DE69129282T4 - Imidderivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

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Ikutaro Suita Saji
Masayuki Takatsuki Muto
Norihiko Ibaraki Tanno
Mayumi Toyonaka Yoshigi
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Imidderivate und ihre Herstellung und Verwendung. Insbesondere betrifft sie neue Imidverbindungen und ihre Säureadditionssalze und ihre Herstellungsverfahren und ihre Verwendung als Antipsychotika (Neuroleptika, Anxiolytika), besonders zur Therapie von Schizophrenie, seniler Psychose, manisch-depressiver Psychosen und Neurosen.
  • Es sind einige Imidverbindungen mit antipsychotischer Wirkung bekannt, von denen typische Beispiele wie folgt sind:
    Figure 00010001
    Figure 00020001
  • Diese herkömmlichen Imidverbindungen sind dadurch charakteristisch, daß der Imidteil und der Piperazin- oder Piperidinring mit Intervention einer unverzweigten Alkylenkette verbunden sind.
  • Herkömmliche Antipsychotika werden im allgemeinen von Nebenwirkungen auf das zentrale oder periphere System, wie extrapyramidale Bewegungsstörungen (z. B. Parkinsonismus) und Senkung des Blutdrucks (z. B. orthostatische Hypotonie), begleitet und verursachen ein großes Problem in der Klinik (z. B. L. S. Goodman et al.: The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, S. 387 (1985); Gendai Iryo (Modern Medical Therapy), 22, S. 22 (1990)).
  • Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Problem ist, ein ausgezeichnetes Antipsychotikum bereitzustellen, bei dem die vorstehenden Nebenwirkungen vermindert sind, die im allgemeinen bei den herkömmlichen Antipsychotika beobachtet werden. Dies Problem konnte auf der Grundlage des Befunds gelöst werden, daß Imidverbindungen, bei denen der Imidteil und der Piperazin- oder Piperidinring mit Intervention einer Alkylenkette, die einen nichtaromatischen Kohlenwasserstoffring darin umfaßt, verbunden sind, die gewünschte pharmakologische Wirkung zeigen. Eine beliebige Imidverbindung, bei der die zwischen dem Imidteil und dem Piperazin- oder Piperidinring vorliegende Alkylenkette einen nichtaromatischen Kohlenwasserstoffring umfaßt, ist nie bekannt gewesen.
  • Folglich betrifft die vorliegende Erfindung Imidverbindungen der Formel:
    Figure 00020002
    in der
    Z einen Rest der Formel:
    Figure 00020003
    darstellt, in der B eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeutet, R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellen oder R1 und R2 oder R1 und R3 miteinander verbunden sein können, um einen nichtaromatischen Kohlenwasserstoffring zu erzeugen oder R1 und R3 verbunden sein können, um einen aromatischen Ring zu erzeugen, wobei der nichtaromatische Kohlenwasserstoffring gegebenenfalls mit einem Niederalkylenrest oder einem Sauerstoffatom überbrückt ist und der aromatische Kohlenwasserstoffring, der nichtaromatische Kohlenwasserstoffring und der Niederalkylenrest jeweils gegebenenfalls mit mindestens einem Niederalkylrest substituiert sind und n eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet;
    D einen Rest der Formel: -(CH2)p-A-(CH2)q darstellt, in der A einen nichtaromatischen Kohlenwasserstoffring bedeutet, der gegebenenfalls mit einem Niederalkylenrest oder einem Sauerstoffatom überbrückt ist, wobei der nichtaromatische Kohlenwasserstoffring und der Niederalkylenrest jeweils gegebenenfalls mit mindestens einem Niederalkylrest substituiert sind und p und q jeweils eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 darstellen; und
    Ar einen aromatischen Rest, einen heterocyclischen aromatischen Rest, eine Benzoylgruppe, eine Phenoxygruppe oder eine Phenylthiogruppe bedeutet und G eine Gruppe > N-, > CH- oder > COH- darstellt oder Ar eine Biphenylmethylidengruppe bedeutet und G eine Gruppe > C= darstellt, wobei alle vorstehenden Reste jeweils gegebenenfalls mit mindestens einem Niederalkyl-, Niederalkoxyrest oder Halogenatom substituiert sind; und ihre Säureadditionssalze.
  • Bei den vorstehenden Bedeutungen soll der Begriff ”Nieder” im allgemeinen einen Rest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wenn nicht anders angegeben. Der Begriff ”Niederalkylrest” schließt einen Alkylrest ein, der vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome aufweist (z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butylgruppe). Der Begriff ”Niederalkoxyrest” erfaßt eine Alkoxygruppe, die vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome aufweist (z. B. eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, 2-Propoxy-, Butoxygruppe). Der Begriff ”Niederalkylenrest” erfaßt einen Alkylenrest, der vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome aufweist (z. B. eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylengruppe). Der Begriff ”Halogenatom” schließt ein Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratom ein.
  • Der nichtaromatische Kohlenwasserstoffring schließt insbesondere einen mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, wie einen Cycloalkanring mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkenring mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, ein. Beispiele des Cycloalkanrings schließen Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan und Cycloheptan ein. Beispiele des Cycloalkenrings sind Cyclopenten, Cyclohexen und Cyclohepten.
  • Der mit einem Niederalkylenrest oder einem Sauerstoffatom überbrückte nichtaromatische Kohlenwasserstoffring kann zum Beispiel einer sein, der nicht mehr als 10 Ringkohlenstoffatome aufweist, und schließt speziell Bicyclo[1.1.1]pentan, Bicyclo[2.1.1]hexan, Bicyclo[2.1.1]hex-2-en, Bicyclo[2.2.1]heptan, Bicyclo[2.2.1]hept-2-en, Bicyclo[2.2.2]octan, Bicyclo[2.2.2]oct-2-en, Bicyclo[4.1.1]octan, Bicyclo[4.1.1]oct-2-en, Bicyclo[4.1.1]oct-3-en, Bicyclo[3.2.1]octan, Bicyclo[3.2.1]oct-2-en, Bicyclo[3.2.1]oct-3-en, Bicyclo[3.2.1]oct-6-en, Bicyclo[3.2.2]nonan, Bicyclo[3.2.2]non-2-en, Bicyclo[3.2.2]non-3-en, Bicyclo[3.2.2]non-6-en, 2-Oxabicyclo[1.1.1]butan, 2-Oxabicyclo[2.1.1]pentan, 2-Oxabicyclo[2.1.1]pent-4-en, 7-Oxabicyclo[2.2.1]hexan, 7-Oxabicyclo[2.2.1]hex-2-en, 7-Oxabicyclo[4.1.1]heptan, 7-Oxabicyclo[4.1.1]hept-2-en, 7-Oxabicyclo[4.1.1]hept-3-en, 8-Oxabicyclo[3.2.1]heptan, 8-Oxabicyclo[3.2.1]hept-2-en, 8-Oxabicyclo[3.2.1]hept-3-en und 8-Oxabicyclo[3.2.1]hept-6-en ein.
  • Der aromatische Ring kann zum Beispiel ein beliebiger mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen sein, von dem Benzol und Naphthalin spezielle Beispiele sind.
  • Der durch das Symbol A wiedergegebene nichtaromatische Kohlenwasserstoffring kann in den Stellungen 1 und 1, den Stellungen 1 und 2, den Stellungen 1 und 3 oder den Stellungen 1 und 4 an die Alkylenketten, die an seinen beiden Seiten vorliegen, d. h. -(CH2)p- und -(CH2)q, gebunden sein.
  • Der durch das Symbol Ar wiedergegebene aromatische Rest kann z. B. monocyclisch oder bicyclisch sein und weist normalerweise nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome auf und seine speziellen Beispiele sind die Phenyl- und Naphthylgruppe. Der durch das Symbol Ar wiedergegebene heterocyclische aromatische Rest kann auch z. B. monocyclisch oder bicyclisch sein. Der monocyclische heterocyclische aromatische Rest kann zum Beispiel der sein, der nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome und nicht mehr als 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome aufweist, und seine speziellen Beispiele sind die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Furyl- und Imidazolylgruppe. Der bicyclische heterocyclische aromatische Rest kann zum Beispiel der sein, der nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome und nicht mehr als 5 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome aufweist, und seine speziellen Beispiele sind ein benzolartig kondensierter Ringrest (z. B. eine Benzisothiazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzofuryl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolylgruppe), eine Naphthyridinyl-, Pteridinyl-, Thienofuryl-, Imidazothiophenyl- und Imidazofuryl.
  • Die vorliegende Erfindung erfaßt das Säureadditionssalz, das aus der Imidverbindung (I) und einer organischen oder anorganischen Säure gebildet wird. Beispiele der anorganischen Säure sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure und Beispiele der organischen Säure sind Essigsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure.
  • Die Imidverbindung (I) kann Stereo- und optische Isomere aufweisen und diese Erfindung betrifft diese Isomere oder auch ihre Gemische.
  • Unter verschiedenen durch das Symbol Ar wiedergegebenen Resten sind ein bicyclischer heterocyclischer aromatischer Rest, eine Naphthylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Phenoxygruppe, eine Phenylthiogruppe oder eine Biphenylmethylidengruppe bevorzugt, wobei diese Reste gegebenenfalls mit mindestens einem Niederalkylrest, Niederalkoxyrest oder Halogenatom substituiert sind. Stärker bevorzugt sind ein benzolartig kondensierter Ringrest, eine Naphthylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Phenoxygruppe oder eine Phenylthiogruppe, wobei diese Reste gegebenenfalls mit mindestens einem Niederalkylrest, Niederalkoxyrest oder Halogenatom substituiert sind. Am stärksten bevorzugt sind eine Benzisothiazolyl-, Benzisoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benzoyl-, Phenoxy- und Phenylthiogruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Niederalkylrest, Niederalkoxyrest oder Halogenatom substituiert sind.
  • Bevorzugte Beispiele des durch das Symbol Z wiedergegebenen Restes sind diejenigen der folgenden Formeln:
    Figure 00050001
    in der L -CH2-CH2- oder -CH=CH- darstellt, E einen gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest oder einem Sauerstoffatom substituierten Niederalkylenrest bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt und B eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeutet;
    Figure 00060001
    in der L, E, R5 und B jeweils wie vorstehend definiert sind;
    Figure 00060002
    in der R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 und R15 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellen oder zwei von denen, die in benachbarten Stellungen vorliegen, jeweils miteinander verbunden sein können, um eine Bindung zu erzeugen (d. h. Bildung einer Doppelbindung zwischen den zwei Stellungen) und B wie vorstehend definiert ist;
    Figure 00060003
    in der R16 und R17 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellen oder zusammen genommen werden können, um einen gesättigten Kohlenwasserstoffring, vorzugsweise einen Cycloalkanring mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan) zu erzeugen und R4 und B jeweils wie vorstehend definiert sind und
    Figure 00060004
    in der B wie vorstehend definiert ist.
