DE60211944T2 - Acetylen-derivate mit mglur 5 antagonistischer wirkung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Acetylenderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Pharmazeutika und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • Insbesondere liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    m für 0 oder 1 steht,
    n für 0 oder 1 steht,
    A für Hydroxy steht und X für Wasserstoff steht und Y für Wasserstoff steht, oder
    A eine Einfachbindung mit X oder mit Y bildet,
    R0 steht für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Nitro, -COOR1, worin
    R1 für C1-C4 Alkyl oder -COR2 steht, worin R2 für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht, und
    R für -COR3, -COOR3, -CONR4R5 oder -SO2R6 steht, worin R3 für C1-C4 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl oder optional substituiertes Phenyl, 2-Pyridyl oder 2-Thienyl steht, R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und R6 für C1-C4 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl oder optional substituiertes Phenyl steht,
    R' für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht und R'' für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht, oder
    R' und R'' zusammen eine Gruppe -CH2-(CH2)p bilden, worin p für 0, 1 oder 2 steht, wobei jeweils eines von n und p sich von 0 unterscheidet,
    mit der Maßgabe, dass R0 sich von Wasserstoff, Trifluormethyl und Methoxy unterscheidet, wenn m für 1 steht, n für 0 steht, A für Hydroxy steht und X und Y beide für Wasserstoff stehen, R für COOEt steht und
    R' und R'' zusammen eine Gruppe -(CH2)2- bilden,
    als freie Base oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzform zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  • Die WO 99 02 497 A beschreibt Pyridinderivate, die zur Behandlung von Störungen brauchbar sind, die durch mGIuR5 vermittelt werden. Die US 4 129 658 A beschreibt bestimmte Verbindungen, die innerhalb des Umfangs der Formel I fallen zur Verwendung als Synthesezwischenprodukte.
  • Durch die asymmetrischen Kohlenstoffatome, die in den Verbindungen der Formel I und ihrer Salze vorhanden sind, können die Verbindungen in optisch aktiver Form oder in Form von Gemischen von optischen Isomeren vorkommen, beispielsweise in Form von razemischen Gemischen. Alle optischen Isomere und ihre Gemische einschließlich der razemischen Gemische sind Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können folgendermaßen hergestellt werden:
    • a) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A für Hydroxy steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel II
      Figure 00020001
      worin m, n, R, R' und R'' wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
      Figure 00020002
      worin R0 wie oben definiert ist, oder
    • b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A eine Einfachbindung mit X oder mit Y bildet, Dehydratisierung einer Verbindung der Formel I, worin A für Hydroxy steht,
    und Gewinnung der entstehenden Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder Säureadditionssalzform.
  • Die Reaktion von Verfahren a) kann gemäß herkömmlicher Verfahren ausgeführt werden, beispielsweise wie dies in den Beispielen I (Schritt e), 2 (Schritt d), 5 (Schritt b) und 8 beschrieben ist.
  • Die Dehydratation von Verfahren b) führt zu einem Gemisch einer Verbindung der Formel I, worin A mit X eine Einfachbindung bildet und einer Verbindung der Formel I, worin A eine Einfachbindung mit Y bildet, die anschließend gemäß herkömmlicher Verfahren getrennt werden, wie dies beispielsweise in den Beispielen 6, 9 und 10 beschrieben ist.
  • Die so erhaltene Verbindung der Formel I kann in eine andere Verbindung der Formel I gemäß herkömmlicher Verfahren umgewandelt werden, wie dies beispielsweise in den Beispielen I (Schritte f und g), 4 und 7 beschrieben ist.
  • Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische gemäß den obigen Prozessen und die Reinigung der so erhaltenen Verbindungen kann gemäß bekannter Verfahren ausgeführt werden.
  • Säureadditionssalze können aus den freien Basen in bekannter Weise hergestellt werden und umgekehrt.
  • Die Verbindungen der Formel I in optisch reiner Form können aus den entsprechenden Razematen gemäß gut bekannter Verfahren erhalten werden. Alternativ dazu können optisch reine Ausgangsmaterialien verwendet werden.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formeln II und III sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen mittels herkömmlicher Verfahren erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die gemäß dem oben beschriebenen Verfahren erhalten werden können, können auf herkömmliche Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
  • Die entstehenden Säureadditionssalze können in andere Säureadditionssalze oder in die freien Basen auf eine an sich bekannte Weise umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I einschließlich ihrer Säureadditionssalze können auch in Form der Hydrate erhalten werden oder können das zur Kristallisation verwendete Lösemittel umfassen.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind daher als Pharmazeutika brauchbar.
  • Insbesondere zeigen die Verbindungen der Formel I eine ausgeprägte und selektiv modulierende, speziell antagonistische, Wirkung an humanen metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluRs). Dies kann in vitro beispielsweise bei rekombinanten humanen metabotropen Glutamatrezeptoren bestimmt werden, speziell bei PLC-gekuppelten Subtypen hiervon, wie mGluR5, wobei unterschiedliche Verfahren verwendet werden, wie beispielsweise die Messung der Hemmung der durch den Agonisten induzierten Erhöhung der intrazellulären Ca2+ Konzentration gemäß L.P. Daggett et al., Neuropharm. Band 34, Seiten 871-886 (1995), P.J. Flor et al., J. Neurochem. Band 67, Seiten 58-63 (1996) oder durch die Bestimmung, in welchem Ausmaß die durch den Agonisten induzierte Erhöhung des Inositolphosphatumsatzes gehemmt wird, wie dies durch T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Band 288, Seiten 389-392 (1994), L.P. Dagget et al., Neuropharm. Band 67, Seiten 58-63 (1996) und den hierin zitierten Referenzen beschrieben ist. Die Isolierung und Expression der humanen mGluR Subtypen sind in US 5 521 297 A beschrieben. Ausgewählte Mittel der Erfindung zeigen HK50 Werte für die Hemmung des durch Quisqualat induzierten Inositolphosphatumsatzes, wie dies in rekombinanten Zellen gemessen wird, die hmGluR5a exprimieren, von etwa 1 nM bis etwa 50 μM.
  • Die Verbindungen der Formel I sind daher zur Behandlung von Störungen brauchbar, die mit Unregelmäßigkeiten der glutamatergen Signalübertragung assoziiert sind und von Nervensystemstörungen, die vollkommen oder teilweise durch mGluR5 vermittelt werden.
  • Störungen, die mit Unregelmäßigkeiten der glutamatergen Signalübertragung assoziiert sind, sind beispielsweise Epilepsie, cerebrale Ischämien, speziell akute Ischämien, ischämische Erkrankungen des Auges, Muskelspasmen, wie lokale oder allgemeine Spastizität und insbesondere Krämpfe oder Schmerz.
  • Nervensystemstörungen, die vollkommen oder teilweise durch mGluR5 vermittelt werden, sind beispielsweise akute, traumatische und chronische degenerative Prozesse des Nervensystems, wie Parkinsonsche Erkrankung, senile Demenz, Alzheimersche Erkrankung, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose und multiple Sklerose, psychiatrische Erkrankungen, wie Schizophrenie und Angst, Depression, Schmerz, Jucken und Arzneimittelmissbrauch, beispielsweise Alkohol- und Nikotinmissbrauch und Kokainkonsumstörungen.
  • Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I zur Behandlung der oben erwähnten Störungen kann in einem Bereich von Standardtests bestätigt werden, die die im folgenden angegebenen umfassen:
    Die Aktivität der Verbindungen der Formel I bei Angst kann in Standardmodellen gezeigt werden, wie der durch Stress ausgelösten Hyperthermie bei Mäusen [siehe A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261]. In Dosen von etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg p.o. heben die erfindungsgemäßen Mittel die durch Stress induzierte Hyperthermie auf.
