CN101842364A - 用于治疗癫痫的磺酰胺衍生物 - Google Patents

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CN101842364A CN200880102476A CN200880102476A CN101842364A CN 101842364 A CN101842364 A CN 101842364A CN 200880102476 A CN200880102476 A CN 200880102476A CN 200880102476 A CN200880102476 A CN 200880102476A CN 101842364 A CN101842364 A CN 101842364A
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Abstract

本发明涉及新型磺酰胺衍生物、含所述化合物的药用组合物以及治疗癫痫和相关病症的方法，所述方法包括将所述化合物以单独施用或与一种或多种抗惊厥剂和/或抗癫痫剂协同治疗的方式施用给有需要的受试者。

Description

用于治疗癫痫的磺酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及新型磺酰胺衍生物、含所述化合物的药物组合物以及治疗癫痫和相关病症的方法，所述方法包括将所述化合物以单独施用或与一种或多种抗惊厥剂和/或抗癫痫剂协同治疗的方式施用给有需要的受试者。
发明背景
癫痫是指人由于慢性、潜在的过程而引发周期性疾病发作的症状。由于存在许多癫痫形式和原因，因此癫痫指的是临床表现而不是单一疾病。使用癫痫定义两个或更多个无缘无故的疾病发作，据估计癫痫在全球不同人群中的发病率约为0.3％至0.5％，癫痫的患病率估计为每1000人中5至10人。
评估和处理癫痫患者的必需步骤是确定已发生癫痫的类型。区分不同类型癫痫的主要特征是癫痫发作是部分性(与局灶性同义)的还是全身性的。
部分性发作是癫痫发作局限于大脑皮质分立区域的状况。如果癫痫发作期间意识完全清醒，临床表现被认为相对简单，则称为简单部分性发作癫痫。如果意识有障碍，则称为复杂部分性发作癫痫。重要的附加亚型包括开始时为部分性发作，然后传播扩散至整个皮质的状况，这被称为部分性发作继发的全身性发作癫痫。
全身性发作涉及以双侧对称方式同时扩散至大脑区域。失神性癫痫或癫痫小发作的特征在于突然、短暂意识丧失而姿态不失控。非典型的失神性癫痫通常包括长时间持续意识丧失、较少突然发作和停止，以及更多可能包括局灶性或侧向特征的明显运动体征。全身强直性阵挛或癫痫大发作是全身性癫痫的主要类型，其特征在于无预兆的突然发作。癫痫的初始阶段常为肌肉强直性收缩、呼吸障碍、交感神经紧张显著增加导致的心律加快、血压上升和瞳孔放大。10-20秒后，癫痫的强直期通常演变为阵挛期，阵挛期由肌肉放松周期叠加至强直肌肉收缩周期而形成。放松周期逐渐增加直至发作期结束，发作期通常持续不超过1分钟。后发作期的特征在于无响应、肌肉松弛和过量分泌唾液(可导致喘鸣性呼吸和局部气道受阻)。失张力性癫痫的特征在于姿势肌张力突然丧失持续1-2秒。意识短暂受损，但常不存在发作后神智混乱。肌阵挛性癫痫的特征在于突然和短暂的肌肉收缩，其中肌肉收缩可能涉及身体某一部分或全身。
仍存在为癫痫和相关病症提供有效治疗的需要。
发明内容
本发明涉及式(A)化合物及其对映体和可药用盐的分离形式：
Figure GPA00001018063100021
在一个实施例中，本发明涉及式(A)化合物的(R)对映体的分离形式。在另一个实施例中，本发明涉及式(A)化合物的(S)对映体的分离形式。在附加实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物的分离形式：式(A)化合物的可药用盐、式(A)化合物的(R)对映体的可药用盐和式(A)化合物的(S)对映体的可药用盐。
在一个实施例中，本发明涉及式(A)化合物的(+)对映体的分离形式，测量方法是根据本文后面的实例3中所述的条件。在另一个实施例中，本发明涉及式(A)化合物的(-)对映体的分离形式，测量方法是根据本文后面的实例3中所述的条件。在附加实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物的分离形式：式(A)化合物的可药用盐、式(A)化合物的(+)对映体的可药用盐和式(A)化合物的(-)对映体的可药用盐。
本发明还涉及治疗癫痫和相关病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的(a)式(A)化合物或其可药用盐的分离形式；或(b)式(A)化合物的对映体或其可药用盐的分离形式。
本发明还涉及治疗癫痫和相关病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的协同治疗，包括(a)式(A)化合物或其可药用盐的分离形式，或式(A)化合物的对映体或其可药用盐的分离形式；(b)一种或多种抗惊厥或抗癫痫剂。
本发明还涉及根据本文所述的任何过程，用于制备和/或分离本文所述任何化合物的方法。本发明还涉及根据本文所述的任何方法或过程制备的产物。
详细说明
本发明涉及式(A)
Figure GPA00001018063100031
化合物(也被称为N-[(1-氧化苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-磺酰胺)、光学同分异构体(即对映体)和它们的可药用盐的分离形式，这些物质以单独给药或与一种或多中抗惊厥或抗癫痫剂协同治疗的方式治疗癫痫和相关病症。
如本文所定义的式(A)化合物应包括式(A)化合物的对应(R)和(S)对映体的所有可能的混合物。如本文所定义的式(A)化合物还应包括式(A)化合物的对应(+)和(-)对映体的所有可能的混合物。
在一个实施例中，本发明涉及式(A)化合物的(R)对映体的分离形式，在下文中称为式(A-R)化合物。
Figure GPA00001018063100041
在另一个实施例中，本发明涉及式(A)化合物的(S)对映体的分离形式，在下文中称为式(A-S)化合物。