  • Stärker bevorzugte Beispiele des durch das Symbol Z wiedergegebenen Restes sind diejenigen der folgenden Formeln:
    Figure 00070001
    in der L' -CH2-CH2- darstellt und E, R5 und B jeweils wie vorstehend definiert sind;
    Figure 00070002
    in der L', E, R5 und B jeweils wie vorstehend definiert sind;
    Figure 00070003
    in der R6', R7', R8', R9', R10', R11', R12', R13', R14' und R15' jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellen und B wie vorstehend definiert ist;
    Figure 00070004
    in der R4, R16, R17 und B jeweils wie vorstehend definiert sind und
    Figure 00080001
    in der B wie vorstehend definiert ist.
  • Die Imidverbindungen (I) der Erfindung sind durch verschiedene Verfahren erhältlich, von denen typische Beispiele nachstehend gezeigt sind.
  • Verfahren (a):
  • Die Imidverbindung (I) ist nach dem folgenden Schema erhältlich:
    Figure 00080002
    in dem A, G, Ar und Z jeweils wie vorstehend definiert sind und R18 und R19 jeweils eine Hydroxygruppe oder einen Niederalkoxyrest bedeuten oder sie zusammen genommen werden können, um ein Sauerstoffatom darzustellen, X eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, einen Niederalkylsulfonyloxyrest (z. B. eine Methansulfonyloxygruppe), einen Arylsulfonyloxyrest (z. B. eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, eine Benzolsulfonyloxygruppe), bedeutet und 1 und m jeweils eine ganze Zahl 0 oder 1 darstellen.
  • Und zwar wird die Verbindung (II) reduziert, wobei die Verbindung (III) erhalten wird. Die Reduktion kann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel (z. B. LiAlH4, NaBH4, Ca(BH4)2, LiAlH2(OCH2CH2OCH3)2) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Umsetzungsgemischs ausgeführt werden, wobei die Verbindung (III) erhalten wird. Das Reduktionsmittel wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol zu einem Mol der Verbindung (I) verwendet. Als inertes Lösungsmittel kann ein etherisches Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet werden.
  • Die Hydroxygruppen in der Verbindung (III) werden dann dementsprechend in Abgangsgruppen umgewandelt, wobei die Verbindung (IV) erhalten wird. Wenn die Abgangsgruppe ein Halogenatom (z. B. Chlor-, Bromatom) ist, kann die Umwandlung durch Umsetzen der Verbindung (III) mit einem Thionylhalogenid (z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin) ausgeführt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel (z. B. Pyridin, Tetrahydrofuran, Dichlormethan) bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30°C ausgeführt. Das Molverhältnis der Verbindung (III) und des Thionylhalogenids kann normalerweise etwa 1:2–4 sein.
  • Wenn die Abgangsgruppe eine Sulfonyloxygruppe ist, kann die Umwandlung durch Umsetzen der Verbindung (III) mit einem Sulfonylhalogenid, wie einem Alkylsulfonylhalogenid (z. B. Methansulfonylchlorid) oder Arylsulfonylhalogenid (z. B. p-Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin) ausgeführt werden. Diese Umsetzung wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel (z. B. Pyridin, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform) bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30°C ausgeführt. Das Molverhältnis der Verbindung (III) und des Sulfonylhalogenids ist normalerweise etwa 1:2–4.
  • Die Verbindung (IV) wird dann mit der Verbindung (V) umgesetzt, wobei die Verbindung (VI) erhalten wird. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat) in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, Butanol), Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur um den Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Base und die Verbindung (V) können in Mengen von etwa 0,5 bis 2 Mol bzw. von etwa 1 bis 1,5 Mol zu einem Mol der Verbindung (IV) verwendet werden.
  • Die Verbindung (VI) wird dann mit der Verbindung (VII) umgesetzt, wobei die Verbindung (I-a) erhalten wird. Diese Umsetzung wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators und einer Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid) in einem aromatischen Lösungsmittel (z. B. Toluol, Xylol, Chlorbenzol) bei einer Temperatur um den Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt. Als Katalysator kann ein Kronenether, wie Dibenzo-18-krone-6-ether, verwendet werden und seine Menge beträgt normalerweise von etwa 0,1 bis 10 Gew.-% bezogen auf die Verbindung (VI). Das zu verwendende Molverhältnis der Verbindung (VI) und der Verbindung (VII) ist normalerweise etwa 1:1–1,5.
  • Verfahren (b):
  • Die Imidverbindung (I) wird auch nach dem folgenden Schema hergestellt:
    Figure 00100001
    in dem X, A, Z, I und m jeweils wie vorstehend definiert sind.
  • Die Verbindung (IV) wird mit der Verbindung (VII) in Gegenwart einer Base, wie eine anorganische Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid) umgesetzt, wobei die Verbindung (VIII) erhalten wird. Die Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel (z. B. Alkohol, Dimethylformamid, Acetonitril), gegebenenfalls in Koexistenz eines Umsetzungshilfsmittels, wie ein Alkalimetalljodid (z. B. Kaliumjodid, Natriumjodid), bei einer Temperatur um den Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt. Die Mengen der Base, des Umsetzungshilfsmittels und der Verbindung (VII) können etwa 1 bis 2 Mol, etwa 0,1 bis 1 Mol bzw. etwa 0,1 bis 1 Mol zu einem Mol der Verbindung (IV) sein.
  • Die Verbindung (VIII) wird dann mit der Verbindung (V) in Gegenwart einer Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid) umgesetzt, wobei die Verbindung (I-a) erhalten wird. Die Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel (z. B. Alkohol, Dimethylformamid, Acetonitril), gegebenenfalls in Koexistenz eines Umsetzungshilfsmittels, wie ein Alkalimetalljodid (z. B. Kaliumjodid, Natriumjodid), bei einer Temperatur um den Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt. Die Mengen der Base und des Umsetzungshilfsmittels können etwa 1 bis 2 Mol bzw. etwa 0,1 bis 1 Mol zu einem Mol der Verbindung (VIII) sein. Das Molverhältnis der Verbindung (VIII) und der Verbindung (V) kann normalerweise etwa 1:1–1,5 sein.
  • Verfahren (c):
  • Die Imidverbindung (I) ist ferner nach dem folgenden Schema erhältlich:
    Figure 00110001
    in dem R1, R2, R3, R4, n, p, q, D, A, B, X und Z jeweils wie vorstehend definiert sind und R20 eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe (z. B. eine Benzylgruppe, eine halogen-, methoxy- oder nitrosubstituierte Benzylgruppe, eine Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe) darstellt.
  • Die Verbindung (IX) wird durch Anwendung eines an sich herkömmlichen Schutzverfahrens (z. B. T. W. Greene: ”Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Seiten 10–39 (1981)) auf die erstere in die Verbindung (X) umgewandelt. Beispiele der so eingeführten Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe sind eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe (z. B. eine halogen-, methoxy- oder nitrosubstituierte Benzylgruppe), eine Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl- und Tetrahydrofurylgruppe.
  • Die Verbindung (X) wird dann einer Oxidation, Oximierung (d. h. Oximbildung) und Reduktion in dieser Reihenfolge unterworfen, wobei die Verbindung (XI) erhalten wird. Die Oxidation kann durch Umsetzen der Verbindung (X) mit einem Oxidationsmittel, wie Chromsäure oder ihr Salz (z. B. Chromsäureanhydrid, Bichromsäure), ausgeführt werden. Die Oximierung kann durch Umsetzen des oxidierten Produkts mit Hydroxylamin in einem Alkohol bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30°C ausgeführt werden. Hydroxylamin wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis 2 Mol zu einem Mol der Verbindung (X) verwendet. Die Reduktion kann durch Umsetzen des oximierten Produkts mit einem Reduktionsmittel (z. B. Lithiumaluminiumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur um den Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Menge des Reduktionsmittels ist normalerweise etwa 1 bis 10 Mol zu einem Mol der Verbindung (X).
  • Die so erhaltene Verbindung (XI) wird mit der Verbindung (XII) in einem Lösungsmittel (z. B. Pyridin, Toluol, Xylol, Chlorbenzol) bei einer Temperatur um den Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt, wobei die Verbindung (XIII) erhalten wird. Die Menge der Verbindung (XII) ist normalerweise etwa 1 bis 3 Mol zu einem Mol der Verbindung (XI).
  • Die Verbindung (XIII) wird dann einer Abspaltung der Schutzgruppe durch ein an sich herkömmliches Verfahren (z. B. T. W. Greene: ”Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Seiten 10–39 (1981)) unterworfen, wobei die Verbindung (XIV) erhalten wird.
  • Die Umwandlung der Verbindung (XIV) in die Verbindung (XV) wird durch Einführung einer Abgangsgruppe in die erstere ausgeführt. Wenn die Abgangsgruppe ein Halogenatom (z. B. Chlor- oder Bromatom) ist, kann die Verbindung (XIV) mit einem Thionylhalogenid (z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid) in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin) in einem Lösungsmittel (z. B. Pyridin, Tetrahydrofuran, Dichlormethan) bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30°C umgesetzt werden. Die Menge des Thionylhalogenids ist normalerweise etwa 2 bis 4 Mol zu 1 Mol der Verbindung (XIV).
  • Wenn die Abgangsgruppe eine Sulfonyloxygruppe ist, wird die Verbindung (XIV) mit einem Sulfonylhalogenid, wie einem Alkylsulfonylhalogenid (z. B. Methansulfonylchlorid) oder Arylsulfonylhalogenid (z. B. Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid) in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin) umgesetzt. Diese Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel (z. B. Pyridin, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform) bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30°C ausgeführt. Die Menge des Sulfonylhalogenids ist normalerweise etwa 2 bis 4 Mol zu einem Mol der Verbindung (XIV).
  • Die so hergestellte Verbindung (XV) wird mit der Verbindung (V) in Gegenwart einer Base in Koexistenz eines Umsetzungshilfsmittels umgesetzt, wobei die Verbindung (I) erhalten wird. Die Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel (z. B. Alkohol, Dimethylformamid, Acetonitril) bei einer Temperatur um den Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt. Als Base kann eine anorganische Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid) verwendet werden. Als Umsetzungshilfsmittel ist ein Alkalimetalljodid (z. B. Kaliumjodid, Natriumjodid) verwendbar. Die Mengen der Base, des Umsetzungshilfsmittels und der Verbindung (V) sind etwa 1 bis 2 Mol, etwa 0,1 bis 1 Mol bzw. etwa 1 bis 1,5 Mol zu einem Mol der Verbindung (XV).
  • Verfahren (d):
  • Die Imidverbindung (I) ist ferner nach dem folgenden Schema erhältlich:
    Figure 00130001
    in dem R20, D, G, X und Ar jeweils wie vorstehend definiert sind.