  • Mit Dosen von etwa 4 bis etwa 50 mg/kg p.o. zeigen die erfindungsgemäßen Mittel die Aufhebung der durch komplettes Freundsches Adjuvans (FCA) induzierten Hyperalgesie [siehe J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698 (1992) und C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)].
  • Für die oben erwähnten Indikationen variiert die geeignete Dosis natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise der verwendeten Verbindung, dem Wirt, der Verabreichungsart und der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands. Im allgemeinen werden jedoch bei Tieren zufriedenstellende Ergebnisse mit einer täglichen Dosis von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg Tierkörpergewicht erhalten. Bei größeren Säugern, beispielsweise Menschen, liegt die indizierte Tagesdosis im Bereich von etwa 5 bis etwa 1500, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 1000 mg der Verbindung, die bequem in aufgeteilten Dosen bis zu viermal am Tag oder in anhaltend freisetzender Form bequem verabreicht wird.
  • Gemäß dem Vorangehenden liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Pharmazeutika, beispielsweise zur Behandlung von Störungen, die mit Unregelmäßigkeiten der glutamatergen Signalübertragung assoziiert sind und von Nervensystemstörungen, die vollkommen oder teilweise durch mGluR5 vermittelt werden.
  • Die Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Behandlung von Störungen, die mit Unregelmäßigkeiten der glutamatergen Signalübertragung assoziiert sind und von Nervensystemstörungen, die vollkommen oder teilweise durch mGluR5 vermittelt werden.
  • Ferner liefert die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Störungen entwickelt ist, die mit Unregelmäßigkeiten der glutamatergen Signalübertragung assoziiert sind und von Nervensystemstörungen, die vollkommen oder teilweise durch mGluR5 vermittelt werden.
  • Darüberhinaus betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit zumindest einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind Zusammensetzungen zur enteralen, wie nasalen, rektalen oder oralen oder parenteralen, wie intramuskulären oder intravenösen Verabreichung an Warmblüter (Menschen und Tiere), die eine wirksame Dosis des pharmakologischen Wirkstoffs alleine oder zusammen mit einer signifikanten Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers enthalten. Die Dosis des Wirkstoffs hängt von der Art des Warmblüters, dem Körpergewicht, dem Alter und dem individuellen Zustand, den individuellen pharmakokinetischen Daten, der zu behandelnden Erkrankung und der Verabreichungsart ab.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen etwa 1 % bis etwa 95 %, vorzugsweise etwa 20 % bis etwa 90 % an Wirkstoff. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können beispielsweise in Einheitsdosierungsform vorliegende, wie in Form von Ampullen, Gläschen, Zäpfchen, Dragees, Tabletten oder Kapseln.
  • Die Verbindung der Formel I kann alternativ dazu beispielsweise topisch in Form einer Creme, eines Gels oder dergleichen oder durch Inhalation, beispielsweise in Trockenpulverform verabreicht werden.
  • Beispiele für Zusammensetzungen der Verbindung der Formel I umfassen beispielsweise eine feste Dispersion, eine wässrige Lösung, die beispielsweise ein Solubilisierungsmittel enthält, eine Mikroemulsion und eine Suspension des erfindungsgemäßen Mittels. Die Zusammensetzung kann in einem pH im Bereich von beispielsweise 3,5 bis 9,5 durch einen geeigneten Puffer gepuffert sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch herkömmliche Löse-, Lyophilisier-, Misch-, Granulier- und Konfektionierverfahren.
  • Die Verbindung der Formel I kann entweder alleine oder in Kombination mit anderen pharmazeutischen Mitteln verabreicht werden, die bei der Behandlung der oben erwähnten Zustände wirksam sind.
  • Für die Indikation Schmerz kann die Verbindung der Formel I in Kombination mit analgetischen Mitteln (Opiaten) oder mit nicht-steroidalen antientzündlichen Arzneimitteln (NSAIDs) verwendet werden, wie Rofecoxib (Vioxx®), Celecoxib (Celebrex®) oder Luminracoxib (Prexige®).
  • Für die Indikation der Nicotinkonsumstörungen kann die Verbindung der Formel I in Kombination mit Bupropion (Zyban®) verwendet werden.
  • Die bevorzugte Verbindung der Formel I umfasst den (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hydroxy-4m-Tolylethinyloctahydroindol-1-carbonsäuremethylester in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform.
  • Die Verbindung hemmt den durch Quisqualat induzierten Inositolphosphatumsatz in hmGluR5 exprimierenden Zellen mit einer HK50 Konzentration von 30 nM. Mit derselben Verbindung wird eine durch Stress induzierte Hyperthermie von 0,92 ± 0,09°C auf 0,56 ± 0,06°C bei 0,1 mg/kg p.o. auf 0,42 ± 0,06°C bei 1 mg/kg p.o. und auf 0,18 ± 0,05°C bei 10 mg/kg p.o. (jeweils p < 0,001) verringert.
  • Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1: (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroindol-1-carbonsäuremethylester
    • a) 1,5,6,7-Tetrahydroindol-4-on (38,4 g, 28,1 mmol), Di-tert-butyldicarbonat (66 g, 302 mmol) und Kaliumtert-butylat (6 g, 62,5 mmol) in 1 l Tetrahydrofuran werden für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Kochsalzlösung (1 l) gegossen und mit tert-Butylmethylether (4 × 500 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. 51 g des gelblichen Öls werden isoliert und durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel (600 g, Eluent Hexan/Ethylacetat 8:2 V/V) gereinigt. 30,5 g (92 %) an 1,5,6,7-Tetrahydroindol-4-on-1-carbonsäure-tert-butylester werden als weiße Kristalle isoliert (Smp. 84-86 °C).
    • b) 1,5,6,7-Tetrahydroindol-4-on-1-carbonsäure-tert-butylester (60 g, 255 mmol) und 15 g an 5 % Pt auf Kohle (zugegeben in 3 Portionen von 5 g jeweils nach 24 h, 48 h und 72 h) in 1 l Methanol werden bei Raumtemperatur unter Rühren hydriert (1 bar). Das Gemisch wird filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum verdampft. Das restliche braune Öl wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Bildung von (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroxyoctahydroindol-1-carbonsäure-tert-butylester als gelbliches Öl gereinigt (41,3 g, Ausbeute = 67 %).
    • c) Zu einer Lösung aus Oxalylchlorid (1,54 ml, 17,6 mmol) in THF (320 ml), die auf –60°C gekühlt ist, wird eine Lösung aus DMSO (2,28 ml, 32 mmol) in THF (32 ml) tropfenweise unter Rühren gegeben. Nach 5 Minuten wird eine Lösung aus (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroxyoctahydroindol-1-carbonsäure-tert-butylester (3,96 g, 16,4 mmol) in THF (64 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 100 Minuten bei -60°C gerührt. Triethylamin (11,2 ml, 80 mmol) wird zugegeben und das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird für weitere 60 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (1 l) verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 (150 ml) gewaschen. Die Wasserphase wird mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel (150 g) gereinigt und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum unter Bildung von (3aRS,7aRS)-4-Oxooctahydroindol-1-carbonsäure-tert-butylester (2,51 g, Ausbeute = 65 %) eingedampft.