Figure GPA00001018063100042
在附加实施例中，本发明涉及式(A-R)化合物和式(A-S)化合物的可药用盐。
在一个实施例中，本发明涉及式(A)化合物的(+)对映体的分离形式。在一个实施例中，本发明涉及式(A)化合物的(-)对映体的分离形式。在附加实施例中，本发明涉及式(A)化合物的(+)和(-)对映体的可药用盐。
式(A)化合物及其对应的对映体是式(P)化合物的代谢物。
Figure GPA00001018063100043
作为另外一种选择，式(A)化合物及其对应的对映体可以转换为式(P)化合物，例如给药至小鼠时。
式(P)化合物为美国专利公开2006/0047001A1中所述新型磺酰胺衍生物的例子，该类衍生物用于治疗癫痫和相关病症。所述磺酰胺衍生物，包括式(P)化合物，还用于(单独用药和/或与一种或多种药剂一起协同治疗)治疗双向忧郁症、双向障碍和躁狂症疗；用于治疗忧郁症；用于治疗致癫痫的病症；用于治疗葡萄糖相关病症和脂质相关病症；用于治疗和/或预防偏头痛；用于进行神经保护、治疗急性和慢性神经退化性疾病以及用于预防大脑、头部或脊髓外伤或损伤后造成的神经元死亡或损伤；用于治疗疼痛；以及用于治疗药物滥用和成瘾。
如本文所用的，“*”符号应代表存在立构中心。
在根据本发明的所述化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此以对映体的形式存在。在所述化合物具有两个或更多个手性中心的情况下，它们可另外以非对映体的形式存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。优选地，其中所述化合物以对映体存在时，该对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，其中所述化合物以非对映体存在时，该非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的非对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映体过量存在。
本发明的一个实施例中，式(A-R)化合物的分离形式以大于或等于约50％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(A-R)化合物的分离形式以大于或等于约75％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(A-R)化合物的分离形式以大于或等于约85％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(A-R)化合物的分离形式以大于或等于约90％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(A-R)化合物的分离形式以大于或等于约95％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(A-R)化合物的分离形式以大于或等于约98％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(A-R)化合物的分离形式以大于或等于约99％的对映体过量存在。
在本发明的一个实施例中，式(A-S)化合物的分离形式以大于或等于约50％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(A-S)化合物的分离形式以大于或等于约75％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(A-S)化合物的分离形式以大于或等于约85％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(A-S)所述化合物的分离形式以大于或等于约90％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(A-S)所述化合物的分离形式以大于或等于约95％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(A-S)化合物的分离形式以大于或等于约98％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(A-S)化合物的分离形式以大于或等于约99％的对映体过量存在。
在本发明的一个实施例中，式(+)化合物的分离形式以大于或等于约50％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(+)化合物的分离形式以大于或等于约75％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(+)化合物的分离形式以大于或等于约85％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(+)化合物的分离形式以大于或等于约90％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(+)化合物的分离形式以大于或等于约95％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(+)化合物的分离形式以大于或等于约98％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(+)化合物的分离形式以大于或等于约99％的对映体过量存在。
