JP2014503568A - ニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子の、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための使用に関する。
Description
本発明は、ニコチン酸アセチルコリン受容体α7(α7−nAChR)活性化因子、すなわち、α7−nAChRアゴニストまたは正のアロステリック調節因子の医薬的使用に関する。
運動障害は、運動のスピード、流暢さ、質および容易さに影響を及ぼす神経症状である。運動の異常な流暢さまたは異常なスピード(ジスキネジア)は、過剰運動もしくは不随意運動(運動亢進症)または随意運動が緩慢なこともしくは随意運動がないこと(運動低下)に関係している可能性がある。運動障害の処置が、臨床的に非常に必要とされている。
α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子と記載される化合物は、例えば、特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8および非特許文献1に記載されている。
Haydar et al(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152)
α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子がジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延に使用され得ることが見出された。
したがって、本発明の第1の態様は、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置(治療的または予防的)、または進行の防止もしくは遅延のための使用に関する。
該第1の態様の一の実施態様は、α7−nAChRアゴニストの、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置(治療的または予防的)、または進行の防止もしくは遅延のための使用に関する。
該第1の態様の別の実施態様は、α7−nAChRの正のアロステリック調節因子の、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置(治療的または予防的)、または進行の防止もしくは遅延のための使用に関する。
本発明のさらなる態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
該さらなる態様の一の実施態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
該さらなる態様の別の実施態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
本発明のさらなる態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、(i)該対象体において該運動障害を診断すること、および(ii)該対象体にα7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
該さらなる態様の一の実施態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、(i)該対象体において該運動障害を診断すること、および(ii)該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
該さらなる態様の別の実施態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、(i)該対象体において該運動障害を診断すること、および(ii)該対象体にα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
本発明のさらなる態様は、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子を含む、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物に関する。
該さらなる態様の一の実施態様は、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子を含む、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物に関する。
該さらなる態様の別の実施態様は、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子を含む、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造のためのα7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の使用に関する。
該さらなる態様の一の実施態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造のためのα7−nAChRアゴニストの使用に関する。
該さらなる態様の別の実施態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造のためのα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の使用に関する。
運動障害:
本明細書において別に特記しない限り、用語「運動障害」は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害に関する。
本明細書において別に特記しない限り、用語「運動障害」は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害に関する。
「ジストニア」は、ねじれ運動または反復運動、および異常でしばしば有痛性の姿勢または体位をしばしば生じる筋肉収縮の持続を特徴とする神経学的運動障害に関する。それは、身体のいずれかの部位に影響を及ぼし得、身体のいずれかの随意筋に関係し得る。
「ジスキネジア」は、随意運動を行うことの困難さまたは歪みおよびチックまたは舞踏病と類似の不随意運動の存在を特徴とする運動障害に関する。ジスキネジアは、手の軽微な振戦から最も一般的な上半身の制御できない運動(下肢でも見ることができる)までのいずれかであり得る。ジスキネジアは、また、いくつかの医学的障害の症状として分類され得、根底にある原因によって区別され得る。
「舞踏病」は、反復的または律動的ではないが、ある筋肉から次の筋肉へ流動すると思われる、短時間の、準意図的な、不定期な収縮を特徴とする運動障害に関する。これらの「ダンス様」運動は、しばしば、ねじれ運動および苦悶運動が加わったアテトーシスを併発する。舞踏病は、特にハンチントン病、毛細血管拡張性運動失調症またはウィルソン病のような様々な状態および障害を生じ得る。
「下肢静止不能症候群」(または「ウィットマーク−エクボム症候群」)は、不快な感覚を停止させるために身体を動かすための抵抗できない衝動を特徴とする睡眠に対する深刻な影響を伴う感覚運動障害に関する。冒された四肢(典型的には足、一般的でなくはないが腕)の運動による軽減は、際だった特徴の1つである。
「チック」は、通常、突然発症し、特性において、短時間で、反復的で、ステレオタイプであるがリズミカルではなく、しばしば正常な行動を模倣し、しばしば正常な活動の背景から生じる、不随意運動または発声に関する。チックは、運動性または音声性に分類され得、単純型または複合型にも分類され得る。チックは、一過性チック(例えば、4週間〜12ヶ月の期間の範囲内の多動性および/または音声性チック)、慢性チック(例えば、1年以上も続く多動性または音声性チック)およびトゥレット症候群に分類される。
「振戦」は、1箇所またはそれ以上の体の部分の往復運動(振動または攣縮)に関連する、不随意の準リズミカルな筋肉の収縮および弛緩に関する。それは、全不随意運動の中で最も一般的であり、手、腕、眼、顔、頭、声帯、体幹および足に影響を及ぼし得る。ほとんどの振戦は、手に生じる。ヒトによっては、振戦は、多発性硬化症、脳卒中、外傷性脳損傷、慢性腎疾患、および脳幹または小脳の一部に損傷を与えるかまたはそれを破壊する多くの神経変性疾患を含む、別の神経障害の症状である。
「ミオクローヌス」は、突然で短時間のショック様運動に関するものであり、陽性または陰性であり得る。陽性ミオクローヌスは、1つまたは複数の筋肉の収縮を引き起こす。羽ばたき振戦または陰性ミオクローヌスは、主動筋の緊張の瞬時消失およびそれに次ぐ拮抗筋の収縮を併発し、羽ばたき運動を生じる。これらの非抑制性運動は、特徴的な鋸歯状のパターンを有しており、通常睡眠の間は消失している。
「驚愕」は、突然の予想外の刺激に対するステレオタイプの反応に関する。ほとんどの場合、この刺激は、聴覚的なものであるが、触覚的、視覚的または前庭的な他の様式も有効な刺激である。過剰驚愕は、様々な神経学的および精神学的状態の特徴である。過剰驚愕症は、平凡な(ほとんどの場合、聴覚的または触覚的)刺激に反応する活発な全身性驚愕を特徴とする珍しい臨床症状である。
「全身硬直症候群」(例えば、メルシュ−ウォルトマン状態)は、通常腰および足に関連する、不随意の有痛性痙攣および筋肉の強剛性を特徴とする病因未知の希な神経障害に関する。変種としては、乳児硬直症候群(Stiff Baby Syndrome)および四肢硬直症候群(Stiff Limb Syndrome)が挙げられる。予後は様々であり、疾患発症の速度および重篤度の信頼できる予測因子はない。筋テタニーは、筋断裂および骨折、または重篤なケースにおける嚥下および呼吸障害をもたらし得る。
「歩行障害」は、通常、神経筋の変化、関節の変化、または他の身体の変化によって生じる、歩き方の異常さに関する。歩行障害は、異常な歩行運動に起因するシステムに従って、歩行異常を伴う基礎疾患に従って、または、その現象に従って、分類され得る。パーキンソン歩行障害は、また、継続的(患者が歩くときにいつも出現する)および突発性(数秒間続く)に細分類され得る。
一の実施態様において、本運動障害は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群および歩行障害から選択される運動障害である。
一の実施態様において、本運動障害は、ジストニアである。
一の実施態様において、本運動障害は、ジスキネジアである。
一の実施態様において、本運動障害は、舞踏病である。
一の実施態様において、本運動障害は、ハンチントン病における舞踏病を除く舞踏病である。
一の実施態様において、本運動障害は、下肢静止不能症候群である。
一の実施態様において、本運動障害は、チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、単純型チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、複合型チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、トゥレット症候群を除く複合型チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、一過性チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、慢性チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、振戦である。
一の実施態様において、本運動障害は、ミオクローヌスである。
一の実施態様において、本運動障害は、驚愕である。
一の実施態様において、本運動障害は、全身硬直症候群である。
一の実施態様において、本運動障害は、歩行障害である。
一の実施態様において、本運動障害は、ジストニアである。
一の実施態様において、本運動障害は、ジスキネジアである。
一の実施態様において、本運動障害は、舞踏病である。
一の実施態様において、本運動障害は、ハンチントン病における舞踏病を除く舞踏病である。
一の実施態様において、本運動障害は、下肢静止不能症候群である。
一の実施態様において、本運動障害は、チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、単純型チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、複合型チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、トゥレット症候群を除く複合型チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、一過性チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、慢性チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、振戦である。
一の実施態様において、本運動障害は、ミオクローヌスである。
一の実施態様において、本運動障害は、驚愕である。
一の実施態様において、本運動障害は、全身硬直症候群である。
一の実施態様において、本運動障害は、歩行障害である。
「パーキンソン病」は、原発性パーキンソニズム(いかなる全身的原因もない神経変性過程に起因する孤立性パーキンソニズム)に関する。臨床学的には、それは、動作緩慢、安静時振戦および筋強剛、ならびに他の多くの運動兆候および非運動兆候を特徴とする。発症は、典型的には、70歳代または80歳代の間であり、ゆっくりと進行する。病理学的には、運動性兆候は、主に黒質におけるドーパミン作動性細胞が徐々に消失していくが、脳全体のニューロンはドーパミン作用性およびドーパミン非作用性の両方の影響を受けることに起因する。
「症候性パーキンソニズム」は、原発性パーキンソニズムに似ている臨床症状を特徴とする状態に関する。症候性パーキンソニズムとしては、脳炎後パーキンソニズム(例えば、黒質中の神経細胞の変性を引き起こすウィルス性疾患に起因)、動脈硬化性パーキンソニズム(多発性小卒中に起因する脳血管への損傷に起因)、薬剤誘発性パーキンソニズム(例えば、統合失調症治療薬、メトクロプラミド)、びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズム(レビー小体(ニューロン中のαシヌクレインおよびユビキチン・タンパク質の凝集塊)の存在を特徴とする障害)、多系統萎縮症に起因するパーキンソニズム(脳の特定野における神経細胞の変性を伴う神経変性障害、例えば、線条体黒質変性症に起因するパーキンソニズム)および大脳皮質基底核変性症に起因するパーキンソニズム(大脳皮質および基底核に関連する進行性の神経変性疾患)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
パーキンソン病および/または症候性パーキンソニズムの患者/モデルにおけるニコチンおよび/またはnAChR調節因子の効果に関する研究は、Campos et al, Neurochemistry International, 56, 2010, 850-855;Kulak et al, Brain Research, 999, 2004, 193-202;Chen et al, Neurology, 74, 2010, 878-884;Quik et al, Biochemical Pharmacology, 74, 2007, 1224-1234;およびQuik et al, Ann Neurol, 62, 2007, 588-596に記載されている。
一の実施態様において、本運動障害は、パーキンソン病である。
一の実施態様において、本運動障害は、症候性パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、脳炎後パーキンソニズム、動脈硬化性パーキンソニズム、薬剤誘発性パーキンソニズム、びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズム、多系統萎縮症に起因するパーキンソニズムおよび大脳皮質基底核変性症に起因するパーキンソニズムから選択される症候性パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、脳炎後パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、動脈硬化性パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、薬剤誘発性パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、多系統萎縮症に起因するパーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、線条体黒質変性症に起因するパーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、大脳皮質基底核変性症に起因するパーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、症候性パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、脳炎後パーキンソニズム、動脈硬化性パーキンソニズム、薬剤誘発性パーキンソニズム、びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズム、多系統萎縮症に起因するパーキンソニズムおよび大脳皮質基底核変性症に起因するパーキンソニズムから選択される症候性パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、脳炎後パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、動脈硬化性パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、薬剤誘発性パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、多系統萎縮症に起因するパーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、線条体黒質変性症に起因するパーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、大脳皮質基底核変性症に起因するパーキンソニズムである。
運動障害 − 症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアであるジスキネジア:
パーキンソン病および/または症候性パーキンソニズムに対して最も一般的に使用される処置は、L−DOPA(レボドパ)とデカルボキシラーゼ阻害剤(例えば、カルビドパ)の併用投与によるようなドーパミンアゴニスト療法である。しかしながら、多くの患者は、長期ドーパミンアゴニスト療法により、重大な副作用として不随意運動(ジスキネジア)を引き起こす(Fabbrini et al, Movement Disorders, 2007, 22(10), 1379-1389;Konitsiotis, Expert Opin Investig Drugs, 2005, 14(4), 377-392;Brown et al, IDrugs, 2002, 5(5), 454-468を参照)。その結果、抗パーキンソン病処置または抗症候性パーキンソニズム処置に悪影響を与えずに行うことができる、ジスキネジアの阻害または処置のための有効な治療計画が必要とされている。
パーキンソン病および/または症候性パーキンソニズムに対して最も一般的に使用される処置は、L−DOPA(レボドパ)とデカルボキシラーゼ阻害剤(例えば、カルビドパ)の併用投与によるようなドーパミンアゴニスト療法である。しかしながら、多くの患者は、長期ドーパミンアゴニスト療法により、重大な副作用として不随意運動(ジスキネジア)を引き起こす(Fabbrini et al, Movement Disorders, 2007, 22(10), 1379-1389;Konitsiotis, Expert Opin Investig Drugs, 2005, 14(4), 377-392;Brown et al, IDrugs, 2002, 5(5), 454-468を参照)。その結果、抗パーキンソン病処置または抗症候性パーキンソニズム処置に悪影響を与えずに行うことができる、ジスキネジアの阻害または処置のための有効な治療計画が必要とされている。
α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアの処置、または進行の防止もしくは遅延に使用され得る。α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、該療法がレボドパの投与を含む場合の該ジスキネジアの処置、または進行の防止もしくは遅延に使用され得る。
したがって、本発明の一の実施態様において、ジスキネジアは、症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアである。
本明細書で使用される用語「ドーパミンアゴニスト療法」とは、特記しない限り、ドーパミン受容体を直接刺激する治療法(例えば、ブロモクリプチンの投与)およびドーパミンのレベルを上昇させる治療法(例えば、レボドパまたはドーパミン代謝を阻害する薬物の投与)を包含するがこれらに限定されるものではないドーパミン受容体刺激を増大させるいずれかの治療法を意味する。
ドーパミンアゴニスト療法としては、
レボドパ(またはドーパミンの前駆物質であるL−DOPA);
レボドパと、カルビドパまたはベンセラジドのようなレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用;
レボドパと、トルカポンまたはエンタカポンのようなカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤との併用;
セレギリンまたはラサギリンのようなモノアミンオキシダーゼB阻害剤;
ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルフィンまたはリスリドのようなドーパミン受容体アゴニスト
のうちの1種以上の投与を含む治療法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
レボドパ(またはドーパミンの前駆物質であるL−DOPA);
レボドパと、カルビドパまたはベンセラジドのようなレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用;
レボドパと、トルカポンまたはエンタカポンのようなカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤との併用;
セレギリンまたはラサギリンのようなモノアミンオキシダーゼB阻害剤;
ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルフィンまたはリスリドのようなドーパミン受容体アゴニスト
のうちの1種以上の投与を含む治療法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される用語「ドーパミンアゴニスト」とは、特記しない限り、ドーパミン受容体刺激を増大させるいずれかの薬剤を意味する。好ましいドーパミンアゴニストは、レボドパ;レボドパとレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用;レボドパとカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤との併用;モノアミンオキシダーゼB阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストから選択される。
本発明の一の実施態様において、該治療法は、レボドパの投与を含む。関連ジスキネジアの有病率に起因して、症候性パーキンソニズムの有効なドーパミンアゴニスト療法のためのレボドパの日用量は、個々の患者について個別に決定する必要があり、典型的には250〜1500mgの範囲である。該総日用量は、1日2〜6回の投与、例えば、投与1回あたり50〜100mgの投与3〜6回に分けられる。通常、有効な治療に必要なレボドパの日用量は、該治療の施行中に増加していく。
本発明の一の実施態様において、該治療法は、レボドパと、カルビドパまたはベンセラジドのようなレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用投与を含む。
本明細書で使用される用語「ドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジア」とは、特記しない限り、ドーパミンアゴニスト療法に伴うかもしくはドーパミンアゴニスト療法の施行に続くジスキネジア、またはドーパミンアゴニスト療法に起因するか、ドーパミンアゴニスト療法に関連するかもしくはドーパミンアゴニスト療法によって悪化するジスキネジアを意味し、ここで、ジスキネジアおよびドーパミンアゴニスト療法とは、上記した定義のとおりである。このようなジスキネジアは、しばしば、症候性パーキンソニズムの該ドーパミンアゴニスト療法の副作用として生じるが、これに限定されない。
このようなジスキネジアの特徴としては、運動障害、例えば、遅くて非協調的な不随意運動、振戦、硬直および歩行障害の出現が挙げられる。
例えば、レボドパによる処置を受けた患者は、しばしば、症候性パーキンソニズムの症候が減少したが、該患者は、立ったままでいることの困難さ、または座ったままでいることの困難ささえ増加する。レボドパの長期使用の後、大多数の患者は、このようなジスキネジアを発症する。ジスキネジアは、レボドパによる処置のサイクルの間のいかなる時点でも生じ得る。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、治療がレボドパの投与を含み、ジスキネジアが患者においてレボドパ血漿濃度のピーク時に生じる、ジスキネジア処置用である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、治療がレボドパの投与を含み、ジスキネジアが患者におけるレボドパ血漿濃度が上昇または低下した場合に生じるもの(二相性ジスキネジア)である、ジスキネジア処置用である。
症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアの処置の一の態様は、該処置がドーパミンアゴニスト療法によって行われる症候性パーキンソニズム自体の処置に対する悪影響が最小であるものである。例えば、ジスキネジアの処置に使用され得る神経遮断薬は、例えば症候性パーキンソニズム患者の認知、鬱および睡眠行動に関連するパラメーターにおいて、ドーパミンアゴニスト療法の効力に対して悪影響を及ぼし得る。例えば認知に関連するパラメーターを改善する、症候性パーキンソニズム自体の処置に対して好影響を与える抗運動障害薬が非常に関連性がある。