  • Die Verbindung (XI) wird mit der Verbindung (XVI) in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel (z. B. Alkohol, Diglyme, Toluol, Chlorbenzol) bei einer Temperatur um den Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt, wobei die Verbindung (XVII) erhalten wird. Als Base kann eine anorganische Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat) verwendet werden und ihre Menge ist normalerweise etwa 1 bis 2 Mol zu einem Mol der Verbindung (XI). Die Verbindung (XVI) wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis 1,5 Mol zu einem Mol der Verbindung (XI) verwendet.
  • Die Verbindung (XVII) wird einer Abspaltung der Schutzgruppe durch ein an sich herkömmliches Schutzverfahren (z. B. T. W. Greene: ”Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Seiten 10–39 (1981)) unterworfen, wobei die Verbindung (XVIII) erhalten wird.
  • Die Einführung einer Abgangsgruppe in die Verbindung (XVIII) liefert die Verbindung (XIX). Wenn die Abgangsgruppe ein Halogenatom (z. B. Chlor- oder Bromatom) ist, wird die Verbindung (XVII) mit einem Thionylhalogenid (z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin) umgesetzt. Die Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel (z. B. Pyridin, Tetrahydrofuran, Dichlormethan) bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30°C ausgeführt. Die Menge des Thionylhalogenids kann etwa 2 bis 4 Mol zu 1 Mol der Verbindung (XVIII) sein.
  • Wenn die Abgangsgruppe eine Sulfonyloxygruppe ist, wird die Verbindung (XVIII) mit einem Sulfonylhalogenid, wie einem Alkylsulfonylhalogenid (z. B. Methansulfonylchlorid) oder einem Arylsulfonylchiorid (z. B. p-Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin) umgesetzt. Diese Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel (z. B. Pyridin, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform) bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30°C ausgeführt. Die Menge des Sulfonylhalogenids kann etwa 2 bis 4 Mol zu einem Mol der Verbindung (XVIII) sein.
  • Die Verbindung (XIX) wird mit der Verbindung (VII) in Gegenwart einer Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid) in einem Lösungsmittel (z. B. Alkohol, Acetonitril, Dimethylformamid) bei einer Temperatur um den Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt, wobei die Verbindung (I) erhalten wird. Die Mengen der Base und der Verbindung (VII) sind etwa 0,5 bis 2 Mol bzw. etwa 1 bis 1,5 Mol zu 1 Mol der Verbindung (XIX).
  • Die Produkte in den Verfahren (a) bis (d), d. h. die Verbindungen (I) und (I-a), können jeweils durch ein an sich herkömmliches Verfahren, wie Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Alkohol, Diethylether, Essigester, Hexan) oder Chromatographie an einer Kieselgelsäule, gereinigt werden. Es ist auch möglich, die Produkte in ihre Säureadditionssalze umzuwandeln und dann durch Umkristallisation aus einem passenden Lösungsmittel (z. B. Aceton, Diethylether, Alkohol) zu reinigen.
  • Die ganzen Verfahren (a) bis (d) hindurch wird die Einführung einer Schutzgruppe durch ein an sich herkömmliches Verfahren ausgeführt. Wenn zum Beispiel die Schutzgruppe eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe (z. B. eine halogen-, methoxy- oder nitrosubstituierte Benzylgruppe) oder eine Methoxymethylgruppe ist, kann die Ausgangsverbindung, in die die Schutzgruppe einzuführen ist, mit einem schutzgruppeneinführenden Reagens, wie einem Benzylhalogenid, einem substituierten Benzylhalogenid oder einem Methoxymethylhalogenid in Gegenwart eines basischen Stoffes, wie ein Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid) oder eine organische Base (z. B. Triethylamin, Dimethylaminopyridin), in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid) bei einer Temperatur von etwa –10 bis 30°C umgesetzt werden. Die Menge des schutzgruppeneinführenden Reagens kann etwa 1 bis 2 Mol zu einem Mol der Ausgangsverbindung sein.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppe kann auch durch ein an sich herkömmliches Verfahren ausgeführt werden. Wenn zum Beispiel die Schutzgruppe eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe ist, kann die Abspaltung durch Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators (z. B. Pd-C, PtO, Pt-C) unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 3 atm ausgeführt werden. Wenn die Schutzgruppe eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe oder eine Methoxymethylgruppe ist, kann die Abspaltung durch Behandlung mit einer starken Säure (z. B. CF3COOH, HBr, HBr-CH3COOH) ausgeführt werden.
  • Die Antipodentrennung der Verbindung (I) kann dadurch ausgeführt werden, daß sie in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, Alkohol) aufgelöst wird, eine optisch aktive Säure dazu zugesetzt wird, um das optisch aktive Salz zwischen der Verbindung (I) und der Säure zu bilden, das gebildete Salz ausgefällt wird, das ausgefällte Salz gesammelt wird und das gesammelte Salz mit einer Base behandelt wird, um die optisch aktive Verbindung (I) in freier Form herzustellen.
  • Als optisch aktive Säure kann zum Beispiel L-Weinsäure, D-Weinsäure, D-Camphansäure, L-Mandelsäure, L-Pyroglutaminsäure, D-10-CSA (D-10-Camphersulfonsäure), D-Chinasäure, L-Äpfelsäure und Dibenzoyl-L-weinsäure verwendet werden, unter denen L-Weinsäure und D-Weinsäure bevorzugt sind. Für die Temperatur, bei der die Salzbildung auszuführen ist, gibt es keine besondere Beschränkung und die Salzbildung kann innerhalb eines breiten Bereichs von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Umsetzungssystems ausgeführt werden. Zur Steigerung der optischen Reinheit ist es jedoch bevorzugt, daß das Umsetzungssystem einmal bis zur Rückflußtemperatur erhitzt wird. Vor Sammlung des ausgefällten Salzes durch Filtration kann das Gemisch einmal abgekühlt werden, um die Ausbeute zu erhöhen. Die Menge der optisch aktiven Säure als Trennmittel kann 0,5 bis 2,0 Äquivalente, vorzugsweise um ein Äquivalent, zum Substrat sein. Wenn gewünscht, kann das gesammelte Salz aus einem passenden Lösungsmittel, wie Alkohol, umkristallisiert werden, wobei das optisch aktive Salz mit einer höheren Reinheit erhalten wird. Das so erhaltene Salz kann mit einer Base behandelt werden, um ein optisches Isomer der Verbindung (I) in freier Form freizusetzen.
  • Für die therapeutische Verwendung als Antipsychotikum können die Imidverbindung (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz als solche verwendet werden, aber sie werden normalerweise durch ein an sich herkömmliches Verfahren in ein pharmazeutisches Präparat, wie Tabletten, Kapseln, Sirups, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen und Zäpfchen formuliert. In Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, wie parenterale oder nichtparenterale Verabreichung (z. B. orale Verabreichung, intravenöse Verabreichung, rektale Verabreichung), kann eine geeignete Zubereitungsform verwendet werden. Um das pharmazeutische Präparat herzustellen, können die Imidverbindung (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, falls nötig, mit einem beliebigen geeigneten Zusatz oder Zusätzen, wie Trägern, Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Bindemitteln und Stabilisatoren kombiniert werden. Im Fall einer injizierbaren Zubereitung können pharmazeutisch verträgliche Puffer, Lösungsvermittler, Isotonierer und andere Zusätze darin enthalten sein.
  • Während die Dosierung der Imidverbindung (I) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes stark mit dem Symptom, Alter und Gewicht des Patienten, der Dosierungsform, der Verabreichungsart und dergleichen schwankt, kann sie im allgemeinen einem Erwachsenen in einer täglichen Dosis von etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 5 bis 100 mg, im Fall oraler Verabreichung und in einer täglichen Dosis von etwa 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 0,3 bis 50 mg, im Fall intravenöser Injektion gegeben werden. Die Dosis kann ein einziges Mal oder auf zwei oder mehrer Male verteilt angewandt werden.
  • Wie vorstehend angegeben, üben die Imidverbindung (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze eine bedeutende antipsychotische Wirkung aus. Dennoch weisen sie sehr geringfügige Nebenwirkungen, wie sie bei den herkömmlichen neuroleptischen Arzneistoffen beobachtet werden, auf.
  • Die vorstehenden Tatsachen werden durch die pharmakologischen Testdaten, wie sie nachstehend dargelegt sind, gut bewiesen.
  • (i) Dopamin-D2-Rezeptorbindungsuntersuchung (in vitro)
  • Es ist bekannt, daß eine Korrelation zwischen der antipsychotischen Wirkung und der Dopamin-D2-Rezeptorbindungswirkung besteht. Diese Untersuchung dient deshalb der Prüfung einer Affinität der Testverbindung an den Dopamin-D2-Rezeptor in Membranfraktionen des aus Rattenhirn entnommenen Corpus striatum nach dem Verfahren, wie es von T. Kuno et al., J. Neurochem., 41, 841 (1983), beschrieben wird.
  • Frisches aus Rattenhirn entnommenes Corpus striatum wird in einem 30-fachen Volumen Tris-HCl-Pufferlösung (pH: 7,4; 0,05 M) homogenisiert und 10 Minuten zentrifugiert (31 360 x g), wobei die Membranfraktionen erhalten werden, die zweimal mit demselben Volumen der Pufferlösung gewaschen werden, wobei die Membranfraktionen für die Untersuchung erhalten werden.
  • Die Membranfraktionen, wie sie vorstehend erhalten werden (enthaltend 5 mg Protein), werden bei 37°C 30 Minuten in einer Pufferlösung inkubiert, die [3H]-Racloprid (0,45 nM), Natriumchlorid (120 mM), 1 mM Magnesiumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 2 mM Calciumchlorid, Tris-HCl (pH: 7,4; 50 mM), 0,01% Ascorbinsäure, 1 mM Pargylin und die Testverbindung (10–9 bis 10–5 M) enthält. Nach Beendigung der Umsetzung werden die Membranfraktionen durch ein Whatman-GF/B-Glasfilter gesammelt und die Anzahl des an Membranen gebundenen [3H]-Racloprids wird mit Hilfe eines Flüssigszintillationszählers gemessen. Die Anzahl der [3H]-Racloprid-Bindungen spezifisch an den D2-Rezeptor bei einer bestimmten Konzentration der Testverbindung wird nach der folgenden Gleichung berechnet und die IC50- und Ki-Werte werden auf der Basis eines Hill-Plots nach dem Verfahren, wie es von Life Sci., 23, 1781–1784 (1978) beschrieben wird, bestimmt.
  • Als typischer antipsychotischer Arzneistoff wird Haloperidol als Kontrolle verwendet.