在本发明的一个实施例中，式(-)化合物的分离形式以大于或等于约50％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(-)化合物的分离形式以大于或等于约75％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(-)的化合物的分离形式以大于或等于约85％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(-)的化合物的分离形式以大于或等于约90％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，为(-)化合物的分离形式以大于或等于约95％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(-)的化合物的分离形式以大于或等于约98％的对映体过量存在。在本发明的另一个实施例中，式(-)化合物的分离形式以大于或等于约99％的对映体过量存在。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“分离形式”应指化合物以任何固体形式或混合物存在于生物体外，优选地存在于人体外。在一个实施例中，本发明涉及本文所述任何化合物的分离形式。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的化合物”应指分离化合物(包括但不限于式(P)化合物)中杂质的摩尔百分数小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在本发明的另一个可供选择的实施例中，本文所述的任何化合物基本上都是纯的。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上无对应的盐形式”和“基本上纯的自由基”用于描述本文所述任何化合物时，应指分离化合物中任何对应盐形式的摩尔百分数小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在本发明的另一个可供选择的实施例中，本文所述任何化合物基本上无对应的盐形式。
在本发明的一个实施例中，式(A)化合物的分离形式、式(A-R)化合物的分离形式、式(A-S)化合物的分离形式、式(A)化合物的(+)对映体的分离形式或式(A)化合物的(-)对映体的分离形式以基本上纯的化合物的形式存在。在本发明的另一个实施例中，式(A)化合物的分离形式、式(A-R)化合物的分离形式、式(A-S)化合物的分离形式、式(A)化合物的(+)对映体的分离形式或式(A)化合物的(-)对映体的分离形式以基本上无任何对应盐的形式存在。在本发明的另一个实施例中，式(A)化合物的分离形式、式(A-R)化合物的分离形式、式(A-S)化合物的分离形式、式(A)化合物的(+)对映体的分离形式或式(A)化合物的(-)对映体的分离形式以对应可药用盐的形式存在。
在根据本发明的所述化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此以对映体的形式存在。在所述化合物具有两个或更多个手性中心的情况下，它们可另外以非对映体的形式存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。此外，某些晶体形态的化合物可以多晶型物的形式存在，并且因此同样将包括在本发明的范围内。而且，某些化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这些溶剂化物也将包括在本发明的范围内。
为了用于药物中，本发明化合物的盐指无毒的“可药用盐”。然而，其他盐可用于制备本发明化合物或它们的可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因而，代表性的可药用盐包括下列盐：
醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1，8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括如下：
酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯璜酸和十一碳烯酸；以及
碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、胆胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“癫痫和相关病症”或“癫痫或相关病症”应指受试者(优选成人、儿童或婴儿)历经一次或多次发作和/或震颤的任何病症。合适的例子包括但不限于：癫痫(包括但不限于部分性癫痫、全身性癫痫、既有部分性发作又有全身性发作的癫痫等)、与Lennox-Gastaut综合症相关的癫痫发作、作为疾病或病状并发症的癫痫发作(例如与脑病、苯丙酮酸尿症、幼年型Gaucher病、Lundburg进行性肌阵挛性癫痫、中风、头部外伤、压力、荷尔蒙变化、吸毒或戒毒、饮酒或戒酒、睡眠剥夺、发烧、感染等相关的癫痫发作)、原发性震颤、不宁肢综合症等。优选地，该病症选自癫痫(无论类型、根本原因或病因如何)、原发性震颤或不宁肢综合症；更优选地，该病症为癫痫(无论类型、根本原因或病因如何)或原发性震颤。
如本文所用术语“受试者”指已成为治疗、观察或实验对象的动物，优选地指哺乳动物，最优选地指成人、儿童或婴儿。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的任何产品。
如本文所用，术语“治疗有效剂量”指在组织系统、动物或人体中引发生物响应或药物响应的活性化合物或药用剂的量，研究人员、兽医、医师或其他临床医生将试图发现这种响应，响应包括正在治疗的疾病或病症的一种或多种症状的减轻、和/或正在治疗的疾病或病症的一种或多种综合症的严重程度的降低。
其中本发明涉及协同治疗或组合治疗，包括施用以下物质：式(A)化合物的分离形式、或式(A)化合物的对映体或其可药用盐的分离形式以及一种或多种抗惊厥剂或抗癫痫剂，治疗有效剂量应指共同摄入的药剂组合的量，以使得组合效果可引发生物响应或药物响应。例如，包括施用式(A)化合物的分离形式、或式(A)化合物的对映体或其可药用盐的分离形式以及至少一种合适的抗癫痫剂的协同治疗的治疗有效剂量为式(A)化合物的分离形式、或式(A)化合物的对映体或其可药用盐的分离形式的量以及合适的抗癫痫剂的量，一起服用或按一定顺序服用这些量的物质在治疗有效性方面效果增加。此外，本领域技术人员应认识到就如上例中的协同治疗及治疗有效剂量而言，式(A)化合物的分离形式、或式(A)化合物的对映体或其可药用盐的分离形式的量和/或合适的抗癫痫剂的量在单独给药时可能有疗效或无疗效。