運動障害 − ドーパミンアゴニストおよびα7−nAChRアゴニストおよび/または正のアロステリック調節因子の併用による症候性パーキンソニズムの処置:
意外なことに、α7−nAChRアゴニストおよび/または正のアロステリック調節因子がパーキンソン病および/または症候性パーキンソニズムの処置においてドーパミンアゴニスト、例えばレボドパの作用を延長することができることが見出された。その結果、このようなドーパミンアゴニストを使用する治療法と比べて、該ドーパミンアゴニストの投与の時間間隔を延長することができ、パーキンソン病および/または症候性パーキンソニズムの同等な管理を達成するために必要な日用量を低下させることができる。
意外なことに、α7−nAChRアゴニストおよび/または正のアロステリック調節因子がパーキンソン病および/または症候性パーキンソニズムの処置においてドーパミンアゴニスト、例えばレボドパの作用を延長することができることが見出された。その結果、このようなドーパミンアゴニストを使用する治療法と比べて、該ドーパミンアゴニストの投与の時間間隔を延長することができ、パーキンソン病および/または症候性パーキンソニズムの同等な管理を達成するために必要な日用量を低下させることができる。
本発明のさらなる態様は、症候性パーキンソニズムの処置または進行遅延を必要とする対象における該処置または進行遅延のための方法であって、
治療上有効量の(i)ドーパミンアゴニストおよび(ii)α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子を投与することを含み、
ここで、ドーパミンアゴニストの日用量は、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子を共投与せずに該患者における症候性パーキンソニズムの同等な管理を達成するのに必要なドーパミンアゴニストの日用量と比べて減少する、
方法に関する。
治療上有効量の(i)ドーパミンアゴニストおよび(ii)α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子を投与することを含み、
ここで、ドーパミンアゴニストの日用量は、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子を共投与せずに該患者における症候性パーキンソニズムの同等な管理を達成するのに必要なドーパミンアゴニストの日用量と比べて減少する、
方法に関する。
好ましい実施態様において、ドーパミンアゴニストは、レボドパを含む。
さらに好ましい実施態様において、日用量の減少は、少なくとも10%である。
さらに好ましい実施態様において、日用量の減少は、少なくとも20%である。
さらに好ましい実施態様において、日用量の減少は、長い時間間隔でのドーパミンアゴニストを投与することによって達成される。
さらに好ましい実施態様において、日用量の減少は、少なくとも10%である。
さらに好ましい実施態様において、日用量の減少は、少なくとも20%である。
さらに好ましい実施態様において、日用量の減少は、長い時間間隔でのドーパミンアゴニストを投与することによって達成される。
運動障害の処置における一般的な特徴:
処置は、不随意運動の規模の縮小、不随意運動の数の減少、正常な仕事を行う能力の向上、歩行能の向上、および本運動障害のエピソード間の時間の増大が挙げられるがこれらに限定されるものではない本運動障害に関連する特徴の軽減を含む。
処置は、不随意運動の規模の縮小、不随意運動の数の減少、正常な仕事を行う能力の向上、歩行能の向上、および本運動障害のエピソード間の時間の増大が挙げられるがこれらに限定されるものではない本運動障害に関連する特徴の軽減を含む。
予防的処置の場合、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、本運動障害の発症の遅延または防止のために使用され得る。
本明細書で使用される用語「対象体」とは、好ましくは、ヒト、特に本運動障害と診断された患者をいう。
本明細書で使用される用語「治療上有効量」とは、典型的には、対象体に投与された場合に治療利益を与えるのに十分な、例えば本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延に十分な薬物量をいう(例えば、当該量は、症状の寛解を与え、例えば、不随意運動の規模を縮小させる)。
上記適応症(状態および障害)について、適当な用量は、例えば使用される化合物、宿主、投与様式、ならびに処置される状態の性質および重篤度に応じて変化する。しかしながら、一般に、動物における満足できる結果は、体重1kgあたり約0.01〜約100mg、好ましくは体重1kgあたり約0.1〜約10mg、例えば1mg/kgの日用量で得られることが示される。大きな動物、例えばヒトにおいては、指示される日用量は、慣用的に投与される、例えば1日4回までの分割投与で投与される、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の約0.1〜約1000mg、好ましくは約1〜約400mg、最も好ましくは約3〜約100mgの範囲内である。
ニコチン酸アセチルコリン受容体α7アゴニスト:
本明細書で使用される「α7−nAChRアゴニスト」とは、インビボおよびインビトロでα7−nAChRサブユニットを含む受容体と結合し、該受容体を活性化させてその生理学的機能を行わせしめる化合物である。活性化は、WO2001/85727に記載の方法、すなわち、α7−ニコチン酸アセチルコリン受容体(α7−nAChR)を安定に発現させるラット下垂体細胞を用いて行われるホモマーα7−nAChRでの機能性親和性アッセイによって測定することができる。記載されているように、エピバチジンと比べた該受容体の刺激後のカルシウム流が使用される。本発明による「α7−nAChRアゴニスト」は、典型的には、少なくとも1μMのEC50値をもってエピバチジンによって引き起こされる最大流の少なくとも50%のカルシウム流を誘発する;好ましいアゴニストは、少なくとも400nMのEC50値をもってエピバチジンによって引き起こされる最大流の少なくとも75%のカルシウム流を誘発する;さらに好ましいアゴニストは、少なくとも50nMのEC50値をもってエピバチジンによって引き起こされる最大流の少なくとも85%のカルシウム流を誘発する。
本明細書で使用される「α7−nAChRアゴニスト」とは、インビボおよびインビトロでα7−nAChRサブユニットを含む受容体と結合し、該受容体を活性化させてその生理学的機能を行わせしめる化合物である。活性化は、WO2001/85727に記載の方法、すなわち、α7−ニコチン酸アセチルコリン受容体(α7−nAChR)を安定に発現させるラット下垂体細胞を用いて行われるホモマーα7−nAChRでの機能性親和性アッセイによって測定することができる。記載されているように、エピバチジンと比べた該受容体の刺激後のカルシウム流が使用される。本発明による「α7−nAChRアゴニスト」は、典型的には、少なくとも1μMのEC50値をもってエピバチジンによって引き起こされる最大流の少なくとも50%のカルシウム流を誘発する;好ましいアゴニストは、少なくとも400nMのEC50値をもってエピバチジンによって引き起こされる最大流の少なくとも75%のカルシウム流を誘発する;さらに好ましいアゴニストは、少なくとも50nMのEC50値をもってエピバチジンによって引き起こされる最大流の少なくとも85%のカルシウム流を誘発する。
特に、好ましいα7−nAChRアゴニストは、消化管から十分に吸収され、十分に代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有する。
さらに、好ましいα7−nAChRアゴニストは、α7−nAChRとインビボで強く結合するが、一方、他の受容体、特に他のnAChR、例えばα4β2−nAChR、ムスカリン性アセチルコリン受容体、例えばM1、および/または5-HT3受容体に対する親和性はあまり示さない。
さらに好ましいα7−nAChRアゴニストは、血液脳関門を効果的に通過する。
好ましいα7−nAChRアゴニストは、無毒性であり、副作用をほとんど示さない。
さらにまた、好ましいα7−nAChRアゴニストは、安定で、非吸湿性で、製剤化が容易な物理的形態で存在し得る。
さらに、好ましいα7−nAChRアゴニストは、α7−nAChRとインビボで強く結合するが、一方、他の受容体、特に他のnAChR、例えばα4β2−nAChR、ムスカリン性アセチルコリン受容体、例えばM1、および/または5-HT3受容体に対する親和性はあまり示さない。
さらに好ましいα7−nAChRアゴニストは、血液脳関門を効果的に通過する。
好ましいα7−nAChRアゴニストは、無毒性であり、副作用をほとんど示さない。
さらにまた、好ましいα7−nAChRアゴニストは、安定で、非吸湿性で、製剤化が容易な物理的形態で存在し得る。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、処置される対象体に非選択的アゴニストよりも少ない副作用を引き起こすことが予測されるので、α7−nAChRサブユニットを含む受容体に対して選択的である。α7−nAChRサブユニットを含む受容体に対して選択的なアゴニストは、他のいずれのニコチン酸アセチルコリン受容体と比べても、EC50値において非常に高度に、例えば、少なくとも10倍、好ましくは少なくとも20倍、より好ましくは少なくとも50倍の親和性差で、該受容体に対して機能的な親和性を有する。他のニコチン酸アセチルコリン受容体に対する本発明のα7−nAChRアゴニストの親和性を評価するために、WO2001/85727に記載の方法を使用することができる。すなわち、ヒトニューロンα4β2−nAChRに対する親和性を評価するために、同様の機能性アッセイがヒトα4β2サブタイプを安定に発現するヒト胎児由来腎臓細胞を使用して行われ、また、ニコチン受容体の「神経節サブタイプ」および「筋肉タイプ」に対する本発明の化合物の活性を評価するために、同様の機能性アッセイがヒト「神経節サブタイプ」を安定に発現するヒト胎児由来腎臓細胞株またはニコチン受容体のヒト「筋肉タイプ」を内因的に発現する細胞株を用いて行われる。
この15年の間に、選択的α7−nAChRアゴニストの開発に多くの努力が注がれて、選択的活性を呈する多くの異なるケモタイプが発見された。これらの努力は、Horenstein et alのレビュー(Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511、ほとんどにおいて選択的アゴニストが見出されている9種類以上のα7−nAChRアゴニストのファミリーを記載する)にまとめられている。このレビューの図1に記載されている全ての化合物は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。実際、α7−nAChRアゴニスト様式の作用を有するいくつかの薬物候補は、前臨床試験または臨床試験に入っている(Broad et al, Drugs of the Future, 2007, 32(2), 161-170;Romanelli et al, Expert Opin Ther Patents, 2007, 17(11), 1365-1377を参照)。多様なケモタイプに属するこのような化合物の例は、MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107、ABT126、TC−5619、AZD−6319およびSAR−130479である。さらに、α7−nAChRアゴニストおよびそれらの医薬としての使用は、例えば、WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/118535、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476およびWO2007/068475から知られている。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、低分子量化合物である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、1500ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、1000ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、800ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、500ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、1500ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、1000ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、800ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、500ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(I)
[式中、
L1は、−CH2−であり;L2は、−CH2−または−CH2−CH2−であり;L3は、−CH2−または−CH(CH3)−であるか;または
L1は、−CH2−CH2−であり;L2は、−CH2−であり;L3は、−CH2−CH2−であり;
L4は、
(ここで、星印を付けた結合手は、アザビシクロアルキル部分と結合する)
から選択される基であり;
R1は、水素またはC1-4アルキルであり;
X1は、−O−または−NH−であり;
A2は、
(ここで、星印を付けた結合手は、X1と結合する)
から選択され;
A1は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系であり(ここで、該環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、該環系は、R2によって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない);
各R2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、または3〜6員単環式環系(ここで、芳香族の飽和または部分飽和であってもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、各環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、各環系は、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノによって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない)であるか;または
隣接する環原子における2個のR2は、C3-4アルキレン基を形成し(ここで、1〜2個の炭素原子は、X2によって置き換えられていてもよく、該C3-4アルキレン基は、R3によって1回以上置換されていてもよい);
各X2は、独立して、−O−または−N(R4)−であり;
各R4は、独立して、水素またはC1-6アルキルであり;
各R3は、独立して、ハロゲンまたはC1-6アルキルである]
で示される化合物である。
L1は、−CH2−であり;L2は、−CH2−または−CH2−CH2−であり;L3は、−CH2−または−CH(CH3)−であるか;または
L1は、−CH2−CH2−であり;L2は、−CH2−であり;L3は、−CH2−CH2−であり;
L4は、
から選択される基であり;
R1は、水素またはC1-4アルキルであり;
X1は、−O−または−NH−であり;
A2は、
から選択され;
A1は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系であり(ここで、該環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、該環系は、R2によって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない);
各R2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、または3〜6員単環式環系(ここで、芳香族の飽和または部分飽和であってもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、各環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、各環系は、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノによって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない)であるか;または
隣接する環原子における2個のR2は、C3-4アルキレン基を形成し(ここで、1〜2個の炭素原子は、X2によって置き換えられていてもよく、該C3-4アルキレン基は、R3によって1回以上置換されていてもよい);
各X2は、独立して、−O−または−N(R4)−であり;
各R4は、独立して、水素またはC1-6アルキルであり;
各R3は、独立して、ハロゲンまたはC1-6アルキルである]
で示される化合物である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(II):
[式中、
A3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系であり(ここで、該環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、該環系は、R5によって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない);
各R5は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、または3〜6員単環式環系(ここで、芳香族の飽和または部分飽和であってもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、各環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、各環系は、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノによって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない)であるか;または
隣接する環原子における2個のR5は、C3-4アルキレン基を形成し(ここで、1〜2個の炭素原子は、X3によって置き換えられていてもよく、該C3-4アルキレン基は、R6によって1回以上置換されていてもよい);
各X3は、独立して、−O−または−N(R7)−であり;
各R7は、独立して、水素またはC1-6アルキルであり;
各R6は、独立して、ハロゲンまたはC1-6アルキルである]
で示される化合物である。
A3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系であり(ここで、該環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、該環系は、R5によって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない);
各R5は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、または3〜6員単環式環系(ここで、芳香族の飽和または部分飽和であってもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、各環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、各環系は、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノによって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない)であるか;または
隣接する環原子における2個のR5は、C3-4アルキレン基を形成し(ここで、1〜2個の炭素原子は、X3によって置き換えられていてもよく、該C3-4アルキレン基は、R6によって1回以上置換されていてもよい);
各X3は、独立して、−O−または−N(R7)−であり;
各R7は、独立して、水素またはC1-6アルキルであり;
各R6は、独立して、ハロゲンまたはC1-6アルキルである]
で示される化合物である。
特記しない限り、本発明で用いられる表現は、下記の意味を有する:
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、n−もしくはiso−プロピル、n−、iso−、sec−もしくはtert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルを表し;C1-6アルキルは、好ましくは、直鎖または分枝鎖C1-4アルキルを表し、特に好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピルおよびtert−ブチルである。
「アルコキシ」、「ハロゲンアルキル」および同類のものの各アルキル部分は、特に直線性および好ましい大きさに関して、上記の「アルキル」の定義に記載されたものと同じ意味を有する。
A1について定義されているように「1回以上」置換されている置換基は、好ましくは、1〜3個の置換基によって置換されている。
ハロゲンは、一般的に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり;好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。ハロゲンアルキル基は、好ましくは、炭素原子1〜4個の鎖長を有し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、1,1−ジフルオロ−2,2,2−トリクロロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、1,1,2,2−テトラフルオロエチル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルまたは2,2,3,4,4,4−ヘキサフルオロブチルであり;好ましくは、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CHF−CH3、−CF2CH3、または−CH2CF3である。
本発明に関して、「隣接する環原子における2個のR2は、C3-4アルキレン基を形成し(ここで、1〜2個の炭素原子は、X2によって置き換えられていてもよく、・・・)」という定義または「隣接する環原子における2個のR5は、C3-4アルキレン基を形成し(ここで、1〜2個の炭素原子は、X3によって置き換えられていてもよく、・・・)」という定義は、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−および−CH2−CH2−NH−を包含する。置換された基の例は、−CH2−CH2−N(CH3)−である。
本発明に関して、A1またはA3の「5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系」という定義は、C6〜C10芳香族炭化水素基または5〜10員複素環式芳香族環系を包含する。「多環式」とは、好ましくは二環式を意味する。
本発明に関して、R2の「3〜6員単環式環系」という定義は、C6−芳香族炭化水素基、5〜6員複素環式芳香族環系および3〜6員単環式脂肪族環系または複素環系を包含する。
C6〜C10芳香族炭化水素基は、典型的には、フェニルまたはナフチルであり、特に、フェニルである。
好ましくは、置換基の定義にもよるが、「5〜10員複素環式芳香族環系」は、環原子の1〜3個がヘテロ原子である、5〜10個の環原子からなる。かかる複素環式芳香族環系は、単環系または二環式もしくは三環式環系として存在し得る;好ましくは、単環系またはベンゾ環含有環系として存在し得る。二環式または三環式環系は、2個以上の環の環付加によって、または架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素によって、形成され得る。複素環系の例は、イミダゾ[2,1−b]チアゾール、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサヂアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、シアジアゾリン、シアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキン、モルホリン、プリン、プテリジン、および対応するベンゾ環含有複素環、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、イソキノリン、キノリンなどである。好ましい複素環は、イミダゾ[2,1−b]チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピロール、フラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾールまたはピラゾールである。
本発明に関して、3〜6員単環式脂肪族環系は、典型的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
式(I)で示される化合物および式(II)で示される化合物中に存在し得る不斉炭素原子に起因して、該化合物は、光学活性形態で、または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物またはジアステレオ異性体混合物の形態で存在し得る。全ての光学異性体、およびラセミ混合物を包含するそれらの混合物は、本発明の一部である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、式(I):
[式中、
L1は、−CH2−であり;L2は、−CH2−CH2−であり;L3は、−CH2−または−CH(CH3)−であり;
L4は、
(ここで、星印を付けた結合手は、アザビシクロアルキル部分と結合する)
から選択される基であり;
R1は、水素またはC1-4アルキルであり;
X1は、−O−または−NH−であり;
A2は、
(ここで、星印を付けた結合手は、X1と結合する)
から選択され;
A1は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系であり(ここで、該環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、該環系は、R2によって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない);