    • d1) 4 g an (3aRS,7aRS)-4-Oxooctahydroindol-1-carbonsäure-tert-butylester werden in 200 ml an Hexan-Ethanol 80:20 (V/V) gelöst. Diese Lösung wird über eine Pumpe auf eine 5 cm × 50 cm Chiralpak AD Säule (Daicel Chemical Industries) aufgespritzt. Die Chromatographie wird bei Raumtemperatur bei einer Flussrate von 100 ml/min ausgeführt und die UV Detektion wird bei 210 nm durchgeführt. Die mobile Phase besteht aus einem Gemisch aus Hexan : Ethanol 80:20 (V/V). Unter den verwendeten chromatographischen Bedingungen wird das (+)-Enantiomer aus einer ersten Fraktion zwischen 11 und 18 Minuten gewonnen und das (-)-Enantiomer wird aus einer zweiten Fraktion zwischen 20 und 40 Minuten gewonnen. Nach 6 Injektionen von insgesamt 27 g an Razemat werden die die entsprechenden Enantiomere enthaltenden Fraktionen unter Bildung von 12,55 g an (+)-Enantiomer und 12,23 g an (-)-Enantiomer mit einer Enantiomerenreinheit von jeweils 99 % und 99,9 % vereinigt. Die Enatiomerenreinheit wird auf einer analytischen Chiralpak AD Säule (0,4 × 25 cm), mobile Phase Hexan : Ethanol 90:10 (V/V bestimmt. (-)-(3aR,7aR)-4-Oxooctahydroindol-1-carbonsäure-tert-butylester ([α]D = -111,6), (+)-(3aS,7aS)-4-Oxooctahydroindol-1-carbonsäure-tert-butylester ([α]D = +105,2) d2a) Alternativ dazu kann (-)-(3aR,7aR)-4-Oxooctahydroindol-1-carbonsäure-tert-butylester durch das folgende Verfahren erhalten werden: Zu 11,76 g (47,16 mmol) an (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroxyoctahydroindol-1-carbonsäure-tert-butylester in 50 ml TBME und 30 g (34,8 mmol) Vinylacetat werden 0,5 g immobilisierte Lipase von Candida antarctica (Novozym 435) gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Nach der Filtration des Gemisches wird das Lösemittel entfernt und der erhaltene ölige Rückstand wird durch Blitzchromatographie gereinigt. Der Acetat-(3aS,4R,7aS)-4-Acetoxyoctahydroindol-1-carbonsäure-tert-butylester wird mit 47 % Ausbeute mit einer optischen Reinheit von > 99 % isoliert (GC, [α]D 20 = +54,6°, c = 1, MeOH). Der gewonnene Alkohol-(3aR,4S,7aR)-4-hydroxyoctahydroindol-1-carbonsäuretert-butylester wird mit einer Ausbeute von 51 % und > 95 % ee erhalten (GC, [α]D 20 = -41,3°, c = 1, Me-OH). Eine weitere Reinigung durch MPLC ergibt den Alkohol mit 99,5 % Reinheit und 99,5 % ee.
    • d2b) Der Alkohol-(3aR,4S,7aR)-4-hydroxyoctahydroindol-1-carbonsäure-tert-butylester wird wie in Beispiel 1c) beschrieben zum Keton unter Bildung des (-)-(3aR,7aR)-4-Oxooctahydroindol-1-carbonsäuretert-butylesters oxidiert.
    • e) Zu einer Lösung an 1-Ethinyl-3-methylbenzol (3,248 g, 28 mmol) in THF (168 ml), die auf -20°C gekühlt ist, wird eine Lösung aus Butyllithium (17,5 ml, 28 mmol, 1,6 M in Hexan) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -20°C für 2 Stunden gerührt und dann wird eine Lösung aus (-)-4-Oxooctahydroindol-1-carbonsäure-tert-butylester (3,346 g, 14 mmol) in THF (70 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird weiter bei 0-5°C gerührt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (900 ml) verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 90 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel (300 g) gereinigt und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum unter Bildung von (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroindol-1-carbonsäure-tert-butylester eingedampft (4,27 g, Ausbeute = 85 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,3-7,1 (m, 4H), 5,5 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,85-3,65 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 1H), 3,25-3,1 (m, 1H), 2,6-2,45 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,9-1,4 (m, 7H), 1,36 (s, 9H), 1,13-0,98 (m, 1H).
    • f) (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroindol-1-carbonsäure-tert-butylester (4,27 g, 12 mmol) wird in einer Lösung aus 1 M HCl in Ethylacetat (240 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Nach der Vervollständigung der Hydrolyse (TLC) wird das Lösemittel im Vakuum unter Bildung von (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroindolhydrochlorid eingedampft (3,39 g, Ausbeute = 93 %). Smp. = 181-183°C.
    • g) (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroindolhydrochlorid (3,38 g, 11,6 mmol) wird in CH2Cl2 (174 ml) suspendiert, Triethylamin (3,6 ml, 25,52 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird auf 5°C gekühlt. Methylchlorformiat (1,2 ml, 15,08 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Kühlbad entfernt und die Lösung wird für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH2Cl2 (250 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel (240 g) mit dem Eluenten Toluol/Aceton 9:1 V/V säulenchromatographiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum unter Bildung von 3,39 g an (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroindol-1-carbonsäuremethylester (Ausbeute = 90 %) eingedampft. Smp. = 110-112°C. [α]D = -20,6 (c = 1, Methanol).
  • Gemäß desselben Verfahrens werden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Beispiel 1a: (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroindol-1-carbonsäureethylester
    • Smp. = 118-121 °C.
  • Beispiel 1b: (-)-(3aR,4S,7aR)-Furan-2-yl-(4-hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroindol-1-yl)methanon
    • Smp. = 195,5-196,5°C.
  • Beispiel 1c: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-Chlorphenylethinyl)-4-hydroxyoctahydroindol-1-carbonsäureethylester
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,27 (t, 3H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,88-2,11 (m, 5H), 2,27 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 7,22-7,31 (m, 3H), 7,40 (m, 1H).
  • Beispiel 1d: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-Fluorphenylethinyl)-4-hydroxyoctahydroindol-1-carbonsäureethylester
    • HPLC-MS: 354 (M+Na)
  • Beispiel 1e: (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroxy-4-phenylethinyloctahydroindol-1-carbonsäure-(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)ester
    • ES-MS(+): 356 (M+1).
  • Beispiel 1f: (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroxy-4-phenylethinyloctahydroindol-1-carbonsäure-(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)ester
    • ES-MS(+): 356 (M+1).
  • Beispiel 1g: (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroxy-4-(3-chlorphenylethinyl)octahydroindol-1-carbonsäure-(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)ester
    • 1H NMR (400 MHz, CHCl3): 7,39 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 5,27 (m, 1H), 4,10-3,85 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,3 (s, 1H), 2,2-1,9 (m, 6H), 1,8-1,6 (m, 3H), 1,07 (m, 1H).
  • Beispiel 1h: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroindol-1-carbonsäureethylester
    • ES-MS(+): 328,2 [M+1],Smp. = 123-124°C
  • Beispiel 1i: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(4-Fluorphenylethinyl)-4-hydroxyoctahydroindol-1-carbonsäureethylester
    • ES-MS(+): 332,2, Smp. = 115-116°C
  • Beispiel 1j: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-Chlorphenylethinyl)-4-hydroxy-1-methansulfonyloctahydroindol
    • NMR (CDCl3): 7,41 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,35 (bs, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 4H), 1,35 (m, 1H). HPLC: 1 Peak, 99 %.