如本文所用，术语“协同治疗”和“组合治疗”应指通过施用一种或多种抗惊厥剂和/或抗癫痫剂和式(A)化合物的分离形式或式(A)化合物的对映体或其可药用盐的分离形式对有需要的受试者进行治疗，其中式(A)化合物的分离形式、或式(A)化合物的对映体或其可药用盐的分离形式以及抗惊厥剂和/或抗癫痫剂通过任何合适的方式同时、按一定顺序、分别或以单一药剂来给药。如果式(A)化合物的分离形式、或式(A)化合物的对映体或其可药用盐的分离形式以及抗惊厥剂和/或抗癫痫剂以单独的剂型施用时，每种化合物每天的给药剂量可以相同或不同。式(A)化合物的分离形式、或式(A)化合物的对映体或其可药用盐的分离形式以及抗惊厥剂和/或抗癫痫剂可以通过相同或不同的给药途径来给药。合适的给药方法的例子包括但不限于口服、静脉注射(iv)、肌内注射(im)、皮下注射(sc)、透皮给药和直肠给药。化合物还可以直接施用至神经系统，包括但不限于经由具有或不具有抽吸装置的颅内或脊柱内针管和/或导管输送所进行的脑内给药、心室内给药、侧脑室给药、鞘内给药、脑池内给药、脊柱内给药和/或脊柱周围途径给药。式(A)化合物的分离形式、或式(A)化合物的对映体或其可药用盐的分离形式以及抗惊厥剂和/或抗癫痫剂可以在治疗过程中的相同时间或不同时间根据同时或交替的给药方案，同时以分剂型或单剂型来施用。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“抗癫痫剂”和缩写“AED”将与术语“抗惊厥剂”互换使用，并且如本文所用，这些术语指当施用给受试者或患者时能够治疗、抑制或预防癫痫发作或心搏的药剂。
合适的抗惊厥剂和/或抗癫痫剂的例子包括但不限于：
(a)AMPA拮抗剂，如AMP-397、E-2007、NS-1209、他仑帕奈等；
(b)苯二氮平类药物，如安定(diazepam)、氯羟安定(lorazepam)、氯硝安定(clonazepam)、氯巴詹(clobazam)等；
(c)巴比妥类药物，如镇静安眠剂(phenobarbital)、异戊巴比妥(amobarbital)、甲基苯巴比妥(methylphenobarbital)、去氧苯巴比妥(primidone)等；
(d)丙戊酸钠类药物，如丙戊酸、丙戊酸半钠、丙戊酰胺等；
(e)GABA制剂，如加巴喷丁(gabapentin)、普加巴林(pregabalin)、氨己烯酸(vigabatrin)、西加酮(losigamone)、罗替戈汀(retigabine)、卢非酰胺(rufinamide)、SPD-421(DP-VPA)、T-2000、XP-13512等；
(f)亚氨基联芪类药物，如卡马西平(carbamazepine)、奥卡西平(oxcarbazepine)等；
(g)乙内酰脲类药物，如苯妥英钠(phenytoin sodium)、美芬妥英(mephenytoin)、磷苯妥英钠(fosphenytoin sodium)等；
(h)NMDA拮抗剂，如harkoseramide等；
(i)钠离子通道阻滞剂，如BIA-2093、CO-102862、拉莫三嗪(lamotrigine)等；
(j)丁二酰亚胺，如甲琥胺、乙琥胺等；以及
(k)AED，如乙酰唑胺、氯美噻唑乙二磺酸盐(clomthiazole edisilate)、唑尼沙胺(zonisamide)、非氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、噻加宾(tiagabine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、briveracetam、GSK-362115、GSK-406725、ICA-69673、CBD大麻属衍生物、异戊酰胺(NPS-1776)、卡立氨酯(carisbamate)、沙芬酰胺(safinamide)、seletracetam、soretolide、司替戊醇(stiripentol)、丙戊酰胺(valrocemide)、(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-磺酰胺等。
在一个实施例中，抗惊厥剂和/或抗癫痫剂选自brivaracetam、卡立氨酯、卡马西平、氯巴詹、氯硝安定、乙琥胺、非氨酯、加巴喷丁、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平(oxcarbazepine)、镇静安眠剂、苯妥英、普加巴林、去氧苯巴比妥、罗替戈汀、卢非酰胺、沙芬酰胺、seletracetam、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸钠、氨己烯酸、唑尼沙胺、(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-磺酰胺、苯二氮平类、巴比妥类和镇静催眠药。
在另一个实施例中，抗惊厥剂和/或抗癫痫剂选自卡立氨酯、卡马西平、氯巴詹、氯硝安定、乙琥胺、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、镇静安眠剂、苯妥英、普加巴林、去氧苯巴比妥、罗替戈汀、卢非酰胺、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸钠、氨己烯酸、唑尼沙胺和(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-磺酰胺。
在另一个实施例中，抗惊厥剂和/或抗癫痫剂选自卡立氨酯、卡马西平、拉莫三嗪、镇静安眠剂、苯妥英、托吡酯、丙戊酸钠、唑尼沙胺和(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-磺酰胺。优选地，抗惊厥剂和/或抗癫痫剂选自卡立氨酯、卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯妥英、普加巴林、丙戊酸钠、托吡酯和(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-磺酰胺。更优选地，抗惊厥剂和/或抗癫痫剂选自卡立氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、丙戊酸钠、托吡酯和(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-磺酰胺。