各R2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである]
で示される化合物である。
L1は、−CH2−であり;L2は、−CH2−CH2−であり;L3は、−CH2−または−CH(CH3)−であり;
L4は、
から選択される基であり;
R1は、水素またはC1-4アルキルであり;
X1は、−O−または−NH−であり;
A2は、
から選択され;
A1は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系であり(ここで、該環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、該環系は、R2によって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない);
各R2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである]
で示される化合物である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、式(I):
[式中、
L1は、−CH2−であり;L2は、−CH2−CH2−であり;L3は、−CH2−であり;
L4は、
(ここで、星印を付けた結合手は、アザビシクロアルキル部分と結合する)
であり;
R1は、水素またはC1-4アルキルであり;
A1は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系であり(ここで、該環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、該環系は、R2によって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない);
各R2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである]
で示される化合物である。
L1は、−CH2−であり;L2は、−CH2−CH2−であり;L3は、−CH2−であり;
L4は、
であり;
R1は、水素またはC1-4アルキルであり;
A1は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系であり(ここで、該環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、該環系は、R2によって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない);
各R2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである]
で示される化合物である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、式(I):
[式中、
L1は、−CH2−であり;L2は、−CH2−CH2−であり;L3は、−CH2−または−CH(CH3)−であり;
L4は、
(ここで、星印を付けた結合手は、アザビシクロアルキル部分と結合する)
であり;
X1は、−O−または−NH−であり;
A2は、
(ここで、星印を付けた結合手は、X1と結合する)
から選択され;
A1は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系であり(ここで、該環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、該環系は、R2によって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない);
各R2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである]
で示される化合物である。
L1は、−CH2−であり;L2は、−CH2−CH2−であり;L3は、−CH2−または−CH(CH3)−であり;
L4は、
であり;
X1は、−O−または−NH−であり;
A2は、
から選択され;
A1は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系であり(ここで、該環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、該環系は、R2によって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない);
各R2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである]
で示される化合物である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、式(I):
[式中、
L1は、−CH2−CH2−であり;L2は、−CH2−であり;L3は、−CH2−CH2−であり;
L4は、
(ここで、星印を付けた結合手は、アザビシクロアルキル部分と結合する)
であり;
X1は、−O−または−NH−であり;
A2は、
(ここで、星印を付けた結合手は、X1と結合する)
から選択され;
A1は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系であり(ここで、該環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、該環系は、R2によって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない);
各R2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである]
で示される化合物である。
L1は、−CH2−CH2−であり;L2は、−CH2−であり;L3は、−CH2−CH2−であり;
L4は、
であり;
X1は、−O−または−NH−であり;
A2は、
から選択され;
A1は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系であり(ここで、該環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、該環系は、R2によって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない);
各R2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである]
で示される化合物である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、式(II):
[式中、
A3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系であり(ここで、該環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、該環系は、R5によって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない);
各R5は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシ、アミノまたはハロゲンである]
で示される化合物である。
A3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員単環式または縮合多環式芳香環系であり(ここで、該環系は、酸素原子2個までおよび硫黄原子2個までを含有していてもよく、該環系は、R5によって1回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない);
各R5は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロゲンアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルコキシ、アミノまたはハロゲンである]
で示される化合物である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、グループP1から選択される化合物であり;グループP1は、下記のものからなる群である:
A−1:(S)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−カルバミン酸(S)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エチルエステル;
A−2:(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−カルバミン酸(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチルエステル;
A−3:(S)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−カルバミン酸(S)−1−フェニル−エチルエステル;
A−1:(S)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−カルバミン酸(S)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エチルエステル;
A−2:(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−カルバミン酸(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチルエステル;
A−3:(S)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−カルバミン酸(S)−1−フェニル−エチルエステル;
B−1:(R)−3−(5−フェニル−ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−2:(R)−3−(5−p−トリル−ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−3:(R)−3−(5−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−4:(R)−3−(5−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−5:(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−6:(R)−3−(6−フェニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−7:(R)−3−(6−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−8:(R)−3−[6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−9:(R)−3−[6−(4,5−ジメチル−2−フルオロ−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−10:(R)−3−[6−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−2:(R)−3−(5−p−トリル−ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−3:(R)−3−(5−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−4:(R)−3−(5−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−5:(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−6:(R)−3−(6−フェニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−7:(R)−3−(6−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−8:(R)−3−[6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−9:(R)−3−[6−(4,5−ジメチル−2−フルオロ−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−10:(R)−3−[6−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−11:(R)−3−[6−(4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−12:(R)−3−[6−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−13:(2S,3R)−3−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−14:(2R,3S)−3−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−15:(2S,3R)−3−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−16:(2R,3S)−3−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−17:3−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−18:(2S,3R)−2−メチル−3−[6−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−19:3−[6−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−20:trans−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−(6−フェニル−ピリジン−3−イル)−アミン;
B−21:trans−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミン;
B−12:(R)−3−[6−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−13:(2S,3R)−3−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−14:(2R,3S)−3−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−15:(2S,3R)−3−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−16:(2R,3S)−3−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−17:3−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−18:(2S,3R)−2−メチル−3−[6−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−19:3−[6−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−20:trans−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−(6−フェニル−ピリジン−3−イル)−アミン;
B−21:trans−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミン;
C−1:(4S,5R)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−2:5−{2−[(4S,5R)−(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)オキシ]−ピリミジン−5−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
C−3:(4S,5R)−4−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−4:(4S,5R)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−5:(4S,5R)−4−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−6:5−{6−[(4S,5R)−(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)オキシ]−ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
C−7:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン;
C−8:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
C−9:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン;
C−10:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン;
C−11:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[5−(1H−インドール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
C−12:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イル]−アミン;
C−2:5−{2−[(4S,5R)−(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)オキシ]−ピリミジン−5−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
C−3:(4S,5R)−4−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−4:(4S,5R)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−5:(4S,5R)−4−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−6:5−{6−[(4S,5R)−(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)オキシ]−ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
C−7:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン;
C−8:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
C−9:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン;
C−10:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン;
C−11:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[5−(1H−インドール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
C−12:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イル]−アミン;
D−1:5−ベンゾフラン−5−イルエチニル−1−メチル−3−ピペリジン−1−イルメチル−ピロリジン−2−オン;
D−2:1−メチル−5−フェニルエチニル−3−ピペリジン−1−イルメチル−ピロリジン−2−オン;
D−3:1−メチル−5−(1−メチル−1H−インドール−5−イルエチニル)−3−ピペリジン−1−イルメチル−ピロリジン−2−オン;
D−4:5−(3−アミノ−フェニルエチニル)−1−メチル−3−ピペリジン−1−イルメチル−ピロリジン−2−オン;
D−2:1−メチル−5−フェニルエチニル−3−ピペリジン−1−イルメチル−ピロリジン−2−オン;
D−3:1−メチル−5−(1−メチル−1H−インドール−5−イルエチニル)−3−ピペリジン−1−イルメチル−ピロリジン−2−オン;
D−4:5−(3−アミノ−フェニルエチニル)−1−メチル−3−ピペリジン−1−イルメチル−ピロリジン−2−オン;
E−1:式:
で示される4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
E−1a:(4S)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
E−1b:4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
E−1c:4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
E−1d:4−(5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
E−1a:(4S)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
E−1b:4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
E−1c:4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
E−1d:4−(5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
E−2:式:
で示される2−(6−フェニルピリダジン−3−イル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール;
E−3:式:
で示される5−[6−(5−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル−ピリダジン−3−イル1H−インドール;
E−3a:5−[6−(cis−5−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル−ピリダジン−3−イル1H−インドール;
E−3:式:
E−3a:5−[6−(cis−5−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル−ピリダジン−3−イル1H−インドール;
E−4:式:
で示される5−[5−{6−メチル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル}−ピリジン−2−イル]−1H−インドール;
E−4a:5−[5−{(1R,5R)−6−メチル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル}−ピリジン−2−イル]−1H−インドール;
E−5:式:
で示される2−メチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール;
E−4a:5−[5−{(1R,5R)−6−メチル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル}−ピリジン−2−イル]−1H−インドール;
E−5:式:
E−6:5−{6−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
E−6a:5−{6−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
E−7:5−{6−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
E−7a:5−{6−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
E−8:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
E−8a:N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
E−8b:N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
E−9:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
E−9a:N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
E−9b:N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
E−10:N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
E−10a:(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
E−6a:5−{6−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
E−7:5−{6−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
E−7a:5−{6−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
E−8:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
E−8a:N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
E−8b:N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
E−9:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
E−9a:N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
E−9b:N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
E−10:N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
E−10a:(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
E−11:N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