  • Anzahl der spezifischen Bindung = (Gesamtzahl der Bindungen) – (Anzahl der nichtspezifischen Bindungen, z. B. Anzahl der Bindungen in Koexistenz von 10–6 M(+)-Butaclamol) Ki(nM) = IC50/(1 + S/KD)
    • S:
    Konzentration von [3H]-Racloprid bei der Untersuchung
    KD:
    Dissoziationskonstante von [3H]-Racloprid
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
    Verbindung Nr. Ki(nM)
    101 1,6
    105 1,0
    Haloperidol 0,57
  • Ferner wird die antipsychotische Wirkung (z. B. Hemmung der [3H]-Racloprid-Bindung an D2-Rezeptoren) der bezeichneten Verbindung bei einer Konzentration von 0,01 μM beobachtet, wovon die Ergebnisse in Tabelle 3 gezeigt sind. Tabelle 3
    Verbindung Nr. Antipsychotische Wirkung (% Hemmung)
    101 60
    106 90
    107 71
    161 24
    163 11
  • (ii) Antikletterwirkung (in vivo)
  • Diese Wirkung wird durch den Antikletterverhaltenstest geprüft, d. h. den Test zum Unterdrücken des durch Apomorphin induzierten Kletterverhaltens bei Mäusen.
  • Eine bestimmte Menge der Testverbindung wird mehreren Gruppen männlicher Mäuse vom ddY-Stamm (Körpergewicht: 20 bis 25 g; eine Gruppe: 5 Mäuse) oral verabreicht und jedes der Tiere wird in einen eigenen Säulenkäfig von 12 cm im Durchmesser und 14 cm in der Höhe gesetzt, der Metallpole (jeder Pol: 2 mm im Durchmesser) aufweist, die vertikal eingebaut und den Rand entlang mit Abständen von 1 cm angeordnet sind. Nach 60 Minuten wird Apomorphin (1,0 mg/kg) subkutan injiziert und das Verhalten wird während 10 bis 20 Minuten beobachtet. Die Bewertung wird auf Basis der folgenden Kriterien [P. Protais et al.: Psychopharmacology, 50, 1–6 (1976)] durchgeführt:
  • Punktezahl Bewertung
    0 Alle Pfoten sind auf dem Boden
    1 Nur die Vorderpfoten erfassen die Pole des Käfigs
    2 Alle Pfoten erfassen die Pole des Käfigs; das beobachtete Kletterverhalten ist diskontinuierlich
    3 Kontinuierliches Kletterverhalten wird beobachtet
  • Der Prozentsatz der Hemmung des Kletterverhaltens für jede Dosis wird durch die folgende Gleichung berechnet und die ED50 (50% unterdrückende Dosis) wird darüber bestimmt:
    Figure 00180001
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt, in der die typischen antipsychotischen Arzneistoffe, wie Haloperidol und Chlorpromazin, zur Kontrolle verwendet werden. Tabelle 4
    Verbindung Nr. ED50 (mg/kg)
    101 10,3
    107 26,5
    Haloperidol 0,67
    Chlorpromazin 4,2
  • (iii) Nebenwirkung
  • a) Katalepsieinduzierende Wirkung
  • Die katalepsieinduzierende Wirkung, die die typische Nebenwirkung auf das Zentralnervensystem, d. h. extrapyramidale Nebenwirkung, ist, wird bei der klinischen Verwendung des antipsychotischen Arzneistoffs beobachtet.
  • Eine bezeichnete Menge der Testverbindungen wird männlichen Mäusen oral verabreicht und eine Stunde später wird ein Paar Vorderpfoten gezwungenermaßen an ein Eisenrohr (Durchmesser: 2,5 mm) gehängt, das horizontal in einer Höhe von 5 cm montiert ist. Mindestens ein kataleptischer Zustand von mehr als 30 Sekunden je drei Versuche wird als positiv angesehen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5
    Testverbindung ED50 (mg/kg) Verhältnis zur Antiapomorphinwirkung
    Verbindung Nr. 101 747 72,5
    Haloperidol 3,1 4,6
    Chlorpromazin 18 4,3
  • b) Ptosisinduzierende Wirkung
  • Da die dem antipsychotischen Arzneistoff eigene Hemmwirkung am α1-adrenergen Rezeptor eine Korrelation mit Nebenwirkungen auf kardiovaskuläre Organe, wie eine orthostatische Hypotonie, aufweist, wird ein ptosisinduzierender Test durchgeführt, um die α1-Rezeptorhemmwirkung zu bewerten.
  • Die bezeichnete Verbindung wird oral an Mäuse verabreicht und nach einer Stunde werden die Blepharoptosepunkte gezählt, wovon die Ergebnisse in Tabelle 6 gezeigt sind. Tabelle 6
    Testverbindung ED50 (mg/kg) Verhältnis zur Antiapomorphinwirkung
    Verbindung Nr. 101 > 1000 > 97
    Haloperidol 4,1 6,0
    Chlorpromazin 6,0 1,4
  • Die vorstehenden pharmakologischen Daten weisen darauf hin, daß die Imidderivate (I) und ihre Säureadditionssalze gemäß der Erfindung eine ausgezeichnete antipsychotische Wirkung zeigen. Ferner offenbart das Wirksamkeitsverhältnis der antipsychotischen Wirkung (z. B. Antiapomorphinwirkung) zur Nebenwirkungsinduktion, daß sie im Vergleich zu den herkömmlichen Arzneistoffen geringste Nebenwirkungen auf das zentrale und periphere Nervensystem aufweisen.
  • Praktische und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden veranschaulichend in den folgenden Beispielen gezeigt, in denen die Abkürzungen die folgenden Bedeutungen besitzen: Ms: Methansulfonylgruppe; Et: Ethylgruppe; Ph: Phenylgruppe Vergleichsbeispiel 1-(a) Herstellung von trans-3a,7a-Octahydroisoindolium-2-spiro-1'-[4'-(1,2-benzisothiazol-3-yl)]piperazinmethansulfonat (Verbindung Nr. 201):
    Figure 00200001
  • Einem Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid (2,85 g; 75 mmol) und Diethylether (50 ml) wird tropfenweise eine Lösung aus trans-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid (1) (7,71 g; 50 mmol) in Diethylether (150 ml) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird sich 3 Stunden bei Raumtemperatur umsetzen gelassen und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird dem Umsetzungsgemisch tropfenweise feuchter Ether zugesetzt, worauf Zusatz von Wasser folgt. Die organische Phase wird durch Dekantieren gesammelt, worauf Einengen folgt, wobei tans-1,2-Bis(hydroxymethyl)cyclohexan (2) (5,1 g) erhalten wird.
  • Die so erhaltene Verbindung (2) (5,1 g; 35,4 mmol) wird in Triethylamin (10,37 g; 103 mmol) und Acetonitril (127 ml) gelöst und Methansulfonylchlorid (8,13 g; 71 mmol) wird unter Eiskühlung tropfenweise dazu zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde eisgekühlt und sich 3 Stunden bei Raumtemperatur umsetzen gelassen. Das Umsetzungsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, worauf Zusatz von Diethylether folgt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei trans-1,2-Bis(methansulfonyloxymethyl)cyclohexan (3) (5,4 g) erhalten wird.
  • Ein Gemisch aus der Verbindung (3) (3,06 g; 10,2 mmol), 3-(1-Piperazinyl-1,2-benzisothiazol (4) (2,19 g; 10 mmol), Natriumcarbonat (1,05 g; 10 mmol) und Acetonitril (45 ml) wird 23 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird filtriert, solange es heiß ist, und das Filtrat wird eingeengt, wobei die Zielverbindung (Verbindung Nr. 201) (4,3 g) erhalten wird. Schmp. 220–225°C. Vergleichsbeispiel 1-(b) Herstellung von trans-1,2-Bis(methansulfonyloxymethyl)cyclohexan (3):
    Figure 00210001
  • Einem Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid (52,22 g; 1,374 mol) und Tetrahydrofuran (500 ml) wird tropfenweise eine Lösung aus trans-1,2-Cyclohexandicarbonsäure (5) (118,18 g; 0,687 mol) in Tetrahydrofuran (2 Liter) unter Rückfluß zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird sich 3 Stunden unter Rückfluß umsetzen gelassen. Nach Abschluß der Umsetzung wird das Umsetzungsgemisch abgekühlt und feuchtes Tetrahydrofuran und Ether werden tropfenweise dazu zugesetzt, worauf eine Filtration folgt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei trans-1,2-Bis(hydroxymethyl)cyclohexan (2) (71,86 g) erhalten wird.
  • Einer Lösung aus der Verbindung (2) (71,86 g; 0,499 mol) und Triethylamin (151,21 g; 1,497 mol) in Chloroform (1 Liter) wird tropfenweise unter Eiskühlung Methansulfonylchlorid (114,27 g; 0,998 mol) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Diethylether wird dem Rückstand zur Kristallisation zugesetzt und die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, wobei trans-1,2-Bis(methansulfonyloxymethyl)cyclohexan (3) (88,57 g) erhalten wird. Vergleichsbeispiel 2 Herstellung von N-[(2-Chlormethyl)cyclopropylmethyl]cyclohexan-1,2-dicarboximid (Verbindung Nr. 202):
    Figure 00220001
  • Einem Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid (6,65 g; 175 mmol) und Diethylether (1000 ml) wird tropfenweise eine Lösung aus 1,2-Cyclopropandicarbonsäurediethylester (6) (25,0 g; 134 mmol) in Diethylether (250 ml) zugesetzt und das erhaltene Gemisch 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, worauf Kühlen folgt. Feuchter Ether wird dem Umsetzungsgemisch tropfenweise zugesetzt, worauf Zusatz von Wasser folgt. Die organische Phase wird durch Dekantieren gesammelt und getrocknet. Einengen unter vermindertem Druck liefert 1,2-Bis(hydroxymethyl)cyclopropan (7) (24,8 g).
  • Einer Lösung aus der Verbindung (7) (3,0 g; 29,4 mmol) in Pyridin (4,64 g) wird tropfenweise Thionylchlorid (10,5 g; 88,2 mmol) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei einer Temperatur von 0 bis 5°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird eingeengt und dem Rückstand werden Diethylether und Essigester (1:1) zugesetzt. Nach Filtration-unlöslicher Materialien wird das Filtrat eingeengt, wobei 1,2-Bis(chlormethyl)cyclopropan (8) (2,51 g) erhalten wird.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,75 (2H, m), 1,25 (2H, m), 3,45 (4H, m).