  • Beispiel 2: (±)-(3aRS,7aRS)-4-Phenylethinyl-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester und (±)-(RS)-4-Phenylethinyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung aus 4-Hydroxy-4-phenylethinyloctahydroindol-1-carbonethylester (1,0 g, 3,19 mmol), Triethylamin (2,2 ml, 16 mmol) und Phosphorsäureoxychlorid (0,877 ml, 10 mmol) wird für 4 Stunden auf 40°C erhitzt. Das dunkle Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und mit 1 M Natriumhydroxid (5 ml) behandelt und dann mit einer wässrigen 10 % Citronensäurelösung angesäuert. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel mit Hexan und Diethylether (4:1, V/V chromatographiert. Die das erste Produkt enthaltenden Fraktionen ergeben (±)-(RS)-4-Phenylethinyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester (10 mg, 1 %) als gelbliches Öl. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,44 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 4,24-3,97 (m, 3H), 3,8 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,14 (m, 1H). ES-MS(+): 296,1. Nach dem Sammeln erhält man ein Gemisch der zwei Produkte (475 mg, 50 %), wobei die das dritte Produkt enthaltenden Fraktionen (±)-(3RS,7aRS)-4-Phenylethinyl-2,3,3a,6,7,7ahexahydroindol-1-carbonsäureethylester (64 mg, 7 %) als gelbliches Öl ergeben. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,43 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,27 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,01-3,83 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,37-1,82 (m, 5H), 1,57 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-MS(+): 296,2.
  • Gemäß demselben Syntheseverfahren können die folgenden Beispiele hergestellt werden:
  • Beispiel 2a: (±)-(3RS,7aRS)-2,2,2-Trifluor-1-(4-phenylethinyl-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindol-1-yl)ethanon
    • ES-MS(+): 320,3 (M+1), Rf = 0,62 (TLC Silicagel, Hexan/Ethylacetat 2:1).
  • Beispiel 2b: (±)-(RS)-4-m-Tolylethinyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester
    • ES-MS(+): 310,2 (M+1), Rf = 0,55 (TLC Silicagel, Hexan/Ethylacetat 2:1).
  • Beispiel 2c: (±)-(3RS,7aRS)-4-m-Tolylethinyl-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester
    • ES-MS(+): 310,2 (M+1), Rf = 0,59 (TLC) Silicagel, Hexan/Ethylacetat 2:1)
  • Beispiel 2d: (±)-(3RS,7aRS)-4-(4-Chlorphenylethinyl)-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester
    • ES-MS(+): 330,2 (M+1), Rf = 0,56 (TLC Silicagel, Hexan/Ethylacetat 2:1)
  • Beispiel 2e: (±)-(3RS,7aRS)-4-(2-Fluorphenylethinyl)-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester
    • ES-MS(+): 314,2 (M+1), Rf = 0,42 (TLC Silicagel, Hexan/Ethylacetat 2:1).
  • Beispiel 2f: (±)-(3RS,7aRS)-4-(3-Fluorphenylethinyl)-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester
    • ES-MS(+): 314,2 (M+1).
  • Beispiel 2g: (±)-(RS)-4-(3-Fluorphenylethinyl)-2,3,5,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester
    • ES-MS(+): 336,2 (M+Na).
  • Beispiel 2h: (±)-(3RS,7aRS)-4-(3-Methoxyphenylethinyl)-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester
    • ES-MS(+): 348,2 (M+Na).
  • Beispiel 2i: (±)-(RS)-4-(3-Methoxyphenylethinyl)-2,3,5,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester
    • ES-MS(+): 348,2 (M+Na).
  • Beispiel 3: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-phenylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester
    • a) Eine Lösung aus 716 g Essigsäure-(±)-(3aRS,4RS,7aRS)-2-benzyl-1,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-isoindol-4-ylester [CAN 153255-27-7, siehe J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1993), 1925-1929] in 3,5 l Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu 300 g Lithiumaluminiumhydrid in 3,5 l Tetrahydrofuran bei 50°C gegeben. Danach wird das Gemisch für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und dann auf 0°C gekühlt. 300 ml Wasser, gefolgt von 300 ml an 15 % wässriger Natriumhydroxidlösung und erneut 600 ml Wasser werden bei maximal 15°C zugegeben. Nach der Filtration erhält man etwa 550 gleicht braunes, kristallisierendes Öl, das aus (±)-(3aRS,4SR,7aSR)-2-Benzyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-isoindol-4-ol besteht. Smp. 69-71°C.
    • b) 1020 g an (±)-(3aRS,4SR,7aSR)-2-Benzyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-isoindol-4-ol und 560 g Oxalsäuredihydrat werden in 18 Liter Wasser gelöst und dann mittels 200 g an 10 % Palladium auf Kohle Katalysator bei 100°C und 100 atm für 16 Stunden hydriert. Nach der Filtration des Katalysators wird die Lösung auf ein Volumen von 6 l konzentriert und 4,5 l Dichlormethan werden zugegeben. 810 g Kaliumhydroxidpellets werden portionsweise zugegeben und dann wird Ethylchlorformiat tropfenweise bei einer Temperatur zugegeben, die 30°C nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan extrahiert und unter Bildung von 827 g (t)-(3aRS,4SR,7aSR)-4-Hydroxyoctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester als hellbraunes Öl eingedampft, wobei die Reinheit gemäß GC 98,5 % beträgt.
    • c) Zu 6,6 g Oxalsäurechlorid in 300 ml Tetrahydrofuran bei -60°C werden 7,4 g Dimethylsulfoxid gegeben und dann für 15 Minuten gerührt. 10 g (±)-(3aRS,4SR,7aSR)-4-Hydroxyoctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester in 50 ml Tetrahydrofuran werden bei -60°C zugegeben, gefolgt von 23 g Triethylamin und können sich auf RT erwärmen. Die Suspension wird filtriert, 400 ml Ethylacetat werden zum Filtrat gegeben und das Gemisch wird dreimal mit 400 ml Wasser gewaschen. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 9,9 g (±)-(3aRS,7aSR)-4-Oxooctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester als rohes, braunes Öl eingedampft. ESMS (-): 210 (M-1), RP-HPLC: Einzelpeak.
    • d) 2,1 g (±)-(3aRS,7aSR)-4-Oxooctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester in 10 ml Tetrahydrofuran werden bei -10°C zu 20 ml an 1 M Lithiumphenylacetylid in Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten gegeben. Nach 16 h bei Raumtemperatur werden 100 ml gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben, das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, die Lösemittel werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird auf Silicagel mit Hexan/Ethylacetat (2:1) blitzchromatographiert. 2,2 g (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-phenylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester werden als braunes Öl erhalten. ES-MS(+): 314 (M+1), RP-HPLC: Einzelpeak.
  • Gemäß demselben Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
  • Beispiel 3a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester
    • ES-MS(+): 328 (M+1), RP-HPLC: Einzelpeak.
  • Beispiel 3b: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-p-tolylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester
    • HPLC-MS: Einzelpeak, 350 (M+Na).
  • Beispiel 3c: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-Cyanophenylethinyl)-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester
    • HPLC-MS: Einzelpeak, 361 (M+Na).
  • Beispiel 3d: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-(3-methoxyphenylethinyl)octahydroisoindol-2-carbonsäureethylester
    • ES-MS(+): 344 (M+1), HPLC: Einzelpeak.
  • Beispiel 3e: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-fluorphenylethinyl)-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester
    • ES-MS(+): 332 (M+1), HPLC: Einzelpeak.