E−11a:(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
E−11b:N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
E−11c:(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
E−11d:N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド;
E−11e:(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド;
E−12:4−(5−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
E−13:[N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロベンズアミド;
E−14:フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミド;
E−15:2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミド;
E−16:5−モルホリン−4−イル−ペンタン酸(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
E−17:N−{4−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−ピリジン−2−イル−ベンズアミド;
E−18:1−[6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−尿素;
E−19:7,8,9,10−テトラヒドロ−6,10−メタノ−6H−ピラジノ−(2,3−h)(3)−ベンゾアゼピン;
E−20:(2'R)−スピロ−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
E−11a:(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
E−11b:N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
E−11c:(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
E−11d:N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド;
E−11e:(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド;
E−12:4−(5−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
E−13:[N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロベンズアミド;
E−14:フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミド;
E−15:2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミド;
E−16:5−モルホリン−4−イル−ペンタン酸(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
E−17:N−{4−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−ピリジン−2−イル−ベンズアミド;
E−18:1−[6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−尿素;
E−19:7,8,9,10−テトラヒドロ−6,10−メタノ−6H−ピラジノ−(2,3−h)(3)−ベンゾアゼピン;
E−20:(2'R)−スピロ−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
E−21:1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモ−フェニルエステル;
E−22:3−[1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−メタ−(E)−イリデン]−3,4,5,6−テトラヒドロ−[2,3']ビピリジニル;
E−23:7−(2−メトキシ−フェニル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミド;
E−24:式:
で示されるN−メチル−1−{5−[3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−チエニル}メタンアミン;
E−24a:N−メチル−1−{5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−チエニル}メタンアミン;
E−24b:N−メチル−1−{5−[(2S)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−チエニル}メタンアミン;
E−22:3−[1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−メタ−(E)−イリデン]−3,4,5,6−テトラヒドロ−[2,3']ビピリジニル;
E−23:7−(2−メトキシ−フェニル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミド;
E−24:式:
E−24a:N−メチル−1−{5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−チエニル}メタンアミン;
E−24b:N−メチル−1−{5−[(2S)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−チエニル}メタンアミン;
E−25a:6−[(アニリノカルボニル)アミノ]−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25d:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25e:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25f:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(3−シアノフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25g:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(3−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25h:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2−エトキシフェニル)アミノ]カルボニル)アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25i:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(4−(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ]−カルボニル)アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25j:N−(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25k:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25l:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25m:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−カルボニル)アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25n:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25o:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−アミノ}カルボニル)アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25p:N−{(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[3−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)−アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25q:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[3−トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}−カルボニル)−アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25r:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−{[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25s:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−{[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25t:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル−アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25u:7−[(アニリノカルボニル)アミノ]−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25v:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
E−25b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25d:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25e:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25f:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(3−シアノフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25g:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(3−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25h:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2−エトキシフェニル)アミノ]カルボニル)アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25i:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(4−(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ]−カルボニル)アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25j:N−(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25k:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25l:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25m:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−カルボニル)アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25n:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25o:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−アミノ}カルボニル)アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25p:N−{(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[3−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)−アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25q:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[3−トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}−カルボニル)−アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25r:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−{[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25s:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−{[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25t:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル−アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25u:7−[(アニリノカルボニル)アミノ]−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
E−25v:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
E−26a:N−[4−(2−チエニル)フェニル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26b:N−[4'−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26c:N−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26d:N−(4'−メチルスルファニル−1,1'−ビフェニル−4−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26e:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセトアミド;
E−26f:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(4'−メトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセトアミド;
E−26g:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−3−イル)アセトアミド;
E−26h:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(3'−ニトロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセトアミド;
E−26i:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−[4'−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−3−イル]アセトアミド;
E−26j:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−[4'−(ブロモメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]アセトアミド;
E−26k:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−[2'−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−3−イル]アセトアミド;
E−26l:N−[3'−(アセチルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)アセトアミド;
E−26m:(3R)−N−[2'−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26n:(3R)−N−[4'−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26o:(3S)−N−[4'(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26p:(3R)−N−[4'−(4−モルホリニル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26q:(3R)−N−[4'−(ヒドロキシメチル)−3'−(メトキシ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]−オクタン−3−カルボキサミド;
E−26r:4'−{[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−カルボン酸メチル;
E−26s:4'−{[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−カルボン酸;
E−26t:(3R)−N−[4'−(ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]−オクタン−3−カルボキサミド;
E−26u:(3R)−N−[4'−(アミノカルボニル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26v:(3R)−N−[4'−(ヒドロキシメチル)−3−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26w:(4'−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)メチル・メチルカルバメート;
E−26x:(4'−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)メチル・イソプロピルカルバメート;
E−26y:(4'−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)メチル・エチルカルバメート;
E−26z:WO2003/078431の実施例26、27、28、29、30、31、32、33、34および35から選択される化合物の遊離塩基;
E−26b:N−[4'−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26c:N−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26d:N−(4'−メチルスルファニル−1,1'−ビフェニル−4−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26e:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセトアミド;
E−26f:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(4'−メトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセトアミド;
E−26g:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−3−イル)アセトアミド;
E−26h:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(3'−ニトロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセトアミド;
E−26i:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−[4'−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−3−イル]アセトアミド;
E−26j:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−[4'−(ブロモメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]アセトアミド;
E−26k:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−[2'−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−3−イル]アセトアミド;
E−26l:N−[3'−(アセチルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)アセトアミド;
E−26m:(3R)−N−[2'−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26n:(3R)−N−[4'−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26o:(3S)−N−[4'(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26p:(3R)−N−[4'−(4−モルホリニル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26q:(3R)−N−[4'−(ヒドロキシメチル)−3'−(メトキシ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]−オクタン−3−カルボキサミド;
E−26r:4'−{[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−カルボン酸メチル;
E−26s:4'−{[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−カルボン酸;
E−26t:(3R)−N−[4'−(ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]−オクタン−3−カルボキサミド;
E−26u:(3R)−N−[4'−(アミノカルボニル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26v:(3R)−N−[4'−(ヒドロキシメチル)−3−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
E−26w:(4'−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)メチル・メチルカルバメート;
E−26x:(4'−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)メチル・イソプロピルカルバメート;
E−26y:(4'−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)メチル・エチルカルバメート;
E−26z:WO2003/078431の実施例26、27、28、29、30、31、32、33、34および35から選択される化合物の遊離塩基;
E−27a:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(7−ブロモ−1−ベンゾチエン−2−イル)アセトアミド;
E−27b:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(6−ブロモ−1−ベンゾチエン−2−イル)アセトアミド;
E−27c:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(7−キノリニル)アセトアミド;
E−27d:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(2−ナフチル)アセトアミド;
E−27e:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(8−ニトロ−2−ナフチル)アセトアミド;
E−27b:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(6−ブロモ−1−ベンゾチエン−2−イル)アセトアミド;
E−27c:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(7−キノリニル)アセトアミド;
E−27d:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(2−ナフチル)アセトアミド;
E−27e:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(8−ニトロ−2−ナフチル)アセトアミド;
E−28a:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−6−キノリンカルボキサミド;
E−28b:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−フェナジンカルボキサミド;
E−28c:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−7−キノリンカルボキサミド;
