pct00042
,
Figure pct00043
, 또는
Figure pct00044
이고, 상기의 변수들은 앞선 구체예들에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서 A1은 O이다. 일부 구체예에서 A1은 S이다. 일부 구체예에서 A2는 N이다. 일부 구체예에서 A3은 N이다. 일부 구체예에서 A3은 CR29이다. 일부 구체예에서 R29는 H이다.
일부 구체예에서 A2는 CR29이다. 일부 구체예에서 R29는 H이다.
일부 구체예에서 A1은 NR7이다. 일부 구체예에서 R7은
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
, 또는
Figure pct00069
이다.
일부 구체예에서 D1은
Figure pct00070
이고 그리고 R21, R22, 및 R23 중 하나는 H이다.
일부 구체예에서 D1은
Figure pct00071
이고 그리고 R21, R22, 및 R23 중 두 개는 H이다. 일부 구체예에서 D1은
Figure pct00072
이다. 일부 구체예에서 R21은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서 R21은 에틸 또는 메틸이다. 일부 구체예에서 D1은
Figure pct00073
이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서 D1은
Figure pct00074
,
Figure pct00075
, 또는
Figure pct00076
이고,
상기에서:
Z6은 O, S, NR40, 또는 CHR37이고;
Z7, Z8, Z9 및 Z10은 독립적으로 N 또는 CR41이고;
R35, R36, R37, R40, 및 R41은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, 고리, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 아킬술포닐, 아질산염, 또는 알킬술파닐이거나; 또는 R35 및 R36 이 함께 D1의 하나 이상의 원자에 부착되는 아릴 또는 고리를 형성한다.
일부 구체예에서 R35 및 R36 중 하나는 H이다.
일부 구체예에서는 R35 및 R36 둘 다 H이다. 일부 구체예에서 Z6은 NH이다. 일부 구체예에서 Z7, Z8 및 Z9 중 하나는 N이다.
일부 구체예에서 Z7은 N이다. 일부 구체예에서 Z8은 CH이다. 일부 구체예에서 Z9는 CH이다. 일부 구체예에서는 Z8 및 Z9 둘 다 CH이다.
일부 구체예에서 AA는
Figure pct00077
이고, 상기의 변수들은 앞선 구체예들에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서 W는 O이다. 일부 구체예에서 X는 O이다. 일부 구체예에서 R2 및 R3은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬이다. 일부 구체예에서는 R2 및 R3이 동일하다. 일부 구체예에서 R2 및 R3은 메틸 또는 에틸이다. 일부 구체예에서 n은 1이다. 일부 구체예에서 D1은 피라졸일이다. 일부 구체예에서 D1은
Figure pct00078
이다.
일부 구체예에서 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은
Figure pct00079
의 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기에서 Z1, Z2, 및 Z3은 여기서 그리고 앞선 구체예들에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서 Z2는 N이다. 일부 구체예에서 Z1은 N이다. 일부 구체예에서 Z3은 O이다. 일부 구체예에서 Z2 및 Z1은 N이고 그리고 Z3은 여기에 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서 Z2 및 Z1은 N이고 그리고 Z3은 O이다. 일부 구체예에서 화합물은
Figure pct00080
의 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서, D1 및 B1은
Figure pct00081
,
Figure pct00082
, 또는
Figure pct00083
이고, 상기의 변수들은 앞선 구체예들에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서 Z3은 O이고 그리고 Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 CR39이다.
일부 구체예에서 Z1은 N이고, Z2는 N 또는 CR39이고 그리고 Z3은 O, S, 또는 NR27이다. 일부 구체예에서 Z1 및 Z2는 N이고 그리고 Z3은 O이다.
일부 구체예에서 화합물은
Figure pct00084
,
Figure pct00085
, 또는
Figure pct00086
의 화학식을 갖는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기의 변수들은 앞선 구체예들에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서 R30은 CN이다. 일부 구체예에서 V는 NH이다. 일부 구체예에서 R31은 C1-C5 알킬이다. 일부 구체예에서 R31은
Figure pct00087
또는
Figure pct00088
이다. 일부 구체예에서 R31은 C1-C5 할로알킬이다.
일부 구체예에서 R31은
Figure pct00089
,
Figure pct00090
, 또는
Figure pct00091
이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서 D1, B1, 및 AA는 함께
Figure pct00092
이고, 상기의 변수들은 앞선 구체예들에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서 R30은 CF3이다. 일부 구체예에서 V는 O 또는 NH이다.
일부 구체예에서 R30은 CF3이다.
일부 구체예에서 B1-D1은
Figure pct00093
이고, 상기 D1은 여기서 그리고 앞선 구체예들에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서 D1은
Figure pct00094
,
Figure pct00095
또는
Figure pct00096
이다. 일부 구체예에서 R31은
Figure pct00097
이다.
앞선 구체예에서, 또는 하기에 보여진 바와 같이, 또는 첨부된 청구항에 예시된 바와 같이, 변수(치환체)가 명확하게 정의되지 않았을 경우 변수는 상기에 정의된 바와 같고, 이는 본 구체예들에 근거하여 쉽게 알 수 있다.
일부 구체예에서 화합물은
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
, 또는
Figure pct00102
의 화학식, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
일부 구체예에서 본 구체예들은 본원에 기술된 바와 같이 대상에서 발작, 간질 또는 간질 관련 증후근 등을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 화학식 I 또는 화학식 II의 어느 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본원에 제공된 또는 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서 본 구체예들은 본원에 기술된 바와 같이 대상에서 발작, 간질 또는 간질 관련 증후근 등을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 제공된 또는 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용가능한 운반체를 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서 본 구체예들은 본원에 기술된 바와 같이 대상에서 발작, 간질 또는 간질 관련 증후근 등을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서 본 구체예들은 본원에 기술된 바와 같이 대상에서 발작, 간질 또는 간질 관련 증후근 등을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서 본 구체예들은 본원에 기술된 바와 같이 대상에서 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후근과 관련된 증상 등을 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서 치료하는 간질은 난치성 간질이다. 일부 구체예에서 난치성 간질은 국소관련성 간질, 전신성 간질 또는 이들의 증상이다. 일부 구체예에서 국소관련성 간질은 피질 간질 또는 측두엽 간질이다. 일부 구체예에서 피질 간질은 전두엽 간질, 두정엽 간질, 또는 후두엽 간질이다. 일부 구체예에서 상기 방법은 간질 발작을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서 간질 발작은 난치성 국소관련성 간질 발작, 난치성 이차 전신성 발작, 난치성 복합 부분 발작, 또는 난치성 간질 지속증이다.
일부 구체예에서 간질은 난치성 간질이다. 일부 구체예에서 상기 난치성 간질은 국소관련성 간질, 전신성 간질 또는 이들의 증상이다. 일부 구체예에서 국소관련성 간질은 피질 간질 또는 측두엽 간질이다. 일부 구체예에서 피질 간질은 전두엽 간질, 두정엽 간질, 또는 후두엽 간질이다. 일부 구체예에서 간질 관련 증후군은 간질 발작이다. 일부 구체예에서 간질 발작은 난치성 국소관련성 간질, 난치성 이차 전신성 발작, 난치성 복합 부분 발작 또는 난치성 간질 지속증이다.
일부 구체예에서 본 구체예들은 대상에서 간질 또는 간질 관련 증후군을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 아닌 적어도 하나의(즉 추가적으로) 항간질약을 더 포함한다. 일부 구체예에서 적어도 하나의 항간질약은 카바마제핀, 클로나제팜, 에슬리카르바제핀, 펠바메이트, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레비티라세탐, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 루피나미드, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 발프로산, 및 조니사미드으로 이루진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서 상기 대상은 본 발명을 필요로 하는 대상이다. 일부 구체예에서 간질 치료제는 본원에 기술된 것들로부터 선택된다.
일부 구체예에서는 질환(condition)이 예방된다.
일부 구체예에서 본원에 기술된 바와 같이 발작, 간질 또는 간질 관련 증후군을 치료 또는 예방하는 방법을 위한 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기의 표에 있는 그리고/또는 본원의 실시예 부분을 포함하여 본원에 기술된 화합물로부터 선택된다. 본원에 제공된 어느 화합물이라도 약학적으로 허용가능한 염으로서 그리고/또는 본원에 제공된 약학적 조성물의 일부분으로서 조제될 수 있다. 그러한 염의 예시는 본원에 제공된다. 본원에 기술된 바와 같이 상기 화합물은 본원에 기술된 스킴(scheme) 및 방법에 따라 조제될 수 있다.
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본원에 기술된 화합물이 시스형 또는 트랜스형과 같이 특정 원자 주변에 특정한 입체 화학(stereochemistries)을 갖는 것으로 도시될 수 있지만, 상기 화합물은 반대 배향으로 또는 라세미 혼합물로서도 만들어질 수 있다. 그러한 이성질체 또는 라세미 혼합물은 본원에 포함된다. 그리고 화합물을 집합적으로 표에 나타내기는 했지만, 어느 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이라도 표로부터 선택되어 본원에 제공된 구체예에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서는 본원에 기술된 바와 같이 대상에서 발작, 간질 또는 간질 관련 증후군을 치료 또는 예방하는 방법을 위한, 화합물 또는 본원에 기술된 어느 화합물의 약학적 염(pharmaceutically salt)을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본원에 기술된 화합물은 본원 및 실시예에 기술된 방법에 따라 만들어질 수 있다. 본원에 기술된 방법은 바람직한 그리고 본원에 기술된 화합물에 따라 조정될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 방법은 하기의 스킴에 따라 만들어지고, 여기서 Q 및 L은 도시된 바와 같이 그리고 기술된 바와 같이 치환체이고 그리고 본원에 근거하여 당업계의 숙련자에게는 자명할 것이다. 일부 구체예에서 이 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 만드는 데에 사용될 수 있고 그리고 당업계의 숙련자에게는 본원에 기술된 방법에 따라 어느 화합물이 만들어질 수 있는지가 자명할 것이다.
본원에 기술된 실시예에서 볼 수 있는 바와 같이 조건 및 온도는 달라질 수 있다. 이 스킴들은 비제한적인 합성 스킴(synthetic scheme)이고 그리고 합성 경로(synthetic route)는 본원을 읽는 당업계의 숙련자에게는 자명할 것과 같이 변형될 수 있다. 상기 화합물 또한 실시예에 기술된 스킴에 따라 조제될 수 있다.
상기 화합물은 S1P1 수용체를 조절하는 데에 사용될 수 있다. 따라서 일부 구체예에서는 상기 화합물이 S1P1 수용체 조절 화합물로 지칭될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 그가 활성적인 어느 경로로든 어느 통상적인 방식에 의해 투여될 수 있다. 투여는 전신(systemic), 국소, 또는 경구 투여일 수 있다. 예를 들어 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 경구, 볼점막 내(buccal), 설하 투여, 또는 안구 경로(ocular route), 또는 질내, 흡입, 데포 주사(depot injection), 또는 삽입물(implants)에 의한 투여일 수 있지만 이들에 제한되지는 않는다. 투여 방식은 표적하는 또는 치료하는 질환 또는 질병에 따라 결정될 수 있다. 특정한 투여 경로의 선택은 바람직한 임상적 반응을 얻기 위해 임상의에게 알려진 방법에 따라 임상의에 의해 선택 또는 조정될 수 있다.
일부 구체예에서는 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 부위에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 예를 들어 수술 중에 국소 주입(local infusion), 예를 들어 수술 후 창상 처치(wound dressing)와 함께 이루이지는 국소 도포(topical application), 주사, 카테터, 좌약, 또는 삽입물에 의해 달성될 수 있지만 이들에 제한되지는 않고, 상기 삽입물은 실라스틱 막과 같은 막을 포함하는 젤라틴 물질, 또는 섬유이다.
본원에 기술된 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 다른 제약과 결합하여(동시에 또는 연속으로) 투여될 수 있다. 예를 들어 상기 화합물은 다른 항간질약 등과 결합하여 투여될 수 있다. 다른 약제 또는 약의 예시는 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다.
투여 수단 및 방법은 당업계에 공지되어 있고 그리고 숙련자는 도움이 필요할 경우 다양한 약리학 문서를 참조할 수 있다(예를 들어, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc.(1979); and Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York(1980) 참조).
투여되는 화합물의 양은 치료적으로 효과적인 양이다. 투여될 투여량은 치료받는 대상의 특징, 예를 들어 치료받는 특정 동물, 연령, 체중, 건강, 해당되는 경우에는 동시에 진행되는 치료(concurrent treatment)의 유형, 및 치료 빈도에 따라 결정될 수 있고, 그리고 당업계의 숙련자(예를 들어 임상의)에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 상기에 기술된 요인들에 따라 프로타민의 표준 투여량이 사용 및 조정(즉 증가 또는 감소)될 수 있다. 특정한 투여 요법(dose regimen)의 선택은 바람직한 임상적 반응을 얻기 위해 임상의에게 공지된 방법에 따라 임상의에 의해 선택 또는 조정 또는 적정(titrated)될 수 있다.
특정 질병, 질환, 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 효과적일 본원에 기술된 화합물의 양은 질병, 질환, 또는 장애의 종류 및 정도에 따라 결정될 것이고 그리고 표준 임상 기법으로 결정될 수 있다. 또한 최적 투여량 범위를 구하기 위해 선택적으로 시험관 내 또는 생체내 분석법이 사용될 수 있다. 조성물에 사용될 정확한 투여량은 또한 투여 경로, 및 장애의 중증도에 따라서도 결정될 것이고, 그리고 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 그러나 경구 투여에 적합한 투여량은 일반적으로 1킬로그램 체중당 약 0.001밀리그램 내지 약 200밀리그램, 1킬로그램 체중당 약 0.01밀리그램 내지 약 100밀리그램, 1킬로그램 체중당 약 0.01밀리그램 내지 약 70밀리그램, 1킬로그램 체중당 약 0.1밀리그램 내지 약 50밀리그램, 1킬로그램 체중당 약 0.5밀리그램 내지 약 20밀리그램, 또는 1킬로그램 체중당 약 1밀리그램 내지 약 10밀리그램이다. 일부 구체예에서 경구 투여량은 1킬로그램 체중당 약 5밀리그램이다.
일부 구체예에서 정맥내(i.v.) 투여에 적합한 투여량 범위는 1kg 체중당 약 0.01mg 내지 약 500mg, 1kg 체중당 약 0.1mg 내지 약 100mg, 1kg 체중당 약 1mg 내지 약 50mg, 또는 1kg 체중당 약 10mg 내지 약 35mg이다. 다른 투여 방식에 적합한 투여량 범위는 당업계의 숙련자에게 공지된 종래의 투여량을 기반으로 계산될 수 있다. 예를 들어 비강내, 점막경유(transmucosal), 피내, 근육내, 복강내, 피하, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 경피 투여 또는 흡입에 의한 투여에 권장되는 투여량은 1kg 체중당 약 0.001mg 내지 약 200mg, 1kg 체중당 약 0.01mg 내지 약 100mg, 1kg 체중당 약 0.1mg 내지 약 50mg, 또는 1kg 체중당 약 1mg 내지 약 20mg의 범위 내에 있다. 효과적인 투여량은 시험관 내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 파생된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 그러한 동물 모델 및 시스템은 당업계에 공지되어 있다.
본원에 기술된 화합물은 일시 주사(bolus injection) 또는 연속 주입(continuous infusion)과 같은 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제제화(formulated)될 수 있다. 상기 화합물은 약 15분 내지 약 24시간의 기간 동안 피하에 연속 주입으로 투여될 수 있다. 주사를 위한 제제는 선택적으로 첨가된 보존제와 함께 앰플 또는 다회용 용기에 담긴 것과 같은 단위 투여 제형(unit dosage form)일 수 있다. 조성물은 현탁액, 유성(oily) 또는 수성 매개체(aqueous vehicle)에 있는 용액 또는 에멀젼과 같은 형태일 수 있고, 그리고 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제(formulatory agents)를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서 주사(injectable)는 피하 또는 근육내에 주사되는 단기 작용, 데포(depot), 또는 삽입물 및 펠렛(pellet) 형태의 제형이다. 일부 구체예에서 비경구 투여 제형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 또는 분말 형태이다.
경구 투여를 위해서 본원에 기술된 화합물은 화합물과 당업계에 공지된 약학적으로 허용가능한 운반체를 결합하는 것으로 제제화될 수 있다. 그러한 운반체는 치료하는 환자가 섭취할 수 있도록 상기 화합물이 정제, 알약, 당제, 캡슐, 에멀젼, 액체, 젤, 시럽, 카세제, 펠렛, 분말, 과립(granule), 슬러리(slurries), 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액 등으로 제제화될 수 있게 한다. 경구용 약학적 제제는 정제 또는 당제 코어(dragee core)를 얻기 위해, 예를 들어, 고형 부형제를 점가하고, 선택적으로 결과적으로 만들어진 혼합물을 갈고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 뒤에 과립의 혼합물을 처리하는 것으로 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 락토스, 수크로오스, 만니톨, 및 솔비톨을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는 당질과 같은 충전제(filler); 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로오스 제제를 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 원한다면 교차결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염과 같은, 하지만 이들에 제한되지는 않는, 붕해제(disintegrating agent)가 첨가될 수 있다.
경구 투여되는 조성물은 약학적으로 맛좋은(palatable) 제제를 제공하기 위해 하나 이상의 선택적인 제제, 예를 들어, 프록토오스, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리와 같은 향미료; 착색제; 및 보존제를 함유할 수 있다. 그리고 정제 또는 정제 형태에서는 상기 조성물이 위장에서 분해 및 흡수를 지연하기 위해 코팅될 수 있고, 그에 따라 더 긴 기간에 걸친 지속 작용을 제공한다. 삼투성 활성 추진 화합물(osmotically active driving compound)을 둘러싸는 선택 투과성 막 또한 경구 투여 화합물에 적합하다. 구강용 조성물은 만니톨, 락토스, 녹말, 스테아린산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 매개체를 포함할 수 있다. 그러한 매개체는 적합한 의약품 등급(pharmaceutical grade)의 것이다.
당제 코어는 적합한 코팅과 함께 제공될 수 있다. 이 목적을 위해 농축된 당액이 사용될 수 있고, 이는 선택적으로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 젤(carbopol gel), 폴리에틸렌글리콜, 및/또는 이산화 티탄, 래커액(lacquer solution), 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 식별을 위해 또는 상이한 조합의 활성 화합물 용량(active compound doses)을 나타내기 위해 염료 또는 색소가 정제 또는 당제 코팅에 첨가될 수 있다.
경구용으로 사용될 수 있는 약학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시-피트(push-fit) 캡슐에 더하여, 젤라틴 그리고 글리세롤 또는 솔비톨과 같은 가소제로 만들어진 밀폐(sealed) 캡슐을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 상기 푸시-피트 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 녹말과 같은 바인더(binder), 및/또는 활성 또는 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 그리고 선택적으로 안정제를 갖는 혼합물에 유효성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서는 유효성분이 지방유, 유동 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 그리고 안정제가 첨가될 수 있다.
볼점막내 투여를 위해서는 상기 조성물이 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지와 같은 제형일 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해서는 본원에 기술된 화합물이 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 압축가스를 사용하는 가압팩(pressurized pack) 또는 분무기(nebulizer)로부터 배출되는 에어로졸 스프레이의 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하는 것으로 결정될 수 있다. 캡슐 그리고 흡입기 또는 취입기(insufflator)용 젤라틴과 같은 카트리지는 화합물 그리고 락토스 또는 녹말과 같은 적합한 분말 베이스(powder base)의 분말 혼합물을 함유하는 것으로 제제화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 것과 같이, 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 조성물로도 제제화될 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 질크림, 좌약, 페서리, 질링, 및 자궁내 장치와 같은 질 조성물로도 제제화될 수 있다.
경피 투여에서는 상기 화합물이 석고에 도포되거나, 또는 결과적으로 생체에 제공되는 경피 치료 시스템에 의해 적용될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 화합물은 크림, 용액, 분말, 액상 에멀젼, 현탁액, 반고체, 연고, 된연고(paste), 젤, 젤리, 및 폼, 또는 이들 중 어느 것이라도 함유하는 패치에 존재한다.
본원에 기술된 화합물은 데포 제제로도 제제화될 수 있다. 그러한 지속적 작용성 제제는 이식(예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 데포 주사는 약 1 내지 약 6개월 또는 더 긴 간격으로 투여될 수 있다. 따라서 상기 화합물은 예를 들어 적합한 폴리머(polymeric) 또는 소수성 물질(예를 들어 허용가능한 오일의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지로 제제화 되거나, 또는 조금 녹는(sparingly soluble) 유도체, 예를 들어 조금 녹는 염으로서 제제화될 수 있다.
일부 구체예에서 상기 화합물은 서방형(controlled release) 시스템으로 전달될 수 있다. 한 구체예에서는 펌프가 사용될 수 있다(Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507 Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574 참조). 일부 구체예에서는 폴리머 물질이 사용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise(eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla.(1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball(eds.), Wiley, New York(1984); Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61 참조; Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard et al., J. Neurosurg., 1989, 71, 105 또한 참조). 또 다른 구체예에서는 서방형 시스템이 본원에 기술된 화합물의 표적, 예를 들어 간에 근접하게 배치될 수 있고, 따라서 전신 투여량의 일부만을 필요로 한다(예를 들어 Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138(1984) 참조). Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533의 보고서에서 논의되는 다른 서방형 시스템도 사용될 수 있다.