  • Beispiel 4: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-phenylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäure-tert-butylester
    • a) Roher (±)-(3aRS,7aSR)-4-Oxooctahydroisoindol-2-carbonsäure-tert-butylester wird in einem Vierschrittverfahren ohne Reinigung hergestellt: Ausgehend von (3aSR,7aRS)-4-Oxooctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester: 1) Ketalbildung mit Ethylenglycol in Toluol/p-TsOH. 2) Entfernung des Ethylcarbamats mittels KOH in MeOH in einem verschlossenen Röhrchen bei 100°C. 3) Entfernung des Ketals mittels 4 N wässriger Chlorwasserstoffsäure in Aceton bei Raumtemperatur. 4) Bildung des tert-Butylcarbamats mittels BOC-Anhydrid und K2CO3 in Dichlormethan.
    • b) Umsetzung zum (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-phenylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäuretert-butylester, wie dies in Beispiel 3d) beschrieben ist. ES-MS(+): 342 (M+1), RP-HPLC: Einzelpeak.
  • Gemäß demselben Verfahren wird die folgende Verbindung erhalten:
  • Beispiel 4a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäure-tert-butylester
    • ES-MS(+): 356 (M+1), RP-HPLC: Einzelpeak.
  • Beispiel 5: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäuremethylester
    • a) 1 g an (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäure-tert-butylester wird mit etwa 1 N HCl in Ethylacetat bei Raumtemperatur für 18 Stunden behandelt und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Es erfolgt eine Reinigung durch präparative HPLC. Man erhält (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-m-Tolylethinyloctahydroisoindol-4-ol.
    • b) 60 mg an (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-m-Tolylethinyloctahydroisoindol-4-ol, 25 mg Methylchlorformiat und 250 mg polymergeträgerte Hünig Base in 5 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, dann filtriert und eingedampft, wonach eine präparative HPLC Reinigung unter Bildung von (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäuremethylester erfolgt. HPLC-MS: 336 (M+Na).
  • Gemäß demselben Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
  • Beispiel 5a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-Furan-2-yl-(4-hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroisoindol-2-yl)methanon
    • HPLC-MS: 372 (M+Na).
  • Beispiel 5b: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-Cyclopropyl-(4-hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroisoindol-2-yl)methanon
    • HPLC-MS: 346 (M+Na).
  • Beispiel 5c: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-(4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroisoindol-2-yl)pyridin-3-ylmethanon
    • HPLC-MS: 361 (M+1), 383 (M+Na).
  • Beispiel 6: (±)-((1SR,3SR)-3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)methylcarbaminsäuremethylester und (±)-((1RS,3SR)-3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)methylcarbaminsäuremethylester
    • a) Zu einer Lösung aus 3-Methylaminocyclohex-2-enon (1,35 g, 10,8 mmol, CAS 55998-74-8) und Triethylamin (4,5 ml, 32,4 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wird Methylchlorformiat (2,5 ml, 32,4 mol) bei 0°C während 15 Minuten gegeben. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit Citronensäure (10 % G/V) gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit K2CO3 (3,0 g, 21,6 mmol) in Wasser/Methanol (1:1 V/V, 20 ml) für 15 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt und nach einer Konzentrierung im Vakuum wird das Gemisch auf Silicagel (100 g) mit Hexan/Ethylacetat (1:1 V/V) als Eluent chromatographiert. Das Produkt Methyl(3-oxocyclohex-1-enyl)carbaminsäuremethylester wird als helloranges Öl erhalten. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5,68 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,00 (Quintett, J = 6,5 Hz, 2H).
    • b) Eine Lösung aus Methyl(3-oxocyclohex-1-enyl)carbaminsäuremethylester (412 mg, 2,2 mmol) in Methanol (20 ml) wird mit Pd/C (10 %, 80 mg, 1 bar) hydriert. Nach einer Filtration wird das Rohprodukt auf Silicagel (30 g) mit Hexan/Ethylacetat (1:1, V/V) als Eluent chromatographiert. Methyl(3-oxocyclohexyl)carbaminsäuremethylester erhält man als farbloses Öl. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4,23 (br, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,83 (br s, 3H), 2,57-2,34 (m, 3H), 2,21 (td, J = 14 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,80 (qd, J = 12,5 Hz, J = 3,5 Hz, 1H), 1,6 (m, 1H).
    • c) Die Umsetzung von Methyl(3-oxocyclohexyl)carbaminsäuremethylester mit Lithium-m-tolylacetylid wird wie in Beispiel 1 ausgeführt. Nach der Chromatographie auf Silicagel mit Hexan/Ethylacetat (Gradient 4:1 bis 1:1 V/V) als Eluent eluiert die Titelverbindung (±)-((1SR,3SR)-3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)methylcarbaminsäuremethylester (Ausbeute 24 %) zuerst (Rf = 0,62 (TLC Silicagel, Hexan/Ethylacetat 1:1), HPLC-MS: 324,2 (M+Na)+, gefolgt von (±)-((1RS,3SR)-3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)methylcarbaminsäuremethylester (Ausbeute 50 %, Rf = 0,49 (TLC Silicagel, Hexan/Ethylacetat 1:1), HPLC-MS: 324,2 (M+Na)+.
  • Gemäß demselben Verfahren werden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Beispiel 6a: (±)-(1RS,3SR)-((3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)(4-methoxybenzyl)carbaminsäureethylester
    • HPLC-MS: 444,2 (M+Na)+.
  • Beispiel 6b: (±)-(1RS,3RS)-((3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)(4-methoxybenzyl)carbaminsäureethylester
    • HPLC-MS: 444,2 (M+Na)+.
  • Beispiel 6c: (±)-[(1RS,3SR)-3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)-5,5-dimethylcyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester
    • HPLC-MS: 368,2 (M+Na)+.
  • Beispiel 6d: (±)-(1RS,3SR)-(3-Hydroxy-5,5-dimethyl-3-m-tolylethinylcyclohexyl)methylcarbaminsäuremethylester
    • HPLC-MS: 352,2 (M+Na)+.
  • Beispiel 6e: (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxy-5,5-dimethylcyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester
    • HPLC-MS: 356,2 (M+Na)+.
  • Beispiel 6f: (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester
    • HPLC-MS: 328,2 (M+Na)+.
  • Beispiel 6q: (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester
    • HPLC-MS: 328,2 (M+Na)+.
  • Beispiel 6h: (±)-[(1RS,3RS)-3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)cyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester
    • HPLC-MS: 340,2 (M+Na)+.
  • Beispiel 6i: (±)-[(1RS,3SR)-3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)cyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester
    • HPLC-MS: 340,2 (M+Na)+.
  • Beispiel 6j: (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-Chlorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester
    • Rf= 0,31 (TLC Silicagel, Hexan/Ethylacetat 1:1).
  • Beispiel 6k: (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-Chlorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester
    • Rf= 0,22 (TLC Silicagel, Hexan/Ethylacetat 1:1).
  • Beispiel 6l: (±)-(1RS,3RS)-N-(3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)acetamid
    • HPLC-MS: 294,2 (M+Na).
  • Beispiel 6m: (±)-(1RS,3SR)-N-(3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)acetamid
    • Smp. 152-155°C.
  • Beispiel 6n: (±)-(1RS,3RS)-(3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)carbaminsäureester
    • HPLC-MS: 324,2 (M+Na).
  • Beispiel 6o: (±)-(1RS,3SR)-(3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)carbaminsäureester
    • Smp. 106-107°C.