E−28d:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−キノリンカルボキサミド;
E−28e:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−エチル−7−キノリンカルボキサミド;
E−28f:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−エチル−6−キノリンカルボキサミド;
E−28g:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−メチル−7−キノリンカルボキサミド;
E−28h:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド;
E−28i:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−4−メチル−6−キノリンカルボキサミド;
E−28j:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−プロピル−6−キノリンカルボキサミド;
E−28k:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−エチル−4−メチル−6−キノリンカルボキサミド;
E−28l:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−プロピル−7−キノリンカルボキサミド;
E−28m:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−エチル−4−メチル−7−キノリンカルボキサミド;
E−28n:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6−キノリン−カルボキサミド;
E−28o:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7−キノリン−カルボキサミド;
E−28p:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−フェニル−6−キノリンカルボキサミド;
E−28q:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−フェニル−7−キノリンカルボキサミド;
E−28b:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−フェナジンカルボキサミド;
E−28c:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−7−キノリンカルボキサミド;
E−28d:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−キノリンカルボキサミド;
E−28e:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−エチル−7−キノリンカルボキサミド;
E−28f:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−エチル−6−キノリンカルボキサミド;
E−28g:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−メチル−7−キノリンカルボキサミド;
E−28h:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド;
E−28i:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−4−メチル−6−キノリンカルボキサミド;
E−28j:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−プロピル−6−キノリンカルボキサミド;
E−28k:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−エチル−4−メチル−6−キノリンカルボキサミド;
E−28l:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−プロピル−7−キノリンカルボキサミド;
E−28m:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−エチル−4−メチル−7−キノリンカルボキサミド;
E−28n:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6−キノリン−カルボキサミド;
E−28o:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7−キノリン−カルボキサミド;
E−28p:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−フェニル−6−キノリンカルボキサミド;
E−28q:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−フェニル−7−キノリンカルボキサミド;
E−29:(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
E−30a:5−{5−[(endo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
E−30b:5−{5−[(exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
E−30c:5−{5−[(endo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
E−30d:5−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−30e:4−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;および
E−30f:5−{6−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}−1H−インドール;
ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
E−30a:5−{5−[(endo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
E−30b:5−{5−[(exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
E−30c:5−{5−[(endo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
E−30d:5−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−30e:4−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;および
E−30f:5−{6−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}−1H−インドール;
ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、化合物A−1、A−2およびA−3からなる群から選択される化合物である;ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、化合物B−1、B−2、B−3、B−4、B−5、B−6、B−7、B−8、B−9、B−10、B−11、B−12、B−13、B−14、B−15、B−16、B−17、B−18、B−19、B−20およびB−21からなる群から選択される化合物である;ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、化合物C−1、C−2、C−3、C−4、C−5、C−6、C−7、C−8、C−9、C−10、C−11およびC−12からなる群から選択される化合物である;ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、化合物D−1、D−2、D−3およびD−4からなる群から選択される化合物である;ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、グループP2から選択される化合物である;グループP2は、化合物A−1、A−2、A−3、B−1、B−2、B−3、B−4、B−5、B−6、B−7、B−8、B−9、B−10、B−11、B−12、B−13、B−14、B−15、B−16、B−17、B−18、B−19、B−20、B−21、C−1、C−2、C−3、C−4、C−5、C−6、C−7、C−8、C−9、C−10、C−11、C−12、E−1、E−1a、E−1b、E−1c、E−1d、E−2、E−3、E−3a、E−4、E−4a、E−8、E−8a、E−8b、E−9、E−9a、E−9b、E−10、E−10a、E−11、E−11a、E−11b、E−11c、E−11d、E−11e、E−12、E−19、E−22、E−24、E−24a、E−24b、E−25a、E−25b、E−25c、E−25d、E−25e、E−25f、E−25g、E−25h、E−25i、E−25j、E−25k、E−25l、E−25m、E−25n、E−25o、E−25p、E−25q、E−25r、E−25s、E−25t、E−25u、E−25v、E−28a、E−28b、E−28c、E−28d、E−28e、E−28f、E−28g、E−28h、E−28i、E−28j、E−28k、E−28l、E−28m、E−28n、E−28o、E−28p、E−28q、E−29、E−30a、E−30b、E−30c、E−30d、E−30eおよびE−30fからなる群である;ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
一の実施態様において、α7−nAChRアゴニストは、グループP3から選択される化合物である;グループP3は、化合物A−1、A−2、A−3、B−1、B−2、B−3、B−4、B−5、B−6、B−7、B−8、B−9、B−10、B−11、B−12、B−13、B−14、B−15、B−16、B−17、B−18、B−19、B−20、B−21、C−1、C−2、C−3、C−4、C−5、C−6、C−7、C−8、C−9、C−10、C−11、C−12、E−1、E−1a、E−1b、E−1c、E−1d、E−2、E−3、E−3a、E−4、E−4a、E−8、E−8a、E−8b、E−9、E−9a、E−9b、E−10、E−10a、E−11、E−11a、E−12、E−19、E−22、E−24、E−24a、E−24b、E−29、E−30a、E−30b、E−30c、E−30d、E−30eおよびE−30fからなる群である;ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
式(I)で示される化合物(例えば、化合物A−1〜A−3、B−1〜B−21およびC−1〜C−12)または式(II)で示される化合物(例えば、化合物D−1〜D−4)ならびにそれらの製造方法は、WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/118535、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476およびWO2007/068475から公知であるか、または、該文献と同様に製造され得る。
化合物E−1およびE−1aは、WO2008/058096に従って製造され得る。
化合物E−2、E−3、E−3a、E−4、E−4aおよびE−5(A−582941)は、WO2005/028477に従って製造され得る。
化合物E−6、E−6a、E−7およびE−7aは、WO2006/065233および/またはWO2007/018738に従って製造され得る。
化合物E−8、E−8a、E−8b、E−9、E−9aおよびE−9bは、WO2004/029050および/またはWO2010/043515に従って製造され得る。
化合物E−10およびE−10aは、WO2004/076449および/またはWO2009/018505に従って製造され得る;
化合物E−11、E−11a〜E−11eは、WO2004/076449および/またはWO2010/085724および/またはWO2010/056622に従って製造され得る;
化合物E−12(CP−810123)および化合物E−19(バレニクリン)は、O'Donnell et al, J Med Chem, 2010, 53, 1222-1237に記載されている。
化合物E−13(PNU−282987)、E−14(PHA543613)、E−21(SSR−180771)およびE−23(ABBF)は、Horenstein et al, Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511に記載されている。
化合物E−15(PHA568487)、E−16(WAY−317538)、E−17(WAY−264620)、E−20(AZD−0328)およびE−22(GTS−21)は、Haydar et al, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152に記載されている。
化合物E−18(WYE−103914)は、Ghiron et al, J Med Chem, 2010, 53, 4379-4389に記載されている。
化合物E−24、E−24aおよびE−24bは、WO2007/133155および/またはWO2009/066107に記載されている。
化合物E−25a〜E−25vは、WO2004/013136に記載されている。
化合物E−26a〜E−26zは、WO2003/078431に記載されている。
化合物E−27a〜E−27eは、WO2003/078430に記載されている。
化合物E−28a〜E−28qは、WO2003/043991に記載されている。
化合物E−29は、WO2003/055878に記載されている。
化合物D−30a〜D−30fは、WO2007/137030に記載されている。
化合物E−2、E−3、E−3a、E−4、E−4aおよびE−5(A−582941)は、WO2005/028477に従って製造され得る。
化合物E−6、E−6a、E−7およびE−7aは、WO2006/065233および/またはWO2007/018738に従って製造され得る。
化合物E−8、E−8a、E−8b、E−9、E−9aおよびE−9bは、WO2004/029050および/またはWO2010/043515に従って製造され得る。
化合物E−10およびE−10aは、WO2004/076449および/またはWO2009/018505に従って製造され得る;
化合物E−11、E−11a〜E−11eは、WO2004/076449および/またはWO2010/085724および/またはWO2010/056622に従って製造され得る;
化合物E−12(CP−810123)および化合物E−19(バレニクリン)は、O'Donnell et al, J Med Chem, 2010, 53, 1222-1237に記載されている。
化合物E−13(PNU−282987)、E−14(PHA543613)、E−21(SSR−180771)およびE−23(ABBF)は、Horenstein et al, Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511に記載されている。
化合物E−15(PHA568487)、E−16(WAY−317538)、E−17(WAY−264620)、E−20(AZD−0328)およびE−22(GTS−21)は、Haydar et al, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152に記載されている。
化合物E−18(WYE−103914)は、Ghiron et al, J Med Chem, 2010, 53, 4379-4389に記載されている。
化合物E−24、E−24aおよびE−24bは、WO2007/133155および/またはWO2009/066107に記載されている。
化合物E−25a〜E−25vは、WO2004/013136に記載されている。
化合物E−26a〜E−26zは、WO2003/078431に記載されている。
化合物E−27a〜E−27eは、WO2003/078430に記載されている。
化合物E−28a〜E−28qは、WO2003/043991に記載されている。
化合物E−29は、WO2003/055878に記載されている。
化合物D−30a〜D−30fは、WO2007/137030に記載されている。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置(治療的または予防的)、または進行の防止もしくは遅延のためのα7−nAChRアゴニストの使用であって、該α7−nAChRアゴニストが式(I)で示される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置(治療的または予防的)、または進行の防止もしくは遅延のためのα7−nAChRアゴニストの使用であって、該α7−nAChRアゴニストがグループP1から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置(治療的または予防的)、または進行の防止もしくは遅延のためのα7−nAChRアゴニストの使用であって、該α7−nAChRアゴニストがグループP2から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置(治療的または予防的)、または進行の防止もしくは遅延のためのα7−nAChRアゴニストの使用であって、該α7−nAChRアゴニストがグループP3から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置(治療的または予防的)、または進行の防止もしくは遅延のためのα7−nAChRアゴニストの使用であって、該α7−nAChRアゴニストがグループP1から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置(治療的または予防的)、または進行の防止もしくは遅延のためのα7−nAChRアゴニストの使用であって、該α7−nAChRアゴニストがグループP2から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置(治療的または予防的)、または進行の防止もしくは遅延のためのα7−nAChRアゴニストの使用であって、該α7−nAChRアゴニストがグループP3から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRアゴニストが式(I)で示される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRアゴニストがグループP1から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRアゴニストがグループP2から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRアゴニストがグループP3から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRアゴニストがグループP1から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRアゴニストがグループP2から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRアゴニストがグループP3から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、(i)該対象体において該運動障害を診断すること、および(ii)該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRアゴニストが式(I)で示される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、(i)該対象体において該運動障害を診断すること、および(ii)該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRアゴニストがグループP1から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、(i)該対象体において該運動障害を診断すること、および(ii)該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRアゴニストがグループP2から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、(i)該対象体において該運動障害を診断すること、および(ii)該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRアゴニストがグループP3から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、(i)該対象体において該運動障害を診断すること、および(ii)該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRアゴニストがグループP1から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、(i)該対象体において該運動障害を診断すること、および(ii)該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRアゴニストがグループP2から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、(i)該対象体において該運動障害を診断すること、および(ii)該対象体にα7−nAChRアゴニストの治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRアゴニストがグループP3から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、α7−nAChRアゴニストを含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物であって;該α7−nAChRアゴニストが式(I)で示される化合物である、医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、α7−nAChRアゴニストを含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物であって;該α7−nAChRアゴニストがグループP1から選択される化合物である、医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、α7−nAChRアゴニストを含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物であって;該α7−nAChRアゴニストがグループP2から選択される化合物である、医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、α7−nAChRアゴニストを含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物であって;該α7−nAChRアゴニストがグループP3から選択される化合物である、医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、α7−nAChRアゴニストを含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物であって;該α7−nAChRアゴニストがグループP1から選択される化合物である、医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、α7−nAChRアゴニストを含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物であって;該α7−nAChRアゴニストがグループP2から選択される化合物である、医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、α7−nAChRアゴニストを含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物であって;該α7−nAChRアゴニストがグループP3から選択される化合物である、医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造におけるα7−nAChRアゴニストの使用であって;該α7−nAChRアゴニストが式(I)で示される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造におけるα7−nAChRアゴニストの使用であって;該α7−nAChRアゴニストがグループP1から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造におけるα7−nAChRアゴニストの使用であって;該α7−nAChRアゴニストがグループP2から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造におけるα7−nAChRアゴニストの使用であって;該α7−nAChRアゴニストがグループP3から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造におけるα7−nAChRアゴニストの使用であって;該α7−nAChRアゴニストがグループP1から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造におけるα7−nAChRアゴニストの使用であって;該α7−nAChRアゴニストがグループP2から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造におけるα7−nAChRアゴニストの使用であって;該α7−nAChRアゴニストがグループP3から選択される化合物である、使用に関する。
ニコチン酸アセチルコリン受容体α7の正のアロステリック調節因子:
本明細書で使用される「α7−nAChRの正のアロステリック調節因子」とは、インビボおよびインビトロでα7−nAChRサブユニットを含む受容体と結合し、受容体の生理学的リガンド(すなわち、アセチルコリン)が結合している場合に該受容体の活性化を増強する化合物である。増強は、WO2001/85727に記載の方法、すなわち、α7−ニコチン酸アセチルコリン受容体(α7−nAChR)を安定に発現させるラット下垂体細胞を用いて行われるホモマーα7−nAChRでの機能性親和性アッセイによって測定することができる。記載されているように、アセチルコリン結合単独と比べた該受容体の刺激後のカルシウム流が使用される。本発明による「α7−nAChRの正のアロステリック調節因子」は、典型的には、少なくとも5000nMのEC50値をもってアセチルコリンによって引き起こされる最大流の少なくとも200%のカルシウム流を誘発する;好ましいアゴニストは、少なくとも1000nMのEC50値をもってアセチルコリンによって引き起こされる最大流の少なくとも300%のカルシウム流を誘発する;より好ましいアゴニストは、少なくとも500nMのEC50値をもってエピバチジンによって引き起こされる最大流の少なくとも400%のカルシウム流を誘発する。
本明細書で使用される「α7−nAChRの正のアロステリック調節因子」とは、インビボおよびインビトロでα7−nAChRサブユニットを含む受容体と結合し、受容体の生理学的リガンド(すなわち、アセチルコリン)が結合している場合に該受容体の活性化を増強する化合物である。増強は、WO2001/85727に記載の方法、すなわち、α7−ニコチン酸アセチルコリン受容体(α7−nAChR)を安定に発現させるラット下垂体細胞を用いて行われるホモマーα7−nAChRでの機能性親和性アッセイによって測定することができる。記載されているように、アセチルコリン結合単独と比べた該受容体の刺激後のカルシウム流が使用される。本発明による「α7−nAChRの正のアロステリック調節因子」は、典型的には、少なくとも5000nMのEC50値をもってアセチルコリンによって引き起こされる最大流の少なくとも200%のカルシウム流を誘発する;好ましいアゴニストは、少なくとも1000nMのEC50値をもってアセチルコリンによって引き起こされる最大流の少なくとも300%のカルシウム流を誘発する;より好ましいアゴニストは、少なくとも500nMのEC50値をもってエピバチジンによって引き起こされる最大流の少なくとも400%のカルシウム流を誘発する。
特に、好ましいα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、消化管から十分に吸収され、十分に代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有する。
さらに、好ましいα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、α7−nAChRとインビボで強く結合するが、一方、他の受容体、特に他のnAChR、例えばα4β2−nAChR、ムスカリン性アセチルコリン受容体、例えばM1、および/または5-HT3受容体に対する親和性はあまり示さない。
さらに好ましいα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、血液脳関門を効果的に通過する。
好ましいα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、無毒性であり、副作用をほとんど示さない。
さらにまた、好ましいα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、安定で、非吸湿性で、製剤化が容易な物理的形態で存在し得る。
さらに、好ましいα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、α7−nAChRとインビボで強く結合するが、一方、他の受容体、特に他のnAChR、例えばα4β2−nAChR、ムスカリン性アセチルコリン受容体、例えばM1、および/または5-HT3受容体に対する親和性はあまり示さない。
さらに好ましいα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、血液脳関門を効果的に通過する。
好ましいα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、無毒性であり、副作用をほとんど示さない。
さらにまた、好ましいα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、安定で、非吸湿性で、製剤化が容易な物理的形態で存在し得る。
一の実施態様において、α7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、処置される対象体に非選択的な正のアロステリック調節因子よりも少ない副作用を引き起こすことが予測されるので、α7−nAChRサブユニットを含む受容体に対して選択的である。α7−nAChRサブユニットを含む受容体に対して選択的な正のアロステリック調節因子は、他のいずれのニコチン酸アセチルコリン受容体と比べても、EC50値において非常に高度に、例えば、少なくとも10倍、好ましくは少なくとも20倍、より好ましくは少なくとも50倍の親和性差で、該受容体に対して機能的な親和性を有する。他のニコチン酸アセチルコリン受容体に対する本発明のα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の親和性を評価するために、WO2001/85727に記載の方法を使用することができる。すなわち、ヒトニューロンα4β2−nAChRに対する親和性を評価するために、同様の機能性アッセイがヒトα4β2サブタイプを安定に発現するヒト胎児由来腎臓細胞を使用して行われ、また、ニコチン受容体の「神経節サブタイプ」および「筋肉タイプ」に対する本発明の化合物の活性を評価するために、同様の機能性アッセイがヒト「神経節サブタイプ」を安定に発現するヒト胎児由来腎臓細胞株またはニコチン受容体のヒト「筋肉タイプ」を内因的に発現する細胞株を用いて行われる。
この12年の間に、選択的α7−nAChRの正のアロステリック調節因子の開発に多くの努力が注がれて、選択的活性を呈する多くの異なるケモタイプが発見された。これらの努力は、Haydar et alのレビュー(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152)にまとめられており、7種類の化学的ファミリーに属するα7−nAChRの正のアロステリック調節因子として作用する11種類の化合物を記載されている;すなわち、XY−4083;PNU−120596、PHA−758454およびNS−1738;PHA−709829;SB−206553;LY−2087101、LY−1078733およびLY−2087133;化合物26;ならびにA−867744(化合物記号は、Haydar et alが採用したものである)。Haydar et alに記載されているこの11種類の化合物は、全て、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。実際、α7−nAChRの正のアロステリック調節因子様式の作用を有する少なくとも1つの薬物は、臨床試験を行うために米国食品医薬品局から得た(すなわち、XY−4083)。
一の実施態様において、α7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、低分子量化合物である。
一の実施態様において、α7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、1500ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、1000ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、800ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、500ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、1500ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、1000ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、800ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、500ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、グループP4から選択される化合物である;グループP4は、下記の化合物からなる群である:
F−1:(Z)−N−(4−クロロ−フェニル)−3−(4−クロロ−フェニルアミノ)−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−アクリルアミド(XY−4083);
F−2:1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−尿素(PNU−120596);
F−3:1−(5−フルオロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−尿素(PHA−758454);
F−4:1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素(NS−1738);
F−5:4−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(PHA−709829);
F−6:5−メチル−3,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−f]インドール−1−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド(SB−206553);
F−7:[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−チオフェン−3−イル−メタノン(LY−2087101);
F−8:[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−p−トリル−メタノン(LY−1078733);
F−9:ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−メタノン(LY−2087133);
F−10:4−ナフタレン−1−イル−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[c]キノリン−8−スルホン酸アミド;および
F−11:4−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−3−プロピオニル−ピロール−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド(A−867744);
ここで、該化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
F−1:(Z)−N−(4−クロロ−フェニル)−3−(4−クロロ−フェニルアミノ)−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−アクリルアミド(XY−4083);
F−2:1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−尿素(PNU−120596);
F−3:1−(5−フルオロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−尿素(PHA−758454);
F−4:1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素(NS−1738);
F−5:4−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(PHA−709829);
F−6:5−メチル−3,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−f]インドール−1−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド(SB−206553);
F−7:[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−チオフェン−3−イル−メタノン(LY−2087101);
F−8:[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−p−トリル−メタノン(LY−1078733);
F−9:ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−メタノン(LY−2087133);
F−10:4−ナフタレン−1−イル−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[c]キノリン−8−スルホン酸アミド;および
F−11:4−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−3−プロピオニル−ピロール−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド(A−867744);
ここで、該化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置(治療的または予防的)、または進行の防止もしくは遅延のためのα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の使用であって;該α7−nAChRの正のアロステリック調節因子がグループP4から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRの正のアロステリック調節因子がグループP4から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、(i)該対象体において該運動障害を診断すること、および(ii)該対象体にα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の治療上有効量を投与することを含み;該α7−nAChRの正のアロステリック調節因子がグループP4から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、α7−nAChRの正のアロステリック調節因子を含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物であって;該α7−nAChRの正のアロステリック調節因子がグループP4から選択される化合物である、医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造におけるα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の使用であって;該α7−nAChRの正のアロステリック調節因子がグループP4から選択される化合物である、使用に関する。
α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の塩形態:
α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の酸付加塩は、好ましくは、医薬上許容される塩である。かかる塩は、当該技術分野において知られている(例えば、S.M. Berge, et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19;および“Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA:Zurich, 2002)。「医薬上許容される塩」とは、毒性がないか、生物学的に耐えられないものではないか、または生物学的に望ましいものではない、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の遊離塩基の塩を意味するものである。好ましい医薬上許容される塩は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激またはアレルギー性反応を伴わずに患者の組織との接触に適しているものである。
α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の酸付加塩は、好ましくは、医薬上許容される塩である。かかる塩は、当該技術分野において知られている(例えば、S.M. Berge, et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19;および“Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA:Zurich, 2002)。「医薬上許容される塩」とは、毒性がないか、生物学的に耐えられないものではないか、または生物学的に望ましいものではない、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の遊離塩基の塩を意味するものである。好ましい医薬上許容される塩は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激またはアレルギー性反応を伴わずに患者の組織との接触に適しているものである。
医薬組成物:
本発明の使用のために、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、単一の活性剤として、または他の活性剤と組み合わせて、いずれかの常法で、例えば、経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の剤形で、非経口的に、例えば注射液剤または懸濁剤の剤形で、経皮的に、例えばパッチ剤の剤形で、投与され得る。
本発明の使用のために、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子は、単一の活性剤として、または他の活性剤と組み合わせて、いずれかの常法で、例えば、経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の剤形で、非経口的に、例えば注射液剤または懸濁剤の剤形で、経皮的に、例えばパッチ剤の剤形で、投与され得る。
一の実施態様において、投与方法は、例えば錠剤またはカプセル剤の剤形での、経口投与である。
一の実施態様において、投与方法は、例えばパッチ剤の剤形での、経皮投与である。
さらにまた、本発明は、α7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子を、少なくとも1種類の医薬担体または希釈剤と合わせて含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物を提供する。かかる組成物は、慣用方法で製造される。単位投与剤形は、例えば、1種類以上のα7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子を約2.5〜約25mg含有し得る。
本発明の医薬組成物は、当該薬理活性成分の有効量を単独でまたは医薬上許容される担体の十分量と一緒に含む、温血動物(ヒトおよび動物)への経腸投与、例えば鼻腔内投与、直腸投与または経口投与;非経口投与、例えば筋肉内投与または静脈内投与;または経皮(例えば、パッチ剤による)投与のための組成物である。該活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置しようとする疾患および投与様式に依存する。
該医薬組成物は、活性成分を約1%〜約95%、好ましくは約20%〜約90%含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与剤形、例えばアンプル剤、バイアル剤、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の剤形であり得る。
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、例えば、慣用の溶解工程、凍結乾燥工程、混合工程、造粒工程または糖衣化工程によって、製造される。かかる工程は、WO 2005/079802、WO 2003/047581、WO 2004/000316、WO 2005/044265、WO 2005/044266、WO 2005/044267、WO 2006/114262およびWO 2007/071358に例示されている。
経皮投与用組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1st Edition, Springerに記載されている。
上記障害の処置におけるα7−nAChRアゴニストまたはα7−nAChRの正のアロステリック調節因子の有用性は、以下に示す試験を含む様々な標準試験で確認され得る。
1.インビトロ試験
1.1.選択されたα7−nAChRアゴニストのα4β2−nAChRに対する選択性
以下に示す活性/選択性データから、該化合物は、α7−nAChRでの選択性アゴニストであるという結論に達した。
1.1.選択されたα7−nAChRアゴニストのα4β2−nAChRに対する選択性
以下に示す活性/選択性データから、該化合物は、α7−nAChRでの選択性アゴニストであるという結論に達した。
アッセイ:α7−nAChR活性を評価するために、ヒトα7−nAChRを組換え的に発現するGH3細胞を使用する機能性アッセイを用いた。実験の72時間前に黒色96ウェルプレート(Costar)に50000細胞/ウェルを蒔き、湿雰囲気(5%CO2/95%空気)下にて37℃でインキュベートした。実験の当日、プレートを軽くたたいて培地を取り出し、2.5mMプロベネシド(Sigma)の存在下にて2mM Fluo−4(Molecular Probes)を含有する100μLの増殖培地と取り替えた。該細胞を湿雰囲気(5%CO2/95%空気)下にて37℃で1時間インキュベートした。プレートを軽くたたいて過剰のFluo−4を除去し、Hepes緩衝塩溶液(mMで:NaCl 130、KCl 5.4、CaCl2 2、MgSO4 0.8、NaH2PO4 0.9、グルコース 25、Hepes 20、pH7.4;HBS)で2回洗浄し、所望によりアンタゴニストを含有するHBS 100μLを再充填した。該アンタゴニストの存在下でのインキュベートを3〜5分間続けた。FLIPRデバイス(蛍光イメージングプレートリーダー、Molecular Devices、Sunnyvale、CA、USA)のセルプレートステージにプレートを置いた。ベースラインを記録した後(レーザー:励起 1Wで488nm、CCDカメラ開口0.4秒)、FLIPR 96チップピペットを用いて該セルプレートにアゴニスト(50μL)を添加し、同時に蛍光を記録した。カルシウム動的データを、α7−nAChRでの完全アゴニストであるエピバチジンによって誘発された最大適合反応に正規化した。4パラメーターHill等式を濃度−反応に当てはめた。この適合度からEmax(エピバチジン反応と比べた最大効果(%))およびEC50(最大効果の半分をもたらす濃度(μM))の値を導いた。
D Feuerbach et al, Neuropharmacology (2005), 48, 215-227に記載されているアッセイ
nAChR α4β2におけるヒトニューロンに対する本発明の化合物の活性を評価するために、ヒトα4β2サブタイプ(Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235)を安定に発現するヒト上皮細胞株を使用して、同様の機能性アッセイが行われる。
nAChR α4β2におけるヒトニューロンに対する本発明の化合物の活性を評価するために、ヒトα4β2サブタイプ(Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235)を安定に発現するヒト上皮細胞株を使用して、同様の機能性アッセイが行われる。
2.インビボ前臨床試験
2.1.マウスにおける経口バイオアベイラビリティーおよび脳透過性
以下に示す薬物動態学的データから、マウスにおける該化合物の脳透過性は、30μmol/kgの急性経口投与後少なくとも4時間、化合物のα7−nAChRでのEC50を超える(または少なくとも等しい)という結論に達した。
2.1.マウスにおける経口バイオアベイラビリティーおよび脳透過性
以下に示す薬物動態学的データから、マウスにおける該化合物の脳透過性は、30μmol/kgの急性経口投与後少なくとも4時間、化合物のα7−nAChRでのEC50を超える(または少なくとも等しい)という結論に達した。
アッセイ:化合物を経口投与した(30μmol/kg)。経口投与後の所定の時に雄性マウス(30〜35g、OF1/IC系統)を屠殺した。体幹血液をEDTA含有管中に回収し、脳を取り出し、すぐにドライアイスにて冷凍した。
血漿100μLに内部標準(試験化合物と同様の溶解特性およびイオン化特性を有する1.0pmolの化合物)10μLを添加し、ジクロロメタン500μLで3回抽出した。次いで、合わせた抽出物を窒素流下で乾燥させ、アセトニトリル/水(アセトニトリル70%)100μLに再溶解した。脳を計量し、水(1:5w/v)中にてホモジナイズした。各ホモジネートの2つの100μLアリコート+内部標準(血漿試料について使用したものと同じ標準)10μLをジクロロメタン500μLで3回抽出し、さらに、血漿試料と同様に処理した。オートサンプラー(Gilson 233XL)を装着したBeckmann高速液体クロマトグラフィー機器システムにて試料を分取した。アセトニトリル含有0.5%(v/v)ギ酸の10分線形勾配(10〜70%)を使用して、Nucleosil CC−125/2 C18逆相(Machery&Nagel)カラムから該化合物を溶離した。
検出限界(LOD)を、約3の信号対雑音比をもって抽出した標準試料の最低濃度であると定義した。
血漿100μLに内部標準(試験化合物と同様の溶解特性およびイオン化特性を有する1.0pmolの化合物)10μLを添加し、ジクロロメタン500μLで3回抽出した。次いで、合わせた抽出物を窒素流下で乾燥させ、アセトニトリル/水(アセトニトリル70%)100μLに再溶解した。脳を計量し、水(1:5w/v)中にてホモジナイズした。各ホモジネートの2つの100μLアリコート+内部標準(血漿試料について使用したものと同じ標準)10μLをジクロロメタン500μLで3回抽出し、さらに、血漿試料と同様に処理した。オートサンプラー(Gilson 233XL)を装着したBeckmann高速液体クロマトグラフィー機器システムにて試料を分取した。アセトニトリル含有0.5%(v/v)ギ酸の10分線形勾配(10〜70%)を使用して、Nucleosil CC−125/2 C18逆相(Machery&Nagel)カラムから該化合物を溶離した。
検出限界(LOD)を、約3の信号対雑音比をもって抽出した標準試料の最低濃度であると定義した。
2.2.マウスにおける機能的読み出し(社会認識試験)
以下に示す機能的インビボデータから、関連濃度で該化合物の経口投与によりα7−nAChRに関連する特定の効果(すなわち、マウスにおける社会認識試験における認知亢進)が得られるという結論に達した.