  • Ein Gemisch aus der Verbindung (8) (0,3 g; 2,2 mmol), Cyclohexan-1,2-dicarboximid (253) (66 mg; 0,43 mmol), Kaliumcarbonat (0,3 g; 2,2 mmol), Kaliumjodid (0,3 g; 1,8 mmol) und Acetonitril (20 ml) wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und das Umsetzungsgemisch wird nach dem Abkühlen unter vermindertem Druck eingeengt. Chloroform wird dem Rückstand zugesetzt, der mit Wasser gewaschen, getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und an einer Kieselgelsäule chromatographiert wird, wobei die Zielverbindung (Verbindung Nr. 202) (0,11 g) erhalten wird.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,60 (2H, m), 0,95 (2H, m), 1,45 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,85 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,55 (2H, m). Vergleichsbeispiel 3 Herstellung von N-(3-Methansulfonyloxymethylcyclohexyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-3-exodicarboximid (Verbindung Nr. 203):
    Figure 00230001
  • 50%iges Natriumhydrid (5,77 g; 120 mmol) wird mit n-Hexan gewaschen und Dimethylformamid (50 ml) wird dazu zugesetzt. Dem erhaltenen Gemisch wird unter Eiskühlung tropfenweise 3-Hydroxymethylcyclohexanol (9) (10,0 g; 76,8 mmol) zugesetzt und dann wird unter Eiskühlung tropfenweise Benzylbromid (13,15 g, 76,8 mmol) dazu zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 10°C gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei 3-Benzyloxymethylcyclohexanol (10) (9,55 g) erhalten wird.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,8–2,1 (9H, m), 3,35 (2H, s), 3,60 (1H, m), 4,50 (2H, s), 7,35 (5H, m).
  • Einer Lösung aus der Verbindung (10) (4,9 g; 22,2 mmol) in Aceton (90 ml) wird tropfenweise Jones-Reagens (Chromsäureanhydrid-Schwefelsäure) (0,07 mol) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 10°C gerührt. Methanol wird dem Umsetzungsgemisch tropfenweise zugesetzt, das in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei 3-Benzyloxymethylcyclohexanon (11) erhalten wird.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15–2,50 (9H, m), 3,38 (2H, d), 4,50 (2H, s), 7,30 (5H, m).
  • Einer Lösung aus der Verbindung (11) (1,0 g; 4,6 mmol) in Ethanol (25 ml) werden Natriumacetat (0,754 g; 9,2 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,384 g; 5,5 mmol) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird in Eiswasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei 3-Benzyloxymethylcyclohexanonoxim (12) (0,8 g) erhalten wird.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,2–1,55 (2H, m), 1,65–2,15 (5H, m), 2,45 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,38 (2H, m), 4,50 (2H, s), 7,30 (5H, m).
  • Einer Lösung der Verbindung (12) (0,75 g; 3,2 mmol) in Diethylether (30 ml) wird Lithiumaluminiumhydrid (0,75 g; 20 mmol) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird dem Umsetzungsgemisch tropfenweise feuchter Ether zugesetzt und die organische Phase wird durch Dekantieren gesammelt und getrocknet, worauf Einengen unter vermindertem Druck folgt, wobei 3-Benzyloxymethylcyclohexylamin (13) (0,61 g) erhalten wird.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,8–2,2 (9H, m), 3,15 (1H, s), 3,20 (1H, s), 3,35 (2H, m), 4,50 (2H, s), 7,30 (5H, m).
  • Einer Lösung der Verbindung (13) (0,57 g; 2,6 mmol) in Pyridin (30 ml) wird Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-exo-3-exo-dicarbonsäureanhydrid (14) (854 mg; 5,2 mmol) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Pyridin wird unter vermindertem Druck entfernt und Chloroform wird dem Rückstand zugesetzt und mit Wasser gewaschen. Der so erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule und außerdem an einer Kieselgeldünnschicht chromatographiert, wobei N-(3-Benzyloxymethylcyclohexyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-exo-3-exo-dicarboximid (15) (0,23 g) erhalten wird.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,9–2,45 (11H, m), 2,60 (2H, s), 3,25 (2H, s), 3,30–3,52 (2H, m), 4,00 (1H, m), 4,55–4,65 (2H, m), 6,30 (2H, s), 7,30 (5H, m).
  • Einer Lösung der Verbindung (15) (0,21 g; 57,5 mmol) in Methanol (10 ml) werden bei Raumtemperatur ein Tropfen konz. Salzsäure und 10% Palladium-Kohle (210 mg) zugesetzt, um die katalytische Reduktion auszuführen. Nach Abschluß der Umsetzung wird der Katalysator entfernt. Entfernen des Methanols unter vermindertem Druck liefert quantitativ N-(3-Hydroxymethylcyclohexyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-exo-3-exodicarboximid (16).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,9–2,25 (15H, m), 2,55 (2H, s), 2,70 (2H, s), 3,68 (2H, brs), 4,08 (1H, brs).
  • Einer Lösung der Verbindung (16) (133 mg; 0,61 mmol) in Pyridin (5 ml) wird unter Eiskühlung tropfenweise Methansulfonylchlorid (82,4 mg; 0,92 mmol) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Pyridin wird unter vermindertem Druck entfernt und Chloroform wird dem Rückstand zugesetzt und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Zielverbindung (Verbindung Nr. 203) erhalten wird.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,0–2,2 (15H, m), 2,55 (2H, s), 2,70 (2H, s), 3,00 (3H, s), 4,02 (3H, m). Vergleichsbeispiel 4 Herstellung von Verbindung Nr. 204:
    Figure 00260001
  • Einem Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid (11,86 g; 0,312 mol) und Diethylether (300 ml) wird unter Rückfluß tropfenweise eine Lösung aus trans-1,2-Bis(chlorcarbonyl)cyclobutan (17) (18,90 g; 0,104 mol) in Diethylether (200 ml) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird dem Umsetzungsgemisch tropfenweise feuchtes Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf eine Filtration folgt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei trans-1,2-Bis(hydroxymethyl)cyclobutan (18) (8,76 g) erhalten wird.
  • Einer Lösung aus der Verbindung (18) (8,50 g; 0,0733 mol) und Triethylamin (22,20 g; 0,22 mol) in Chloroform (100 ml) wird unter Eiskühlung tropfenweise Methansulfonylchlorid (16,79 g; 0,147 mol) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei trans-1,2-Bis(methansulfonyloxymethyl)cyclobutan (19) (18,50 g) erhalten wird. Schmp. 60 bis 62°C (kristallisiert aus Ether).
  • Ein Gemisch aus der Verbindung (19) (10,00 g; 0,0368 mol), 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol (4) (7,25 g; 0,0331 mol), Natriumcarbonat (3,90 g; 0,0368 mol) und Acetonitril (300 ml) wird 13 Stunden zum Rückfluß erhitzt und das Umsetzungsgemisch wird abgekühlt, worauf eine Filtration folgt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei die Zielverbindung (Verbindung Nr. 204) (2,84 g) erhalten wird.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,5–2,15 (4H, m), 2,3–2,69 (8H, m), 3,02 (3H, s), 3,54 (4H, t, J = 5 Hz), 4,25 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,32–7,50 (2H, m), 7,83–7,92 (2H, m). Vergleichsbeispiel 5 Herstellung von Verbindung Nr. 205:
    Figure 00270001
  • Ein Gemisch aus 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol (4) (12,7 g; 0,058 mol), 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal (20) (10 g; 0,064 mol), p-Toluolsulfonsäure (0,55 g; 0,0029 mol) und Toluol (200 ml) wird 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt und Kaliumcarbonat (0,8 g; 0,0058 mol) wird bei Raumtemperatur dazu zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand werden Tetrahydrofuran (250 ml), Methanol (20 ml) und Natriumborhydrid (2,19 g; 0,058 mol) zugesetzt, worauf 15 ständiges Rühren bei Raumtemperatur folgt. Das Umsetzungsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf Zusatz von Chloroform folgt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei die Verbindung (21) (1,57 g) erhalten wird. Schmp. 105 bis 106°C.
  • Eine Lösung der Verbindung (21) (2,5 g; 0,007 mol) in 1 N Salzsäure (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wird 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt und das Umsetzungsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit wäßrigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, mit Essigester extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Verbindung (22) (2,06 g) erhalten wird.
  • Einer Lösung der Verbindung (22) (2 g; 0,0063 mol) in Methanol (200 ml) wird unter Eiskühlung Natriumborhydrid (0,24 g; 0,0063 mol) zugesetzt, worauf 30 minütiges Rühren folgt. Das Umsetzungsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf Zusatz von Wasser und Extraktion mit Essigester folgt. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Zielverbindung (Verbindung Nr. 205) erhalten wird. Schmp. 155 bis 160°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,2–2,1 (9H, m), 2,3–2,45 (1H, m), 2,7–2,85 (4H, m), 3,5–3,7 (5H, m), 7,32–7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
  • Vergleichsbeispiel 6
  • In der gleichen Weise wie in den Vergleichsbeispielen 1 bis 5 sind die Verbindungen, wie in Tabelle 7 gezeigt, erhältlich. Tabelle 7
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
  • Vergleichsbeispiel 7
  • Nach den Verfahren, wie sie in JP-A-63-83085 , J. Med. Chem., 28, 761–769 (1985) oder ibid., 32, 1024–1033 (1989) beschrieben werden, werden die Verbindungen, wie in Tabelle 8 gezeigt, erhalten. Tabelle 8
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Beispiel 1-(a) Herstellung der Verbindung Nr. 101:
    Figure 00370002
    Figure 00380001
  • Ein Gemisch aus der Verbindung (201) (1,44 g; 3,4 mmol), Bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-3-exo-dicarboximid (251) (0,84 g; 5,1 mmol), Kaliumcarbonat (0,68 g; 5,0 mmol), Dibenzo-18-krone-6-ether (4 mg; 0,01 mmol) und Xylol (20 ml) wird 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt, worauf Entfernen des Lösungsmittels folgt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Salzsäure-2-Propanol behandelt, wobei die Zielverbindung (Verbindung Nr. 101) in Form des Hydrochlorids erhalten wird. Schmp. 215 bis 217°C.
  • Beispiel 1-(b)
  • Ein Gemisch aus der Verbindung Nr. 101 in der freien Form (145,0 g) und Methanol (1350 ml) wird bei 60°C erhitzt und eine Lösung aus L-Weinsäure (44,4 g) in Methanol (100 ml) wird tropfenweise dazu zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlenlassen auf 20 bis 30°C wird das Umsetzungsgemisch 2 Stunden gerührt und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Die erhaltenen Kristalle (103,5 g) werden zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei ein (+)-Isomer der Verbindung Nr. 101 in Form des L-Tartrats, d. h. Verbindung Nr. 102, (71,3 g) erhalten wird. Schmp. 129°C. [α]D25 = + 18,2 (c = 1,0, Dimethylformamid (DMF)).