당업계에는 상기 화합물이 약학적으로 허용가능한 희석제, 충전제, 붕괴제(disintegrant), 바인더, 윤활제, 계면활성제, 소수성 매개체, 수용성 매개체, 유화제, 완충제, 습윤제, 보습제, 안정제, 보존제 등과 함께 그러한 제제에 함유될 수 있다는 것 또한 공지되어 있다. 약학적 조성물은 적합한 고상 또는 젤상 운반체 또는 부형제 또한 포함할 수 있다. 그러한 운반체 또는 부형제의 예시는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당질, 녹말, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머를 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서 본원에 기술된 화합물은 국소 진통제(예: 리도카인), 장벽 장치(barrier device)(예: GelClair), 또는 린스제(rinse)(예: Caphosol)를 포함하는, 하지만 이들에 제한되지는 않는 제제와 함께 사용될 수 있다.
일부 구체예에서 본원에 기술된 화합물은 소포, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다(Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler(eds.), Liss, New York, pp. 353-365(1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327 참조; 같은 문헌을 전체적으로 참조).
적합한 조성물은 경구용 비흡수성(non-absorbed) 조성물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 조성물은 식염수, 물, 사이클로덱스트린 용액, 및 pH 3-9의 완충액 또한 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다.
본원에 기술된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 정제수, 프로필렌 글리콜, PEG 400, 글리세린, DMA, 에탄올, 벤질 알콜, 구연산/구연산나트륨(pH3), 구연산/구연산나트륨(pH5), 트리스(하이드록시메틸)아미노 메탄(pH7.0), 0.9% 식염수, 및 1.2% 식염수, 및 이들의 어느 조합을 포함하는, 하지만 이들에 제한되지는 않는 여러 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 일부 구체예에서 부형제는 프로필렌 글리콜, 정세수, 및 글리세린으로부터 선택된다.
일부 구체예에서 제제는 고형으로 동결건조될 수 있고 그리고 사용 전에 예를 들어 물로 원상태로 복원될 수 있다.
포유동물에 투여될 때(예: 수의과 용도로 동물에게 또는 임상 용도로 인간에게) 상기 화합물은 분리된 형태로 투여될 수 있다.
인간에게 투여될 때 상기 화합물은 살균된 것일 수 있다. 화학식 I의 화합물이 정맥내에 투여될 때는 물이 적합한 운반체이다. 식염수 및 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액 또한 액체 운반체, 특히 주사액으로서 사용될 수 있다. 적합한 약학적 운반체는 녹말, 글루코스, 락토스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아(malt), 쌀, 밀가루, 백악(chalk), 실리카 겔, 스테아린산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등과 같은 부형제 또한 포함한다. 원한다면 본 조성물은 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제 또한 함유할 수 있다.
본원에 기술된 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 액체가 담긴 캡슐, 분말, 지효성 제제, 좌약, 에어로졸, 스프레이의 제형, 또는 사용에 적합한 어느 다른 제형일 수 있다. 적합한 약학적 운반체의 예시는 Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro(Editor) Mack Publishing Co.에 기술되어 있다.
일부 구체예에서 상기 화합물은 통상적인 절차에 따라 인간에게 투여하기 위해 조정된 약학적 조성물로서 제제화된다. 일반적으로 화합물은 멸균 등장성 수성 완충제에 있는 용액이다. 필요할 경우에는 상기 조성물이 안정제 또한 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 조성물은 주사 부위에서의 통증을 경감시키기 위해 리도카인과 같은 국소 마취제를 선택적으로 포함할 수 있다. 일반적으로 성분은 개별적으로 또는 함께 혼합되어 단위 투여 제형, 예를 들어 유효성분의 양이 표기된 앰플 또는 사셰(sachette)와 같이 밀봉된 용기에 담긴 동결건조된 건조 분말 또는 무수(water free) 농축물로 공급된다. 상기 화합물이 주입으로 투여될 경우, 상기 화합물은 예를 들어 멸균 약학적 등급 물 또는 식염수가 담긴 주입 병(infusion bottle)으로 분배될 수 있다. 상기 화합물이 주사로 투여될 경우, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 식염수가 제공될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 단위 투여 제형일 수 있다. 그러한 제형에서 상기 조성물은 적절한 양의 유효 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할될 수 있다. 단위 투여 제형은 포장된 제제(packaged preparation)일 수 있고, 포장물에는 제제의 분리량(discrete quantity), 예를 들어 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플에 담긴 분말이 있다. 상기 단위 투여 제형은 또한 캡슐, 카세제, 또는 정제 그 자체이거나, 또는 이 포장된 제형의 어느 적절한 수일 수 있다.
일부 구체예에서 조성물은 액체 제형이고, 여기서 유효성분(즉 본원에 개시된 표면적으로 양친매성인 폴리머 또는 올리고머 중 하나)은 용액에, 현탁액에, 에멀젼으로서, 또는 용액/현탁액으로서 존재한다. 일부 구체예에서 액체 조성물은 젤의 제형이다. 다른 구체예에서 액체 조성물은 수성이다. 다른 구체예에서 상기 조성물은 연고 제형이다.
일부 구체예에서 상기 조성물은 고체의 제형이다. 예를 들어 일부 구체예에서 안과 조성물은 눈과 눈꺼풀 사이 또는 결막낭과 같이 눈의 적합한 위치에 삽입될 수 있는 고체이고, 예를 들어 미국 특허번호 제3,863,633호; 미국 특허번호 제3,867,519호; 미국 특허번호 제3,868,445호; 미국 특허번호 제3,960,150호; 미국 특허번호 제3,963,025호; 미국 특허번호 제4,186,184호; 미국 특허번호 제4,303,637호; 미국 특허번호 제5,443,505호; 및 미국 특허번호 제5,869,079호에 기술된 바와 같이 상기 위치에서 유효성분을 방출한다. 그러한 고체 제형으로부터의 방출은 보통 각막에 각막의 표면을 적시는 누액을 통하여, 또는 보통 상기 고체가 밀접하게 접촉하고 있는 각막 자체에 직접적으로 방출된다. 그러한 방식으로 눈에 이식하기에 적합한 고체 제형은 일반적으로 주로 폴리머로 구성되고 그리고 생체분해성(bioerodible)이거나 또는 생체분해성이 아닐 수 있다. 하나 이상의 화합물을 갖는 안구 삽입물의 조제에 사용될 수 있는 생체분해성 폴리머는 폴리(글리콜라이드), 폴리(락티드), 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리-(하이드록시부티레이트) 및 폴리(하이드록시발레레이트)(poly(hydroxyvalerate))의 폴리머 및 코폴리머와 같은 지방족 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르(polyorthoester), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 지방족 폴리카보네이트, 및 폴리에테르 락톤을 포함지만 이들에 제한되지는 않는다. 적합한 생체분해성이 아닌 폴리머는 실리콘 엘라스토머(elastomer)를 포함한다.
본원에 기술된 조성물은 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 페닐머큐릭 염(phenylmercuric salt)(예: 페닐머큐릭 아세테이트, 보레이트, 및 나이트레이트) 및 티메로살과 같은 수은 함유 물질; 안정 이산화 염소; 염화 벤잘코늄(benzalkonium chloride), 세틸트리메틸암모늄 브롬화물 및 염화 세틸피리디늄과 같은 4급 암모늄 화합물; 이미다졸리디닐 우레아; 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸 파라벤과 같은 파라벤, 그리고 그의 염; 페녹시에탄올; 클로로페녹시에탄올; 페녹시프로파놀; 클로로부타놀; 클로로크레졸; 페닐에틸 알콜; 이나트륨 EDTA; 및 소르브산 및 그의 염을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다.
필요할 때에는 화학적 안정성을 향상시키기 위해 선택적으로 하나 이상의 안정제가 상기 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 안정제는 킬레이트제 또는 예를 들어 칼슘 착화제 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA)와 같은 착화제를 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 예를 들어 과다 칼슘 이온을 착화(complex)시키고 그리고 보관 중에 젤 형성을 예방하기 위해 적절한 양의 EDTA 또는 그의 염, 예를 들어 이나트륨 염이 상기 조성물에 포함될 수 있다. EDTA 또는 그의 염은 약 0.01% 내지 약 0.5%의 양으로 적합하게 포함될 수 있다. EDTA 외에 보존제를 함유하는 구체예에서는 EDTA 또는 그의 염, 특히 이나트륨 EDTA는 무게의 약 0.025% 내지 약 0.1%의 양으로 있을 수 있다.
하나 이상의 항산화제 또한 상기 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 항산화제는 아스코르브산, 메타중아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 아세틸시스테인, 폴리쿼터늄-1, 염화 벤잘코늄, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데테이트 이나트륨(edetate disodium), 소르브산, 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 제제를 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 그러한 보존제는 일반적으로 무게의 약 0.001% 내지 약 1.0%의 수준으로 사용된다.
일부 구체예에서 상기 화합물은 허용가능한 가용화제에 의해 적어도 부분적으로 용해된다. 특정 허용가능한 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80은 가용화제로서 유용할 수 있고, 안과적으로 허용가능한 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG-400), 및 글리콜 에테르도 유용할 수 있다.
용액 및 용액/현탁액 조성물에 적합한 가용화제는 사이클로덱스트린이다. 적합한 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 알킬사이클로덱스트린(예: 메틸-β-사이클로덱스트린, 디메틸-β-사이클로덱스트린, 디에틸-β-사이클로덱스트린), 하이드록시알킬사이클로덱스트린(예: 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린), 카르복시-알킬사이클로덱스트린(예: 카르복시메틸-β-사이클로덱스트린), 술포알킬에테르 사이클로덱스트린(예: 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린) 등으로부터 선택될 수 있다. 사이클로덱스트린의 안과적 적용은 Rajewski et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 85, 1155-1159에서 검토되었다.
일부 구체예에서 상기 조성물은 선택적으로 현탁화제를 함유한다. 예를 들어 상기 조성물이 수성 현탁액 또는 용액/현탁액에 있는 구체예에서 상기 조성물은 현탁화제로서 하나 이상의 폴리머를 함유할 수 있다. 유용한 폴리머는 셀룰로오스 폴리머, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 수용성 폴리머, 및 교차결합 카르복실 함유 폴리머와 같은 불수용성 폴리머를 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다.
아세트산, 붕산, 구연산, 젖산, 인산 및 염산과 같은 산; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 구연산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄과 같은 염기; 및 구연산염/덱스트로오스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄과 같은 완충제를 포함하는 하나 이상의 허용가능한 pH 조절제 및/또는 완충제가 상기 조성물에 포함될 수 있다. 그러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용가능한 범위로 유지하는 데에 필요한 양으로 포함된다.
하나 이상의 허용가능한 염이 조성물의 삼투질농도를 허용가능한 범위로 만드는 데에 필요한 양으로 상기 조성물에 포함될 수 있다. 그러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 염화물, 구연산염, 아스코르브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염 또는 중아황산염 음이온을 갖는 것을 포함하지만 그에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 염은 염화나트륨이다.
조성물의 구성요소의 용해도를 향상시키거나 또는 물리적 안정성을 주거나, 또는 다른 목적을 위해 선택적으로 하나 이상의 허용가능한 계면활성제, 바람직하게는 비이온성 계면활성제, 또는 공용매(co-solvent)가 상기 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(60) 하이드로제네이티드 캐스터 오일(hydrogenated castor oil); 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어 옥톡시놀(octoxynol) 10, 옥토시놀 40; 폴리소르베이트 20, 60 및 80; 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제(예: Pluronic® F-68, F84 및 P-103); 사이클로덱스트린; 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 제제를 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 일반적으로 그러한 공용매 또는 계면활성제는 무게의 약 0.01% 내지 약 2%의 수준으로 상기 조성물에 사용된다.
일부 구체예에서는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩(pack) 또는 키트가 제공된다. 그러한 용기에는 선택적으로 제약 또는 생물학적 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정되는 양식의 안내문(notice)이 있을 수 있고, 상기 안내문은 본원에 기술된 질환, 질병, 또는 장애의 치료를 위한 인간 투여를 위해 상기 기관에 의해 제조, 사용 또한 판매가 승인되었다는 것을 나타낸다. 일부 구체예에서 상기 키트는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 키트는 바늘이 있는 주사와 같은 주사 가능한 기구 내의 단일 투여량과 같이, 본원에 기술된 화합물을 단일 주사가능 투여 제형(single injectable dosage form)으로 포함한다.
S1P1 수용체의 조절은 특정 장애의 치료를 위한 표적인 것으로 밝혀졌다.
일부 구체예에서는 상기 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된 어느 질환 또는 징조에 대해 대상에게 투여되며 유의한 림프구감소 또는 면억 억제를 야기하지 않는다. 일부 구체예에서 본원의 방법은 림프구감소 또는 면역 억제를 야기하지 않고 실행된다.
일부 구체예에서 본원에 기술된 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 대상은 그러한 치료를 필요로 하는 대상이다. 본원에 기술된 바와 같이 일부 구체예에서는 상기 대상이 인간과 같은, 하지만 그에 제한되지는 않는 포유동물이다.
일부 구체예에서는 대상에서 본원에 기술된 질환과 같은, 하지만 그에 제한되지는 않는, 발작, 간질 및/또는 간질 관련 증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 약의 제조 용도의 상기에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또한 제공된다. 일부 구체예에서 상기 대상은 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상이다.
일부 구체예에서는 대상에서 본원에 기술된 질환과 같은, 하지만 그에 제한되지는 않는, 발작, 간질 및/또는 간질 관련 증후군의 치료를 위한 약의 제조 용도의 상기에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또한 제공된다. 일부 구체예에서 상기 대상은 그러한 치료를 필요로 하는 대상이다.
일부 구체예에서는 대상에서 본원에 기술된 질환과 같은, 하지만 그에 제한되지는 않는, 발작, 간질 및/또는 간질 관련 증후군의 예방을 위한 약의 제조 용도의 상기에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또한 제공된다. 일부 구체예에서 상기 대상은 그러한 예방을 필요로 하는 대상이다.
일부 구체예에서는 대상에서 본원에 기술된 질환과 같은, 하지만 그에 제한되지는 않는, 발작, 간질 및/또는 간질 관련 증후군의 치료 및/또는 예방 용도의 상기에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또한 제공된다. 일부 구체예에서 상기 대상은 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상이다.
일부 구체예에서는 대상에서 본원에 기술된 질환과 같은, 하지만 그에 제한되지는 않는, 발작, 간질 및/또는 간질 관련 증후군의 치료 용도의 상기에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또한 제공된다. 일부 구체예에서 상기 대상은 그러한 치료를 필요로 하는 대상이다.
일부 구체예에서는 대상에서 본원에 기술된 질환과 같은, 하지만 그에 제한되지는 않는, 발작, 간질 및/또는 간질 관련 증후군의 예방 용도의 상기에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또한 제공된다. 일부 구체예에서 상기 대상은 그러한 예방을 필요로 하는 대상이다.
일부 구체예에서는 대상에서 본원에 기술된 질환과 같은, 하지만 그에 제한되지는 않는, 발작, 간질 및/또는 간질 관련 증후군의 치료 및/또는 예방 용도의 상기에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또한 제공된다. 일부 구체예에서 상기 대상은 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상이다.
본 구체예들은 상기에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의, 세포의 표면 상의 존재와 같이, S1P1 수용체 활성을 조절하는 용도 또한 제공한다. 일부 구체예에서 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적 조성물은 S1P1 수용체의 내재화, 수송(trafficking), 및/또는 분해를 조절한다. 일부 구체예에서 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적 조성물은 S1P1 수용체의 G 단백질 조정 경로(G-protein modulated pathway)를 조절한다.
본 구체예에들은 상기에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의, 세포의 표면 상의 존재와 같이, S1P1 수용체 활성을 조절하는 용도 또한 제공한다. 일부 구체예에서 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적 조성물은 S1P1 수용체의 내재화, 수송(trafficking), 및/또는 분해를 조절한다. 일부 구체예에서 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적 조성물은 S1P1 수용체의 G 단백질 조정 경로(G-protein modulated pathway)를 조절한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "조절(modulation)"은 구체적인 활성의 억제 또는 향상을 의미할 수 있다. 예를 들어 S1P1 수용체의 조절은 S1P1 수용체의 G 단백질 조정 경로의 억제 및/또는 활성을 의미할 수 있다. 일부 구체예에서 조절은 S1P1 수용체의 b-아레스틴 매개 경로의 억제 또는 활성화를 의미한다. 일부 구체예에서 조절은 S1P1 수용체의 내재화의 억제 또는 활성화를 의미한다. 일부 구체예에서 조절은 S1P1 수용체에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 조절되는 어느 세포 신호전달 경로, 또는 세포내 및/또는 세포외 엔티티(entity)의 억제 또는 활성화를 의미한다. S1P1 수용체의 활성은 본원에 기술된 방법을 포함하는, 하지만 그에 제한되지는 않는, 어느 방법으로도 측정될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 S1P1 수용체의 작용제, 또는 유사 작용제(agonist-like), 또는 길항제, 또는 유사 길항제일 수 있다. 화합물이 S1P1 수용체 신호전달을 자극 또는 억제하는 능력은 S1P1 수용체 매개 신호전달 또는 S1P1 수용체 활성, 또는 그러한 신호전달/활성의 부재를 검출하는 데에 사용되는 당업계에 공지된 어느 분석법을 사용해서라도 측정될 수 있다. "S1P1 수용체 활성(S1P1 receptor activity)"은 S1P1 수용체가 신호를 변환하는 능력을 의미한다. 그러한 활성은 S1P1 수용체(또한 키메라(chimeric) S1P1 수용체)를 아데닐레이트 사이클레이스(adenylate cyclase)와 같은 하류 이펙터(downstream effector)에 결합하는 것으로 예를 들어 이종세포에서 측정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "자연 리간드 유발 활성(natural ligand-induced activity)"은 S1P1 수용체의 내인성 리간드에 의한 S1P1 수용체의 활성화를 의미한다. 활성은 S1P1 수용체 활성을 측정하기 위한 많은 종점(endpoint)을 사용하여 분석될 수 있다.
일반적으로 S1P1 수용체 매개 신호 형질도입을 조절하는 화합물을 테스트하기 위한 분석법은 S1P1 수용체에 의해 간접적으로 또는 직접적으로 영향을 받는 어느 파라미터, 예를 들어 기능적, 물리적, 또는 화학적 효과의 측정을 포함한다.
잠재 활성제, 억제제, 또는 조정자로 처리된 S1P1 수용체를 포함하는 샘플 또는 분석법은 억제의 정도를 조사하기 위해 억제제, 활성제, 또는 조정자가 없는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플(억제제로 처리되지 않음)은 100%의 상대적 S1P1 수용체 활성값이 부여된다. S1P1 수용체의 억제는 S1P1 수용체 활성값이 대조군에 대해 약 80%, 50%, 또는 25%일 때 달성된다. S1P1 수용체의 활성화는 대조군(활성제로 처리되지 않음)에 비해 상대적으로 S1P1 수용체 활성값이 110%, 150%, 또는 200-500%(즉 대조군에 비해 상대적으로 2배 내지 5배 높음), 또는 1000-3000% 또는 그 이상일 때 달성된다. 예를 들어 일부 구체예에서는 잠재 활성제, 억제제, 또는 조정자로 처리된 S1P1 수용체를 포함하는 분석법이 분석법에서 측정되는 공지된 S1P1 수용체 작용제의 활성을 억제하거나 또는 세포 진호전달 경로를 활성화하는 테스트 화합물의 기능적 능력을 측정하기 위해 사용된다. S1P1 수용체의 억제는 S1P(내인성 리간드), 또는 핀골리모드(fingolimod)와 같은 공지된 S1P1 수용체 작용제에 의해 유발되는 측정된 활성값이 테스트되는 화합물에 의해 차단될 때 달성된다. 테스트 화합물의 S1P1 수용체의 활성화는 테스트된 화합물에 의한 S1P1 수용체 활성화가 공지된 작용제(S1P, 핀골리모드)의 최대 효능에 비해 상대적으로 50% 또는 그 이상일 때 달성된다.
S1P1 수용체가 기능할 때 상기 화합물의 효과는 상기에 기술된 어느 파라미터를 조사하는 것으로 측정될 수 있다. S1P1 수용체 활성에 영향을 미치는 어느 적합한 생리적인 변화는 화합물이 S1P1 수용체 및 자연 리간드 매개 S1P1 수용체 활성에 미치는 영향을 분석하기 위해 사용될 수 있다. 무손상 세포 또는 동물을 사용하여 기능적 결과(functional consequences)가 측정될 때, cAMP와 같은 세포내 이차전령(second messenger)의 변화와 같은 다양한 효과 또한 측정할 수 있다.