以下に示す機能的インビボデータから、関連濃度で該化合物の経口投与によりα7−nAChRに関連する特定の効果(すなわち、マウスにおける社会認識試験における認知亢進)が得られるという結論に達した.
アッセイ:2匹の実験動物間の社会的相互作用は、それらの親密さの程度によって影響を受ける:それらがお互いによく知っているほど、それらが会うたびに凝視し合う時間が減少する。ラットにおける公表されているデータ(Mondadori et al., 1993)と一致して、(i)2匹のマウスを短い時間間隔(例えば、1時間)内に再度一緒にした場合、成体マウスが若年同種を凝視する時間が短縮することを示すこと、(ii)この減少は、記憶過程に起因すること:これは、2回目に親しい若年相手が見知らぬ(親しくない)若年マウスと入れ替わった場合には起こらないこと、および(iii)成体マウスの以前に凝視した若年相手の記憶が、経過時間をもって、すなわち24時間後には、消えていき、最初の出会いと同じくらい長く凝視することが観察された。記憶増強剤(すなわち、オキシラセタム)は、以前に会ったことがある(親しい)相手が24時間後もなお記憶されているという程度まで学習を促進するが、ビヒクル処置を受けた対照動物においては、通常、1時間も経たないうち(Thor and Holloway, 1982)または2〜3時間後には記憶が消えていく。
基準試験:成体マウス1匹および若年マウス1匹からなる複数のペアを実験グループと対照グループとにランダムに割り当てた。各ペアにおいて、成体マウスだけ、試験の1時間前にビヒクルまたは試験化合物のいずれかで経口処置した。下記の行動療法アプローチ関連項目を含む成体マウスと若年マウスとの活発な接触の持続期間を3分間にわたって手動で記録した:嗅ぐ(sniffing)、鼻をすりつける(nosing)、毛繕い(grooming)、なめる(licking)、前足でかく(pawing)および遊ぶ(playing)、肛門性器探索(anogenital exploration)および若年マウスに対する見当識(orientation toward the young mouse);見当識はそれによって若年マウスの体から約1cm未満離れたところに成体マウスの鼻の先端があると定義された。
再試験:基準試験から24時間後、各処置グループにおける成体を、以前に会ったことがある(親しい)相手と再度向き合わせ、該成体動物の半分を以前に会ったことがある(親しい)相手と一緒にし、残り半分を別の(親しくない)若年マウスと一緒にした。再度、活発なアプローチ−行動の期間を3分間記録した。再試験前に、経口注射は行わなかった。
表中、24時間目に親しい相手を凝視した時間は、0分目の親しい相手と比べて減少した(0の値は、減少しなかったことを示す)。
基準試験:成体マウス1匹および若年マウス1匹からなる複数のペアを実験グループと対照グループとにランダムに割り当てた。各ペアにおいて、成体マウスだけ、試験の1時間前にビヒクルまたは試験化合物のいずれかで経口処置した。下記の行動療法アプローチ関連項目を含む成体マウスと若年マウスとの活発な接触の持続期間を3分間にわたって手動で記録した:嗅ぐ(sniffing)、鼻をすりつける(nosing)、毛繕い(grooming)、なめる(licking)、前足でかく(pawing)および遊ぶ(playing)、肛門性器探索(anogenital exploration)および若年マウスに対する見当識(orientation toward the young mouse);見当識はそれによって若年マウスの体から約1cm未満離れたところに成体マウスの鼻の先端があると定義された。
再試験:基準試験から24時間後、各処置グループにおける成体を、以前に会ったことがある(親しい)相手と再度向き合わせ、該成体動物の半分を以前に会ったことがある(親しい)相手と一緒にし、残り半分を別の(親しくない)若年マウスと一緒にした。再度、活発なアプローチ−行動の期間を3分間記録した。再試験前に、経口注射は行わなかった。
表中、24時間目に親しい相手を凝視した時間は、0分目の親しい相手と比べて減少した(0の値は、減少しなかったことを示す)。
2.3.運動障害モデルにおける効力の評価(パーキンソン病様霊長類における抗運動障害効果)
以下に示す運動障害をもつ霊長類(パーキンソン病様霊長類)におけるインビボデータから、以下のことが推定される:
i)化合物A−1は、運動障害に関連する障害を有意に減少させる(例えば、化合物A−1は、レボドパ誘発性ジスキネジアを有意に軽減する);および
ii)化合物A−1は、ドーパミンアゴニストおよび化合物A−1の組み合わせの投与に伴って抗パーキンソン病様活性の持続期間を有意に増加させる(例えば、化合物A−1は、レボドパ投与で得られる抗パーキンソン病様活性の持続期間を有意に増加させる)。
さらに、化合物A−1は、レボドパの作用の発現を遅らせず、また、レボドパの抗パーキンソン病様活性を低下させない。
以下に示す運動障害をもつ霊長類(パーキンソン病様霊長類)におけるインビボデータから、以下のことが推定される:
i)化合物A−1は、運動障害に関連する障害を有意に減少させる(例えば、化合物A−1は、レボドパ誘発性ジスキネジアを有意に軽減する);および
ii)化合物A−1は、ドーパミンアゴニストおよび化合物A−1の組み合わせの投与に伴って抗パーキンソン病様活性の持続期間を有意に増加させる(例えば、化合物A−1は、レボドパ投与で得られる抗パーキンソン病様活性の持続期間を有意に増加させる)。
さらに、化合物A−1は、レボドパの作用の発現を遅らせず、また、レボドパの抗パーキンソン病様活性を低下させない。
2.3.1 方法
卵巣摘出した雌性カニクザル(Macaca fascicularis)をこの評価に使用する。該動物は、1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)の連続注入によってパーキンソン病様にさせて、安定なパーキンソン病様症状を発症させることができる。療養後、動物をレボドパで毎日処置して、明らかで再現性のあるジスキネジアを発症させる。
卵巣摘出した雌性カニクザル(Macaca fascicularis)をこの評価に使用する。該動物は、1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)の連続注入によってパーキンソン病様にさせて、安定なパーキンソン病様症状を発症させることができる。療養後、動物をレボドパで毎日処置して、明らかで再現性のあるジスキネジアを発症させる。
2.3.2 評価
飼育ケージ中にて一方向スクリーンを介してサルを観察する。ベースライン時および標準的なレボドパの皮下投与後に繰り返しサルを観察してスコアを付ける。電子モニターリング装置で歩行運動活性を評価し続ける。歩行運動活性の測定およびパーキンソン障害度評価尺度(Hadj Tahar A et al, Clin Neuropharmacol 2000;23:195-202;およびSamadi P et al, Neuropharmacology 2003;45:954-963を参照)によって抗パーキンソン病様反応を評価する。ジスキネジアを密接にモニターし、効果が終わるまで15分ごとに、ジスキネジア評価尺度(Hadj Tahar A et al;およびSamadi P et alにも記載されている)に従ってスコア付けする。レボドパの投与量は、運動活性化および再現性のあるジスキネジアを誘発するが過剰な激越がないように選択される。
飼育ケージ中にて一方向スクリーンを介してサルを観察する。ベースライン時および標準的なレボドパの皮下投与後に繰り返しサルを観察してスコアを付ける。電子モニターリング装置で歩行運動活性を評価し続ける。歩行運動活性の測定およびパーキンソン障害度評価尺度(Hadj Tahar A et al, Clin Neuropharmacol 2000;23:195-202;およびSamadi P et al, Neuropharmacology 2003;45:954-963を参照)によって抗パーキンソン病様反応を評価する。ジスキネジアを密接にモニターし、効果が終わるまで15分ごとに、ジスキネジア評価尺度(Hadj Tahar A et al;およびSamadi P et alにも記載されている)に従ってスコア付けする。レボドパの投与量は、運動活性化および再現性のあるジスキネジアを誘発するが過剰な激越がないように選択される。
2.3.3 プロトコール
ビヒクルの経口投与から少なくとも2時間、サルを観察する。翌日、選択された用量のレボドパを1回試験する。レボドパの全効果持続期間の間、動物を観察し(パーキンソン病様スコアおよび運動障害スコアの測定)、歩行運動活性についてもモニターする。これにより、α7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子およびレボドパの組み合わせと比較するための、ビヒクル対照値およびレボドパ抗パーキンソン病様およびジスキネジア反応データが得られる。次いで、このサルをα7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子と固定用量のレボドパとの併用で処置する。α7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子の経口投与用懸濁剤をレボドパの前に投与する。各投与後に、全効果持続期間、該動物を観察し(パーキンソン病様および運動障害スコアの測定)、歩行運動活性または何らかの行動変化(例えば、旋回、興奮、嗜眠および眠気)についてモニターする。
このプロトコールを使用して、化合物A−1を20mg/kgの用量で試験した。5頭のサル(レボドパ/ベンセラジド用量:22.5/50mg;65/50mg;30/50mg;35/50mg;および25/50mg)から得られた結果が図1〜4に示されている。この実験において、化合物A−1は、平均ジスキネジアスコアを2.8から2.1に低下させた(全期間);さらにまた、化合物A−1は、レボドパ反応持続期間を230分から265分に延長させた。レボドパ投与後の経過時間も、抗パーキンソン病様スコアで測定されたレボドパの抗パーキンソン病様活性の程度も、化合物A−1の添加をもって有意には変化しなかった。
ビヒクルの経口投与から少なくとも2時間、サルを観察する。翌日、選択された用量のレボドパを1回試験する。レボドパの全効果持続期間の間、動物を観察し(パーキンソン病様スコアおよび運動障害スコアの測定)、歩行運動活性についてもモニターする。これにより、α7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子およびレボドパの組み合わせと比較するための、ビヒクル対照値およびレボドパ抗パーキンソン病様およびジスキネジア反応データが得られる。次いで、このサルをα7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子と固定用量のレボドパとの併用で処置する。α7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子の経口投与用懸濁剤をレボドパの前に投与する。各投与後に、全効果持続期間、該動物を観察し(パーキンソン病様および運動障害スコアの測定)、歩行運動活性または何らかの行動変化(例えば、旋回、興奮、嗜眠および眠気)についてモニターする。
このプロトコールを使用して、化合物A−1を20mg/kgの用量で試験した。5頭のサル(レボドパ/ベンセラジド用量:22.5/50mg;65/50mg;30/50mg;35/50mg;および25/50mg)から得られた結果が図1〜4に示されている。この実験において、化合物A−1は、平均ジスキネジアスコアを2.8から2.1に低下させた(全期間);さらにまた、化合物A−1は、レボドパ反応持続期間を230分から265分に延長させた。レボドパ投与後の経過時間も、抗パーキンソン病様スコアで測定されたレボドパの抗パーキンソン病様活性の程度も、化合物A−1の添加をもって有意には変化しなかった。
2.4.他の運動障害モデル
さらに、α7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子は、以下の運動障害用インビボモデルにおいて試験され得る。
単純型/複合型チック:本発明のα7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子の投与による、ラットにおけるイミノジプロピオニトリル誘発性頭部痙攣(head twitch)反応の改善を評価する(Diamond et al, Adv Neurol, 35, 1982, 221-225)。
下肢静止不能症候群:C57BL/6マウスのA11核における鉄欠乏(ID)+両側性6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA)病変が、本発明のα7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子の投与によって減少し得る歩行運動活性を増大させる(Luo et al, Sleep Med, 1, 2011, 41-46)。
パーキンソニズム病態生理学(例えば、症候性パーキンソニズム、例えば、薬剤誘発性パーキンソニズム、びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズムまたは多系統萎縮症に起因するパーキンソニズム、例えば、線条体黒質変性症に起因するパーキンソニズム)の異なる特徴を見せるいくつかの動物アッセイがある。
6−OHDA、MTPT、ロテノン、パラコートおよびレセルピンのような毒素をラットまたはサルに投与することによって、本発明のα7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子によって回復され得る歩行運動障害を引き起こす。LRRK2、Pitx3−aphakia、MitoPark、およびVMAT2−欠損マウスは、本発明のα7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子の投与後に改善され得る家族性パーキンソン病において見られる表現型のいくつかを複製する。文献:Taylora et al, Behavioural Brain Research, 211, 2010, 1-10;Lane et al, Psychopharmacology, 199, 2008, 303-312。
αシヌクレイントランスジェニック動物モデルは、びまん性レビー小体病(例えば、αシヌクレイン凝集体)に起因するパーキンソニズムの病態生理学において見られる症状のいくつかを複製し、本発明のα7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子の投与後の効果を評価するために使用され得る。Literature: Crews et al, PLoS One, 5(2), 2010, e9313。
さらに、α7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子は、以下の運動障害用インビボモデルにおいて試験され得る。
単純型/複合型チック:本発明のα7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子の投与による、ラットにおけるイミノジプロピオニトリル誘発性頭部痙攣(head twitch)反応の改善を評価する(Diamond et al, Adv Neurol, 35, 1982, 221-225)。
下肢静止不能症候群:C57BL/6マウスのA11核における鉄欠乏(ID)+両側性6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA)病変が、本発明のα7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子の投与によって減少し得る歩行運動活性を増大させる(Luo et al, Sleep Med, 1, 2011, 41-46)。