  • Beispiel 1-(c)
  • Die Mutterlauge nach Sammeln der ersten Kristalle durch Filtration in Beispiel 1-(b) wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf Zusatz von Dichlormethan (500 ml) und wäßrigem Natriumbicarbonat (200 ml) folgt. Die organische Phase wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat und wäßrigem Natriumchlorid (500 ml) zweimal in der Reihenfolge gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand werden Methanol (3300 ml) und D-Weinsäure (20,2 g) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird unter Rückfluß gerührt, worauf Kühlen folgt. Das Rühren wird 2 Stunden bei 20 bis 30°C fortgesetzt und die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei Kristalle (88,0 g) erhalten werden. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei ein (–)-Isomer der Verbindung Nr. 101 in Form des D-Tartrats, d. h. Verbindung Nr. 103, (67,5 g) erhalten wird. Schmp. 129°C. [α]D 25 = –18,3 (c = 1,0, DMF).
  • Beispiel 1-(d)
  • Eine Lösung aus Verbindung Nr. 102 (70,0 g), wie in Beispiel 1-(b) erhalten, in Chloroform (500 ml) wird zweimal mit wäßrigem Natriumbicarbonat (200 ml) und zweimal mit wäßrigem Natriumchlorid in der Reihenfolge gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand werden Aceton (270 ml) und eine 13,7%ige Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol (31,9 g) zugesetzt und das Gemisch wird 2 Stunden bei 20 bis 30°C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei ein (+)-Isomer der Verbindung Nr. 101 in Form des Hydrochlorids, d. h. Verbindung Nr. 104, (55,9 g) erhalten wird. Schmp. 268°C. [α]D 25 = + 45,7 (c = 1,0, Methanol).
  • Beispiel 1-(e)
  • Verbindung Nr. 103, wie in Beispiel 1-(c) erhalten, (65,0 g) wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(d) behandelt, wobei ein (–)-Isomer der Verbindung Nr. 101 in Form des Hydrochlorids, d. h. Verbindung Nr. 105, erhalten wird. Schmp. 268°C. [α]D 25 = –45,8 (c = 1,0, Methanol). Beispiel 2 Herstellung der Verbindung Nr. 106:
    Figure 00390001
  • Eine Lösung aus der Verbindung (203) (90 mg; 0,25 mmol), Natriumcarbonat (90 mg; 0,85 mmol) und 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol (4) (180 mg; 0,82 mmol) in Acetonitril (5 ml) wird 30 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird dem Umsetzungsgemisch Chloroform zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei die Zielverbindung (Verbindung Nr. 106) erhalten wird.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,9–2,0 (14H, m), 2,05–2,35 (3H, m), 2,55 (2H, s), 2,65 (4H, brs), 2,75 (2H, s), 3,55 (4H, brs), 4,00 (1H, m), 7,33–7,50 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz). Beispiel 3 Herstellung der Verbindung Nr. 107:
    Figure 00400001
  • Ein Gemisch aus der Verbindung (202) (0,1 g; 0,39 mmol), 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol (4) (0,129 g; 0,58 mmol), Kaliumcarbonat (0,1 g; 0,72 mmol), Kaliumjodid (0,1 g; 0,60 mmol) und Acetonitril (5 ml) wird 5,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und Chloroform wird dem Rückstand zugesetzt, der mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird auf einer Kieselgeldünnschicht chromatographiert, wobei die Zielverbindung (Verbindung Nr. 107) in Form des Hydrochlorids erhalten wird. Schmp. 207°C. Beispiel 4 Herstellung der Verbindung Nr. 108:
    Figure 00400002
  • Eine Lösung aus der Verbindung (204) (1,18 g; 0,0030 mol), Bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-3-exo-dicarboximid (251) (0,49 g; 0,0030 mol), Kaliumcarbonat (0,41 g; 0,0030 mol) und Dibenzo-18-krone-6-ether (10 mg) in Xylol (30 ml) wird 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Salzsäure-2-Propanol behandelt, wobei die Zielverbindung (Verbindung Nr. 108) in Form des Hydrochlorids erhalten wird. Schmp. 208 bis 210°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08–2,1 (10H, m), 2,2–2,68 (12H, m), 3,5–3,6 (6H, m), 7,30–7,48 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz). Beispiel 5 Herstellung der Verbindung Nr. 109:
    Figure 00410001
  • Ein Gemisch aus der Verbindung (201) (0,46 g; 0,0011 mol), der Verbindung (252) (0,20 g; 0,00099 mol), Kaliumcarbonat (0,14 g; 0,0011 mol), Dibenzo-18-krone-6-ether (1 mg) und Dimethylformamid (5 ml) wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt, worauf Einengen unter vermindertem Druck folgt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei die Zielverbindung (Verbindung Nr. 109) erhalten wird.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95–1,9 (15H, m), 2,1–2,3 (2H, m), 2,5–2,7 (5H, m), 2,9 (2H, brs), 3,33 (0,5H, dd, J = 10 und 14,6 Hz), 3,42 (0,5H, dd, J = 10 und 14,2 Hz), 4,12 (0,5H, dd, J = 4,6 und 14,2 Hz), 4,2 (0,5H, dd, J = 4,6 und 14,6 Hz), 7,27–7,49 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
    EI-MS m/e: 528. Beispiel 6 Herstellung der Verbindung Nr. 110:
    Figure 00420001
  • Einer Lösung aus der Verbindung (205) (0,7 g; 2,2 mmol), Bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-3-exo-dicarboximid (251) (0,73 g; 4,4 mmol) und Triphenylphosphin (0,69 g; 2,6 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung aus Azodicarbonsäurediethylester (0,11 g; 2,6 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt, worauf 3 ständiges Rühren bei derselben Temperatur folgt. Das Umsetzungsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei die Zielverbindung (Verbindung Nr. 110) erhalten wird. Schmp. 200 bis 201°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05–1,7 (10H, m), 2,05–2,25 (2H, m), 2,25–2,35 (1H, m), 2,5–2,75 (10H, m), 3,5–3,7 (4H, m), 3,95–4,1 (1H, m), 7,32–7,49 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz). Beispiel 7 Herstellung der Verbindung Nr. 111:
    Figure 00420002
    Figure 00430001
  • Ein Gemisch aus Cyclohexan-1,2-dicarboximid (253) (2 g; 0,013 mol), trans-1,2-Bis(methansulfonyloxymethyl)cyclohexan (3) (5,88 g; 0,02 mol), Kaliumcarbonat (1,8 g; 0,013 mol) und Acetonitril (50 ml) wird 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dem Umsetzungsgemisch wird 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1H-indazol (268) (4,39 g; 0,02 mol) zugesetzt und das Gemisch wird zusätzliche 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Salzsäure-2-Propanol behandelt, wobei die Zielverbindung (Verbindung Nr. 111) in Form des Hydrochlorids erhalten wird. Schmp. 169 bis 170°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,0–2,2 (25H, m), 2,5–2,6 (1H, m), 2,8–2,9 (2H, m), 2,9–3,1 (3H, m), 3,2–3,4 (1H, m), 3,96 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 6,85–6,93 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 2 und 9 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 5 und 9 Hz), 9,78 (1H, brs).
  • Beispiele 8 bis 72
  • In der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 bis 7 werden die Verbindungen, wie in Tabelle 9 gezeigt, erhalten. Die physikalischen Konstanten dieser Verbindungen sind in Tabelle 10 angegeben.
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Tabelle 10
    Beispiel Nr. Verbindung Nr. Schmelzpunkt (°C) 1H-NMR (CDCl3) δ (freie Form)
    8 112 140
    9 113 145–150
    10 114 230
    11 115 107–110 0,92–1,9 (10H, m), 2,19–2,26 (3H, m), 2,58–2,64 (7H, m), 3,07 (2H, t, J = 3 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 13 und 10 Hz), 3,52 (4H, t, J = 4 Hz), 3,91 (1H, dd, J = 13 und 4 Hz), 5,90 (2H, t, J = 3 Hz), 7,32–7,49 (2H, m), 7,78–7,92 (2H, m).
    12 116 231–233 1,03–1,91 (16H, m), 2,24 (1H, dd, J = 12 und 7 Hz), 2,60–2,76 (7H, m), 3,07 (2H, t, J = 2 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 13 und 10 Hz), 3,52 (4H, t, J = 5 Hz), 3,95 (2H, dd, J = 13 und 4 Hz), 7,32–7,49 (2H, m), 7,78–7,92 (2H, m).
    13 117 212–214 0,96–1,9 (18H, m), 2,24 (1H, dd, J = 12 und 7 Hz), 2,53–2,65 (9H, m), 3,53 (4H, t, J = 5 Hz), 3,77 (1H, dd, J = 13 und 10 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 13 und 4 Hz), 7,32–7,49 (2H, m), 7,78–7,92 (2H, m).
    14 118 124–125 0,85–1,9 (16H, m), 2,23 (1H, dd, J = 12 und 7 Hz), 2,44–2,66 (9H, m), 3,52 (4H, t, J = 5 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 13 und 10 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 13 und 4 Hz), 7,32–7,49 (2H, m), 7,78–7,92 (2H, m).
    15 119 217–219 0,9–1,9 (14H, m), 2,24 (1H, m), 2,63 (5H, brs), 2,86 (2H, s), 3,32 (1H, dd, J = 13 und 10 Hz), 3,52 (4H, brs), 3,90 (1H, brd, J = 9 Hz), 4,87 (2H, s), 7,32–7,48 (2H, m), 7,78–7,92 (2H, m).
    16 120 118–120 1,9–2,0 (20H, m), 2,1–2,3 (3H, m), 2,4–2,5 (1H, m), 2,5–2,8 (5H, m), 2,96 (1H, d, J = 18 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,5–3,6 (4H, m), 3,88–3,94 (1H, m), 7,32–7,49 (2H, m), 7,79–7,92 (2H, m).
    17 121 173–174 1,15 (6H, s), 1,0–2,0 (18H, m), 2,2–2,3 (1H, m), 2,5–2,7 (5H, m), 3,3 (1H, t, J = 11 Hz), 3,5–3,6 (4H, m), 3,8 (1H, d, J = 13 Hz), 7,33–7,49 (2H, m), 7,79–7,93 (2H, m).
    18 122 146–147 0,8–1,8 (14H, m), 1,8–1,9 (1H, m), 2,2–2,3 (1H, m), 2,5–2,7 (4H, m), 2,85 (2H, m), 3,1–3,2 (2H, m), 3,25 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,45–3,6 (4H, m), 3,85 (1H, dd, J = 3 und 13 Hz), 6,14–6,2 (2H, m), 7,33–7,49 (2H, m), 7,79–7,92 (2H, m).
    19 123 157–158 1,0–1,8 (17H, m), 1,9–2,0 (1H, m), 2,1–2,2 (2H, m), 2,25 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 2,6–2,7 (5H, m), 2,8 (2H, s), 3,38 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,5–3,6 (4H, m), 4,0 (1H, dd, J = 3 und 13 Hz), 7,32–7,49 (2H, m), 7,79–7,93 (2H, m).