S1P1 수용체 활성의 조정자는 본원에 기술된 바와 같이 재조합 또는 자연적으로 발생하는 S1P1 수용체 폴리펩타이드를 사용하여 테스트될 수 있다. 단백질은 분리, 세포에서 발현, 세포로부터 유래된 막에서 발현, 조직 또는 동물에서 발현될 수 있다. 예를 들어 신경세포, 면역계의 세포, 형질전환 세포, 또는 막이 본원에 기술된 S1P1 수용체 폴리펩타이드를 테스트하기 위해 사용될 수 있다. 조정은 본원에 기술된 시험관 내 또는 생체내 분석법 중 하나를 사용하여 테스트된다. 신호전달 및 세포 수송 또한 이종 신호전달 도메인에 공유결합으로 연결된 수용체의 세포외 도메인, 또는 수용체의 막횡단(transmembrane) 및 또는 세포질 도메인에 공유결합으로 연결된 이종 세포외 도메인과 같은 키메라 분자를 사용하여 가용성 또는 고상 반응으로 시험관내에서 조사될 수 있다. 또한 관심 단백질의 리간드 결합 도메인은 리간드 결합을 분석하기 위해 시험관내 가용성 또는 고상 반응에 사용될 수 있다.
S1P1 수용체, 도메인, 또는 키메라 단백질에 결합되는 리간드는 여러 형식으로 테스트될 수 있다. 결합은 용액에서, 이중층 막(bilayer membrane)에서, 고상에 부착되어, 지질 단층, 또는 소포에서 실행될 수 있다. 예를 들어 한 분석법에서는 자연 리간드와 그의 수용체의 결합이 본원에 기술된 화합물과 같은 후보 조정자가 있을 때 측정된다. 대안적으로 후보 조정자의 결합은 자연 리간드가 있을 때 측정될 수 있다. 화합물이 수용체에 대한 자연 리간드의 결합과 경쟁할 수 있는 능력을 측정하는 경쟁 분석법(competitive assay)이 흔히 사용된다. 결합은 예를 들어 분광 특징(spectroscopic characteristics)(예: 형광성, 흡수력, 굴절률), 유체역학(예: 형태) 변화, 또는 생측분석 또는 용해성 성질의 변화를 측정하는 것으로 테스트될 수 있다.
살아있는 세포에서의 S1P1 수용체-단백질 상호작용을 평가하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 기술은 생물발광 공명 에너지 전달(BRET: bioluminescence resonance energy transfer)을 수반한다. BRET에 대한 상세한 논의는 Kroeger et al., J. Biol. Chem., 276(16):12736 43(2001)에서 찾을 수 있다.
수용제가 세포에서 발현된 후, 상기 세포는 적절한 세포 플레이트에 담긴 적적한 배지에서 배양될 수 있다. 상기 세포는 예를 들어 384 웰 플레이트(well plate)에서 각 웰당 5000-10000 세포로 평판(plated)될 수 있다. 일부 구체예에서는 상기 세포가 각 웰당 약 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 또는 10000 세포로 평판된다. 플레이트는 아무 수의 웰을 가질 수 있고 그리고 그에 따라 세포수가 조절될 수 있다.
본원에 기술된 적용에서 유용성을 갖는 어느 약이라도 상기에 기술된 바와 같은 조성물과 함께 공동치료(co-therapy), 공동투여 또는 공동제제화(co-formulation)에 사용될 수 있다. 그러므로 본원에 기술된 화합물은 그러한 치료제가 대상에게 투여되기 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
약이 공동치료(공동제제화 포함)에서 추가적인 약이 본원에 기술된 하나 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
일부 구체예에서는 치료에 대한 질병 또는 장애의 반응이 모니터링되고 그리고 그러한 모니터링을 고려하여 필요할 경우에는 치료법이 조정된다.
일반적으로 투여의 빈도는 투여 간격이 예를 들어 깨어 있을 때에 한 투여와 그 다음 투여 사이의 기간이 약 2 내지 약 12시간, 약 3 내지 약 8시간, 또는 약 4 내지 약 6시간인 것이다. 당업계의 숙련자는 적절한 투여 간격이 어느 정도는 선택된 조성물이 대상에서 그리고/또는 표적 조직에서 화합물의 농도(예를 들어 EC50 이상(수용체의 활성을 90%로 조정하는 화합물의 최소 농도)를 유지할 수 있는 기간에 좌우된다는 것을 이해할 것이다. 이상적으로 상기 농도는 투여 기간의 최소 100% 동안 EC50 이상으로 유지된다. 이를 달성할 수 없을 경우에는 상기 농도가 투여 기간의 최소 60% 동안 EC50 이상으로 유지되거나 또는 투여 기간의 최소 40% 동안 EC50 이상으로 유지되는 것이 바람직하다.
본원은 다음의 비제한적인 구체예들 또한 제공한다:
본원에 개시된 구체예들을 더 효율적으로 이해할 수 있도록 하기에 실시예가 제공된다. 이 실시예들은 예시를 제공하기 위한 것이고 그리고 어느 방식으로 구체예를 제한하는 것으로 생각해서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 이 실시예들에 걸쳐 분자 클로닝(molecular cloning) 반응, 및 다른 표준 재조합 DNA 기법이 기술되고 그리고 이들은 달리 명시되지 않은 한 시중에서 구매 가능한 시약을 사용하여 Maniatis et al., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Press(1989)에 기술된 방법에 따라 실행될 수 있다.
하기의 실시예들은 본원에 기술된 방법 및 조성물을 실례를 사용해서 보여주지만 제한적이지는 않다. 치료, 합성, 및 본원에 기술된 다른 구체예에서 보통 접하는 다양한 질환 및 파라미터이의 다른 적합한 변형 및 조정은 본원의 구체예의 정신 및 범위 내에 있다.
실시예
실시예 1: 화합물의 합성
특정 합성 스킴, 대체적인 것과 구체적인것 모두 본원에서 제공된다. 본원에 개시된 화합물은 본원에 기술된 방법에 따라 만들어지거나 또는 본원에 기술된 화합물로 이어지는 중간체가 본원에 기술된 방법에 따라 만들어질 수 있다. 하기의 실시예를 기반으로 만들어지는 화합물 또는 중간체 그리고 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 변형에 따라 치환체가 달라질 수 있다.
하기의 화합물은 하기의 실시예에 따라서 조제되거나 또는 당업계의 숙련자에 따라 화합물을 조제하기 위한 실시예가 달랐다.
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Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
일반 절차 A:
스킴 1
Figure pct00323
실시예 2
스킴 2
중간체 2-2의 합성: N,2-디하이드록시피리딘-3-카르복시미다미드(N,2-dihydroxypyridine-3-carboximidamide)
Figure pct00324
에탄올(10mL)에 있는 2-1(2-하이드록시피리딘-3-카르보니트릴)(200mg, 1.67mmol)의 혼합물에 하이드록실아민의 염산염(hydrochloride salt)(174mg, 2.50mmol), 디이소프로필에틸아민(430mg, 3.33mmol)이 20℃에서 첨가되었다. 그런 다음에 상기 혼합물은 90℃까지 가열되었고 그리고 16시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 에탄올의 일부를 제거하기 위해 진공에서 농축되었고, 그 결과로 준비된 혼합물은 여과되었고, 그리고 고체는 진공에서 건조되었으며 이는 더이상의 정제 없이 다음 단계에서 생성물(product)로서 사용되었다(185mg, 69% 수율).
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ=12.06(br, s, 1H), 9.50(br, s, 1H), 7.95(dd, J=7.2, 2.4Hz, 1H), 7.51(dd, J=6.0, 2.0Hz, 1H), 6.3-6.30(m, 3H).
일반 절차 B
중간체 3-2의 합성: 2,2-디에틸-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-카르복시산
스킴 3
Figure pct00325
중간체 4-4의 대안적인 합성: 2,2-디에틸-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-카르복시산
스킴 4
Figure pct00326
4-2의 합성: 6-브로모-2,2-디에틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-원
스킴 5
Figure pct00327
메탄올(400mL)에 있는 1-(5-브로모-2-하이드록시-페닐)에탄온(20g, 93.0mmol, 1eq)의 용액에 피롤리딘(7.94g, 112mmol, 1.2eq) 및 펜탄-3-원(9.61g, 112mmol, 1.2eq)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 80℃에서 16시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(200mL)로 희석되었고 그리고 에틸 아세테이트(200mL X 2)로 추출되었으며, 결합된 유기층(combined organic layer)은 소금물(500mL)로 세척되었고, 황산나트륨으로 건조되었고, 잔류물(residue)을 얻기 위해 감압 상태에서 여과 및 농축되었고, 상기 잔류물은 원하는 생성물 4-2(12g, 46% 수율)를 황색 오일로서 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ=7.93(d, J=2.5Hz, 1H), 7.52(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 6.84(d, J=8.8Hz, 1H), 2.70(s, 2H), 1.86-1.62(m, 4H), 0.92(t, J=7.5Hz, 6H).
중간체 4-3의 합성: 2,2-디에틸-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴
스킴 6
Figure pct00328
DMF(100mL)에 있는 6-브로모-2,2-디에틸-크로만-4-원(10g, 35.3mmol, 1eq)의 용액에 시안화아연(6.22g, 53.0mmol, 1.5eq) 및 테트라트리페닐포스핀 팔라듐(4.08g, 3.53mmol, 0.1eq)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 130℃에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(100mL)로 희석되었고 그리고 에틸 아세테이트(200mL X 3)로 추출되었다. 결합된 유기층은 소금물(200mL)로 세척되었고, 잔류물을 얻기 위해 황산나트륨으로 건조되었고, 감압 상태에서 여과 및 농축되었고, 상기 잔류물은 원하는 생성물 4-3(8g, 99% 수율)를 얻기 위해 플래시(flash) 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 1/1)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ=8.08(d, J=1.9Hz, 1H), 7.96(dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H), 7.20(d, J=8.7Hz, 1H), 2.88(s, 2H), 1.86-1.59(m, 4H), 0.86(br, t, J=7.4Hz, 6H).
스킴 7
중간체 4-4의 합성: 2,2-디에틸-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-카르복시산
Figure pct00329
아세트산(60mL) 및 농축 염산염 용액(60mL)에 있는 2,2-디에틸-4-옥소-크로만-6-카르보니트릴(6.05g, 26.4mmol, 1eq)의 현탁액은 120℃에서 16시간 동안 교반되었다. 잔류물은 물(500mL)로 연화(triturated)되었고, 명명된 생성물 4-4(5.8g, 89% 수율)를 얻기 위해 진공 상태에서 여과 및 농축되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ=8.27(d, J=1.9Hz, 1H), 8.06(dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H), 7.11(d, J=8.7Hz, 1H), 2.85(s, 2H), 1.77-1.68(m, 4H), 0.87(t, J=7.4Hz, 6H).
일반 절차 C:
스킴 8
Figure pct00330
화합물 9a-1의 합성: 2,2-디에틸-6-(3-(2-하이드록시피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)크로만-4-원
스킴 9a
Figure pct00331
N,N-디메틸포름아미드(6mL)에 있는 4-4(268mg, 1.08mmol)의 혼합물에 HOBt(159mg, 1.18mmol, 1.2eq), EDCI(225mg, 1.18mmol, 1.2eq)가 20℃에 질소 분위기 하에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 30분 동안 교반되었고, 그런 다음에 결과적으로 준비된 화합물이 120℃까지 가열되었고 그리고 2시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 물(20mL)로 희석되었고, 에틸 아세테이트(20mL X 3)로 추출되었다. 결합된 유기층은 소금물(50mL)로 세척되었고, 황산나트륨으로 건조되었고, 진공 상태에서 농축되었다. 잔류물은 생성물 9-1(20mg, 6% 수율)을 백색 고체로서 얻기 위해 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150x25mmx10um; 이동상: [물(0.05% 암모니아수 v/v)-ACN]; B%: 35%-65%, 12min)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ=12.23(br, s, 1H), 8.44(d, J=2.0Hz, 1H), 8.33(dd, J=7.2, 2.0Hz, 1H), 8.28(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.68(dd, J=6.0, 2.0Hz, 1H), 7.29(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(t, J=6.8Hz, 1H), 2.93(s, 2H), 1.81-1.70(m, 4H), 0.90(t, J=7.2Hz, 6H).
화합물 2,2-디에틸-6-[3-(1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3H-1-벤조피란-4-원의 합성
Figure pct00332
DMF(50mL)에 있는 화합물 4-4(16.41g, 66.08mmol, 1eq.)의 용액에 EDCI(15.20g, 79.29mmol, 1.2eq) 및 HOBt(8.93g, 66.08mmol, 1.0eq)가 첨가되었고, 20℃에서 0.5시간 동안 교반되었다. 그런 다음 화합물 9b-1(10g, 79.29mmol, 1.2eq.)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 20℃에서 0.5시간 동안 교반되었고, 그런 다음에 120℃까지 가열되었고 그리고 2시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 물(100mL)로 희석되었고, EtOAc(150mL*3)로 추출되었고, 황산나트륨으로 건조되었고, 여과 및 농축되었다. 잔류물은 9b-2(7.2g, 수율: 30%)를 백색 고체로서 얻기 위해 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA = 3:1)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ=13.49(br. s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.42(d, J=2.3Hz, 1H), 8.26(dd, J=2.3, 8.8Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.26(d, J=8.7Hz, 1 H), 2.91(s, 2H), 1.79-1.69(m, 4H), 0.89(t, J=7.4Hz, 6H).
일반 절차 D:
스킴 10
Figure pct00333
11-1의 합성: 3-브로모-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸
스킴 11
Figure pct00334
DME(5mL)에 있는(3-메톡시페닐)보론산(247.25mg, 1.63mmol, 1eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(119.06mg, 162.71umol, 0.1eq), K3PO4(1.04g, 4.88mmol, 3eq)　및 10-1, 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아디아졸(649.07mg, 3.25mmol, 2eq)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 80℃에서 0.5시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(50mL)로 희석되었고 그리고 EA(50mL x 3)로 추출되었다. 잔류물을 얻기 위해 결합된 유기층은 Na 2 SO 4 로 건조되었고, 감압 상태에서 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 11-1(3-브로모-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸)(200mg, 737.64umol, 45% 수율)을 얻기 위해 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=10/1)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ=8.23(dd, J=1.6, 7.8Hz, 1H), 7.78-7.57(m, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.21(t, J=7.6Hz, 1H), 4.13(s, 3H).
12-1 2,2-디에틸-6-[5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-일]-3,4-아이하이드로-2H-1-벤조피란-4-원(2,2-diethyl-6-[5-(2-methoxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-3,4-ihydro-2H-1-benzopyran-4-one)의 합성
스킴 12
Figure pct00335
DMF(1mL) 및 H2O(0.5mL)에 있는 3-브로모-5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸(100mg, 368.82umol, 1eq) 및 2,2-디에틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-4-원(146.15mg, 442.59umol, 1.2eq)의 용액에 K3PO4(234.87mg, 1.11mmol, 3eq) 및 Pd(PPh3)4(42.62mg, 36.88umol, 0.1eq)가 첨가되었고 그리고 120℃에서 0.25시간 동안 교반되었다. 잔류물은 2,2-디에틸-6-[5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-일]크로만-4-원(34.5mg, 87.46umol, 23.71% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 얻기 위해 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x25x10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 70%-100%, 10min)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ=8.66(d, J=2.1Hz, 1H), 8.52-8.41(m, 2H), 7.71- 7.62(m, 1H), 7.39(d, J=8.3Hz, 1H), 7.26(t, J=7.5Hz, 1H), 7.19(d, J=8.7Hz, 1H), 4.14(s, 3H), 2.88(s, 2H), 1.76(quint, J=7.2, 14.4Hz, 4H), 0.90(t, J=7.4Hz, 6H).
10-8 2,2-디에틸-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-원의 합성
스킴 13
Figure pct00336
디옥산(10mL)에 있는 6-브로모-2,2-디에틸-크로만-4-원(1g, 3.53mmol, 1eq)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(986.48mg, 3.88mmol, 1.1eq), DPPF(195.78mg, 353.16umol, 0.1eq), Pd(dppf)Cl2(258.41mg, 353.16umol, 0.1eq) 및 KOAc(415.92mg, 4.24mmol, 1.2 eq)가 첨가되었고, 상기 혼합물은 100℃에서 4시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(100mL)로 희석되었고 그리고 EA(100mL x 2)로 추출되었다. 잔류물을 얻기 위해 결합된 유기층은 Na 2 SO 4 로 건조되었고, 감압 상태에서 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 2,2-디에틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-4-원(1g, 3.03mmol, 85.75% 수율)을 백색 고체로서 얻기 위해 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.26(d, J=1.6Hz, 1H), 7.86-7.75(m, 1H), 6.85(d, J=8.3Hz, 1H), 2.64(s, 2H), 1.82-1.58(m, 4H), 1.32-1.21(m, 12H), 0.85(t, J=7.5Hz, 6H).
14-5의 합성: 1-(프로판-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸
스킴 14
Figure pct00337
Synthesis of 14-2 4-브로모-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린
스킴 15
Figure pct00338
THF(250.00mL)에 있는 4-브로모-1-플루오로-2-니트로-벤젠(5g, 22.73mmol, 2.79mL, 1.00eq) 및 프로판-2-아민(2.02g, 34.09mmol, 2.92mL, 1.50eq)의 용액에 DIEA(7.34g, 56.82mmol, 9.90mL, 2.50eq)가 10℃에서 첨가되었고 그리고 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(500 mL)로 희석되었고 그리고 EA(500 mL x 2 )로 추출되었다. 결합된 유기층은 NaHCO3(500mL)으로 세척되었고, 잔류물을 얻기 위해 Na 2 SO 4 로 건조되었고, 감압 상태에서 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 4-브로모-N-이소프로필-2-니트로-아닐린(3.2g, 12.35mmol, 54.34% 수율)을 황색 오일로서 얻기 위해 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ=8.14(d, J=2.4Hz, 1H), 7.88(br d, J=7.5Hz, 1H), 7.63(dd, J=2.3, 9.3Hz, 1H), 7.07(d, J=9.4Hz, 1H), 3.92(sxtd, J=6.5, 13.2Hz, 1H), 1.25(d, J=6.4Hz, 6H).
14-3 4-브로모-1-N-(프로판-2-일)벤젠-1,2-디아민의 합성
스킴 16
Figure pct00339
EtOH(20mL)에 있는 4-브로모-N-이소프로필-2-니트로-아닐린(2g, 7.72mmol, 1eq)의 용액에 SnCl2.2H2O(5.23g, 23.16mmol, 1.93mL, 3eq)가 첨가되었고 그리고 80℃에서 16시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 수성 NaOH(4M,　50mL)로 쿠엔칭(quenched)되었고, 그런 다음에 물(50mL)로 희석되었고 그리고 EA(100mL x 2 )로 추출되었다. 잔류물을 얻기 위해 결합된 유기층은 Na 2 SO 4 로 건조되었고, 감압 상태에서 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 4-브로모-N-이소프로필-벤젠-1,2-디아민(850mg, 3.71mmol, 48.06% 수율)을 흑갈색 고체로서 얻기 위해 플래시 실리카 겔 크로마토그래피( PE/EA=100/1 내지 1/1 )로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ=6.82(dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 6.76(d, J=2.2Hz, 1H), 6.44(d, J=8.3Hz, 1H), 3.56-3.40(m, 1H), 1.14(d, J=6.4Hz, 6H).
14-4 5-브로모-1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸의 합성
스킴 17
Figure pct00340
HCl(5mL, 6M)에 있는 4-브로모-N--이소프로필-벤젠-1,2-디아민(750mg, 3.27mmol, 1.00eq)의 용액에 NaNO2(271.04mg, 3.93mmol, 213.42uL, 1.20 eq)가 5℃에서 한 방울씩(dropwise) 첨가되었고 그리고 0.5시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(200 mL)로 희석되었고 그리고 EA(200mLx2)로 추출되었다. 잔류물을 얻기 위해 결합된 유기층은 Na 2 SO 4 로 건조되었고, 감압 상태에서 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 5-브로모-1-이소프로필-벤조트리아졸(700mg, 2.92mmol, 89.06% 수율)을 흑갈색 고체로서 얻기 위해 플래시 실리카 겔 크로마토그래피( 1/1 )로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ=8.32(d, J=1.7Hz, 1H), 7.94(d, J=8.8Hz, 1H), 7.60-7.60(m, 1H), 7.67(dd, J=1.8, 8.9Hz, 1H), 5.32-5.16(m, 1H), 1.62(d, J=6.7Hz, 6H).
14-5 1-(프로판-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸의 합성
Figure pct00341
디옥산(10mL)에 있는 5-브로모-1-이소프로필-벤조트리아졸(700mg, 2.92mmol, 1eq)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(814.38mg, 3.21mmol, 1.1eq), DPPF(161.63mg, 291.55umol, 0.1eq), Pd(dppf)Cl2(213.33mg, 291.55umol, 0.1eq) 및 KOAc(343.35mg, 3.50mmol, 1.2 eq)가 첨가되었다. 상기 혼합물은 100℃에서 1시간 동안 교반되었고, 상기 혼합물은 물(100mL)로 희석되었고 그리고 EA(100mL x 2)로 추출되었다. 잔류물을 얻기 위해 결합된 유기층은 Na 2 SO 4 로 건조되었고, 감압 상태에서 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조트리아졸(300mg, 1.04mmol, 35.83% 수율)을 황색 고체로서 얻기 위해 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=100/1 내지 1/1)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.57(s, 1H), 7.89(dd, J=0.7, 8.3Hz, 1H), 7.55(dd, J=0.8, 8.4Hz, 1H), 5.11(spt, J=6.8Hz, 1H), 1.75(d, J=6.8Hz, 6H), 1.47-1.34(m, 12H).