パーキンソニズム病態生理学(例えば、症候性パーキンソニズム、例えば、薬剤誘発性パーキンソニズム、びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズムまたは多系統萎縮症に起因するパーキンソニズム、例えば、線条体黒質変性症に起因するパーキンソニズム)の異なる特徴を見せるいくつかの動物アッセイがある。
6−OHDA、MTPT、ロテノン、パラコートおよびレセルピンのような毒素をラットまたはサルに投与することによって、本発明のα7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子によって回復され得る歩行運動障害を引き起こす。LRRK2、Pitx3−aphakia、MitoPark、およびVMAT2−欠損マウスは、本発明のα7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子の投与後に改善され得る家族性パーキンソン病において見られる表現型のいくつかを複製する。文献:Taylora et al, Behavioural Brain Research, 211, 2010, 1-10;Lane et al, Psychopharmacology, 199, 2008, 303-312。
αシヌクレイントランスジェニック動物モデルは、びまん性レビー小体病(例えば、αシヌクレイン凝集体)に起因するパーキンソニズムの病態生理学において見られる症状のいくつかを複製し、本発明のα7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子の投与後の効果を評価するために使用され得る。Literature: Crews et al, PLoS One, 5(2), 2010, e9313。
3.臨床試験:改善試験
α7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子の臨床試験は、例えば、以下の研究設計のうちの1つにおいて、行われ得る。熟練した医師は、患者の行動および能力の多くの側面を見つけることができる。この医師には、かかる研究はガイドラインであると考えられること、ならびにこの研究の特定の側面は例えば状況および周囲環境に応じて変更され得ることが分かる。
α7−nAChRアゴニスト/正のアロステリック調節因子の臨床試験は、例えば、以下の研究設計のうちの1つにおいて、行われ得る。熟練した医師は、患者の行動および能力の多くの側面を見つけることができる。この医師には、かかる研究はガイドラインであると考えられること、ならびにこの研究の特定の側面は例えば状況および周囲環境に応じて変更され得ることが分かる。
3.1 試験A:正常な患者群
正常な制御をもつ患者群に、1週間以上、1日1回投与し、試験する。試験は、改善するように、すなわち、機能障害の測定可能なパラメーターが増大するように設計される。投与期間の始点と終点で患者を試験し、結果を比較し、分析する。
正常な制御をもつ患者群に、1週間以上、1日1回投与し、試験する。試験は、改善するように、すなわち、機能障害の測定可能なパラメーターが増大するように設計される。投与期間の始点と終点で患者を試験し、結果を比較し、分析する。
3.2 試験B:障害群
本運動障害に関連する障害、例えば、下肢静止不能症候群をもつ患者群に、1週間以上、1日1回投与し、試験する。試験は、改善するように、すなわち、機能障害の測定可能なパラメーターが増大するように設計される。投与期間の始点と終点で患者を試験し、結果を比較し、分析する。
本運動障害に関連する障害、例えば、下肢静止不能症候群をもつ患者群に、1週間以上、1日1回投与し、試験する。試験は、改善するように、すなわち、機能障害の測定可能なパラメーターが増大するように設計される。投与期間の始点と終点で患者を試験し、結果を比較し、分析する。
3.3 試験を設計するための考慮
・試験を設計する場合、当業者には、床効果および天井効果の両方に対して保護することが必要であることが分かる。言い換えると、研究設計は、多少の上昇または低下が認められる。
・機能、例えば認知を人為的に害する条件は、その機能の増強を試験する1つの方法である。このような条件は、例えば、睡眠遮断および薬理学的負荷である。
・プラセボ対照は、全ての試験に必要である。
・データを評価する際に、反復評価のよる学習効果および訓練効果の可能性の評価を行わなければならない。データの質を落として偽陽性をもたらすこのような効果の可能性は、試験を設計する場合に考慮されるべきであり、例えば、試験は、同一である(例えば、同一の記憶すべき言葉のリストを約束する)べきではなく、同一のメカニズムを研究するように設計されるべきである。他の対抗手段としては、試験の最後の1回試験を挙げることができる。
・試験を設計する場合、当業者には、床効果および天井効果の両方に対して保護することが必要であることが分かる。言い換えると、研究設計は、多少の上昇または低下が認められる。
・機能、例えば認知を人為的に害する条件は、その機能の増強を試験する1つの方法である。このような条件は、例えば、睡眠遮断および薬理学的負荷である。
・プラセボ対照は、全ての試験に必要である。
・データを評価する際に、反復評価のよる学習効果および訓練効果の可能性の評価を行わなければならない。データの質を落として偽陽性をもたらすこのような効果の可能性は、試験を設計する場合に考慮されるべきであり、例えば、試験は、同一である(例えば、同一の記憶すべき言葉のリストを約束する)べきではなく、同一のメカニズムを研究するように設計されるべきである。他の対抗手段としては、試験の最後の1回試験を挙げることができる。
以下に、本発明のさらなる実施態様を示す:
実施態様1:ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延における使用のためのニコチン酸アセチルコリン受容体α7アゴニストおよびニコチン酸アセチルコリン受容体α7の正のアロステリック調節因子から選択されるニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子。
実施態様2:運動障害が症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアである、実施態様1のニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子。
実施態様3:ドーパミンアゴニストが、レボドパ;レボドパとレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用;レボドパとカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤との併用;モノアミンオキシダーゼB阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストから選択される、実施態様2のニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子
実施態様4:運動障害が下肢静止不能症候群である、実施態様1のニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子
実施態様5:運動障害が症候性パーキンソニズムである、実施態様1のニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子。
実施態様6:運動障害が症候性びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズムである、実施態様1のニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子。
実施態様7:ニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子がニコチン酸アセチルコリン受容体α7アゴニストである、実施態様1、2、3、4、5または6のニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子。
実施態様8:ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体における該処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体に、ニコチン酸アセチルコリン受容体α7アゴニストおよびニコチン酸アセチルコリン受容体α7の正のアロステリック調節因子から選択されるニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子の治療上有効量を投与することを含む、方法。
実施態様9:運動障害が症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアである、実施態様8の方法。
実施態様10:ドーパミンアゴニストが、レボドパ;レボドパとレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用;レボドパとカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤との併用;モノアミンオキシダーゼB阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストから選択される、実施態様9の方法。
実施態様11:運動障害が下肢静止不能症候群である、実施態様8の方法。
実施態様12:運動障害が症候性パーキンソニズムである、実施態様8の方法。
実施態様13:運動障害が症候性びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズムである、実施態様8の方法。
実施態様14:ニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子がニコチン酸アセチルコリン受容体α7アゴニストである、実施態様8、9、10、11、12または13の方法。
実施態様15:症候性パーキンソニズムの処置または進行の遅延を必要とする対象体における該処置または進行の遅延のための方法であって、該対象体に、治療上有効量の(i)ドーパミンアゴニストならびに(ii)ニコチン酸アセチルコリン受容体α7アゴニストおよびニコチン酸アセチルコリン受容体α7の正のアロステリック調節因子から選択されるニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子を投与することを含む方法であり、
ドーパミンアゴニストの日用量が、ニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子の共投与なしで対象体における症候性パーキンソニズムの同等の制御を達成するために必要なドーパミンアゴニストの日用量と比べて少ない、方法。
ドーパミンアゴニストの日用量が、ニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子の共投与なしで対象体における症候性パーキンソニズムの同等の制御を達成するために必要なドーパミンアゴニストの日用量と比べて少ない、方法。
Claims (15)
- ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延における使用のための、ニコチン酸アセチルコリン受容体α7アゴニストおよびニコチン酸アセチルコリン受容体α7の正のアロステリック調節因子から選択されるニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子。
- 運動障害が症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアである、請求項1記載のニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子。
- ドーパミンアゴニストが、レボドパ;レボドパとレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用;レボドパとカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤との併用;モノアミンオキシダーゼB阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストから選択される、請求項2記載のニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子。
- 運動障害が下肢静止不能症候群である、請求項1記載のニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子。
- 運動障害が症候性パーキンソニズムである、請求項1記載のニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子。
- 運動障害が症候性びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズムである、請求項1記載のニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子。
- ニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子がニコチン酸アセチルコリン受容体α7アゴニストである、請求項1〜6のいずれか1項記載のニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子。
- ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体における該処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体に、ニコチン酸アセチルコリン受容体α7アゴニストおよびニコチン酸アセチルコリン受容体α7の正のアロステリック調節因子から選択されるニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子の治療上有効量を投与することを含む、方法。
- 運動障害が症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアである、請求項8記載の方法。
- ドーパミンアゴニストが、レボドパ;レボドパとレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用;レボドパとカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤との併用;モノアミンオキシダーゼB阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストから選択される、請求項9記載の方法。
- 運動障害が下肢静止不能症候群である、請求項8記載の方法。
- 運動障害が症候性パーキンソニズムである、請求項8記載の方法。
- 運動障害が症候性びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズムである、請求項8記載の方法。
- ニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子がニコチン酸アセチルコリン受容体α7アゴニストである、請求項8〜13のいずれか1項記載の方法。
- 症候性パーキンソニズムの処置または進行遅延を必要とする対象体における該処置または進行遅延のための方法であって、該対象体に、治療上有効量の(i)ドーパミンアゴニストならびに(ii)ニコチン酸アセチルコリン受容体α7アゴニストおよびニコチン酸アセチルコリン受容体α7の正のアロステリック調節因子から選択されるニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子を投与することを含む方法であり、
ドーパミンアゴニストの日用量が、ニコチン酸アセチルコリン受容体α7活性化因子の共投与なしで対象体における症候性パーキンソニズムの同等の制御を達成するために必要なドーパミンアゴニストの日用量と比べて少ない、方法。
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