在实施例中，本发明提供治疗癫痫和相关病症的方法(无论根本原因和/或发展阶段如何)，包括为有需要的受试者施用式(A)化合物或其可药用盐的分离形式、或式(A)化合物的对映体或其可药用盐的分离形式进行单独治疗，或与一种或多种抗惊厥剂和/或抗癫痫剂协同治疗，如本文所述。因此，本发明的方法能抑制癫痫发作、惊厥或类似癫痫发作相关病症的症状。为实现此目的，本发明的化合物或组合物必须以正确的治疗有效剂量或剂量使用，如下文所述。
本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量和时间，并且最佳剂量和时间将随所使用的具体化合物、给药模式、制剂规格、给药模式和疾病症状的严重程度而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。
本发明还包括药用组合物，其包含式(A)化合物的分离形式、或式(A)化合物的对映体或其可药用盐的分离形式，以及可药用载体。可以根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体充分混合来制备含有一种或多种本文所述化合物作为活性成分的药用组合物。取决于所需的给药途径(如口服、肠胃外给药)，载体可以采取各种各样的形式。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外给药，载体将通常由无菌水组成，并且可以加入其他成分以增加可溶性或防腐性。可注射混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体连同合适的添加剂制备。
根据常规的药物配混技术，将式(A)化合物的分离形式、或式(A)化合物的对映体或其可药用盐的分离形式作为有效成分与药用载体充分混合来制备本发明的药用组合物，所述载体可采用多种形式，这些形式取决于所需的给药形式，例如口服或肠胃外给药，如肌内注射。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何可用的药用介质。因而，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、小胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于它们在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准技术用糖包覆或用肠溶衣包覆。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备可注射混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本文的药用组合物每计量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含足以递送上述有效剂量的量的活性成分。本文的药用组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将包含约0.1-5000mg，并且以约0.01-100.0mg/kg/天，或其中的任意范围，优选约0.1至70mg/kg/天，或其中的任意范围，优选约0.5-50mg/kg/天，或其中的任意范围，优选约1.0-30.0mg/kg/天，或其中的任意范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病状的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可以采用每日给药或周期后(post-periodic)给药。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、肠胃外无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于肠胃外口服给药、鼻内给药、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。或者，组合物可适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如活性成分的不溶解盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depot preparation)。对制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制备片剂的成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药用稀释剂(如水)混合以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预配制(preformulation)组合物。当预配制组合物称为均匀时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，以便该组合物可容易细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。此固体预配制组合物于是细分成含有0.01至约5000mg(或其中任意范围的)本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可以涂覆该新组合物的片剂或丸剂或者将其进行配混，以得到提供长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为前者外面的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，进而使内组分完整地进入十二指肠或延迟药物释放。多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这种材料包括诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的多种聚合酸材料。