    20 124 160–162 1,0–2,0 (10H, m), 2,29 (1H, dd, J = 13 und 7 Hz), 3,48–3,54 (5H, m), 4,16 (1H, dd, J = 13 und 4 Hz), 7,33–7,49 (2H, m), 7,70–7,94 (6H, m).
    21 125 183–184 0,8–1,8 (13H, m), 1,9–2,0 (1H, m), 2,2–2,4 (5H, m), 2,6–2,7 (4H, m), 3,3 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,5–3,6 (4H, m), 3,89–3,93 (1H, m), 7,32–7,49 (2H, m), 7,79–7,93 (2H, m).
    22 126 235–236 1,1–1,7 (12H, m), 1,8–2,1 (4H, m), 2,3–2,75 (10H, m), 3,35–3,6 (6H, m), 7,32–7,49 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J= 8 Hz).
    23 127 107–110 0,8–2,0 (22H, m), 2,07 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 6 und 13 Hz), 2,58 (2H, s), 2,67 (2H, brs), 2,75–3,0 (3H, m), 3,25 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 6,9–7,1 (2H, m), 7,3–7,5 (2H, m).
    24 128 169–171 0,8–2,0 (22H, m), 2,07 (1H, dd, J = 7 und 12 Hz), 2,45 (1H, dd, J = 7 und 12 Hz), 2,7–3,0 (7H, m), 3,26 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 4 und 14 Hz), 6,95–7,02 (2H, m), 7,36–7,43 (2H, m).
    25 129 115–117 0,8–2,0 (20H, m), 2,0–2,3 (3H, m), 2,51 (1H, dd, J = 6 und 12 Hz), 2,59 (2H, s), 2,70 (4H, brs), 3,28 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 4,17 (1H, m), 6,8–7,0 (4H, m).
    26 130 145–148 0,8–2,0 (22H, m), 2,0–2,3 (3H, m), 2,51 (1H, dd, J = 6 und 12 Hz), 2,6–2,9 (4H, m), 3,31 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 4,17 (1H, m), 6,75–7,0 (4H, m).
    27 131 121–123 0,9–1,8 (15H, m), 1,8–1,95 (1H, m), 1,95–2,15 (6H, m), 2,17 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 6 und 12 Hz), 2,60 (2H, s), 2,70 (2H, s), 2,9–3,1 (3H, m), 3,30 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,91 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 7,04 (1H, dt, J = 2 und 9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2 und 9 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 5 und 8 Hz).
    28 132 104–107 0,9–2,0 (18H, m), 2,0–2,2 (6H, m), 2,17 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 6 und 13 Hz), 2,8–2,9 (2H, m), 2,95–3,1 (3H, m), 3,33 (1H, dd, J = 10 und 14 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 7,05 (1H, dt, J = 2 und 9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 3 und 9 Hz), 7,68 (1H, m).
    29 133 161–163 0,9–1,75 (15H, m), 1,8–1,95 (1H, m), 2,18 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 2,4–2,65 (7H, m), 2,69 (1H, brs), 3,29 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,50 (4H, t, J = 5 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 6,55–6,7 (2H, m), 7,46 (1H, m), 8,17 (1H, m).
    30 134 106–108,5 0,9–2,0 (18H, m), 2,18 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 2,4–2,6 (5H, m), 2,75–2,9 (2H, m), 3,32 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,50 (4H, t, J = 5 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 6,55–6,7 (2H, m), 7,45 (1H, m), 8,17 (1H, m).
    31 135 145–147 0,9–1,75 (15H, m), 1,8–1,95 (1H, m), 2,16 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 2,35–2,65 (7H, m), 2,70 (2H, brs), 3,30 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,78 (4H, t, J = 5 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 6,46 (1H, t, J = 5 Hz), 8,29 (2H, d, J = 5 Hz).
    32 136 92–94 0,9–2,0 (18H, m), 2,17 (1H, dd, J = 7 und 12 Hz), 2,35–2,55 (4H, m), 2,54 (1H, dd, J = 6 und 13 Hz), 2,75–2,9 (2H, m), 3,32 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,79 (4H, t, J = 5 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 4 und 14 Hz), 6,44 (1H, t, J = 5 Hz), 8,29 (2H, d, J = 5 Hz).
    33 137 134–136,5 0,9–1,8 (15H, m), 1,8–1,95 (1H, m), 2,18 (1H, dd, J = 7 und 12 Hz), 2,45–2,65 (7H, m), 2,70 (2H, brs), 3,16 (4H, m), 3,29 (2H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 6,7–6,9 (3H, m), 7,15 (1H, m).
    34 138 89–91,5 0,9–2,0 (18H, m), 2,19 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 2,45–2,65 (5H, m), 2,84 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,32 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,9 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 6,7–6,9 (3H, m), 7,15 (1H, m).
    35 139 185–186 0,9–1,75 (15H, m), 1,75–1,95 (1H, m), 2,21 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 2,5–2,75 (9H, m), 3,14 (4H, m), 3,30 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,91 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 6,68 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2 und 9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2 Hz).
    36 140 147,5–149 0,9–2,0 (18H, m), 2,22 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 2,5–2,7 (5H, m), 2,84 (2H, m), 3,14 (4H, m), 3,33 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 6,68 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 3 und 9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2 Hz), 7,38 (1H, d, J=9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2 Hz).
    37 141 106–107 1,0–1,8 (16H, m), 1,9–2,0 (1H, m), 2,27 (1H, dd, J = 6 und 13 Hz), 2,5–2,8 (8H, m), 3,0–3,2 (4H, m), 3,3 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7 Hz), 7,36–7,55 (4H, m), 7,8–7,9 (1H, m), 8,18–8,21 (1H, m).
    38 142 100–101,5 1,0–2,0 (19H, m), 2,26 (1H, dd, J = 7 und 12 Hz), 2,6–2,9 (6H, m), 3,0–3,2 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7 Hz), 7,36–7,55 (4H, m), 7,8–7,83 (1H, m), 8,18–8,21 (1H, m).
    39 143 106–107 1,0–1,7 (14H, m), 1,8–1,9 (1H, m), 2,12 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 2,3–2,6 (10H, m), 2,59 (2H, s), 2,69 (2H, s), 3,29 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 3 und 13 Hz), 6,9–7,1 (8H, m).
    40 144 100–101,5 1,0–2,0 (18H, m), 2,13 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 2,3–2,6 (9H, m), 2,8–2,9 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J = 4 und 10 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 6,93–7,07 (8H, m).
    41 145 79–80 0,9–1,7 (16H, m), 1,8–1,9 (1H, m), 2,21–2,29 (1H, m), 2,5–2,75 (8H, m), 2,9–3,1 (4H, m), 3,2–3,3 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,9–4,0 (1H, m), 6,8–7,0 (4H, m).
    42 146 78–79 0,9–2,0 (18H, m), 2,21 (1H, dd, J = 12 und 7 Hz), 2,5–2,6 (5H, m), 2,7–2,8 (2H, m), 2,9–3,1 (4H, m), 3,32 (1H, dd, J = 13 und 10 Hz), 3,86 (3H, s), 3,9–4,0 (1H, m), 6,8–7,0 (4H, m).
    43 147 187–188 1,0–1,75 (15H, m), 1,8–2,0 (1H, m), 2,21 (1H, dd, J = 12 und 7 Hz), 2,5–2,8 (9H, m), 3,31 (1H, dd, J = 13 und 10 Hz), 3,45–3,65 (4H, m), 3,92 (1H, dd, J = 13 und 4 Hz), 6,75 (1H, s), 7,22–7,28 (1H, m), 7,46–7,59 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz), 8,93 (1H, s).
    44 148 139–140 0,9–2,0 (18H, m), 2,2 (1H, dd, J = 12 und 7 Hz), 2,5–2,7 (5H, m), 2,8–2,95 (2H, m), 3,3 (1H, dd, J = 13 und 10 Hz), 3,45–3,65 (4H, m), 3,93 (1H, dd, J = 9 und 4 Hz), 6,75 (1H, s), 7,22–7,28 (1H, m), 7,46–7,6 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 8,93 (1H, s).
    45 149 268–270 1,0–2,0 (16H, m), 2,27 (1H, dd, J = 12 und 7 Hz), 2,6–2,9 (9H, m), 3,3–3,5 (5H, m), 3,94 (1H, dd, J = 13 und 4 Hz), 7,11–7,15 (1H, m), 7,3–7,5 (3H, m), 8,1 (1H, d, J = 8 Hz), 8,87–8,89 (1H, m).
    46 150 108–109 1,0–2,0 (18H, m), 2,28 (1H, dd, J = 7 und 12 Hz), 2,6–2,9 (7H, m), 3,3–3,5 (5H, m), 3,95 (1H, dd, J = 13,5 und 4 Hz), 7,11–7,15 (1H, m), 7,34–7,47 (3H, m), 8,1 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz), 8,87 (1H, dd, J = 4 und 2 Hz).
    47 151 94–97 1,1–2,0 (14H, m), 2,3–2,4 (2H, m), 2,5–2,71 (8H, m), 3,42 (1H, dd, J = 13 und 9 Hz), 3,54 (4H, t, J = 5 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 5 und 13 Hz), 7,32–7,49 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
    48 152 91–93 1,28–2,1 (16H, m), 2,35 (2H, m), 2,6–2,71 (4H, m), 2,8–2,9 (2H, m), 3,44 (1H, dd, J = 13 und 9 Hz), 3,54 (4H, t, J = 5 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 13 und 6 Hz), 7,32–7,49 (2H, m), 7,78–7,93 (2H, m).
    49 153 195–197 1,0–1,75 (13H, m), 1,8–2,05 (3H, m), 2,15 (1H, brs), 2,2–2,5 (2H, m), 2,5–2,8 (7H, m), 3,3–3,65 (5H, m), 3,83 (1H, dd, J = 3 und 13 Hz), 7,30–7,50 (2H, m), 7,8 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
    50 154 164–167 1,0–1,25 (3H, m), 1,3–2,1 (14H, m), 2,16 (1H, brs), 2,2–2,45 (2H, m), 2,55–2,75 (4H, m), 2,75–2,95 (2H, m), 3,35–3,65 (5H, m), 3,84 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 7,3–7,5 (2H, m), 7,8 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
    51 155 136–138 0,9–1,75 (15H, m), 1,8–1,95 (1H, m), 2,23 (1H, dd, J = 7 und 12 Hz), 2,5–2,8 (9H, m), 3,2–3,4 (5H, m), 3,92 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 6,7–6,8 (2H, m), 7,05–7,25 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2 Hz).
    52 156 120–123 0,9–2,0 (18H, m), 2,24 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 2,5–2,75 (5H, m), 2,75–2,95 (2H, m), 3,2–3,4 (5H, m), 3,93 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 6,7–6,8 (2H, m), 7,05–7,25 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2 Hz).