  • Beispiel 6p: (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]carbaminsäureethylester
    • HPLC-MS: 328,2 (M+Na).
  • Beispiel 6q: (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]carbaminsäureethylester
    • Smp. 121-123°C.
  • Beispiel 6r: (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-Methoxyphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]carbaminsäureethylester
    • HPLC-MS: 340,2 (M+Na).
  • Beispiel 6s: (±)-(1RS,3RS)-N-[3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]acetamid
    • HPLC-MS: 340,2 (M+Na).
  • Beispiel 6t: (±)-(1RS,3SR)-N-[3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]acetamid
    • HPLC-MS: 276,2 (M+1), 298,2 (M+Na).
  • Beispiel 6u: (±)-(1RS,3SR)-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)cyclohexyl]carbaminsäureethylester
    • HPLC-MS: 340,2 (M+Na).
  • Beispiel 6v: (±)-(1RS,3RS)-N-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)cyclohexyl]acetamid
    • HPLC-MS: 288,2 (M+1), 310,2 (M+Na).
  • Beispiel 6w: (±)-(1RS,3SR)-N-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)cyclohexyl]acetamid
    • HPLC-MS: 288,2 (M+1), 310,2 (M+Na).
  • Beispiel 6x: (±)-(1RS,3RS)-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)cyclohexyl]carbaminsäure-tert-butylester
    • HPLC-MS: 368,2 (M+Na).
  • Beispiel 6y: (±)-(1RS,3SR)-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)cyclohexyl]carbaminsäure-tert-butylester
    • HPLC-MS: 368,2 (M+Na).
  • Beispiel 6z: (±)-(1RS,3RS)-(3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)carbaminsäure-tert-butylester
    • HPLC-MS: 352,2 (M+Na).
  • Beispiel 6aa: (±)-(1RS,3SR)-(3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)carbaminsäure-tert-butylester
    • HPLC-MS: 352,1 (M+Na).
  • Beispiel 6ab: (±)-(1RS,3RS)-(3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]carbaminsäure-tert-butylester
    • HPLC-MS: 356,2 (M+Na).
  • Beispiel 6ac: (±)-(1RS,3SR)-(3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]carbaminsäure-tert-butylester
    • HPLC-MS: 356,2 (M+Na).
  • Beispiel 6ad: (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]carbaminsäuremethylester
    • HPLC-MS: 314,2 (M+Na).
  • Beispiel 6ae: (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]carbaminsäuremethylester
    • HPLC-MS: 314,2 (M+Na).
  • Beispiel 7: (±)-(3-Phenylethinylcyclohex-2-enyl)carbaminsäureethylester und (±)-3-Phenylethinylcyclohex-3-enyl)carbaminsäureethylester
  • 100 mg (0,35 mmol) an (3-Hydroxy-3-phenylethinylcyclohexyl)carbaminsäureethylester (Diastereomerengemisch 2) in 15 ml Toluol werden mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt und für 6 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen und der Zugabe von 50 ml Ethylacetat wird das Produkt mit Wasser, das eine kleine Menge an Natriumbicarbonat enthält, und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und mittels eines 3:1 Gemisches aus Petrolether und Ethylacetat säulenchromatographiert. Das erste Produkt, das aus der Säule kommt, ist (3-Phenylethinylcyclohex-2-enyl)carbaminsäureethylester (Ausbeute 23 %), gefolgt von (3-Phenylethinylcyclohex-3-enyl)carbaminsäureethylester (Ausbeute 48 %).
    Razemat 1: 1H NMR (400 MHz): δ = 7,41 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 6,04 (s, 1H), 4,63 (breites s, 1H), 4,35 (breites s, 1H), 4,10 (q, 2H), 2,20 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,23 (t, 3H).
    Razemat 2: 1H NMR (400 MHz): δ = 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 6,19 (s, 1H), 4,68 (breites s, 1H), 4,10 (q, 2H), 3,92 (breites s, 1H), 2,61 (d, 1H), 2,28 (breites s, 2H), 2,12, 1,85, 1,59 (3m, 3H), 1,23 (t, 3H).
  • Beispiel 8: (±)-Methyl(3-phenylethinylcyclohex-3-enyl)carbaminsäureethylester
  • 22 mg (0,082 mmol) an (3-Phenylethinylcyclohex-3-enyl)carbaminsäureethylester werden in 2 ml DMF und 1 ml THF gelöst. 8 mg (0,165 mmol) einer 60 % Dispersion an NaH in Öl werden zugegeben und das Gemisch wird unter Argon für 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt und 16 μl Mel in 0,5 ml THF werden tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch erneut auf 0°C gekühlt, es wird Eis zugegeben und das Rohprodukt wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Verwendung eines 4:1 Gemisches aus Petrolether und Ethylacetat säulenchromatographiert. Ausbeute: 43 %.
    1H NMR (400 MHr): δ = 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 4,22 (breites m, 1H), 4,15 (q, 2H), 2,8 (breites s, 3H), 2,35 (breites s, 4H), 1,80-1,60 (m, 1H), 1,15 (t, 3H).
  • Beispiel 9: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-Hydroxy-5-phenylethinyloctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester
    • a) Zum Gemisch aus (±)-(4aRS,8aSR)-Octahydrochinolin-5-onoxalat (1,50 g, 6,17 mmol), Toluol (5 ml) und Wasser (5 ml) wird festes Kaliumcarbonat gegeben. Nach dem Rühren für ein paar Minuten wird Ethylchlorformiat (0,71 ml, 7,4 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 1,22 g (88 %) an (±)-(4aRS,8aSR)-5-Oxooctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester konzentriert. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,28 (t, 3H), 1,40-1,70 (m, 3H), 1,72-1,90 (m, 1H), 2,0-2,20 (m, 3H), 2,30-2,48 (m, 3H), 2,55 (td, 1H), 3,32 (td, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,12 (q, 2H).
    • b) Zu einer Lösung aus (±)-(4aRS,8aSR)-5-Oxooctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester (0,372 g, 1,65 mmol) in THF (15 ml) wird eine Lösung aus Lithiumphenylacetylid in THF (3,30 ml, 3,30 mmol, 1,0 M Lösung in THF) bei -50°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann für 1,5 Stunden bei -50°C gerührt und kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether (100 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des Rohprodukts (0,860 g) mittels Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1:3 V/V ergibt (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-Hydroxy-5-phenylethinyloctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester (0,144 g, 26,7 %).
  • Gemäß demselben Verfahren werden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Beispiel 9a: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-yl]furan-2-ylmethanon
    • 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 7,84 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,41 (m, 1H).
  • Beispiel 9b: (±)-[(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-yl]furan-2-yl-methanon
    • 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 7,83 (s, 1H), 7,43 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,22 (m, 1H).
  • Beispiel 9c: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-carbonsäuretert-butylester
    • 1H NMR (CDCl3): 7,42 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,08 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 7H), 1,46 (s, 9H), 1,38 (m, 1H).
  • Beispiel 9d: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-yl]morpholin-4-ylmethanon
    • LC-MS, M+1 = 403,1.
  • Beispiel 9e: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-yl](4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    • LC-MS, M+1 = 416,2.