可掺入本发明新组合物用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成胶或天然胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基-吡咯烷酮或明胶。
本发明的方法也可以用包含本文所定义的任何组合物和可药用载体的药用组合物来进行。药用组合物可含有约0.1mg至5000mg之间，或其中的任意范围，优选约50至2000mg之间，或其中的任意范围的活性化合物，并且可以配成任何适合于所选给药模式的形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘结剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂(各包括速释型、定时释放型和持续释放型)、粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的组合物可以单日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒经鼻内形式给药，或通过本领域技术人员所熟知的透皮药贴给药。以透皮递送系统的形式施用时，在整个给药方案中给药当然会是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，可以将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必须时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式可包括适当调味的例如天然和合成胶的助悬剂或分散剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是所需的。当需要进行静脉内给药时，采用通常包含合适防腐剂的等渗制剂。
只要需要治疗癫痫或相关病症，就可以任何上述组合物并根据本领域确定的给药方案施用本发明的化合物。
产品的日剂量可以在每个成人每天0.01至10,000mg的宽范围内变化。对于口服，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500、1000、2000、2500、5000毫克的活性成分的片剂形式提供给待治疗的患者，可根据症状来调节剂量。有效剂量的药物通常是以每天每千克体重约0.01mg至约100mg或其中的任意范围的剂量水平提供。优选地，该范围为每天每千克体重约0.1至约70.0mg/kg或其中的任意范围；更优选地为每天每千克体重约0.5至约50mg/kg或其中的任意范围；更优选地为每天每千克体重约1.0至约30.0mg/kg或其中的任意范围。可以将化合物按每天1至4次的用药方案给药。
本领域技术人员可容易地确定本文所公开的抗惊厥剂和抗癫痫剂的治疗有效剂量水平和用药方案。例如，获准销售的药用剂的治疗剂量和用药方案已公诸于众，其列于例如包装标签、标准剂量指南、诸如Physician’s Desk Reference(Medical Economics Company或网址http://www.pdrel.com)的标准剂量参考文献和其他来源中。
本领域技术人员将认识到，本发明化合物的治疗有效剂量可包括产生显著临床效果的延长治疗用药方案内的重复剂量。
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且通常接受的细胞和/或动物模型，体内试验和体外试验均能预测试验化合物治疗或预防给定病症的能力。本领域技术人员还将认识到，人体临床试验(包括在健康患者和/或遭受给定病症的患者中的人体首次使用、剂量探索和效力试验)可以根据临床和医学领域所熟知的方法完成。
通常基于动物模型研究以及随后进行的人体临床试验来确定有效剂量，并且通过确定显著降低受试者的靶向接触症状或病状的发生率和严重程度的有效剂量和给药方案来进行指导。就这一点而言，合适的模型包括例如鼠科动物、大鼠、猪科动物、猫科动物、非人灵长类动物、以及本领域已知的其他接受的受试动物模型。作为另外一种选择，可使用体外模型(例如免疫测定和组织病理测定)来确定有效剂量。使用此类模型时，通常仅需普通计算和调整即可确定合适的浓度和剂量来施用治疗有效剂量的生物活性剂(例如鼻内有效、透皮有效、静脉内有效或肌内有效以引发所需响应的量)。
示出下面的实施例以助于理解本发明，但无意于且不应该理解为以任何方式限制实施例后的本发明的权利要求。
在随后的实施例中，列出了已经作为残余物分离的一些合成产物。本领域技术人员应该理解，“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
实例1
式(A)化合物的制备
Figure GPA00001018063100171
配备有磁力搅拌器、热电偶、隔膜和氮入口转接器的1L、3颈圆底烧瓶在20℃下填有N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-磺酰胺(16.0g，66.03mmol)、二氯甲烷(140mL)和三氟乙酸(100mL，1.31mol)。将所得混合物在10℃下搅拌5分钟，然后滴加过氧化氢(6.2mL，70.49mmol)2分钟，再将反应混合物搅拌5小时，同时通过在冷水浴中加入冰块将反应温度维持在8至10℃。加入更多过氧化氢(0.6mL，0.096当量)，然后将反应混合物在10℃下再搅拌一小时。在0℃下加入1.5M的亚硫酸钠溶液(2mL，3.00mmol)，然后将所得混合物搅拌10分钟。在50℃下于真空中去除溶剂，将所得物质用甲醇(30mL×2)刻划以得到淡黄色蜡状固体的标题化合物。