일반 절차 E:
스킴 18
Figure pct00342
19-6 및 19-7 2,2-디에틸-6-{5-[1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-원; 2,2-디에틸-6-{5-[1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-원의 합성
스킴 19
Figure pct00343
19-2의 합성: 메틸 1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르복실레이트
스킴 20
Figure pct00344
HCl/MeOH(20mL, 4M)에 있는 1-이소프로필벤조트리아졸-5-카르보니트릴(1g, 5.37mmol, 1eq.)의 혼합물이 80℃에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 물(20mL)로 희석되었고, EA(20mLx2)로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고 그리고 건조되도록 농축되었다. 미정제 생성물(crude product) 1-이소프로필벤조트리아졸-5-카르복실레이트(0.9g, 4.11mmol, 76.44% 수율)가 더이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
19-3 1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르보하이드라지드의 합성
스킴 21
Figure pct00345
EtOH(10mL)에 있는 메틸 1-이소프로필벤조트리아졸-5-카르복실레이트(0.5g, 2.28mmol, 1eq.) 및 NH2NH2*H2O(1.14g, 22.81mmol, 1.11mL, 10eq.)의 혼합물이 80℃에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 건조되도록 농축되었다. 잔류물은 1-이소프로필 벤조트리아졸-5-카르보하이드라지드(0.38g, 1.73mmol, 76.00% 수율)를 백색 고체로서 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)로 정제되었다.
19-5 2,2-디에틸-4-옥소-N'-[1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르보닐]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-카르보하이드라지드의 합성
스킴 22
Figure pct00346
THF(10mL)에 있는 2,2-디에틸-4-옥소-크로만-6-카르복실산(274.04mg, 1.10mmol, 1.1eq.) 및 1-이소프로필벤조트리아졸-5-카르보하이드라지드(220mg, 1.00mmol, 1eq.)의 혼합물에 HATU(419.70mg, 1.10mmol, 1.1eq.) 및 DIEA(142.66mg, 1.10mmol, 192.26uL, 1.1eq.)가 첨가되었고, 상기 혼합물은 15℃에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 물(50mL)로 희석되었고, EA(50mLx2)로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고 그리고 진공 상태에서 농축되었다. N'-(2,2-디에틸-4-옥소-크로만-6-카르보닐)-1-이소프로필-벤조트리아졸-5-카르보하이드라지드(420mg, 934.37umol, 93.12% 수율)는 더이상의 정제 없이 황색 고체로서 획득되었다.
19-7의 합성: 2,2-디에틸-6-{5-[1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-원
스킴 23
Figure pct00347
THF(2mL)에 있는 N'-(2,2-디에틸-4-옥소-크로만-6-카르보닐)-1-이소프로필-벤조트리아졸-5-카르보하이드라지드(200mg, 444.94umol, 1eq.) 및 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)(359.93mg, 889.88umol, 2eq.)의 혼합물이 80℃에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 물(20mL)로 희석되었고, EA(20mLx2)로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고 그리고 건조되도록 농축되었다. 잔류물은 2,2-디에틸-6-[5-(1-이소프로필벤조트리아졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]크로만-4-원(61mg, 29.99umol, 6.74% 수율, 22% 순도)을 백색 고체로서 얻기 위해 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x25x10um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 62%-92%, 13min)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.62(d, J=0.6Hz, 1H), 8.38-8.36(m, 1H), 8.36-8.33(m, 1H), 8.33-8.30(m, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H), 7.13(d, J=8.7Hz, 1H), 5.22-5.11(m, 1H), 2.82(s, 2H), 1.95-1.83(m, 4H), 1.82-1.80(m, 6H), 0.99(t, J=7.5Hz, 6H).
19-7의 합성: 2,2-디에틸-6-{5-[1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-원
스킴 24
Figure pct00348
DCM(2mL)에 있는 N'-(2,2-디에틸-4-옥소-크로만-6-카르보닐)-1-이소프로필-벤조트리아졸-5-카르보하이드라지드(200mg, 444.94umol, 1eq.) 및 버제스 시약(Burgess reagent)(530.17mg, 2.22mmol, 5eq.)의 혼합물이 15℃에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 물(20mL)로 희석되었고, EA(20mLx2)로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고 그리고 건조되도록 농축되었다. 잔류물은 2,2-디에틸-6-[5-(1-이소프로필벤조트리아졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]크로만-4-원(56mg, 129.78umol, 29.17% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 얻기 위해 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x25x10um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 55%-85%, 12min)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름) δ=8.85(s, 1H), 8.61(d, J=2.3Hz, 1H), 8.35(t, J=2.1Hz, 1H), 8.33(t, J=2.1Hz, 1H), 7.75(d, J=8.7Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8Hz, 1H), 5.24-5.11(m, 1H), 2.84(s, 2H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.82(d, J=6.8Hz, 5H), 1.80-1.75(m, 2H), 1.00(t, J=7.5Hz, 6H)
25-2의 합성: 5-[5-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
스킴 25
Figure pct00349
옥시염화인(10mL, 과잉)에 있는 1(N'-(1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐)-3-시아노-4-플루오로벤조하이드라지드, 541mg, 1.67mmol)의 현탁액은 3시간 동안 105℃도에서 가열되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 그리고 잔류물은 음파처리/교반으로 물에 현탁되었다. 결과적으로 야기되는 고체가 채집되었고, 포화 NaHCO3 및 물로 세척되었고, 그런 다음에 여과 깔때기에서 N2/진공 상태 하에서 건조되었다. 황갈색(tan) 고체는 MeCN에 현탁되었고 그리고 잔류 물을 제거하기 위해 두 번 농축되었고 그리고 25-2(0.55g, 107%)를 얻기 위해 고진공 하에서 건조되었다. MH+=306.1.
26-2 6-[5-(2-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2,3-디하이드로-1,3-벤조옥사졸-2-원의 합성
스킴 26
Figure pct00350
DMF(1mL)에 있는 3(6-[5-(2-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-2-원 트리플루오로아세테이트, 13mg, 0.031mmol)의 현탁액에 탄산칼륨(8.6mg, 0.062mmol)에 뒤이어 아이오딘화 메틸(5.2mg, 0.037mmol)이 첨가되었고 그리고 결과적으로 생긴 백색 현탁은 45분 동안 100℃까지 가열되었다. 반응은 상온으로 냉각되었고, 여과되었고, 그리고 역상 크로마토그래피, 25%-75% MeCN/물/0.1% TFA로 정제되었다. 26-2(1.6mg, 12%)를 얻기 위해 생성물 일부가 동결건조되었다. MH+=324.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) 7.93-7.91(3H,M), 7.59-7.54(1H,M), 7.44-7.41(1H,M), 7.25-7.22(1H,M), 7.11-7.07(1H,M), 3.88(3H, s); 3.45(3H, s)
27-3 메틸 N-({6-[5-(2-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-3-일}술포닐)카르바메이트의 합성
스킴 27
Figure pct00351
흐릿한(hazy) 적색을 띠는 용액을 얻기 위해 27-1(2-메톡시페닐하이드라지드, 139mg, 0.837mmol), 27-2(벤족사졸-2-원-6-카르복실산, 150mg, 0.837mmol), 및 HATU(318mg, 0.837mmol)의 건조 혼합물에 THF(10mL)가 첨가되었다. DIPEA(0.29mL, 1.67mmol)가 첨가되었고 그리고 반응은 상온에서 2시간 동안 교반되었다. 한 부분에는 버제스 시약(499mg, 2.09mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응은 하룻밤 동안(overnight) 60℃까지 가열되었다. 추가적으로 499mg의 버제스 시약이 첨가되었고 그리고 계속 가열되었다. 4시간 후에는 2N KHSO4(10mL)가 첨가되었고 그리고 결과적으로 만들어진 기름기가 있는(oily) 혼합물은 3X EtOAc로 추출되었다. 결합 유기물은 물로 1회 세척되고, 소금물로 1회 세척되고, 면을 통해 여과되고 그리고 주황색 고체로 농축되며, 이는 67mg 27-3(18%) MH+=447.0을 얻기 위해 역상 크로마토그래피, 20%-60% MeCN/물/0.1% TFA로 정제되었다. MH+=447.0. 1H NMR(400MHz, DMSO) 8.02-7.97(3H,M), 7.74(1H, d, J=8.4 Hz), 7.64(1H, t, J=8.2 Hz), 7.30(1H, d, J=8.4 Hz), 7.18(1H, t, J=7.4 Hz), 3.95(3H, s), 3.39(3H, s).
28-2의 합성: 2-[(2-플루오로프로필)아미노]-5-[5-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤조니트릴
스킴 28
Figure pct00352
질소가 제거된(nitrogen purged) 파르 수소화 병(Parr hydrogenation bottle)에 10% Pd/C(14mg)가 첨가되었고 그리고 소량의 EtOH로 축였다. 희부연(milky) 혼합물을 얻기 위해 28-1(2-[(2-플루오로프로프-2-엔-1-일)아미노]-5-[5-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트, 70mg, 0.139mmol)에 EtOH(10mL) 및 EtOAc(90mL)가 첨가되었고 그리고 상기 혼합물은 상기 수소화 병에 더해졌다. 상기 혼합물은 24시간 동안 50psi H2 하에서 수소화되었다. 희부연 혼합물이 투명해질 때까지 MeCN이 첨가되었고, 그런 다음에 셀라이트를 통해 여과되었고 그리고 농축되었다. 잔류물은 소량의 DMF에서 가열, 냉각, 여과되었고, 그리고 역상 크로마토그래피, 30%-75% MeCN/물/0.1% TFA로 정제되었다. 솜털 같은(fluffy) 백색 고체로서 28-2(12.8mg, 18%)를 얻기 위해 생성물의 일부가 동결건조되었다. MH+=392.1. 1H NMR(400MHz, DMSO) 10.40(1H, s), 8.25(1H, d, J=2.1Hz), 8.11(1H, dd, J=2.0, 9.2Hz), 7.92-7.81(2H,M), 7.22(1H, t, J=6.3Hz), 7.11(1H, d, J=9.2Hz), 7.11(1H, d, J=9.4Hz), 7.02(1H, d, J=8.7Hz), 7.04-7.00(1H,M), 5.00-4.80(1H,M), 3.60-3.51(2H,M), 3.01(2H, t, J=7.4Hz), 1.35(3H, dd, J=6.2, 24.0Hz).
29-3의 합성: 5-[5-(2-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-디하이드로-2,1-벤족사졸-3-원
스킴 29
Figure pct00353
질소가 제거된 수소화 병에 10% Pd/C(12mg)가 첨가되었고, 이는 EtOH로 축였다. EtOH(25mL) 및 EtOAc(20mL)에 있는 29-1(메틸 5-[5-(2-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-니트로벤조에이트, Wuxi에 따라 조제된 1,3,4-옥사디아졸 실험, 112mg, 0.281)의 현탁액이 48psi H2 하에서 수소화되었다. 30분 후에 상기 반응이 여과되었고 그리고 고체 29-2(113mg, 105%)로 농축되었고, 이는 더이상의 정제 없이 사용되었다. MH+=342.1.
DMF(2mL)에 있는 29-2(47mg, 0.132mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.1mL)이 첨가된 뒤에 물(0.2mL)이 첨가되었고 그리고 결과적으로 만들어진 용액은 상온에서 60시간 동안 교반되었다. 상기의 반응 혼합물은 8mg 29-3(14%)을 얻기 위해 역상 크로마토그래피, 20%-65% MeCN/물/0.1% TFA로 직접적으로 정제되었다. MH+=310.1. 1H NMR(400MHz, DMSO) 12.52(1H, s), 8.42-8.38(2H,M), 8.03(1H, d, J=6.9Hz), 7.65(1H, t, J=8.3Hz), 7.57(1H, d, J=7.6Hz), 7.32(1H, d, J=8.3Hz), 7.17(1H, t, J=6.9Hz), 3.96(3H, s).
30-1의 합성: 5-[5-(2-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-메틸-1,3-디하이드로-2,1-벤족사졸-3-원
스킴 30
Figure pct00354
DMF(0.5mL)에 있는 29-2(8mg, 0.019mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.6mg, 0.019mmol)이 첨가된 뒤에 아이오딘화메틸(4.0mg, 0.028mmol)이 첨가되었고 그리고 결과적으로 만들어진 용액은 15분 동안 100℃까지 가열되었다. 상기의 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고, 여과되었고, 그리고 백색 고체로서 5.3mg 30-1(64%)을 얻기 위해 역상 크로마토그래피, 20%-75% MeCN/물/0.1% TFA로 직접적으로 정제되었다.
MH+=324.1. 1H NMR(400MHz, DMSO) 8.40(1H, d, J=8.7Hz), 8.32(1H, s), 7.97(1H, d, J=8.0Hz), 7.73(1H, d, J=8.7Hz), 7.58(1H, t, J=8.3Hz), 7.25(1H, d, J=8.0Hz), 7.10(1H, t, J=7.7Hz), 3.89(3H, s), 3.49(3H, s).
일반 절차 F:
스킴 31
Figure pct00355
32-2 N-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카르복시미다미드의 합성
스킴 32
Figure pct00356
에탄올(5mL)에 있는 2-옥소인돌린-5-카르보니트릴(200mg, 1.26mmol, 1eq)의 혼합물에 하이드록실아민의 염산염(176mg, 2.53mmol, 2.0eq), 디이소프로필에틸아민(327mg, 2.53mmol, 2.0eq)이 20℃에 질소 분위기 하에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 90℃까지 가열되었고 그리고 16시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 진공 상태에서 농축되었고, 그리고 백색 고체가 석출되었다. 상기의 현탁액은 여과되었고, 그리고 생성물 32-2(210mg, 83% 수율)를 제공하기 위해 상기 백색 고체가 진공 상태에서 건조되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ=10.46(br, s, 1H), 9.45(br, s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.50(d, J=10.8Hz, 1H), 6.79(d, J=8.0Hz, 1H), 5.70(br, s, 2H), 3.49(s, 2H).
33-1의 합성: 2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤조니트릴
스킴 33
Figure pct00357
N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 있는 3-시아노-4-(사이클로프로필메틸아미노)벤조산(107mg, 496umol, 1.2eq)의 혼합물에 HOBt(67.0mg, 496umol, 1.2eq), EDCI(95.1mg, 496umol, 1.2eq)가 20℃에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 30분 동안 교반되었고, 그런 다음에 N-하이드록시-2-옥소-인돌린-5-카르복사미딘(79mg, 413umol, 1eq)이 첨가되었고, 그리고 그 결과로 생긴 혼합물은 150℃까지 가열되었고 그리고 1시간 동안 교반되었다. 냉각된 반응 혼합물은 생성물 33-1(20mg, 12% 수율)을 제공하기 위해 prep-HPLC(컬럼: Boston Green ODS 150x30 5u; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 47%-77%, 10min)로 직접적으로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ=10.73(br, s, 1H), 8.23(d, J=2.4Hz, 1H), 8.11(dd, J=9.2, 2.0Hz, 1H), 7.93(d, J=8.0Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.17(t, J=6.4Hz, 1H), 7.07(d, J=9.2Hz, 1H), 7.00(d, J=8.0Hz, 1H), 3.61(s, 2H), 3.20(t, J=6.4Hz, 2H), 1.16-1.13(m, 1H), 0.52-0.47(m, 2H), 0.33-0.29(m, 2H).
일반 절차 G:
스킴 34
Figure pct00358
35-2 3-시아노-4-[(사이클로프로필메틸)아미노]벤조산의 합성
스킴 35
Figure pct00359
디메틸술폭시드(30mL)에 있는 3-시아노-4-플루오로-벤조산(5g, 30.3mmol, 1eq)　및 사이클로프로필메탄아민(5.38g, 75.7mmol, 2.5eq)의 혼합물에 탄산칼륨(12.6g, 90.8mmol, 3eq)이 20℃에서 첨가되었다. 그런 다음에 상기 혼합물은 100℃까지 가열되었고 그리고 16시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되었고, 그리고 여과물은 물(50mL)로 희석되었고, 염산액(hydrochloride solution)(2N)으로 pH=4~5로 산성화되었다. 황색 고체가 석출되었고, 상기의 현탁액은 여과되었고, 그리고 상기 고체는 물(50mL X 3)로 세척되었다. 상기 고체는 원하는 생성물 35-2(5g, 73% 수율)를 제공하기 위해 진공 상태에서 건조되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ=7.95(d, J=1.2Hz, 1H), 7.90(d, J=9.2Hz, 1H), 6.88(d, J=9.2Hz, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 3.13(t, J=6.0, 2H), 1.16-1.06(m, 1H), 0.49-0.44(m, 2H), 0.29-0.25(m, 2H).
36-2 5-[3-(1H-인돌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(프로프-2-엔-1-일))아미노]벤조니트릴의 합성
스킴 36
Figure pct00360
디클로로메탄(10.0mL)에 있는 tert-부틸 5-[5-[4-(알릴아미노)-3-시아노-페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]인돌-1-카르복실레이트(60.0mg, 136umol, 1.00eq)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(770mg, 6.75mmol, 50eq)이 20℃에 질소 분위기 하에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 20℃에서 16시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 진공 상태에서 농축되었고 그리고 백색 고체로서 생성물 36-2(15mg, 30% 수율)를 얻기 위해 잔류물이 prep-HPLC(컬럼: Gemini 150x25 5u; 이동상: [물(0.05% 암모니아수 v/v)-ACN]; B%: 47%-77%, 12min)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ=8.33(s, 1H), 8.27(d, J=2.0Hz, 1H), 8.14(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.56(d, J=8.8Hz, 1H), 7.48(t, J=2.4Hz, 1H), 7.39(t, J=5.6Hz, 1H), 6.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 5.94-5.85(m, 1H), 5.24-5.16(m, 2H), 3.97(s, 1H).
일반 절차 H:
스킴 37
Figure pct00361
38-4 1-사이클로펜틸-N-하이드록시-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르복시미다미드의 합성
스킴 38
Figure pct00362
38-1 4-(사이클로펜틸아미노)-3-니트로벤조니트릴의 합성
스킴 39
Figure pct00363
1의 조제: THF(20.00mL)에 있는 4-플루오로-3-니트로-벤조니트릴(1.00g, 6.02mmol, 1.00eq)　및 사이클로펜타민(767mg, 9.03mmol, 1.50eq)의 용액에 DIEA(1.95g, 15.05mmol, 2.63mL, 2.50eq)가 첨가되었고 그리고 상기의 혼합물은 10℃에서 16시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 건조되도록 증발되었고 그리고 H2O(50mL)로 희석되었고, DCM(50mLx2)으로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 그리고 건조되도록 농축되었다. 화합물 4-(사이클로펜틸아미노)-3-니트로벤조니트릴(1.36g, 5.91mmol, 98.10% 수율)을 황색 고체로서 얻었고 이는 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다.
38-2 3-아미노-4-(사이클로펜틸아미노)벤조니트릴의 합성
스킴 40
Figure pct00364
2의 조제: MeOH(150.00mL)에 있는 4-(사이클로펜틸아미노)-3-니트로-벤조니트릴(5.00g, 21.62mmol, 1.00eq)의 용액에 Pd/C(1.00g, 4.32mmol, 10% 순도, 0.20eq)가 첨가되었다. 그런 다음에 상기의 혼합물은 H2(50psi) 하에서 20℃에서 12시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되었고 그리고 여과물은 3-아미노-4-(사이클로펜틸아미노)벤조니트릴(4.20g, 20.87mmol, 96.52% 수율)을 흑색 고체로서 얻기 위해 건조되도록 농축되었고, 이는 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ=8.77(s, 1H), 8.12(d, J=8.7Hz, 1H), 7.91(d, J=8.7Hz, 1H), 5.43(m, 1H), 2.37-2.21(m, 2H), 2.18-2.06(m, 2H), 1.99-1.85(m, 2H), 1.81-1.67(m, 2H).
38-4의 합성: 1-사이클로펜틸-N-하이드록시-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르복시미다미드
스킴 41
Figure pct00365
3의 조제: 에탄올(15.00mL)에 있는 1-cyclopentylbenzotriazole-5-carbonitrile(1.50 g, 7.07 mmol)의 용액에 염산 하이드록실아민(736.64mg, 10.60mmol) 및 DIPEA(2.01g, 15.55mmol, 2.72mL)가 첨가되었다. 그런 다음에 상기의 혼합물은 70℃에서 4시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 1-사이클로펜틸-N-하이드록시-벤조트리아졸-5-카르복사미딘(1.20g, 4.89mmol, 69.20% 수율)을 백색 고체로서 얻기 위해 여과되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ=9.77(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.97-7.89(m, 1H), 7.87-7.79(m, 1H), 5.98(s, 2H), 5.34(q, J=7.0Hz, 1H), 2.36-2.21(m, 2H), 2.19-2.07(m, 2H), 1.99-1.84(m, 2H), 1.81-1.67(m, 2H).