  • Beispiel 10: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester und (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester
    • a) Zu einer Lösung aus Trimethylsilylacetylen (1,54 ml, 10,8 mmol) in THF (10 ml) wird eine Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (6,75 ml, 10,8 mmol, 1,6 M in Hexan) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 45 Minuten gerührt und dann bei Raumtemperatur für 20 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether (100 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des Rohprodukts (2,0 g) mittels Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexan Gradient 0-40 % V/V ergibt (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-Hydroxy-5-trimethylsilanylethinyloctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester (1,48 g, 84 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR 0,1 (s-Überlappung, 9H), 1,05 (t, 3H), 1,10-1,30 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 6H), 1,60-1,95 (m, 4H), 2,80-3,0 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,95 (m, 2H). Weitere chromatographische Fraktionen enthalten alle variable Gemische aus (±)-(4aRS,5RS,-8aSR)-5-Hydroxy-5-trimethylsilanylethinyloctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester und (±)-(4aRS,5SR,-8aSR)-5-Hydroxy-5-trimethylsilanylethinyloctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester.
    • b) Ein Gemisch (etwa 5:1) an (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-Hydroxy-5-trimethylsilanylethinyloctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester und (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-Hydroxy-5-trimethylsilanylethinyloctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester (0,272 g, 0,84 mmol), 1-Brom-3-chlorbenzol (0,161 g, 0,84 mmol), Kupfer-(I)-iodid (0,016 g, 0,093 mmol), Triphenylphosphin (0,02 g, 0,074 mmol), Kaliumcarbonat (0,127 g, 0,92 mmol), Palladium auf Kohle (10 %) (10 mg) in Dimethoxyethan (2 ml) und Wasser (1 ml) wird kombiniert und für 24 Stunden unter Argonatmosphäre auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtem peratur gekühlt, durch Celite filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum unter Bildung eines rohen Öls konzentriert. Das rohe Öl (0,181 g) wird mittels Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexan Gradient 0-30 %) gereinigt und die die gewünschten Verbindungen enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum unter Bildung des ersten Produkts (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester (140 mg, 46 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,28 (t, 3H), 1,28-1,50 (m, 2H), 1,50-2,00 (m, 7H), 2,0-2,20 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,55 (tm, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 7,24-7,40 (m, 4H), und des zweiten Produkts (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester (30 mg, 10 %) eingedampft. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,29 (t, 3H), 1,41-1,58 (m, 2H), 1,58-2,00 (m, 8H), 2,08-2,18 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 7,16-7,30 (m, 4H).
  • Gemäß demselben Verfahren werden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Beispiel 10a: (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-Hydroxy-5-m-tolylethinyloctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,25 (t, 3H), 1,39-1,56 (m, 2H), 1,56-1,98 (m, 8H), 1,98-2,23 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,55-3,79 (m, 2H), 4,04-4,20 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H).
  • Beispiel 10b: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-Hydroxy-5-m-tolylethinyloctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,25 (t, 3H), 1,30-1,50 (m, 2H), 1,56-2,20 (m, 8H), 2,20-2,44 (m, 3H), 2,85-3,19 (m, 1H), 3,54-3,63 (m, 1H), 3,69-3,84 (m, 1H), 4,07-4,19 (m, 2H), 7,05-7,27 (m, 4H).
  • Beispiel 11: (±)-Ethyl((1SR,3SR)-3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclopentyl)carbaminsäuremethylester und (±)-Ethyl((1SR,3RS)-3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclopentyl)carbaminsäuremethylester
    • a) Zu einer Lösung aus 3-Methoxycyclopent-2-enon (800 mg, 7,13 mmol) in 30 ml einer Ethylaminlösung in THF werden (2,0 M, 60 mmol) Essigsäure (200 μl) gegeben und das Gemisch wird bei 70°C für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagel mit Aceton filtriert. Der entstehende Feststoff wird aus Dichlormethan/Ether unter Bildung von 3-Ethylaminocyclopent-2-enon als weiße Kristalle kristallisiert, Smp. 136-136,5°C.
    • b) Zu einer Lösung aus 3-Ethylaminocyclopent-2-enon (500 mg, 4 mmol) in 4 ml THF und 1 ml DMF wird Natriumhydrid (12 mmol) gegeben. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches für 20 Minuten bei Raumtemperatur wird Methylchlorformiat (615 μl, 8 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridlösung gestoppt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Kochsalzlösung und Dichlormethan aufgeteilt. Die organischen Extrakte werden auf Silicagel (30 g) mit Dichlormethan/Methanol (95:5 V/V) als Eluent unter Bildung von Ethyl(3-oxocyclopent-1-enyl)carbaminsäuremethylester chromatographiert, der als Dichlormethan/Ether umkristallisiert wird, Smp. 68-68,5°C.
    • c) Ethyl-(3-oxocyclopent-1-enyl)carbaminsäuremethylester (400 mg, 2,18 mmol) wird in Methanol mit Pd/C (10 %, 80 mg) unter Bildung von (±)-Ethyl((R,S)-3-Oxocyclopentyl)carbaminsäuremethylester als gelbliches Öl hydriert.
    • d) Die Umsetzung von (±)-Ethyl((R,S-3-oxocyclopentyl)carbaminsäuremethylester mit Lithium-mtolylacetylid wird wie in Beispiel 1 ausgeführt. Nach einer Chromatographie auf Silicagel mit Hexan/Aceton (5:1 V/V) als Eluent wird die Titelverbindung (±)-Ethyl((1SR,3RS)-3-hydroxy-3-m-tolylethinylcyclopentyl)carbaminsäuremethylester zuerst eluiert [Rf = 0,48 (TLC Silicagel, Hexan/Ethylacetat 1:1), HPLC-MS: 324,2 (M+Na)+], gefolgt von (±)-Ethyl((1SR,3SR)-3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclopentyl)carbaminsäuremethylester [Rf = 0,39 (TLC Silicagel, Hexan/Ethylacetat 1:1), HPLC-MS: 324,2 (M+Na)+], beide als gelbe Öle.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00200001
    worin m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht, A für Hydroxyl steht und X für Wasserstoff steht und Y für Wasserstoff steht, oder A eine Einfachbindung mit X oder mit Y bildet, R0 steht für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Nitro, -COOR1, worin R1 für C1-C4 Alkyl oder -COR2 steht, worin R2 für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht, und R für -COR3, -COOR3, -CONR4R5 oder -SO2R6 steht, worin R3 für C1-C4 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl oder optional substituiertes Phenyl, 2-Pyridyl oder 2-Thienyl steht, R4 und R6 unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und R6 für C1-C4 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl oder optional substituiertes Phenyl steht, R' für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht und R'' für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht, oder R' und R'' zusammen eine Gruppe -CH2-(CH2)m- bilden, worin m für 0, 1 oder 2 steht, wobei jeweils eines von n und m sich von 0 unterscheidet, mit der Maßgabe, dass R0 sich von Wasserstoff, Trifluormethyl und Methoxy unterscheidet, wenn m für 1 steht, n für 0 steht, A für Hydroxy steht und X und Y beide für Wasserstoff stehen, R für COOEt steht und R' und R'' zusammen eine Gruppe -(CH2)2- bilden. als freie Base oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzform zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  2. Verbindung, die aus der folgenden Liste ausgewählt ist, als freie Base oder als Säureadditionssalzform 1: (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroindol-1-carbonsäuremethylester 1a: (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroindol-1-carbonsäureethylester 1b: (-)-(3aR,4S,7aR)-Furan-2-yl-(4-hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroindol-1-yl)methanon, 1c: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-Chlorphenylethinyl)-4-hydroxyoctahydroindol-1-carbonsäureethylester, 1d: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-Fluorphenylethinyl)-4-hydroxyoctahydroindol-1-carbonsäureethylester, 1e: (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroxy-4-phenylethinyloctahydroindol-1-carbonsäure-(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)ester, 1f: (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroxy-4-phenylethinyloctahydroindol-1-carbonsäure-(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)ester, 1g: (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroxy-4-(3-chlorphenylethinyl)octahydroindol-1-carbonsäure-(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)ester, 1h: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroindol-1-carbonsäureethylester, 1i: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(4-Fluorphenylethinyl)-4-hydroxyoctahydroindol-1-carbonsäureethylester, 1j: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-Chlorphenylethinyl)-4-hydroxy-1-methansulfonyloctahydroindol, 2: (±)-(3aRS,7aRS)-4-Phenylethinyl-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester und (±)-(RS)-4-Phenylethinyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester, 2a: (±)-(3aRS,7aRS)-2,2,2-Trifluor-1-(4-phenylethinyl-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindol-1-yl)ethanon, 2b: (±)-(RS)-4-m-Tolylethinyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester, 2c: (±)-(3RS,7aRS)-4-m-Tolylethinyl-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester, 2d: (±)-(3RS,7aRS)-4-(4-Chlorphenylethinyl)-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester, 2e: (±)-(3RS,7aRS)-4-(2-Fluorphenylethinyl)-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester, 2f: (±)-(3RS,7aRS)-4-(3-Fluorphenylethinyl)-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindol-l-carbonsäureethylester, 2g: (±)-(RS)-4-(3-Fluorphenylethinyl)-2,3,5a,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester, 2h: (±)-(3RS,7aRS)-4-(3-Methoxyphenylethinyl)-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester, 2i: (±)-(RS)-4-(3-Methoxyphenylethinyl)-2,3,5a,6,7,7a-hexahydroindol-1-carbonsäureethylester, 3: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-phenylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester, 3a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester, 3b: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-p-tolylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester, 3c: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-Cyanophenylethinyl)-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester, 3d: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-(3-methoxyphenylethinyl)octahydroisoindol-2-carbonsäureethylester, 3e: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-Fluorphenylethinyl)-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-carbonsäureethylester, 4: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-phenylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäure-tert-butylester, 4a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäure-tert-butylester, 5: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroisoindol-2-carbonsäure-methylester, 5a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-Furan-2-yl-(4-hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroisoindol-2-yl)methanon, 5b (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-(4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroisoindol-2-yl)pyridin-3-ylmethanon, 5c: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-Cyclopropyl-(4-hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroisoindol-2-yl)methanon, 6: (±)-((1SR,3SR)-3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)methylcarbaminsäuremethylester und (±)-((1RS,3SR)-3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)methylcarbaminsäuremethylester, 6a: (±)-(1RS,3SR)-((3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)-(4-methoxybenzyl)carbaminsäureethylester 6b: (±)-(1RS,3RS)-((3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)-(4-methoxybenzyl)carbaminsäureethylester, 6c: (±)-[(1RS,3SR)-3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)-5,5-dimethylcyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester, 6d: (±)-((1RS,3SR)-(3-Hydroxy-5,5-dimethyl-3-m-tolylethinylcyclohexyl)methylcarbaminsäuremethylester, 6e: (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxy-5,5-dimethylcyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester, 6f: (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester, 6g: (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester, 6h: (±)-[(1RS,3RS)-3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)cyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester, 6i: (±)-[(1RS,3SR)-3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)cyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester, 6j: (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-Chlorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester, 6k: (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-Chlorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]methylcarbaminsäuremethylester, 6l: (±)-(1RS,3RS)-N-(3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)acetamid, 6m: (±)-(1RS,3SR)-N-(3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)acetamid, 6n: (±)-(1RS,3RS)-(3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)carbaminsäureethylester, 6o: (±)-(1RS,3SR-(3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)carbaminsäureethylester, 6p: (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]carbaminsäureethylester, 6q: (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]carbaminsäureethylester, 6r: (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-Methoxyphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl)carbaminsäureethylester, 6s: (±)-(1RS,3RS)-N-[3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl)acetamid, 6t: (±)-(1RS,3SR)-N=[3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl)acetamid, 6u: (±)-(1RS,3SR)-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)cyclohexyl]carbaminsäureethylester, 6v: (±)-(1RS,3RS)-N-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)cyclohexyl]acetamid, 6w: (±)-(1RS,3SR)-N-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)cyclohexyl]acetamid, 6x: (±)-(1RS,3RS)-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)cyclohexyl]carbaminsäure-tert-butylester, 6y: (±)-(1RS,3SR)-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenylethinyl)cyclohexyl]carbaminsäure-tert-butylester, 6z: (±)-(1RS,3RS)-(3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)carbaminsäure-tert-butylester, 6aa: (±)-(1RS,3SR)-(3-Hydroxy-3-m-tolylethinylcyclohexyl)carbaminsäure-tert-butylester, 6ab: (±)-(1RS,3RS)-(3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]carbaminsäure-tert-butylester, 6ac: (±)-(1RS,3SR)-(3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]carbaminsäure-tert-butylester, 6ad: (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]carbaminsäuremethylester, 6ae: (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-Fluorphenylethinyl)-3-hydroxycyclohexyl]carbaminsäuremethylester, 7: (±)-(3-Phenylethinylcyclohex-3-enyl)carbaminsäureethylester und (±)-(3-Phenylethinylcyclohex-2-enyl)carbaminsäureethylester, 8: (±)-Methyl-(3-phenylethinylcyclohex-3-enyl)carbaminsäureethylester, 9: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-Hydroxy-5-phenylethinyloctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester, 9a: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-yl]furan-2-ylmethanon, 9b: (±)-[(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-yl]furan-2-ylmethanon, 9c: (±)-[(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-carbonsäure-tert-butylester, 9d: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-yl]morpholin-4-ylmethanon, 9e: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanon, 10: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester und (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-Chlorphenylethinyl)-5-hydroxyoctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester, 10a: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-Hydroxy-5-m-tolylethinyloctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester, 10b: (±)-[(4aRS,5RS,8aSR)-5-Hydroxy-5-m-tolylethinyloctahydrochinolin-1-carbonsäureethylester.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, die (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hydroxy-4-m-tolylethinyloctahydroindol-1-carbonsäuremethylester ist,
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3, das den Schritt der Umsetzung von 1-Ethinyl-3-methylbenzol und (-)-4-Oxooctahydroindol-1-carbonsäure-tert-butylester und Gewinnen der entstehenden Verbindung in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzfom umfasst.
  5. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3 in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform in Assoziation mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Störungen entworfen ist, die mit Unregelmäßigkeiten der glutamatergen Signalübertragung assoziiert sind.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung der Nervensystemstörungen entworfen ist, die ganz oder teilweise durch mGluR5 vermittelt werden.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung einer oder mehrerer Störungen entworfen ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Epilepsie, cerebralen Ischämien, speziell akuten Ischämien, ischämischen Erkrankungen des Auges, Muskelspasmen, wie lokaler oder allgemeiner Spastizität und insbesondere Krämpfe oder Schmerz.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 in Form der freien Base oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung einer oder mehrerer Störungen entworfen ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Parkinsonscher Erkrankung, seniler Demenz, Alzheimerscher Erkrankung, Chorea Huntington, amyotropher Lateralsklerose und multipler Sklerose, psychiatrischen Erkrankungen, wie Schizophrenie und Angst, Depression, Schmerz, Jucken und Arzneimittelmissbrauch.
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