将该淡黄色蜡状固体(24.1g)用CH2Cl2/甲醇(30/12mL)研磨以得到淡黄色固体的标题化合物。将该固体用乙酸乙酯/甲醇(90/10mL)研磨以得到作为外消旋物的微黄色固体标题化合物。将两次研磨得到的滤液放在一起并浓缩以得到额外的物质，将该物质溶解于CH2Cl2/甲醇(15/15mL)，装入SiO2柱(900g)中，然后用2L的5％甲醇/95％CH2Cl2和0.1％NH4OH、2L的8％甲醇/92％CH2Cl2和0.1％NH4OH、2L的10％甲醇/90％CH2Cl2和0.2％NH4OH来进行洗脱，以得到更多量的灰白色固体标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)d 7.95(d，J＝6.9Hz，1H)、7.74(d，J＝7.5Hz，1H)、7.75-7.56(m，2H)、7.18(s，1H)、4.31(s，2H)和3.34(s，变量H)。
实例2
式(A)化合物的制备
Figure GPA00001018063100181
将N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-磺酰胺(25g，103.17mmol)与二氯甲烷(175mL，2.73mol)和三氟乙酸(100mL，1.32mol)一同装入1L的圆底烧瓶。将过氧化氢(水中为35重量％；10mL，114.52mmol)加入所得溶液中，然后在室温下搅拌该混合物3.5小时。将CH2Cl2/甲醇(96∶4)作为洗脱液在硅胶板上通过薄层色谱法(TLC)来监控反应。用NA2SO3水溶液(1.5M；3.75mL，0.05当量)来处理反应混合物，然后将所得混合物搅拌15分钟。将溶剂在30℃或更低温度下减压蒸发以得到油状残余物。将残余物溶解于CH2Cl2(150mL)，然后在室温下搅拌。搅拌时缓慢加入乙酸乙酯(150mL)约2小时；加入过程中有淡黄白色固体沉淀。在室温下的氮气环境中将所得混合物搅拌一整夜，然后在冰浴中冷却至6℃。过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，然后风干以得到固体标题化合物。
实例3
将式(A)外消旋化合物手性分离为组分对映体
Figure GPA00001018063100182
已研发出分析性对映选择色谱分析法用于分离N-[(1-环氧苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-磺酰胺的对映体。选择具有作为流动相的甲醇的固定相Chiralpak ADH。将外消旋化合物注射到甲醇溶液中的制备性对映选择色谱柱上。重复自动注射和收集循环，直至处理完所有外消旋物。在分离过程中收集含单个对映体的馏分，然后将其蒸发至干燥。
进行色谱分离时，采用低蒸发温度(5℃)和高真空(10mbar)，冷凝器温度设置为-60℃，产生的单个对映体纯度大于95％的对映体过量，残留的甲醇含量小于1％。单个对映体的绝对构型未确定。
通过超声处理将外消旋的(苯并[b]噻吩-3-基甲基]磺酰胺S-氧化物(8.0g，Xli6-01-65A3)溶解于甲醇(80mL)，直到形成澄清均一的溶液。用45微米的PVDF过滤器过滤该溶液。将澄清溶液保存在4℃的条件下。使用CHIRALPAK AD-H SFC柱(内径50mm×250mm，5微米)通过Varian ProStar制备性高压液相色谱法(HPLC)(检测器型号330；泵型号215；自动取样机型号410；馏分收集器型号701)进行手性分离。将样品(每次注射0.5mL)引到柱上，并且用作为流动相的甲醇在流速为50mL/min、监控紫外光为235nm的情况下进行洗脱。
使用制备性馏分收集器来收集从每次样品注射中选择的馏分。在8.4-8.8分钟的时窗内收集早洗脱对映体(标记为EA)，在8.9-9.03分钟的时窗内收集峰谷中的外消旋混合物，在9.04-10.0分钟的时窗内收集晚洗脱对映体(标记为EB)，然后将这些物质放入200mL的包覆铝箔的瓶中并置于暗处。然后用手性分析性HPLC(HP 1100，CHIRALPAKAD-H柱，内径4.6mm×250mm，5微米，将甲醇(MeOH)作为流动相并且在流速为0.5mL/min、紫外光波长为220、235、254、280和320nm的情况下进行洗脱)来检查馏分。将含分离对映体的馏分一起放入2.5L的瓶中，并且在浓缩前于4℃下置于暗处保存。
将分离馏分在18-20℃下于高真空(具有真空控制器V-855的Buchi真空泵V-700，在235mbar下启动并且逐渐降至1mbar)中浓缩，将所得固体物质经手性分析性HPLC分析确定后在4℃下保存。
所有早洗脱(EA)对映体馏分进行浓缩后，产物分离为白色泡沫状固体(99％的对映体过量；99.8％的化学纯度，HPLC面积％；4.6％的残留甲醇，GC重量％)以得到(+)对映体。类似地，浓缩EB对映体馏分以得到微黄色固体的(-)对映体(92％的对映体过量；98.1％的化学纯度，HPLC面积％；0.54％的甲醇，GC重量％)。圆二向色性检测器对较早洗脱的对映体的响应为正(+)，而对较晚洗脱的对映体的响应为负(-)。测量的旋光性如下：
EA馏分：(+)对映体＝+1.11°(1mL的甲醇在20℃和589nm下含有2.99mg)；
EB馏分：(-)对映体＝-1.10°(1mL的甲醇在20℃和589nm下含有3.00mg)
对映体的稳定性评价：
利用反相柱色谱法(监控是否存在试验化合物和分解产物)和手性色谱法(监控外消旋作用)对分离对映体样品的稳定性进行评价。在室温下悬浮于甲醇和Solutol HS 15溶液(12-羟基硬脂酸的无毒聚氧乙烯酯，得自BASF)中约6.5小时后，分离对映体在外消旋作用和分解方面是稳定的。对于分离化合物(固相)，在室温下保存过程中可观察到外消旋和部分分解。另外，施加强制温度(60℃，一整夜)进行光劣化试验(光箱，5小时)时，分离对映体表现出外消旋和分解。
注意：以上实例中的(+)和(-)符号旨在根据测得的旋光性表示对映体。上述对映体立体中心的精确立体构型并未确定。本领域技术人员还将认识到，虽然精确立体构型并未确定(即两种对映体中何者为(R)对映体，何者为(S)对映体)，但还是根据本文实例3所述的方法制备并分离出了式(A)化合物的(R)对映体和(S)对映体。
实例4
体内检测分析：最大电休克试验(MES)