일반 절차 I:
스킴 42
Figure pct00366
42-2 5-[5-(2-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1-사이클로펜틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸의 합성
스킴 43
Figure pct00367
DMF(4.00mL)에 있는 3-메틸벤조산(66.61mg, 489.24umol)의 용액에 EDCI(93.79mg, 489.24umol)　및 HOBt(66.11mg, 489.24umol)가 첨가되었다. 상기의 혼합물은 20℃에서 1시간 동안 교반되었고 그리고 1-사이클로펜틸-N-하이드록시-벤조트리아졸-5-카르복사미딘(100.00mg, 407.70umol)이 상기 혼합물에 첨가되었다. 그런 다음에 상기 혼합물은 N2 하에서 120℃에서 12시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 물(30mL)로 쿠엔칭되었고 그리고 에틸 아세테이트(30mLx2)로 추출되었다. 유기층은 소금물(40mL)로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고 그리고 건조한 상태로 농축되었다. 잔류물은 t 3-(1-사이클로펜틸벤조트리아졸-5-일)-5-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸(96.00mg, 277.94umol, 68.17% 수율)을 백색 고체로서 얻기 위해 prep-HPLC(TFA)로 정제되었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ=8.93(s, 1H), 8.30(dd, J=1.3, 8.7Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 8.06(br d, J=6.8Hz, 1H), 7.68(d, J=8.8Hz, 1H), 7.51-7.42(m, 2H), 5.22(quin, J=7.0Hz, 1H), 2.50(s, 3H), 2.43-2.32(m, 4H), 2.15-2.01(m, 2H), 1.92-1.81(m, 2H).
44-2 2-{5-[5-(2-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일}아세트산의 합성
스킴 44
Figure pct00368
디옥산(2.00mL) 및 H2O(2.00mL)에 있는 메틸 2-[5-[5-(2-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤조트리아졸-1-일] 아세테이트(40.00mg, 96.57umol, 1.00eq)의 용액에 NaOH(15.45mg, 386.28umol, 4.00eq)가 첨가되었다. 그런 다음에 상기의 혼합물은 20℃에서 12시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 HCl(1N)로 pH=2~3으로 조절되었고 그리고 에틸 아세테이트(15mLx2)로 추출되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고 그리고 2-[5-[5-(2-브로모페닐)-1,2, 4-옥사디아졸-3-일]벤조트리아졸-1-일]아세트산(17.30mg, 43.23umol, 44.76% 수율)을 백색 고체로서 얻기 위해 농축되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ=8.70(s, 1H), 8.26(m, 3H), 7.93(m, 2H), 7.66(m, 2H), 5.24(br s, 2H)
45-1 2-{5-[5-(2-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일}에탄-1-올의 합성
스킴 45
Figure pct00369
THF(1.00mL)에 있는 메틸 2-[5-[5-(2-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤조트리아졸-1-일] 아세테이트(50.00mg, 120.71umol, 1.00eq)의 용액에 LiBH4(5.26mg, 241.42umol, 2.00eq)가 첨가되었고 그리고 10℃에서 16시간 동안 교반되었다. 상기의 혼합물은 H2O(20mL)로 희석되었고 그리고 EA(30mLx2)로 추출되었고, 결합된 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 그리고 건조되도록 농축되었다. 2-[5-[5-(2-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤조트리아졸-1-일]에탄올(10.00mg, 25.89umol, 21.45% 수율)을 백색 고체로서 얻기 위해 잔류물은 prep-HPLC(TFA 조건)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ=8.74(s, 1H), 8.43(br s, 1H), 8.25(dd, J=1.1, 8.8Hz, 1H), 8.17(dd, J=1.9, 7.4Hz, 1H), 8.12(d, J=8.7Hz, 1H), 8.01-7.92(m, 1H), 7.74-7.60(m, 2H), 4.84(t, J=5.1Hz, 2H), 3.93(t, J=5.1Hz, 2H).
일반 절차 J:
스킴 46
Figure pct00370
46-1 3-(2-이소프로폭시페닐)-5-(1-이소프로필인돌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸의 합성
스킴 47
Figure pct00371
DMF(2.00mL)에 있는 N-하이드록시-2-이소프로폭시-벤자미딘(90.00mg, 393.86umol, 1.00eq)의 용액에 1-이소프로필인돌-5-카르복실산(80.05mg, 393.86umol, 1.00eq), HOBt(63.86mg, 472.63umol, 1.20eq) 및 EDCI(90.60mg, 472.63umol, 1.20eq)가 첨가되었고, 반응은 120℃에서 12시간 동안 교반되었다. 상기의 혼합물은 여과되었고 그리고 농축되었다. 잔류물은 3-(2-이소프로폭시페닐)-5-(1-이소프로필인돌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸(26.00mg, 71.93umol, 18.26% 수율, 98.9% 순도)을 황색 오일로서 얻기 위해서 prep-HPLC로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ=8.56(d, J=1.1Hz, 1H), 8.10(dt, J=1.7, 8.6Hz, 2H), 7.53-7.43(m, 2H), 7.35(d, J=3.3Hz, 1H), 7.14-7.07(m, 2H), 6.69(d, J=3.3Hz, 1H), 4.81-4.65(m, 2H), 1.60(d, J=6.7Hz, 7H), 1.46(d, J=6.1Hz, 6H).
48-2 5-[3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸의 합성
스킴 48
Figure pct00372
DMF(1.00mL)에 있는 1-이소프로필벤조트리아졸-5-카르복실산(100.00mg, 487.31umol, 1.00eq)의 용액에 HOBt(79.01mg, 584.77umol, 1.20eq)　및 EDCI(112.10mg, 584.77umol, 1.20eq)가 첨가되었다. 상기의 혼합물은 10℃에서 0.5시간 동안 교반되었고, 그런 다음에 N-하이드록시-2-메톡시-벤자미딘(80.98mg, 487.31umol, 1.00eq)이 첨가되었고 그리고 120℃에서 12시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 H2O(20mL)로 희석되었고 그리고 EA(30mLx2)로 추출되었고, 그런 다음에 결합된 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 그리고 건조되도록 농축되었다. 잔류물은 5-(1-이소프로필벤조트리아졸-5-일)-3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸(110.00mg, 328.01umol, 67.31% 수율)을 백색 고체로서 얻기 위해 prep-HPLC(컬럼: Welch Ultimate AQ-C18 150x30mmx5um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 50%-80%, 13min)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ=8.99(s, 1H), 8.36(dd, J=1.2, 8.7Hz, 1H), 8.17(dd, J=1.6, 7.7Hz, 1H), 7.74(d, J=8.7Hz, 1H), 7.59-7.48(m, 1H), 7.20-7.05(m, 2H), 5.16(spt, J=6.8Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 1.81(d, J=6.8Hz, 6H).
일반 절차 K:
스킴 49
Figure pct00373
49-1의 합성: 1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르보티오아미드
스킴 50
Figure pct00374
HCl/디옥산(100mL, 4M)에 있는 1-이소프로필벤조트리아졸-5-카르보니트릴(2g, 10.74mmol, 1eq)의 용액에 티오아세트아미드(1.61g, 21.48mmol, 2eq)가 첨가되었고 그리고 110℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 상태에서 농축되었고 그리고 1-이소프로필벤조트리아졸-5-카르보티오아미드(2.1g, 9.53mmol, 88.76% 수율)를 황색 고체로서 얻기 위해 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=2/1 내지 1/1)로 정제되었다.
51-25-{5-[2-(메틸-λ 3 -옥시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸의 합성
스킴 51
Figure pct00375
DMF(3mL)에 있는 1-이소프로필벤조트리아졸-5-카르보티오아미드(300mg, 1.36mmol, 1eq)의 용액에 Cs2CO3(443.71mg, 1.36mmol, 1.00eq)　및 2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에탄온(311.95mg, 1.36mmol, 1eq)이 첨가되었다. 상기의 혼합물은 100℃에서 12시간 동안 교반되었다. 잔류물은 2-(1-이소프로필벤조트리아졸-5-일)-5-(2-메톡시페닐)티아졸(190mg, 509.65umol, 37.42% 수율, 94% 순도)을 황색 고체로서 얻기 위해 prep-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150x25 5u; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 60%-90%, 10min)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ=8.60(s, 1H), 8.37(dd, J=1.7, 7.8Hz, 1H), 8.22(dd, J=1.1, 8.8Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.55(d, J=8.8Hz, 1H), 7.31-7.23(m, 1H), 7.05(t, J=7.5Hz, 1H), 6.96(d, J=8.3Hz, 1H), 5.04(spt, J=6.8Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 1.70(d, J=6.7Hz, 6H).
일반 절차 L:
스킴 52
Figure pct00376
52-1의 합성: 1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르복사미드:
HOAc(10mL)에 있는 46-1(1.0g, 5.4mmol)의 용액에 H2SO4(0.5mL)가 첨가되었고 그리고 반응은 마이크로웨이브(MW) 120℃에서 90분 동안 가열되었다. 하룻밤 동안 냉각되었다. 반응 혼합물은 얼음 위로 부어졌고, 중화되었고 그리고 EtOAc로 추출되었다. 짙은 고체를 얻기 위해 용매가 증발되었다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에 있는 10-50% 아세톤)로 잔류물을 얻었고 이는 소량의 아세톤으로 연화되었고 그리고 명명된 화합물(52-1)(0.5g, 45%)을 얻기 위해 여과로 황백색 고체가 수집되었다.
52-3의 합성: 5-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸: 52-1(50mg, 0.25mmol), 52-2(51mg, 0.25mmol)의 혼합물에 AgSbF6(86 0.25mmol)이 첨가되었고 그리고 상기 혼합물은 90℃까지 약 3시간 동안 가열된 다음에 상온으로 냉각되었다. 반응은 NaHCO3 및 CH2Cl2로 워크업(worked up)되었다. 유기층은 분리되었고 그리고 짙은 오일을 얻기 위해 증발되었다. 잔류물은 역상 HPLC로 더 정제될 잔류물을 얻기 위해 크로마토그래피(CH2Cl2에 있는 0 내지 5% MeOH)가 사용되었다. 명명된 화합물을 황백색 고체(7mg, 10%)로 얻기 위해 적절한 분할이 결합되었고 그리고 동결건조되었다.
일반 절차 M
스킴 53
Figure pct00377
5-(2-메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 53-2의 합성: CH2Cl2(50mL)에 있는 53-1(1.9g, 10.0mmol)의 용액에 DMF(0.2mL)가 첨가된 후 염화옥살릴(1.7mL, 20.0mmol)가 한 부분씩(portion wise) 첨가되었고 그리고 상기 용액은 하룻밤 동안 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 진공 상태에서 증발되었다. 잔류물에는 티오세미카르바지드(1.1g, 15mmol)가 첨가된 뒤에 POCl3(2.8mL, 30mmol)이 첨가되었고 그리고 반응 혼합물은 90℃까지 가열되었다. 약 45분 내지 1시간 후, 가열이 중단되었고 그리고 하룻밤 동안 냉각되었다. 얼음으로 쿠엔칭되었고 그리고 K2CO3 및 EtOAc으로 워크업되었다. 유기층은 포화 NaHCO3으로 세척되었고 그리고 Na2SO4로 건조되었다. 황색 잔류물을 얻기 위해 여과 및 증발되었고 상기 잔류물은 CH2Cl2로 연화되었고 그리고 명명된 화합물이 베이지색 고체(0.9g, 43%)로서 수집되었다. 이 물질은 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다.
2-브로모-5-(2-메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸 53-3의 합성: MeCN(30mL)에 있는 t-Bu-니트라이트(0.9mL, 9.6mmol) 및 CuBr2(2.2g, 9.6mmol)의 혼합물은 10분 동안 교반되었고 그런 다음에 53-2(0.9g, 1.76mmol)가 2 분할로 첨가되었다. 약 1시간 동안 교반되었고 그리고 진공 상태에서 용매가 제거되었다. 잔류물은 EtOAc에 현탁되었고, 1N HCl로 2회, 소금물로 세척되었고 그리고 Na2SO4로 건조되었다. 명명된 화합물을 황색-주황색 고체(1g, 86%)로서 얻기 위해 여과 및 증발되었다.
5-[5-(2-메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸 53-4의 합성: DMF(4mL) 및 물(1mL)의 혼합물에 52-3(95mg, 0.25mmol), 14-5(45mg, 0.3mmol), K3PO4(132mg, 0.625mmol) 및 Pd(Ph3P)4(58mg, 0.05mmol)가 결합되었다. 마이크로웨이브에서 120℃까지 30분 동안 가열되었다. 잔류물을 얻기 위해 용매가 증발되었고 상기 잔류물은 실리카에서 크로마토그래피(PE:EA = 5:1)가 진행되었다(hex에 있는 0 내지 30% EtOAc). 적절한 분할리 결합되었고 그리고 용매는 증발되었다. 이 잔류물은 명명된 화합물(30mg, 20%)을 황백색 고체로서 얻기 위해 역상 HPLC로 더 정제되었다.
2-{3-[1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]-1,2,4-티아디아졸-5-일}페놀 53-5의 합성: 53-4(40mg, 0.11mmol)가 HR에 용해되었고 그리고 120℃까지 가열되었다. 약 48시간 뒤에 출발 물질이 없어졌다. NaHCO3으로 중화되었다. 잔류물은 명명된 화합물(10mg, 22%)을 얻기 위해 역상 HPLC로 정제되었다. [M+H]+:338.0
일반 절차 N
스킴 54
Figure pct00378
54-3의 합성: 4-아미노-3-(3-에틸-3-하이드록시펜트-1-인-1-일)벤조니트릴
DMF(7mL)에 있는 화합물 54-1(1g, 5.08mmol, 1eq.) 및 TEA(2.18g, 21.55mmol, 3mL, 4.25 eq.)의 용액에 화합물 54-2(683.15mg, 6.09mmol, 783.43uL, 1.2eq.), CuI(48.33mg, 253.77umol, 0.05eq.) 및 Pd(PPh3)2Cl2(178.12mg, 253.77umol, 0.05eq.)가 첨가되었다. 상기의 혼합물은 질소 분위기 하에서 90℃에서 3시간 동안 교반되었다. TLC는 새로 형성된 한 스팟(spot)을 나타냈다. 반응 혼합물은 물(20mL)로 희석되었고, EtOAc(20mLx2)로 추출되었고, 소금물(20mL)로 세척되었고, 황산나트륨으로 건조되었고, 여과 및 농축되었다. 잔류물은 화합물 3(1g, 수율: 86%)을 황색 오일로서 얻기 위해 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제되었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ=7.52(d, J=1.6Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.6, 1.8Hz, 1H), 6.68(d, J=8.4Hz, 1H), 4.76(s, 2H), 2.95(s, 1H), 2.88(s, 1H), 2.32(s, 1H), 1.85-1.70(m, 4H), 1.10(t, J=7.4Hz, 6H).
54-4의 합성: 2,2-디에틸-4-옥소-1,3-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산
농축된 염산 용액(1mL) 및 아세트산(1mL)에 있는 화합물54-3(300mg, 1.31mmol)의 혼합물은 115℃에서 3시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 1N 수산화나트륨으로 pH=10으로 염기성화되었고, EtOAc(20mLx3)로 세척되었고, 수상은 1N 염산 용액으로 pH=3로 산성화되었고, 여과되었고, 여과물 케이크(filtrate cake)는 물(10mL)로 세척되었고, 화합물 54-4(35mg, 수율: 11%)를 백색 고체로서 얻기 위해 진공 상태에서 건조되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ=12.08(br. s, 1H), 7.90(d, J=2.0Hz, 1H), 7.52(dd, J=2.0, 8.7Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 6.58(d, J=8.7Hz, 1H), 1.73(s, 1H), 1.36-1.19(m, 4H), 0.58(t, J=7.4Hz, 6H).
55-1의 합성: 2,2-디에틸-6-[3-(티오펜-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1,3-디하이드로퀴놀린-4-원
스킴 55
Figure pct00379
DMF(1mL)에 있는 화합물 54-4(100mg, 404.39umol, 1eq.)의 용액에 HOBt(65.57mg, 485.26umol, 1.2eq.)　및 EDCI(93.02mg, 485.26umol, 1.2eq.)가 첨가되었다. 20℃에서 30분 동안 교반된 후, 화합물 55-2(63.24mg, 444.82umol, 1.1eq.)가 첨가되었고, 그리고 30분 더 교반되었다. 그런 다음에 상기의 혼합물은 120℃까지 가열되었고 그리고 2시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 EA(20mL)로 연화되었고, 여과되었고, EA(10mL)로 세척되었고, 잔류물은 55-1(45mg, 수율: 29%)을 주황색 고체로서 얻기 위해 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x25x10um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 50%-80%, 13min)로 정제되었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ=8.36-8.27(m, 2H), 7.96(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 7.79(dd, J=3.0, 5.0Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.62(d, J=5.0Hz, 1H), 6.99(d, J=8.9Hz, 1H), 2.59(s, 2H), 1.67-1.48(m, 4H), 0.86(t, J=7.3Hz, 6H).
일반 절차 O
스킴 56
Figure pct00380
57-3의 합성: 5-(4-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-1-(2-메틸프로필)-1,2,3-벤조트리아졸
스킴 57
Figure pct00381
57-2의 합성: N-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-1-(2-메틸프로필)-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르복사미드
DMF(3mL)에 있는 화합물 57-1(100mg, 487.30umol, 1eq.)의 용액에 HOBt(65.85mg, 487.30umol, 1eq.) 및 EDCI(112.10mg, 584.76umol, 1.2eq.)가 첨가되었다. 첨가 후에 상기의 혼합물은 20℃에서 0.5시간 동안 교반되었고, 그런 다음에 화합물 57-4(81.37mg, 584.76umol, 1.2eq.)가 첨가되었고, 상기 혼합물은 20℃에서 12시간 더 교반되었다. LCMS는 화합물 57-1이 소모되었음을 나타내고, 그리고 바람직한 MS를 갖는 주 최고점(major peak)이 검출되었다. 화합물 57-2(159mg, 미정제)를 갈색 오일로서 얻기 위해 상기 혼합물은 물(20mL)로 희석되었고, EtOAc(15mL*2)로 추출되었고, 소금물(20mL)로 세척되었고, 황산나트륨으로 건조되었고, 여과 및 농축되었고, 상기 화합물은 더이상의 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS: 327.2[M+1]
57-3의 합성: 5-(4-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-1-(2-메틸프로필)-1,2,3-벤조트리아졸
자일렌(10mL)에 있는 화합물 57-2(159mg, 미정제)의 용액에 TsOH.H2O(370.70mg, 1.95mmol, 4eq.)가 첨가되었다. 첨가 후에 상기의 혼합물은 120℃에서 2시간 동안 교반되었다. LCMS는 화합물 57-2가 소모되었음을 나타내고, 그리고 바람직한 MS를 갖는 주 최고점이 검출되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 포화 중탄산나트륨 용액(20mL)으로 희석되었고, EtOAc(20mL*2)로 추출되었고, 황산나트륨으로 건조되었고, 여과 및 농축되었다. 잔류물은 57-3(53mg, 수율: 35%)을 회색 고체로서 얻기 위해 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 42%-72%, 10min)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ=8.95(s, 1H), 8.51(dd, J=1.1, 8.8Hz, 1H), 7.69(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37-7.31(m, 1H), 7.28-7.27(m, 1H), 6.85(d, J=7.9Hz, 1H), 5.18-5.08(m, 1H), 4.10(s, 3H), 1.80(s, 3H), 1.78(s, 3H)
58-3의 합성: 1-이소프로필-5-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-1,2,3-벤조트리아졸
스킴 58
Figure pct00382
58-2의 합성: N-(2-브로모-3-메톡시페닐)-1-이소프로필-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르복사미드
피리딘(3mL)에 있는 화합물 58-1(200mg, 989.86umol, 1eq.), 화합물 58-1(243.76mg, 1.19mmol, 1.2eq.) 및　EDCI(284.64mg, 1.48mmol, 1.5eq.)의 혼합물이 20℃에서 12시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 EtOAc(30mL)로 희석되었고, 1N 염산 용액(20mL*3)으로 세척되었고, 황산나트륨으로 건조되었고, 여과 및 농축되었다. 잔류물은 화합물 58-2(150mg, 수율: 38 %)를 갈색 오일로서 얻기 위해 prep-TLC(PE:EA=3:1)로 정제되었다. LCMS: 391.1 [M+1]
58-3의 합성: 1-이소프로필-5-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-1,2,3-벤조트리아졸
DME(2mL)에 있는 화합물 58-2(50mg, 128.45umol, 1eq.),　1,10-페난트롤린(2.31mg, 12.85umol, 0.1eq.), Cs2CO3(62.78mg, 192.68umol, 1.5eq.) 및　CuI(1.22mg, 6.42umol, 0.05eq.)의 혼합물이 85℃까지 가열되었고 그리고 질소 분위기 하에서 12시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 EtOAc(20mL)로 희석되었고, 물(10mL)로 세척되었고, 황산나트륨으로 건조되었고, 여과 및 농축되었다. 잔류물은 58-3(8mg, 수율: 19%)을 회색 고체로서 얻기 위해 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 45%-75%, 12min)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ=8.76(s, 1H), 8.32(dd, J=1.3, 8.8Hz, 1H), 8.13(d, J=8.7Hz, 1H), 7.44-7.28(m, 2H), 7.07(d, J=7.8Hz, 1H), 5.29(spt, J=6.7Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 1.66(d, J=6.6Hz, 6H).