    53 157 1,0 (1H, m), 1,3–1,9 (15H, m), 2,10 (1H, m), 2,30 (2H, brs), 2,80 (2H, m), 2,65 (4H, brs), 3,55 (4H, brs), 4,00 (1H, m), 7,33–7,49 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
    54 158 0,95 (1H, m), 1,3–1,9 (15H, m), 2,10 (1H, m), 2,20 (2H, brs), 2,45 (4H, brs), 2,80 (2H, m), 3,80 (4H, brs), 4,00 (1H, m), 6,48 (1H, t, J = 4,6 Hz), 8,35 (2H, d, J = 4,6 Hz).
    55 159 92
    56 160 107
    57 161 190–192
    58 162 238
    59 163 252
    60 164 141–143 1,4–2,1 (12H, m), 2,30–2,51 (4H, m), 2,62 (4H, t, J = 5 Hz), 2,8–2,9 (2H, brs), 3,51–3,60 (6H, m), 7,31–7,48 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
    61 165 212–213 1,25–1,95 (14H, m), 2,05–2,35 (3H, m), 2,5–2,85 (8H, m), 3,55–3,7 (4H, m), 3,9–4,1 (1H, m), 7,32–7,49 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz).
    62 166 143–145 0,9–2,2 (23H, m), 2,5–2,6 (1H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, s), 2,9–3,1 (3H, m), 3,3 (1H, dd, J = 13 und 10 Hz), 4,0 (1H, dd, J = 13 und 4 Hz), 6,85–6,93 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 2 und 9 Hz), 7,7 (1H, dd, J = 5 und 8 Hz), 9,79 (1H, brs).
    63 167 215–216 1,0–2,2 (28H, m), 2,5–2,6 (1H, m), 2,7–3,1 (5H, m), 3,34 (1H, dd, J = 13 und 10 Hz), 3,9 (1H, dd, J = 13 und 4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1 Hz), 7,06–7,21 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,97 (1H, brs).
    64 168 180–181 0,9–2,2 (24H, m), 2,52–2,58 (1H, m), 2,59 (2H, s), 2,7 (2H, s), 2,75–2,85 (1H, m), 2,9–3,1 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,9 (1H, dd, J = 4 und 13 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1 Hz), 7,06–7,2 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 8 Hz), 8,0 (1H, brs).
    65 169 209–210 0,9–2,2 (25H, m), 2,5–2,6 (1H, m), 2,8–3,4 (6H, m), 3,9–4,0 (1H, m), 7,1–7,17 (2H, m), 7,94–7,99 (2H, m).
    66 170 129–130 0,9–2,2 (21H, m), 2,45–2,6 (1H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, s), 2,9–3,35 (4H, m), 3,85–3,95 (1H, m), 7,17–7,17 (2H, m), 7,94–7,99 (2H, m).
    67 171 186–187 1,0–1,4 (4H, m), 1,65–1,75 (2H, m), 1,9–2,0 (2H, m), 2,5–2,6 (2H, m), 2,6–2,8 (8H, m), 3,5–3,65 (5H, m), 3,83 (1H, d, J = 12 Hz), 3,8–3,9 (1H, m), 4,62 (1H, brs), 4,90 (1H, brs), 6.22 (1H, dd, J = 1,6 und 6 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 1,6 und 6 Hz), 7,33–7,50 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
    68 172 124–125 1,3–2,0 (10H, m), 2,5–2,6 (2H, m), 2,6–2,8 (4H, m), 2,8–3,0 (2H, m), 3,5–3,7 (5H, m), 3,86 (1H, d, J = 14 Hz), 4,63 (1H, brs), 4,9 (1H, brs), 6.22 (1H, dd, J = 1,7 und 6 Hz), 6,38 (1H, brd, J = 6 Hz), 7,33–7,50 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz).
    69 173 119–120 1,1–1,75 (6H, m), 1,8–2,2 (6H, m), 2,3–2,8 (10H, m), 3,4–3,65 (6H, m), 5,6–5,7 (2H, m), 7,33–7,49 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz).
    70 174 89–90 1,35–2,25 (14H, m), 2,3–2,9 (8H, m), 3,4–3,7 (6H, m), 5,5–5,7 (2H, m), 7,33–7,49 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz).
    71 175 149–151 1,2–1,9 (16H, m), 2,2–2,45 (4H, m), 2,55–2,7 (4H, m), 2,8–2,9 (2H, m), 3,5–3,8 (6H, m), 7,32–7,49 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
    72 176 189–191 1,1–1,9 (4H, m), 2,2–2,7 (12H, m), 3,5–3,8 (6H, m), 7,33–7,49 (2H, m), 7,8 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).

Claims (13)

  1. Imidverbindung der Formel
    Figure 00680001
    in der Z einen Rest der Formel
    Figure 00680002
    darstellt, in der B eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeutet, R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen darstellen oder R1 und R2 oder R1 und R3 miteinander verbunden sein können, um einen Cycloalkanring mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkenring mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen zu erzeugen, oder R1 und R3 miteinander verbunden sein können, um einen Benzol- oder Naphthalinring zu erzeugen, wobei der Cycloalkan- oder Cycloalkenring gegebenenfalls mit einem Alkylenrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen oder einem Sauerstoffatom überbrückt ist und der Benzol- oder Naphthalinring, der Cycloalkan- oder Cycloalkenring und der Alkylenrest jeweils gegebenenfalls mit mindestens einem Alkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind und n eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet; D einen Rest der Formel: -(CH2)p-A-(CH2)q darstellt, in der A einen Cycloalkanring mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkenring mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls mit einem Alkylenrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen oder einem Sauerstoffatom überbrückt ist, wobei der Cycloalkanring mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen oder der Cycloalkenring mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen und der Alkylenrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen jeweils gegebenenfalls mit mindestens einem Alkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind und p und q jeweils eine ganze Zahl 0,1 oder 2 bedeuten; und Ar einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, einen monocyclischen heterocyclischen aromatischen Rest mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und nicht mehr als 4 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt werden, einen bicyclischen heterocyclischen aromatischen Rest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen und nicht mehr als 5 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt werden, eine Benzoylgruppe, eine Phenoxygruppe oder eine Phenylthiogruppe darstellt und G eine Gruppe > N-, > CH- oder > COH- bedeutet oder Ar eine Biphenylmethylidengruppe darstellt und G eine Gruppe > C= bedeutet, wobei alle vorstehenden Reste jeweils gegebenenfalls mit mindestens einem Alkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen oder einem Halogenatom substituiert sind; oder ihr Säureadditionssalz.
  2. Imidverbindung nach Anspruch 1, wobei Ar einen bicyclischen heterocyclischen aromatischen Rest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen und nicht mehr als 5 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt werden, eine Naphthylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Phenoxygruppe oder eine Phenylthiogruppe darstellt und G eine Gruppe > N-, > CH- oder > COH- bedeutet oder Ar eine Biphenylmethylidengruppe darstellt und G eine Gruppe > C= bedeutet, wobei alle vorstehenden Reste jeweils gegebenenfalls mit mindestens einem Alkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen oder einem Halogenatom substituiert sind, oder ihr Säureadditionssalz.
  3. Imidverbindung nach Anspruch 1, wobei Ar einen bicyclischen heterocyclischen aromatischen Rest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen und nicht mehr als 5 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt werden, darstellt, wovon ein Ring einen Benzolring oder eine Naphthylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Phenoxygruppe oder eine Phenylthiogruppe bedeutet, wobei alle vorstehenden Reste jeweils gegebenenfalls mit mindestens einem Alkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen oder einem Halogenatom substituiert sind und G eine Gruppe > N-, > CH- oder > COH- darstellt, oder ihr Säureadditionssalz.
  4. Imidverbindung nach Anspruch 1, wobei Z eine der folgenden Formeln:
    Figure 00690001
    bedeutet, in der L -CH2-CH2- oder -CH=CH- darstellt, E einen Alkylenrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Alkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder ein Sauerstoffatom bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen darstellt und B eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeutet,
    Figure 00700001
    in der L, B, R5 und B jeweils wie vorstehend definiert sind,
    Figure 00700002
    in der R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 und R15 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen darstellen oder diejenigen, die in benachbarten Stellungen vorliegen, jeweils miteinander verbunden sein können, um eine Bindung zu erzeugen und B wie vorstehend definiert ist,
    Figure 00700003
    in der R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen darstellt, R16 und R17 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen genommen werden können, um einen Cycloalkanring mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen zu erzeugen und B wie vorstehend definiert ist und
    Figure 00710001
    in der B wie vorstehend definiert ist.
  5. Verfahren zum Herstellen einer Imidverbindung nach Anspruch 1, das umfaßt: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00710002
    in der A, G und Ar jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, X eine Abgangsgruppe darstellt, und 1 und m jeweils eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeuten, mit einer Verbindung der Formel: Z-H in der Z wie in Anspruch 1 definiert ist, wobei eine Verbindung der Formel:
    Figure 00710003
    erhalten wird, in der A, G, Ar und Z jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind und 1 und m jeweils wie vorstehend definiert sind; (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel: Z-CH2-(CH2)1-A-(CH2)m-CH2-X in der A und Z jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind und X, l und m jeweils wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00710004
    in der G und Ar jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei eine Verbindung der Formel:
    Figure 00710005
    erhalten wird, in der A, G, Ar und Z jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind und 1 und m jeweils wie vorstehend definiert sind; (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel: Z-D-X in der D und Z jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind und X wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00720001
    in der G und Ar jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei eine Verbindung der Formel:
    Figure 00720002
    erhalten wird, in der D, G, Ar und Z jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (d) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00720003
    in der D, G und Ar jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind und X wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel: Z-H in der Z wie in Anspruch 1 definiert ist, wobei eine Verbindung der Formel:
    Figure 00720004
    erhalten wird, in der D, G, Ar und Z jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind.
  6. Arzneimittel, das als Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Menge der Imidverbindung nach Anspruch 1 oder ihres Säureadditionssalzes und einen pharmazeutisch verträglichen inerten Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches inertes Verdünnungsmittel umfaßt.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, die eine antipsychotische Wirkung aufweist.
  8. Verbindung nach Anspruch 6, die eine neuroleptische Wirkung aufweist.
  9. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Zusammensetzung eine antipsychotische Wirkung aufweist.
  11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Zusammensetzung eine neuroleptische Wirkung aufweist.
  12. Imidverbindung nach Anspruch 1, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird:
    Figure 00730001
    oder ihr Säureadditionssalz.
  13. Verfahren nach Anspruch 5, das umfaßt: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00730002
    in der X eine Gruppe -OMs darstellt, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00730003
    wobei eine Verbindung der Formel:
    Figure 00730004
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