利用MES试验并根据下文详述的方法来确定抗惊厥剂的活性。Swinyard EA，Woodhead JH，White HS，Franklin MR：抗惊厥剂的试验选择、量化和评价(Experimental selection，quantification，and evaluation ofanticonvulsants)。Levy RH等人编著的Antiepileptic Drugs，第三版，NewYork：Raven Press，1989：85-102。
将CF-1雄性小白鼠(25-35g)随机选入控制组和试验组，使这些动物分别在不同的时间点摄入不同浓度的溶媒或试验化合物。在研究期，通过腹膜内(i.p.)注射使这些这些小鼠摄入溶媒(30％的Solutol)或试验化合物(50-250mg/kg)。利用60Hz、50mA、输送时间为0.2秒的交流电经角膜电击引起癫痫发作。对试验组的小鼠每隔15分钟至4小时的时间间隔进行电刺激，然后施用试验化合物。电击会立刻导致全身紧张性伸展。观察到整个惊厥过程时(通常在电刺激后1分钟内)，试验即完成。
全身紧张性伸肌无力表示试验化合物具有防止癫痫病性放电扩散透过神经组织的能力。试验化合物的ED50的值为用以阻断50％的已测啮齿类中MES引起的癫痫发作的下肢紧张性伸肌所需的计算剂量。利用概率单位分析计算ED50和95％置信区间。
根据上述方法测试本发明的代表性化合物，结果列于下面的表1中。所列结果为(全身紧张性伸展被阻止的小鼠数量)/(试验小鼠总数)(在给定时间下)。ED50的值在峰值效应时间(1小时，表1)处测定。
表1：MES活性
Figure GPA00001018063100211
实例5
作为口服组合物的具体实施方案，将100mg如实例1制备的化合物与足够细的乳糖配制在一起，提供总量580至590mg来填充0号硬胶囊。
虽然上述说明书阐述了本发明的原则，并且提供了举例说明目的的实例，但应该理解，本发明的实施涵盖所有常规变型形式、调整形式和/或修改，并在以下权利要求书及其等价内容的范围内。

Claims (21)

1.一种式(A)化合物或其对映体或可药用盐的分离形式：
Figure FPA00001018063000011
2.一种根据权利要求1所述的基本上纯的化合物。
3.一种药用组合物，所述药用组合物包含可药用载体和权利要求1的化合物。
4.一种药用组合物，所述药用组合物通过将权利要求1的化合物与可药用载体混合来制备。
5.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与可药用载体混合。
6.一种治疗癫痫或相关病症的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的权利要求1的化合物施用于对其有需要的受试者。
7.一种治疗癫痫的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的权利要求1的化合物施用于对其有需要的受试者。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述相关病症为原发性震颤或不宁肢综合症。
9.根据权利要求1所述的化合物在制备治疗有需要的受试者的癫痫或相关病症的药物方面的用途。
10.一种治疗癫痫或相关病症的方法，所述方法包括将与权利要求1的化合物和一种或多种抗癫痫剂或抗惊厥剂进行协同治疗的治疗有效剂量施用于有需要的受试者。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述病症为癫痫。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述相关相关病症为原发性震颤或不宁肢综合症。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗癫痫剂或抗惊厥剂选自carisbimate、卡马西平、氯巴詹、氯硝安定、乙琥胺、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、镇静安眠剂、苯妥英、普加巴林、去氧苯巴比妥、罗替戈汀、卢非酰胺、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸钠、氨己烯酸、唑尼沙胺、(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-磺酰胺、苯二氮平类、巴比妥类和镇静催眠药。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗癫痫剂或抗惊厥剂选自carisbimate、卡马西平、氯巴詹、氯硝安定、乙琥胺、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、镇静安眠剂、苯妥英、普加巴林、去氧苯巴比妥、罗替戈汀、卢非酰胺、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸钠、氨己烯酸、唑尼沙胺和(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-磺酰胺。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗癫痫剂或抗惊厥剂选自carisbimate、卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯妥英、普加巴林、丙戊酸钠、托吡酯和(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-磺酰胺。
16.一种根据权利要求1所述的分离化合物，所述分离化合物具有(+)旋光性。
17.一种根据权利要求16所述的基本上纯的化合物。
18.一种根据权利要求17所述的化合物，其中在约20℃和约598nm下于约1mL甲醇约3mg的浓度中测得所述(+)旋光性为约+1.1°。
19.一种根据权利要求1所述的分离化合物，所述分离化合物具有(-)旋光性。
20.一种根据权利要求19所述的基本上纯的化合物。
21.一种根据权利要求20所述的化合物，其中在约20℃和约598nm下于约1mL甲醇约3mg的浓度中测得所述(+)旋光性为约-1.1°。
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