59-3의 합성: 1-이소프로필-5-(6-메톡시-4-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-1,2,3-벤조트리아졸
스킴 59
Figure pct00383
59-3의 합성: 1-이소프로필-5-(6-메톡시-4-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-1,2,3-벤조트리아졸
o-자일렌(o-xylene)(2mL)에 있는 58-2,(50mg, 154.14umol, 1eq.)를 조제하기 위한 절차에 따라 조제된 화합물 59-2(1-isopropyl-N-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,3-benzotriazole-5-carboxamide)의 용액에 Cu(OTf)2(11.12mg, 30.83umol, 0.2eq.)가 첨가되었다. 반응은 산소 분위기 하에서 130℃에서 16시간 동안 교반되었다. 상기의 혼합물은 물(20mL)로 희석되었고, EtOAc(30mL*3)로 추출되었고, 황산나트륨으로 건조되었고, 여과 및 농축되었다. 잔류물은 59-3(1.1mg, 수율: 2%)을 황색 고체로서 얻기 위해 prep-TLC(PE:EA=4:1)로 정제되었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ=8.80(s, 1H), 8.33(dd, J=1.4, 8.7Hz, 1H), 7.59(d, J=8.8Hz, 1H), 6.91(d, J=2.2Hz, 1H), 6.72(d, J=1.5Hz, 1H), 5.16-4.93(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.58(s, 3H), 1.72(d, J=6.8Hz, 6H)
실시예 2: 화합물의 시험관내 활성
EA-β-아레스틴2 및 인간 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1(NM_001400, S1P1)를 공동발현하는, C-말단 ProlinkTM 태그를 갖는 안정적 클론(stable clonal) 중국 햄스터 난소 K1(CHO-K1) 세포가 DiscoverX Corporation으로부터 구매되었다(Cat#: 93-0207C2).
세포 배양 및 분석 평판(assay plating)
세포주는 CO2 가습 및 온도 제어 배양기에서 37℃ 그리고 5% CO2에서 AssayCompleteTM 배지 6(DiscoverX Corporation, Cat#: 920018GF2)에 배양되었다. 분석 평판을 시작하기 위해 세포는 둘베코의(Dulbecco's) 인산염 완충 식염수(CellGro, Cat#: 21-031-CV)로 세척되었고 그리고 CellStripper(Cellgro, Cat#: 25-056-CI)와의 배양으로 배양 플라스크로부터 리프팅되었다(lifted). 리프팅된 세포는 AssayCompleteTM Cell Plating 11 Reagent(DiscoverX Corporation, Cat#: 93-0563R11B)에 밀리리터당 250,000 세포로 재현탁되었고 그리고 흰색 불투명 384 웰 플레이트(Greiner Bio-One Item #: 20-784080)에 각 웰당 5,000 세포로 평판되었다. 평판된 세포는 하룻밤 동안 CO2 가습 및 온도 제어 배양기에서 37℃ 그리고 5% CO2에서 배양되었다.
cAMP 생산의 억제 검출
작용제 촉진 G-단백질 반응은 시간 분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 기술을 기반으로 한 HTRF® cAMP HiRange 키트(CisBio, Cat#: 62AM6PEJ)를 사용하여 세포내 cAMP의 변화를 측정하는 것으로 측정되었다. AssayCompleteTM Cell Plating 11 Reagent는 제거되었고 그리고 이소부틸-메틸-잔틴(IBMX; 500μM; Tocris Bioscience, Cat#: 2845)을 함유하는 Ham's F-12(CellGro, Cat#: 10-080-CM), 및 NKH-477(1.5μM; Tocris Bioscience, Cat#: 1603)과 함께 바람직한 농도의 테스트 또는 참조 화합물(reference compound)로 대체되었다. CO2 가습 및 온도 제어 배양기에서 37℃ 그리고 5% CO2에서 30분 동안의 배양 후에 cAMP HiRange 키트의 구성요소가 제조사의 지시에 따라 첨가되었다. 상온에서 1시간 동안의 배양 후에 플레이트는 BMG PheraStar 마이크로플레이트 판독기(microplate reader)로 분석되었다. 반응은 665nm에서의 형광 방사 대 620nm에서의 형광 방사의 비율로서 측정되었다.
β-아레스틴2 동원 분석
스핑고신-1-포스페이트 수용체에 대한 작용제 촉진 β-아레스틴2 동원은 β-아레스틴2 PathHunter® 검출 키트(DiscoverX Corporation, Cat#: 93-0001)를 사용하여 측정되었다. 이 시스템에서 β-아레스틴2는 β-갈락토시다아제의 N-말단(효소 수용체(enzyme acceptor) 또는 EA라고 지칭됨) 결손 돌연변이에 융합되고 그리고 관심 GPCR의 C-말단은 ProLinkTM으로 지칭되는 더 작은(42 아미노산) 약한 상보성(weakly-complementing) 단편 15에 융합된다. 이 융합 단백질들을 안정적으로 발현하는 세포에서는 동계(cognate) 작용체를 사용한 자극이 β-아레스틴2 및 ProlinkTM로 태그된 GPCR의 상호작용을 야기한다. 이는 두 개의 β-갈락토시다아제 단편의 상보를 가능하게 하고 그리고 β-갈락토시다아제 활성을 가진 기능 효소의 형성을 야기한다. AssayCompleteTM Cell Plating 11 Reagent는 제거되었고 그리고 IBMX(500μM)를 함유하는 Ham's F-12(CellGro, Cat#: 10-080-CM), 및 NKH-477(1.5μM)과 함께 바람직한 농도의 테스트 또는 참조 화합물로 대체되었다. CO2 가습 및 온도 제어 배양기에서 37℃ 그리고 5% CO2에서 60분 동안의 배양 후, β-아레스틴2 PathHunter® 검출 키트의 구성요소가 제조사의 지시에 따라 첨가되었다. 상온에서 1시간 동안의 배양 후에 플레이트는 BMG PheraStar 마이크로플레이트 판독기로 분석되었다.
활성 표
본원에 개시된 바와 같은 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 스핑고신-1-포스페이트 1 수용체의 활성(cAMP 생산 및 β-아레스틴2 동원의 억제)을 조정할 수 있었다. 하기의 표는 "SPAN"으로 지칭되는 참조 화합물의 최대 효능에 대해 정규화된(normalized) 화합물의 효능을 포함한다. 이 값들은 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 공지된 작용제인 핀골리모드에 대해 정규화되었다. 상기 표는 별개의 수용체 매개 활성(cAMP 생산 및 β-아레스틴2 동원의 억제)을 조정하기 위한 효능값(potency values)(pEC50) 또한 포함한다. 이 값은 각 화합물에 대해 관찰된 최대 효능(또는 SPAN)의 절반을 촉진하기 위해 추산된 농도를 나타낸다.
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
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Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
실시예 3: 화합물은 마우스를 사용하는 6Hz 44mA 정신운동 발작 모델에서 동물을 유발 발작으로부터 보호하는 데에 효과적일 것으로 예상된다
화합물은 마우스 6Hz 44mA 정신운동 발작 모델에서 효능에 대해 테스트된다. 6Hz 모델에서, 6Hz 44mA 모델은 화합물이 44mA의 전류의 세기에서 6Hz 각막 자극으로 유발되는 발작을 예방하는 능력을 평가한다. 이러한 발작은 인간에서 관찰되는 부분 발작을 모방하는 것으로 고려된다. 6Hz 테스트는 MES 테스트에 대해 기술된 것과 동일한 접근법을 사용한다. 마우스에는 정신운동 발작을 유발하기 위해 각막 적극을 통해 44mA 전류(CC97 2배)가 3초 동안 가해졌다(1). 일반적으로 발작은 초기 순간적 기절(initial momentary stun)에 바로 뒤잇는 최소 1초 동안 지속되는 턱 간대성 경련(jaw clonus), 전지 간대성 경련, 코털 연축(twitching of the vibrissae), 및 꼬리 세움(Straub tail)을 특징으로 한다. 이러한 행동을 보이지 않는 동물은 "보호"된 것으로 고려된다.
6Hz 발작 모델에서 항경련 활성에 대한 초기 정성 선별(initial qualitative screen)은 N = 4 수컷 CF-1 마우스/투여량/시점으로 실행되었다. 디폴트 투여량 및 시점은 투여 후 0.5 및 2시간에 0.1, 1, 10mg/kg s.c.이다. 투여량 및/또는 시점은 다른 테스트 데이터로 뒷받침될 경우에는 조정된다. ED50의 정량화는 최대 약효 시간(TPE: time of peak effect)에 실행된다. TPE를 구하기 위해 마우스는 0.25, 0.5, 1.0, 2.0 및 4.0시간에, 또는 이전 연구를 기반으로 한 시점에 조사 화합물(investigational compound)로 치료되었다. N=8 마우스의 군은 100% 보호 또는 독성 및 0% 보호의 한계 사이에 최소 두 개의 점이 명확하게 확립될 수 있을 때까지(즉 최소 4개의 테스트 투여량) 조사 화합물의 다양한 투여량으로 테스트된다. 각 조건의 데이터는 N/F로서 제시되고, 상기 N은 보호된 동물의 수이고 그리고 F는 테스트된 동물의 수이다. ED50, 95% 신뢰 구간, 회귀선의 기울기, 및 기울기의 평균의 표준 오차는 프로빗 분석으로 계산되었다.
실시예 4: 화합물은 피하 메트라졸 발작 모델 및 마우스를 사용하는 정맥내 메트라졸 발작 역치 모델에서 동물을 유발 발작으로부터 보호하는 데에 효과적일 것으로 예상된다.
화합물은 피하 메트라졸 발작 모델 및 마우스 정맥내 메트라졸 발작 역치 모델에서 효능에 대해 테스트된다.
피하 메트라졸 발작 역치 테스트(s.c. MET)
S.C. MET 테스트는 테스트 화합물의 동물의 화학적 경련 유발(chemoconvulsant-induced) 발작 역치를 높이고 그리고 따라서 간대성 전뇌 발작을 보이는 것으로부터 보호하는 능력을 검출한다. 마우스를 위한 메트라졸 85mg/kg 및 래트를 위한 56.4mg/kg의 투여랑이 목의 정중선(midline)에 있는 느슨한 피부의 접힌 부분(loose fold of skin) 내로 주사되었다. 스트레스를 최소화하기 위해 상기의 동물은 격리 케이지(isolation cage)내에 두었고 그리고 발작의 존재 또는 부재에 대해 이후 30분 동안 관찰되었다. 전지 및/또는 후지, 턱, 또는 코털의 약 3 내지 5초의 간대성 연축의 에피소드(episode)가 종점으로서 기록되었다. 전지 및/또는 후지 간대성 경련, 턱 씹기(jaw chomping), 또는 코털 연축을 보이지 않는 동물은 보호되는 것으로 고려된다.
S.c. MET 테스트에서 항경련 활성에 대한 초기 정성 선별은 N = 4 수컷 CF-1 마우스/투여량/시점으로 실행된다. 디폴트 투여량 및 시점은 투여 후 0.5 및 2시간에 1, 2.5, 5, 7.5, 10mg/kg s.c.이다. 투여량 및/또는 시점은 다른 테스트 데이터로 뒷받침될 경우에는 조정된다. ED50의 정량화는 최대 약효 시간(TPE)에 실행된다. TPE를 구하기 위해 마우스는 0.25, 0.5, 1.0, 2.0 및 4.0시간에, 또는 이전 연구를 기반으로 한 시점에 조사 화합물로 치료되었다. N=8 마우스의 군은 100% 보호 또는 독성 및 0% 보호의 한계 사이에 최소 두 개의 점이 명확하게 확립될 수 있을 때까지(즉 최소 4개의 테스트 투여량) 조사 화합물의 다양한 투여량으로 테스트된다. 각 조건의 데이터는 N/F로서 제시되고, 상기 N은 보호된 동물의 수이고 그리고 F는 테스트된 동물의 수이다. ED50, 95% 신뢰 구간, 회귀선의 기울기, 및 기울기의 평균의 표준 오차는 프로빗 분석으로 계산되었다.
정맥내 메트라졸 발작 역치 테스트(i.v. MET)
이 테스트는 일상적으로 실행되는 것은 아니지만 조사 화합물이 MET에 미치는 영향을 평가하는 데에 유용하다. 즉, 화합물이 발작이 MET에 의해 유발될 수 있는 역치를 증가 또는 감소시키는지에 대해 평가한다. 마우스에 시간 맞춘(timed) MET i.v. 주입이 발작 역치를 낮추고 그리고 그에 따라 전경련제(proconvulsant)일 수 있는 화합물을 발작 역치를 높이고 그리고 따라서 항경련제인 화합물과 구별하기 위한 화학적 경련 유발 테스트으로서 사용된다. 수컷 CF1 마우스(투여량 수준당 n=10)는 발작 테스트 및 운동기능 손상 평가를 선별하는 데에 효과적인 것으로 사전에 결정된 테스트 화합물의 두 투여량 중 하나(ED50 및 TD50; i.p.) 또는 매개체로 2분 간격을 두고 주사된다. 약물 투여 중에 동물들은 모든 마우스가 기술된 방법에 따라 주사될 때까지 동일한 투여 순서를 유지한다. 사전에 결정된 TPE에서 마우스의 꼬리 곁맥(lateral tail vein)에 캐뉼러 삽입된 No. 20 PE 튜브의 길이를 따라 0.34ml/min의 일정산 속도로 0.5% MET 용액이 주입된다. MET 주입이 시작될 때, 역류를 방지하기 위해 가이드 튜브에 고정된 지혈집게가 제거되고, 주입이 시작되고, 그리고 두 개의 스톱워치가 시작된다. 주입의 시작부터 "첫 연축(first twitch)"의 발생 및 지속적 간대성 경련의 발현할 까지의 시간이 초 단위로 기록되거나 또는 발작 없이 시간이 경과할 경우 90초가 기록된다. 세 개의 군(매개체, ED50 및 TD50) 각각의 평균 및 평균의 표준 오차, 그리고 실험군 및 대조군 사이의 유의한 차이가 계산된다. 첫 연축 또는 간대성 경련까지 mg/kg의 증가는 테스트 물질이 발작 역치를 증가시킨다는 것을 나타내고, 감소는 테스트 물질이 발작 역치를 감소시키거나 또는 전경련제일 수 있음을 나타낸다.
실시예 5: 화합물은 마우스를 사용하는 각막 점화(Corneal Kindled) 발작 모델에서 동물을 유발 발작으로부터 보호하는 데에 효과적일 것으로 예상된다.
화합물은 마우스 각막 점화 발작 모델(CKM)에서의 효능에 대해 테스트된다. 각막 점화 마우스의 약리학적 프로파일(pharmacological profile)은 인간 부분 간질과 일치하고 그리고 레비티라세탐과 같이 이 질환에 용이한 항경련제 가능성을 가진 화합물을 효과적으로 식별한다. 수컷 C57BL/6 마우스가 5번 연속 5단계(Stage 5) 발작(전지 간대성 경련으로 진행되는 안면 간대성 경련 및 점두, 그리고 전신성 간대성 경련을 동반하는 뒷다리로 서기 및 넘어짐(rearing and falling))의 기준까지 3초 자극, 3mA, 60Hz, 및 각막 전극으로 전기적으로 점화되었다. 매일 2회의 각막 자극을 받은 후의 마우스는 일반적으로 약 10-14일 사이에 첫 5단계 발작에 도달한다. 마우스가 5번 연속 5단계 발작의 기준을 달성하여 "완전히 점화(fully kindled)"된 것으로 고려될 때까지 각 마우스에 매일 2회의 자극이 지속된다. 그런 다음에 완전히 점화된 마우스는 군 내의 다른 모든 마우스가 5번 연속 5단계 발작의 기준에 도달할 때까지 격일로 자극된다. 완전히 점화된 상태를 달성하지 않은 마우스는 조사 화합물의 어느 평가에도 포함되지 않는다.
조사 화합물의 테스트는 마지막 자극으로부터 최소 5-7일 후에 시작된다. 마우스는 약물 연구에 사용될 모든 마우스가 5단계 발작을 보일 것을 보장하기 위해 어느 약물 평가 하루 전에 자극된다. 식별 연구를 위해 상기 테스트 화합물은 각 군당 8마리의 완전히 점화된 마우스가 있는 군에 3 및 5mg/kg s.c.로 투여되고 그리고 투여 후 0.5 및 1시간 시점에서 테스트된다. 실험 결과에 근거하여 상기 화합물은 그 다음에 ED50 값을 구하기 위해 다시 테스트된다. 각막 점화된 마우스는 테스트 후 그들의 케이지에 돌아간다. ETSP로 수행되는 급성 발작 테스트과는 달리, 각 각막 첨작된 마우스는 테스트 후 어느 조사 화합물의 "약효 세척(washout)"을 위해 테스트 사이에 최소 3-4일이 허용된다.
실시예 6: 화합물 469는 발작을 억제할 수 있다
화합물 469는 실시예 4에 기술된 방법에서 테스트되었다. 화합물 469에 대한 데이터는 표 1-4에 도시된다. 화합물 469는 각막 점화 발작 모델에서 2시간 시점에서 6.2mg/kg의 ED50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
투여량 (mg/kg) 시간(hr) N / F 개별 발작 점수 평균 발작 점수
3 0.5 0 / 8 5,3,5,5,5,5,3,5 4.5
5 0.5 0 / 8 3,5,5,5,3,5,3,3 4
3 1 1 / 8 4,3,0,5,5,3,3,4 3.38
5 1 1 / 8 5,3,2,3,5,3,3,3 3.38
N: 보호된 또는 독성 동물의 수. F: 테스트된 동물의 총수.
표 1. 실험 1: 각막 점화 발작 모델에서 0.5시간 및 1.0시간 시점에서 3 및 5mg/kg의 화합물 469의 발작 점수(seizure scores).
투여량(mg/kg) 시간(hr) N / F 개별 발작 점수 평균 발작 점수
1 2 1 / 8 3,3,4,1,3,4,4,4 3.25
2.5 2 2 / 8 5,3,3,2,3,5,2,4 3.38
5 2 3 / 8 4,5,5,0,3,0,3,0 2.5
7.5 2 3 / 8 5,3,0,0,0,3,3,3 2.13
10 2 7 / 8 0,0,3,2,0,0,0,0 0.63
N: 보호된 또는 독성 동물의 수. F: 테스트된 동물의 총수
표 2. 실험 2: 각막 점화 발작 모델에서 2시간 시점에서 다양한 투여량의 화합물 469의 발작 점수.
테스트 시간(hr) ED50(mg/kg) 95% 신뢰 구간 기울기 표준 오차
CKM 2 6.2 3.21 - 20.87 1.76 0.676
표 3. 각막 점화 발작 모델에서 2시간 시점에서 화합물 469의 ED50.
투여량(mg/kg) 시간(hr) N / F 개별 발작 점수 평균 발작 점수
10 1 2 / 8 3,3,1,3,3,3,0,3 2.38
10 2 7 / 8 0,0,3,2,0,0,0,0 0.63
표 4. 각막 점화 발작 모델에서 1시간 및 2.0시간 시점에서 10mg/kg의 화합물 469의 발작 점수.
이 데이터는 화합물 469와 같이 본원에 제공된 화합물이 발작을 감소시킬 수 있고, 그렇기 때문에 본원에 제공된 것과 같은 발작 장애를 치료하는 데에 사용될 수 있다.
실시예 7: 화합물은 래트를 사용하는 라모트리진(LTG) 저항성 편도 점화 발작 모델(Lamotrigine (LTG) Resistant Amygdala Kindled Seizure Model)에서 동물을 유발 발작으로부터 보호하는 데에 효과적일 것으로 예상된다.
화합물은 래트 라모트리진(LTG) 저항성 편도 점화 발작 모델에서의 효능에 대해 테스트된다. LTG 저항 편도 점화 래트 모델은 이차 전신성 부분 발작에 효과적인 화합물을 식별하는 데에 유용할 뿐만 아니라, 치료 저항성(therapy-resistant) 환자에 효과적일 수 있는 화합물의 구별 또한 가능하게 한다. 점화 획득 단계 중 라모트리진(LTG; 5mg/kg)의 일일 투여는 테스트 동물에서의 점화 진행을 방지하지 않지만 완전히 점화된 래트에서 LTG 저항 상태를 야기한다. 페니토인 및 카르바마제핀과 같은 다른 나트륨 채널 차단제는 약물 비노출(drug-naive) 래트에서의 완전히 점화된 발작에 굉장히 효과적이지만 마찬가지로 점화 획득을 차단하지 않는다. 반대로 발프로에이트는 점화 진행 방지 및 완전히 점화된 발작의 발현 차단 모두 할 수 있다. 이 모델에서 점화된 발작의 진행 도중에 종래의 ASD, 카르바마제핀 또는 라모트리진의 첨가는 궁극적으로 완전히 발현된 점화 발작에 대한 라모트리진의 효과를 약화시킬 것이다. 이러한 발견은 간질 유발 과정 중에 라모트리진의 존재가 차후의 다른 Na+ 채널 차단제에 대한 저항성으로 이어지는 것을 시사하고, 그렇기 때문에 이를 유용한 약 내성(pharmacoresistance) 모델로 만든다. 이 모델은 치료 저항성 환자에게 효과적일 수 있는 화합물을 식별하는 수단의 역할을 할 수 있다. 마취된 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(250-300g)의 좌측 편도 내에 전극이 외과적으로 삽입된다. 그런 다음에 동물은 점화가 시작되기 전에 일주일 동안 회복하도록 한다. 점화 과정은 모든 치료군에 있는 모든 동물들이 일관적인 4단계 또는 5단계 발작을 보일 때까지 매일 200μAmp 자극(역치상)을 전달하는 것으로 이루어진다. 모든 동물들이 점화되고 일주일 후에 동물에는 매개체로 치료된 대조군 동물들의 LTG 민감도에 더하여, LTG로 치료된 군의 LTG 저항성을 확인하기 위해 자극되기 전에 LTG의 유발 용량(30mg/kg, i.p.)이 투여된다. 그런 다음에 동물들은 3일의 약효 세척이 허용된다. 약효 세척의 3일 째에 완전히 점화된 발작의 회복을 보장하기 위해 동물들은 사전 자극된다(pre-stimulated). 4일에는 점화된 래트가 조사 제제(investigational agent)의 투여량(최소의 운동 손상을 야기한 투여량)으로 접종(challenged)되고 그러고 나서 조사 약물의 사전결정된(predetermined) TPE에서 점화 자극을 받는다. 약물 치료가 발작 점수를 상당히 낮추고 그리고 후방전(afterdischarge)를 감소시키는 것으로 관찰되었을 때, 용량-반응 연구가 실행될 수 있다. 이 연구를 위해서 후보 물질(candidate substance)의 후방전 지속시간(ADD: afterdischarge duration) 및 행동 발작 점수(BSS: behavioral seizure scores)를 감소시키는 능력이 0 및 100% 효과 사이의 다양한 투여량에 의해 정량화된다(quantitated). ETSP로 실행되는 다른 급성 발작 테스트과는 달리, 각 점화된 래트는 테스트 후 어느 조사 화합물을 "약효 세척"하기 위해 테스트 사이에 최소 3-4일이 허용된다. 평균 발작 점수 ± 평균의 표준 오차 및 후방전 지속기간(ADD), 그리고 테스트된 동물 수에서 발작으로부터 보호된(라신(Racine) 점수 < 3으로 정의됨) 동물의 수가 기록된다.
다음의 절차는 전극의 외과적 삽입을 위해 사용된다. 수컷 스프라그-돌리 래트는 1-3% 이소플루란 또는 케타민/자일라진 칵테일을 사용하여 마취된다. 케타민은 100mg/ml 용액으로서 제공되고, 50mg/kg의 투여량이 i.p. 투여된다. 자일라진(Xylazine)은 100mg/ml 용액으로서 제공되고, 20mg/kg의 투여량이 i.p. 투여된다. 두 용액을 한 주사기에서 섞고 그리고 한 주사로서 i.p. 투여한다. 수술 내내 래트가 모니터링된다. 래트가 꼬리 핀치(tail pinch)에 반응을 보인다면 케타민/자일라진 투여량의 반을 투여하거나 또는 이소플루란 퍼센티지를 높인다. 통증 관리를 위해 0.02mg/kg의 부프레노르핀을 s.c. 투여한다. 머리의 표면을 깎기 위해 전기면도기가 사용된다. 래트는 앞니 바(incisor bar)의 높이와 귀 바(ear bar)의 배치가 참조 해부도(reference atlas)와의 일관성이 보장되도록 정위 고정장치(stereotaxic apparatus) 상의 외부 열원에 놓인다. 두피 전체가 베타딘(3x)으로 세정되고 그리고 알코올로 닦아 낸다. 각 눈에 안과적(ophthalmic) 연고가 도포된다. 수술을 시작하기 전에 모든 기구는 오토클레이브를 통해 살균된다. 수술 중에는 기구들이 멸균 드레이프 위에 놓인다. 같은 날에 있는 다음 수술을 위해 기구들은 수술 사이에 핫 비드 멸균기(hot bead sterilizer)에 넣을 수 있다. 스테인리스강 나사 및 전극은 70% 알코올로 소독되고 그리고 멸균 드레이프에 놓인다. 눈과 나란한 점에서 시작되어 뒤로 연장되고 그리고 귀에 연결되는 가상선(imaginary line)에 중간선 두피 절개를 하기 위해 소독된 메스가 사용된다. 근막은 살살 분리시켜 두피로부터 떼어놓는다(pulled away). 절개는 견인기/포셉을 사용하여 벌린 상태로 고정할 수 있다. 진피 드릴(dermal drill)을 사용하여 경질막을 관통하지 않고 나사 구멍이 뚫리고 그리고 네 개의 앵커 나사(anchor screws)가 두개골에 고정된다. 양극성 자극 전극은 좌측 편도에 뚫린 네 번째 구멍(이내측 제로(intra-aural zero)로부터 전후(AP: anterio-posterior), +5.7mm, 내외(ML: medio-lateral), +4.5 mm, 배복(DV: dorso-ventral), +2.0 mm)을 통해 삽입된다. 전극 어셈블리는 치과용 아크릴 시멘트와 스테인레스강 나사로 두개골에 고정된다. 절개가 봉합된 후에는 절개 부위 주변에 항생 연고를 발라준다. 래트에게 60,000유닛의 페니실린이 s.c. 투여되고 그리고 리미딜 주사제 0.03mg/kg가 투여된다. 래트는 외래(ambulatory)까지 열원 상에 있게 한다.
실시예 8: 화합물은 래트를 사용하는 비디오-EEG 모니터링으로 측정된 간질지속증 유발 자연발생 재발성 발작(Status Epilepticus-Induced Spontaneous Recurrent Seizures)의 예비 연구에서 동물을 유발 발작으로부터 보호하는 데에 효과적일 것으로 예상된다.
화합물은 래트를 사용하는 비디오-EEG 모니터링으로 측정된 간질지속증 유발 자연발생 재발성 발작의 예비 연구에서 효능에 대해 테스트된다.
만성 간질 유도:
반복 저용량 카인산(KA) 패러다임을 사용하여 48마리의 스프라그-돌리 래트에 간질지속증이 유도된다. 래트에게 0h, 1h, 그리고 그 이후 30분마다(4h까지) 또는 동물이 두 라신 5단계 발작을 보일 때까지 7.5mg/kg의 KA가 복강내(i.p.) 주사된다. 상기의 투여량은 동물이 더 낮은 단계의 발작을 보일 때 필요한 만큼 1/2 또는 1/3으로 감소될 수 있다. 주사 기간의 끝에서 탈수증을 예방하기 위해 래트에게 3ml의 링거액이 주어진다. 약 36마리의 래트가 이 치료에서 생존할 것으로 예상된다.
10주 후에 원격측정장치(Telemeter)의 삽입에서, 래트에 밀러(Millar) 무선 원격측정장치가 삽입된다. 상기 원격측정장치는 복막안 공간에 삽입된다. EEG 케이블은 피부 밑으로 복부로부터 머리까지의 경로로 놓인다. 두개골에 세 개의 구멍이 뚫리고 그리고 세 개의 고정 나사(fixation screw)가 배치된다. 추가로 두 개의 구멍이 뚫리고 그리고 각각에 EEG 와이어가 배치된다. 상기 와이어는 강력접착제로 고정된다. 두개골이 봉합된 후에 초과(excess) 와이어는 복강내 공간에서 둥글게 감기고(coiled) 그리고 복부가 봉합된다. 래트는 EEG 스위트(suite)에 배치되고, 그리고 일주일에 걸쳐 초기 발작 발생률(initial seizure rate)이 획득된다. 가장 높은 발작 발생률을 갖는 24마리의 래트가 선택된다. 일당 10 이하의 발작 부하 점수(seizure burden score)(발작 부하는 모든 발작 점수의 총 합계를 테스트 일수로 나누는 것으로 계산된다)를 갖는 래트는 추후의 연구로부터 배제된다.
1단계 만성 모니터링: 이 패러다임에서 래트는 테스트되는 약물의 공지된 약동학적(pharmacokinetic) 프로파일(구할 수 있는 경우) 또는 사전에 평가된 발작 모델에서 약물의 최대 약효 시간(TPE)을 기반으로 매개체 또는 약물이 하루에 2 내지 3회 복강내(i.p.), 피하(s.c.) 또는 경구(p.o.) 투여된다. (1단계 만성 모니터링 연구에서 치료 전략을 선택하기 위해 라모트리진 저항성 편도 점화 모델이 주요한 가이드로 사용될 것으로 예상된다). 첫 번째 주(1주차)에는 기준 발작 발생률이 결정된다. 그 다음주(2주차)에는 월요일-금요일 5일 동안 주사가 실행된다. 래트는 8-12의 군(매개채 치료군 및 약물 치료군)으로 나눠진다. 2주차에서 치료가 완료된 후, 래트는 3주차(약효 세척 기간)에 모니터링된다. 이 과정(1-3주)은 별개의 테스트으로서 5회까지 반복된다.
가능한 설계의 변형은 (1) 교차(cross-over) 패러다임: 한 군이 첫 5일 동안은 약물을 투여 받고(2주차), 그 후의 5일 동안은 매개체를 투여 받는(3주차) 것을 포함한다. 유사하게 제2 군은 매개체를 먼저 투여 받은 뒤에 약물을 투여 받는다. 그런 다음에 래트는 일주일의 약효 세척 기간에 진입한다(4주차). (2) 군 크기는 달라질 수 있고 그리고 통계적 유의도를 달성하는 데에 필요한 숫자를 확인하기 위한 초기 검증력 분석(initial power analysis)이 완료된 뒤에 업데이트될 수 있다. 예를 들어 1단계 만성 모니터링에 등록된 래트 24마리의 초기 군은 두 개(N=12/군) 또는 세 개(N=8/군)의 치료군으로 나눠질 수 있다.
데이터 검토 및 분석
EEG 데이터는 맹검(blinded) 형식으로 매일 검토된다. 데이터 채널 순서는 무작위로 섞이고 그리고 레이블되지 않는다. 잠재 검출 이벤트(potential detected event)의 목록이 자동 발작 검출 알고리즘으로 하룻밤 사이에 자동으로 생성된다. 검토자는 이러한 검출된 목록을 순차적으로 검토하고, 그리고 어느 양성 검출 이벤트에 점수를 매긴다. 패러다임의 끝에서 데이터가 축적되고, 그리고 MATLAB GUI를 통해 분석된다. 분석되는 인자는 발작 부하, 빈도, 및 라신 점수의 분포를 포함한다.
실시예 9: 화합물은 래트를 사용하는 비디오-EEG 모니터링으로 측정된 간질지속증 유발 자연발생 재발성 발작의 경구 투여 연구에서 동물을 유발 발작으로부터 보호하는 데에 효과적일 것으로 예상된다.
화합물은 래트를 사용하는 비디오-EEG 모니터링으로 측정된 간질지속증 유발 자연발생 재발성 발작의 경구 투여 연구에서 효능에 대해 테스트된다. 이 패러다임은 고정된 일정에 먹이에 넣은 약(drug-in-food)을 전달하기 위한 자동 급이기 시스템(automated feeder system)을 사용한다. 래트에서 만성 간질 유도 및 원격측정장치의 삽입은 예비 연구에 대하여 기술된 것과 동일하게 실행된다. 동물들은 두 군으로 나눠지고 그리고 2주 동안 일당 45g/kg의 약물 또는 대조 먹이가 주어진다. 먹이의 한 그램당 약물의 양은 적절항 투여량을 만들기 위해 고정된다. "식사(meal)" 횟수, 즉 자동 펠릿(pellet) 배급 횟수는 테스트되는 약물의 공지된 약동학적 프로파일(구할 수 있는 경우) 또는 사전에 평가된 발작 모델에서 약물의 최대 약효 시간(TPE)을 기반으로 한다. 첫 번째 주(1주차)에는 기준 발작 발생률이 결정된다. 그 다음의 2주 동안(2-3주차)에는 래트의 군에 따라 먹이가 주어진다. 3주차에서 치료가 완료된 후, 래트는 4주차(약효 세척 기간)에 모니터링된다. 이 과정(1-4주)은 별개의 테스트으로서 4회까지 반복된다.
데이터 검토 및 분석
EEG 데이터는 맹검 형식으로 매일 검토된다. 데이터 채널 순서는 무작위로 섞이고 그리고 레이블되지 않는다. 잠재 검출 이벤트의 목록이 자동 발작 검출 알고리즘으로 하룻밤 사이에 자동으로 생성된다. 검토자는 이러한 검출된 목록을 순차적으로 검토하고, 그리고 어느 양성 검출 이벤트에 점수를 매긴다. 패러다임의 끝에서 데이터가 축적되고, 그리고 MATLAB GUI를 통해 분석된다. 분석되는 인자는 발작 부하, 빈도, 및 라신 점수의 분포를 포함한다.
실시예 10: 화합물은 PTZ(펜틸렌테트라졸) 테스트에서 동물을 유발 발작으로부터 보호하는 데에 효과적일 것으로 예상된다
화합물은 PTZ(펜틸렌테트라졸) 테스트에서 효능에 대해 테스트된다. 이 실험에서는 테스트 동물(마우스; ICR, 및 래트; SD)에 복강내(i.p.) 또는 경구 투여되었고, 실험 동물, 수컷 SD 래트는 한국의 오리엔트바이오 또는 나라 바이오테크에서 구매되었고, 그리고 4-5일 동안 한 케이지당 4-5 마우스를 집어넣는다. 사용된 마우스의 체중 범위는 19 및 26그램 사이였고 그리고 사용된 래트의 체중 범위는 100 및 130그램 사이였다. 투여로부터의 최고점 시간(Peak time)(0.5, 1, 2 및 4시간)에 PTZ(펜틸렌테트라졸)가 97% 간헐적 경련(마우스 & 래트: 90~110mg/kg·bw, 2μl/g)을 유도할 수 있는 농도로 피하 투여되었다. PTZ가 투여된 동물에서 최소 3초 동안 간대성 발작이 관찰되지 않을 경우에는 테스트 화합물이 비경련 발작 활성을 갖는 것으로 고려될 수 있다. 중간 유효량(ED50)은 한 농도당(총 세 개의 상이한 농도) 동물 6마리를 사용하여 획득하고, 그리고 용량-반응 관계인 리치필드 및 윌콕슨 로그-프로빗 방법(Litchfield and Wicoxon log-probit method)으로 계산된다.
실시예 11: 화합물은 최소 간대성 발작(6Hz) 테스트에서 동물을 유발 발작으로부터 보호하는 데에 효과적일 것으로 예상된다.
화합물은 최소 간대성 발작(Minimal Clonic Seizure)(6Hz) 테스트에서 효능에 대해 테스트된다. 임상적으로 유용한 AED의 일부는 표준 MES 및 scPTZ 테스트에서는 효과가 없지만 생체내에서는 항경련 활성을 갖는다. 이 프로파일을 갖는 잠재적 AED를 식별하기 위해 화합물은 최소 간대성 발작(6Hz 또는 '정신운동') 테스트에서 테스트될 수 있다(Barton et al., 2001). 최대 전기충격(EMS) 테스트과 같이, 최소 간대성 발작(6Hz) 테스트는 전기적으로 유도되는 발작에 대한 화합물의 효능을 분석하는 데에 사용되지만 더 낮은 주파수(6Hz) 및 더 긴 자극 지속기간(3s)을 사용한다.
테스트 화합물은 i.p. 주사를 통해 마우스에 사전 투여(pre-administrated)되었다. 다양한 시간(varying times)에 개별 마우스(각 시점당 4마리)에 각막 전극을 통해 97%의 동물에 정신운동 발작을 유도하기에 충분한 전류를 전달(3s 동안 32mA 또는 44mA)하는 것으로 유발된다(Toman et al., 1952). 치료되지 않는 마우스는 최소 간대성 단계를 뒤잇는 부분 발작을 가진 인간 환자의 조짐과 유사한 것으로 본래 기술되는 정형화된 자동성 행동(automatistic behavior)을 특징으로 하는 발작을 보일 것이다. 이 행동을 보이지 않는 동물은 보호되는 것으로 고려된다. 상기 테스트는 결정된 최대 약효 시간(TPE)에서 다양한 투여량에 대한 반응을 측정하는 것으로 정량적으로 평가될 수 있다. (참조; Barton M. E., Klein B. D., Wolf H. H. and White H. S. (2001) Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy, Epilepsy Res. 47: 217-227./Toman J. E., Everett G. M. and Richards R. K. (1952), The search for new drugs against epilepsy. Tex. Rep. Biol. Med. 10: 96-104.).
실시예 12: 화합물은 리튬-필로카르핀 유발 간질 지속증 모델에서 동물을 유발 발작으로부터 보호하는 데에 효과적일 것으로 예상된다.
화합물은 리튬-필로카르핀 유발 간질 지속증 모델에서효능에 대해 테스트된다.
예방 연구
체중 200-230g의 수컷 스프라그-돌리 래트(한국의 Orient Bio Inc.에서 구매)가 이 연구를 위해 사용되었고 그리고 4-5일 동안 각 케이지당 4-5마리의 래트가 수용되었다. 간질 지속증(SE) 전날에 래트에 127mg/kg 염화 리튬(Sigma, St. Louis, Mo., U.S.A.)이 복강내(i.p.) 투여되었다. 이 치료로부터 약 18-20h 후에 래트에 43mg/kg 필로카르핀(Sigma)이 복강내 투여되었다. 무스카린 작용제가 말초 콜린성 수용체(peripheral cholinergic receptor)에 미치는 효과를 차단하기 위해 2mg/kg 메틸-스코폴라민(Sigma)이 필로카르핀 보다 30분 전에 투여되었다. 테스트 약물은 2ul/g 체중의 용량으로 복강내 투여되었다. 실험군(n=6)과 대조군(n=6)을 비교하기 위해 모든 테스트 물질의 약학적 효과가 평가되었다. 대조군에는 매개체만 투여되었다. 최고점 시간은 0.5, 1, 2, 4시간에 테스트 물질을 무작위의 투여량으로 투여하는 것으로 획득되었다. 최대로 보호하는 시간이 최고점 시간으로 정의되고 그리고 ED50은 최고점 시간의 다른 투여량의 투여로 결정되었다. 그런 다음에 동물은 관찰 케이지로 이동되고 그리고 90분 동안 지속적으로 관찰되었다. 대조군의 약 95%에서 발작 활성이 유도되었다. 보호는 90분의 관찰 기간에 걸친 라신 등급(Racine, 1972)을 기반으로 하는 4~5단계 발작의 완전한 부재로 정의되었다. 대조군의 50%를 발작으로부터 보호하는 데에 필요한 화합물의 유효량(즉 ED50)은 SPSS 소프트웨어 프로그램(SPSS Inc.)을 사용하여 로그 프로빗 분석으로 계산되었다.
개입 연구
체중 200-230g의 수컷 스프라그-돌리 래트(한국의 Orient Bio Inc.에서 구매)가 이 연구를 위해 사용되었고 그리고 4-5일 동안 각 케이지당 4-5마리의 래트가 수용되었다. SE 전날에 래트에 127mg/kg 염화 리튬(Sigma, St. Louis, Mo., U.S.A.)이 복강내(i.p.) 투여되었다. 이 치료로부터 약 18-20h 후에 래트에 43mg/kg 필로카르핀(Sigma)이 복강내 투여되었다. 무스카린 작용제가 말초 콜린성 수용체에 미치는 효과를 차단하기 위해 2mg/kg 메틸-스코폴라민(Sigma)이 필로카르핀 보다 30분 전에 복강내 투여되었다. 30% 폴리에틸렌 글리콜 400(Acros Organics, Geel, Belgium) 또는 20% Tween80에 용해된 테스트 화합물의 효과는 다양한 시간 또는 첫 운동 발작 또는 SE 발현이 발생으로부터 30분 후에 조사되었다. 약물은 2ul/g 체중의 용량으로 복강내 투여되었다. 실험군과 대조군(n=8)을 비교하기 위해 약학적 효과가 평가되었다. 대조군에는 매개체만 투여되었다. (참조; Racine R. J. (1972). Modification of seizure activity by electrical stimulation: II Motor seizure. Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 32: 281-294.)
실시예 13: 화합물은 벤조디아제핀 저항성 간질 지속증을 위한 잠재적 약물 요법이 될 것으로 예상된다.
화합물은 벤조디아제핀 저항성 간질 지속증을 위한 잠재적 약물 요법에 대한 연구에서 효능에 대해 테스트된다.
테스트 화합물이 벤조디아제핀 저항성 SE의 일렉트로그래프 성질(electrographic property)에 미치는 효과를 연구하기 위해 리튬-필로카르핀 모델이 사용된다. 뇌전도(EEG) 기록을 위해 성체 래트에 삽입이 진행되고, 그런 다음에 필로카르핀(50mg/kg)의 투여 전에 염화리튬(127mg/kg, 24h) 및 스코폴라민 브롬화물(1mg/kg; 30분)로 전처리(pretreated)된다. 첫 운동 발작의 발생으로부터 30 또는 60분 후에 동물에게 다이제팜(10mg/kg)이 주어진다. 디아제팜의 투약으로부터 10분 후에 실험군에는 테스트 화합물이 투약되고 그리고 대조군에는 매개체가 주어진다. 일반적으로 "실험(trial)"은 동물 2마리는 대조군(즉 매개체만 투약)이고 그리고 동물 6마리에는 테스트 화합물을 투여되는 동물 8마리로 구성되지만, 이는 실제로 SE를 경험하는 동물의 수에 따라 달라진다. 적절한 반복 횟수를 갖기 위해 실험이 2회(또는 그 이상) 실행된다. 필요할 경우에는 동일한 프로토콜을 사용하는 다른 일시적으로 인접한 실험으로부터 추가적인 대조 동물을 얻는다.
실시예 14: S1P1 수용체에 대해 선택적인 화합물
시험관내 선택성 분석법
C-말단 ProlinkTM 태그를 갖는, EA-β-아레스틴2 및 인간 스핑고신-1-포스페이트 수용체 2(NM_004230.3, S1P2), 인간 스핑고신-1-포스페이트 수용체 3(NM_005226, S1P3) 및 인간 스핑고신-1-포스페이트 수용체 5(NM_001166215.1, S1P5)를 공동발현하는 안정적 클론 중국 햄스터 난소 K1(CHO-K1) 세포가 DiscoverX Corporation으로부터 구매되었다(S1P2: Cat# 93-0256C2, S1P3: Cat# 93-0217C2, S1P5: Cat# 93-0583C2).
세포 배양 및 분석 평판
세포주는 CO2 가습 및 온도 제어 배양기에서 37℃ 그리고 5% CO2에서 AssayCompleteTM 배지 6(DiscoverX Corporation, Cat#: 920018GF2)에 배양되었다. 분석 평판을 시작하기 위해 세포는 둘베코의 인산염 완충 식염수(CellGro, Cat#: 21-031-CV)로 세척되었고 그리고 CellStripper(Cellgro, Cat#: 25-056-CI)와의 배양(37℃, 5분)으로 배양 플라스크로부터 리프팅되었다. 리프팅된 세포는 AssayCompleteTM Cell Plating 11 Reagent(S1P5 세포주)(DiscoverX Corporation, Cat#: 93-0563R11B) 또는 AssayCompleteTM Cell Plating 2 Reagent(S1P2 및 S1P3 세포주)(DiscoverX Corporation, Cat#: 93-0563R2B)에 밀리리터당 250,000 세포로 재현탁되었고 그리고 흰색 불투명 384 웰 플레이트(Greiner Bio-One Item #: 20-784080)에 각 웰당 7500 세포(S1P2 및 S1P5 세포주)로 평판되었다. 평판된 세포는 하룻밤 동안 CO2 가습 및 온도 제어 배양기에서 37℃ 그리고 5% CO2에서 배양되었다.
cAMP 생산의 억제 검출
S1P3 및 S1P5 작용제 촉진 G-단백질 반응은 시간 분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 기술을 기반으로 한 HTRF® cAMP HiRange 키트(CisBio, Cat#: 62AM6PEJ)를 사용하여 세포내 cAMP의 변화를 측정하는 것으로 측정되었다. AssayCompleteTM Cell Plating 11 Reagent는 제거되었고 그리고 이소부틸-메틸-잔틴(IBMX; 500μM; Tocris Bioscience, Cat#: 2845)을 함유하는 Ham's F-12(CellGro, Cat#: 10-080-CM), 및 NKH-477(1.5μM; Tocris Bioscience, Cat#: 1603)과 함께 바람직한 농도의 테스트 또는 대조 화합물로 대체되었다. 상온에서 30분 동안의 배양 후에 cAMP HiRange 키트의 구성요소가 제조사의 지시에 따라 첨가되었다. 상온에서 1시간 동안의 배양 후에 플레이트는 BMG PheraStar 마이크로플레이트 판독기로 분석되었다. 반응은 665nm에서의 형광 방사 대 620nm에서의 형광 방사의 비율로서 측정되었다.
이노시톨 모노포스페이트 생산의 검출
S1P2 작용제 촉진 G-단백질 반응은 시간 분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 기술을 기반으로 한 IP-one TB 키트(CisBio, Cat#: 62IPAPEJ)를 사용하여 세포내 이노시톨 모노포스페이트(inositol monophosphate)의 변화를 측정하는 것으로 측정되었다. AssayCompleteTM Cell Plating 2 Reagent는 제거되었고 그리고 1x IP-one 자극 완충제(제조사의 지시에 따라)와 함께 바람직한 농도의 테스트 또는 대조 화합물로 대체되었다. CO2 가습 및 온도 제어 배양기에서 37℃ 그리고 5% CO2에서 60분 동안의 배양 후에 IP-one TB 키트의 구성요소가 제조사의 지시에 따라 첨가되었다. 상온에서 1시간 동안의 배양 후에 플레이트는 BMG PheraStar 마이크로플레이트 판독기로 분석되었다. 반응은 665nm에서의 형광 방사 대 620nm에서의 형광 방사의 비율로서 측정되었다.
활성 표
상기 화합물은 본원에 개시된 바와 같이 스핑고신-1-포스페이트 2, 스핑고신-1-포스페이트 3, 스핑고신-1-포스페이트 5 수용체의 활성(cAMP 생산 또는 이노시톨 모노포스페이트의 축적 억제)을 조정할 수 있었다. 하기의 표는 "SPAN"으로 지칭되는 참조 화합물의 최대 효능에 대해 정규화된 화합물의 효능을 포함한다. 이 값들은 스핑고신-1-포스페이트 3 및 5 수용체의 공지된 작용제인 핀골리모드 또는 스핑고신-1-포스페이트 2 수용체의 공지된 작용제인 CYM5520에 대해 정규화되었다.
상기 표는 별개의 수용체 매개 활성(cAMP 생산 또는 이노시톨 모노포스페이트의 축적 억제)을 조정하기 위한 효능값(pEC50) 또한 포함한다. 이 값은 각 화합물에 대해 관찰된 최대 효능(또는 SPAN)의 절반을 촉진하기 위해 추산된 농도를 나타낸다. 선택적인 것으로 나타난 예시적인 화합물은 하기에 도시된다.
Figure pct00401
따라서 상기 화합물은 S1P1에 대해 충분히 선택적인 것으로 밝혀졌다.
실시예 15: 화합물은 hERG 채널 활성을 억제하지 않는다
표준 자동 Qpatch 패치-클램프(patch-clamp) 분석법이 사용되었고 그리고 선택적 hERG 억제제 E4031이 양성 대조군의 역할을 한다.
Figure pct00402
실시예 16: 화합물은 림프구 감소증을 야기하지 않는다
화합물은 C57bl/6 마우스에서 말초혈액 림프구의 변화에 대해 테스트되었다. 급성 연구(acute study)에서 동물(n=5/군)은 3mg/kg의 투여량의 화합물이 피하 투여되었다. 동물은 특정한 시점에서 희생되었고 그리고 500ml의 전혈이 EDTA(K2) 에펜도르프(Eppendorf) 튜브에 채취된다. 혈액은 얼음에 보관되었고 그리고 분석을 위해 Charles River Laboratories에 익일 배송으로 바로 배송되었다. CRL은 Advia 120 기구에서 샘플에 WBC/감별(differential) 패널을 사용했다. 각 혈액 샘플에 대한 말초 림프구 수(103세포/ml)를 받았다. 통계적 유의함을 위해 치료군 평균이 매개체 처리군과 비교되었다. 만성 연구(chronic study)에서 동물(n=6-8/군)은 약리학/행동 분석법에서 효과적이었던 투여량의 최소 5배 높은 투여량의 테스트 화합물이 3 내지 7일 동안 피하 투여되었다. 마지막 날에 동물은 최종 투여로부터 45분 내지 6시간 후에 희생되었다. 급성 연구에 대해 설명된 바와 같이 전혈이 채취 및 분석되었다. 급성 또는 만성 연구에서 어느 화합물도 말초혈 림프구의 통계적으로 유의한 감소를 보이지 않았다. 비제한적인 예시적인 데이터가 하기에 제공된다.
림프구 감소증 - c57bl/6 마우스
Figure pct00403

Claims (131)

  1. 대상에서 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군(epilepsy-related syndrome)을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 화학식 I 또는 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고:
    Figure pct00404
    또는
    Figure pct00405
    ,
    상기에서:
    AA는
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    , 또는
    Figure pct00412
    이고;
    W는 O, S, 또는 NR1이고;
    X는 O, S, 또는 NR4이고;
    V는 O, S, 또는 NR32이고;
    Z는 CHR42 또는 NR43이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 O, S, NR5, C=O, C=S 또는 C=NR6이고;
    Y3은 O, S, CH2, 또는 NR34이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    A1은 O, S, NR7, C=O, 또는 C=S이고;
    A2 및 A3은 독립적으로 CR29 또는 N이고;
    B1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기, 탄소고리, 또는
    Figure pct00413
    이고;
    B2, B3, 및 B4는 독립적으로 CR38 또는 N이고;
    D1은 H, OH, NH2, NO2, 고리(cycle), 선택적으로 치환된 아릴기, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 아킬술포닐, 아질산염, 또는 알킬술파닐이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬이거나; 또는 R2 및 R3은 모두 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬이고;
    R1, R4, R5, R6, R7, R29, R31, R32, R33, R34, R38, 및 R43은 독립적으로 H, OH, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬이고;
    R30은 독립적으로 H, CN, CF3, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 할로알킬이고; 그리고
    R42는 독립적으로 Br, Cl, F, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬;
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 D1 및 B1이
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    , 또는
    Figure pct00416
    의 화학식을 갖고,
    상기에서:
    Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 CR39이고;
    Z3은 O, S, 또는 NR27이고;
    R27 및 R39는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬이고; 그리고
    D1은 H, OH, NH2, NO2, 고리, 선택적으로 치환된 아릴기, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 아킬술포닐(aklylsulfonyl), 아질산염, 또는 알킬술파닐;
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 Z1 및 Z2 중 하나가 N인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 Z1 및 Z2 둘 다 N인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 Z3이 O인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 D1 및 B1이
    Figure pct00417
    또는
    Figure pct00418
    의 화학식을 갖고,
    상기에서:
    Z4는 O, S, 또는 NR28이고;
    Z5는 N 또는 CH이고;
    R19, 및 R20은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, NO2, 고리, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 아킬술포닐, 아질산염, 또는 알킬술파닐이거나; 또는 R19, 및 R20 둘이 함께 B1의 하나 이상의 원자에 부착되는 아릴 또는 고리를 형성하고;
    R28은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬이고, 그리고
    D1은 H, OH, NH2, NO2, 고리, 선택적으로 치환된 아릴기, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 아킬술포닐, 아질산염, 또는 알킬술파닐;
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 Z5가 N인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 Z4가 O인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00419
    이고,
    상기 R21, R22, 및 R23은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, NO2, 고리, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 아킬술포닐, 아질산염, 또는 알킬술파닐이거나; 또는 R21, R22, 및 R23 중 두 개가 함께 D1의 하나 이상의 원자에 부착되는 아릴 또는 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 R21, R22, 및 R23 중 하나가 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 R21, R22, 및 R23 중 둘이 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 R23이 Me, OH, NH2, Cl, NHSO2Me, SO2NH2, NH(CO)Me, 또는 (CO)NH2인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 D1이 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    , 또는
    Figure pct00422
    이고,
    상기 R24, R25, 및 R26은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, NO2, 고리, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 아킬술포닐, 아질산염, 또는 알킬술파닐이거나; 또는 R24, R25, 및 R26 중 두 개가 함께 D1의 하나 이상의 원자에 부착되는 아릴 또는 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 R24, R25, 및 R26 중 하나가 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 R24, R25, 및 R26 중 둘이 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 R26이 H, Me, OH, CF3, 또는 OMe인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 AA가
    Figure pct00423
    이고 그리고 변수는 제1항에 정의된 것과 동일한 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 W가 O인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 X가 O인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 R2 및 R3이 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 R2 및 R3이 동일한 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 R2 및 R3 둘 다 Et인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  24. 제19항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00424
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 R24, R25, 및 R26 중 하나가 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 R24, R25, 및 R26 중 둘이 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00425
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00426
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 R4가 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 R4가 OH인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  31. 제27항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00427
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 R24가 OMe인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  33. 제19항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00428
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 R24, R25, 및 R26 중 하나가 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 R24, R25, 및 R26 중 둘이 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00429
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00430
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00431
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 R24가 할로겐화물인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 R24가 F인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  41. 제36항에 있어서, 상기 R24가 Me인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  42. 제36항에 있어서, 상기 R24가 OMe인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  43. 제36항에 있어서, 상기 R24가 OH인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  44. 제1항에 있어서, 상기 R2 및 R3이 함께
    Figure pct00432
    ,
    Figure pct00433
    ,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    , 또는
    Figure pct00436
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  45. 제44항에 있어서, n이 1인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  46. 제1항에 있어서, 상기 AA가
    Figure pct00437
    또는
    Figure pct00438
    이고, 그리고 변수는 제1항에 정의된 것과 동일한 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 Y1이 NR5인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 R5가 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  49. 제46항에 있어서, 상기 Y2가 C=NR6인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 R6이 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  51. 제46항에 있어서, 상기 Y2가 C=O인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  52. 제46항에 있어서, 상기 Y3이 O인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  53. 제46항에 있어서, 상기 Y3이 CH2인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  54. 제46항에 있어서, 상기 m이 O인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  55. 제46항에 있어서, 상기 m이 1인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  56. 제1항에 있어서, 상기 AA가
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    , 또는
    Figure pct00441
    이고, 그리고 변수는 제1항에 정의된 것과 동일한 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 A1이 O인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  58. 제56항에 있어서, 상기 A1이 S인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  59. 제56항에 있어서, 상기 A2가 N인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  60. 제56항에 있어서, 상기 A3이 N인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  61. 제56항에 있어서, 상기 A3이 CR29인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 R29가 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  63. 제56항에 있어서, 상기 A2가 CR29인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 R29가 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  65. 제56항에 있어서, 상기 A1이 NR7인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 R7이
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    , 또는
    Figure pct00466
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  67. 제56항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00467
    이고 그리고 R21, R22, 및 R23 중 하나가 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  68. 제56항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00468
    이고 그리고 R21, R22, 및 R23 중 둘이 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00469
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 R21이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 R21이 Me인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00470
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  73. 제1항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    , 또는
    Figure pct00473
    이고,
    상기에서:
    Z6은 O, S, NR40, 또는 CHR37이고;
    Z7, Z8, Z9 및 Z10은 독립적으로 N 또는 CR41이고;
    R35, R36, R37, R40, 및 R41은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, 고리, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 아킬술포닐, 아질산염, 또는 알킬술파닐이거나; 또는 R35 및 R36이 함께 D1의 하나 이상의 원자에 부착되는 아릴 또는 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 R35 및 R36 중 하나가 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  75. 제73항에 있어서, 상기 R35 및 R36 둘 다 H인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 Z6이 NH인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 Z7, Z8 및 Z9 중 하나가 N인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  78. 제76항에 있어서, 상기 Z7이 N인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 Z8이 CH인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  80. 제78항에 있어서, 상기 Z9가 CH인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  81. 제78항에 있어서, 상기 Z8 및 Z9 둘 다 CH인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  82. 제73항에 있어서, 상기 AA가
    Figure pct00474
    이고 그리고 변수는 제1항에 정의된 것과 동일한 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 W가 O인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 X가 O인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 R2 및 R3이 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 R2 및 R3이 동일한 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 R2 및 R3 둘 다 Et인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 n이 1인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 D1이 피라졸일인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  90. 제89항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00475
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 화학식 I이
    Figure pct00476
    의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 Z2가 N인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  93. 제91항에 있어서, 상기 Z1이 N인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  94. 제91항에 있어서, 상기 Z3이 O인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  95. 제91항에 있어서, 상기 화학식 I이
    Figure pct00477
    의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  96. 화학식 II를 갖는 제1항에 있어서, 상기 D1 및 B1이 함께
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    , 또는
    Figure pct00480
    이고, 그리고 변수는 제2항에 정의된 것과 동일한 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 Z3이 O인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  98. 제96항에 있어서, 상기 Z1이 N인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  99. 제96항에 있어서, 상기 Z2가 N인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 화학식 II가
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    , 또는
    Figure pct00483
    이고, 그리고 변수는 제1항에 정의된 것과 동일한 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  101. 제100항에 있어서, 상기 R30이 CN인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  102. 제100항에 있어서, 상기 V가 NH인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  103. 제102항에 있어서, 상기 R30이 CN인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 R31이 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  105. 제104항에 있어서, 상기 R31이
    Figure pct00484
    또는
    Figure pct00485
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  106. 제103항에 있어서, 상기 R31이 C1-C5 할로알킬인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  107. 제106항에 있어서, 상기 R31이
    Figure pct00486
    ,
    Figure pct00487
    , 또는
    Figure pct00488
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  108. 화학식 II를 갖는 제1항에 있어서, 상기 D1, B1, 및 AA가 함께
    Figure pct00489
    이고 그리고 변수는 제1항에 정의된 것과 동일한 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  109. 제108항에 있어서, 상기 R30이 CF3인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  110. 제108항에 있어서, 상기 V가 O 또는 NH인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  111. 제110항에 있어서, 상기 R30이 CF3인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  112. 제108항에 있어서, 상기 B1 및 D1이 함께
    Figure pct00490
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  113. 제112항에 있어서, 상기 D1이
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    또는
    Figure pct00493
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  114. 제113항에 있어서, 상기 R31이
    Figure pct00494
    인 것을 특징으로 하는 발작, 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  115. 대상에서 발작, 간질 또는 간질 관련 증후군을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물이 본원에 기술된 바와 같은 화합물인 것을 특징으로 하는 발작, 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  116. 대상에서 발작, 간질 또는 간질 관련 증후군을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이
    Figure pct00495
    ,
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    , 또는
    Figure pct00499
    의 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 발작, 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  117. 대상에서 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  118. 제117항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 약학적으로 허용가능한 운반체(carrier)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  119. 대상에서 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제117항 내지 제118항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  120. 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간질이 난치성 간질인 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  121. 제120항에 있어서, 상기 난치성 간질이 국소관련성 간질, 전신성 간질 또는 이들의 증상인 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  122. 제121항에 있어서, 상기 국소관련성 간질이 피질 간질 또는 측두엽 간질인 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  123. 제122항에 있어서, 상기 피질 간질이 전두엽 간질, 두정엽 간질, 또는 후두엽 간질인 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  124. 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간질 관련 증후군이 간질 발작인 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  125. 제124항에 있어서, 상기 간질 발작이 난치성 국소관련성 간질 발작, 난치성 이차 전신성 발작, 난치성 복합 부분 발작, 또는 난치성 간질 지속증인 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  126. 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 외에 적어도 하나의 항간질약을 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  127. 제126항에 있어서, 상기 적어도 하나의 항간질약이 카바마제핀, 클로나제팜, 에슬리카르바제핀, 에토숙시미드, 펠바메이트, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레비티라세탐, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 루피나미드, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 발프로에이트(발프로산), 및 조니사미드으로 이루진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  128. 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 상기 방법을 필요로 하는 대상인 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  129. 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발작 또는 간질 관련 질환 또는 증상이 예방되는 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  130. 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    ,
    Figure pct00503
    , 또는
    Figure pct00504
    의 화학식, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
  131. 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 약학적 조성물이 치료적 유효량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 발작 또는 간질 또는 간질 관련 증후군 치료 또는 예방 방법.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2018282747B2 (en) 2017-06-14 2024-01-18 Trevena, Inc. Compounds for modulating S1P1 activity and methods of using the same
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WO2021231933A1 (en) * 2020-05-15 2021-11-18 Neucyte Pharmaceuticals Anti-epileptic pharmaceutical compositions and use thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2079734A1 (en) * 2006-10-25 2009-07-22 NeuroSearch A/S Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
JP2010535810A (ja) * 2007-08-08 2010-11-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癲癇の治療に有用なスルファミド誘導体
CA2740484C (en) * 2008-10-17 2021-09-21 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators and their use thereof
WO2011073299A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Neurosearch A/S Pyridinyl oxadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
KR102385359B1 (ko) * 2010-11-08 2022-04-11 오메로스 코포레이션 Pde7 억제제를 사용한 중독 및 충동-조절 장애의 치료
AU2012253653A1 (en) * 2011-05-10 2013-05-02 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators
WO2014063199A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Akaal Pharma Pty Ltd Organic compounds
EP3636264A1 (en) * 2013-08-19 2020-04-15 The Regents of the University of California Compounds and methods for treating an epileptic disorder
GB2530001B (en) * 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
WO2018140504A1 (en) * 2017-01-24 2018-08-02 Patel Manoj K Compositions and methods for blocking sodium channels
AU2018282747B2 (en) * 2017-06-14 2024-01-18 Trevena, Inc. Compounds for modulating S1P1 activity and methods of using the same
TWI811243B (zh) * 2017-09-29 2023-08-11 日商第一三共股份有限公司 灰黃黴素化合物及醫藥用途

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