KR20140003580A - 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제의 용도 - Google Patents

니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20140003580A
KR20140003580A KR1020137022476A KR20137022476A KR20140003580A KR 20140003580 A KR20140003580 A KR 20140003580A KR 1020137022476 A KR1020137022476 A KR 1020137022476A KR 20137022476 A KR20137022476 A KR 20137022476A KR 20140003580 A KR20140003580 A KR 20140003580A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acetylcholine receptor
nicotinic acetylcholine
receptor alpha
disorder
agonist
Prior art date
Application number
KR1020137022476A
Other languages
English (en)
Inventor
도미니크 포이어바흐
발타자르 고메즈-만실라
크리스티나 로페즈-로페즈
도날드 존스
테레즈 디 파올로
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20140003580A publication Critical patent/KR20140003580A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제의 용도에 관한 것이다.

Description

니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제의 용도 {USE OF NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ALPHA 7 ACTIVATORS}
본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 (α7-nAChR) 활성화제, 즉 α7-nAChR 효능제 또는 양성 알로스테릭 조절제의 제약 용도에 관한 것이다.
운동 장애는 운동의 속도, 능숙도, 질 및 용이성에 영향을 미치는 신경계 상태이다. 운동의 비정상적 능숙도 또는 속도 (이상운동증)는 과도한 또는 불수의 운동 (과다운동증) 또는 저하된 또는 부재의 수의 운동 (과소운동증)을 포함할 수 있다. 운동 장애의 치료에 대한 높은 임상적 필요성이 존재한다.
α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제로 기재된 화합물은 예를 들어 WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/118535, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476, WO2007/068475 및 문헌 [Haydar et al. (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152)]에 기재되어 있다.
α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제가 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연에 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
상기 제1 측면의 한 실시양태는 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.
상기 제1 측면의 또 다른 실시양태는 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 방법에 관한 것이다.
상기 추가 측면의 한 실시양태는 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 방법에 관한 것이다.
상기 추가 측면의 또 다른 실시양태는 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 (i) 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 운동 장애를 진단하고, (ii) 상기 대상체에게 치료 유효량의 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 방법에 관한 것이다.
상기 추가 측면의 한 실시양태는 (i) 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 운동 장애를 진단하고, (ii) 상기 대상체에게 치료 유효량의 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 방법에 관한 것이다.
상기 추가 측면의 또 다른 실시양태는 (i) 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 운동 장애를 진단하고, (ii) 상기 대상체에게 치료 유효량의 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 추가 측면의 한 실시양태는 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 추가 측면의 또 다른 실시양태는 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조를 위한 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
상기 추가 측면의 한 실시양태는 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조를 위한 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.
상기 추가 측면의 또 다른 실시양태는 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조를 위한 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
운동 장애:
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 용어 "본 발명의 운동 장애"는 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애에 관한 것이다.
"이상긴장증"은 비틀기 또는 반복 운동 및 종종 통증성인 비정상적 자세 또는 위치를 빈번하게 야기하는 지속된 근육 수축을 특징으로 하는 신경계 운동 장애에 관한 것이다. 이는 임의의 신체 일부에 영향을 미칠 수 있고, 신체 내의 임의의 수의근을 포함할 수 있다.
"이상운동증"은 수의 운동 수행에서의 어려움 또는 왜곡, 및 틱 또는 무도병과 유사한 불수의 운동의 존재를 특징으로 하는 운동 장애에 관한 것이다. 이상운동증은 손의 경미한 진전에서부터, 가장 일반적으로 상체의, 그러나 또한 하지에서도 나타날 수 있는 통제불능의 운동 중 어느 것일 수 있다. 이상운동증은 또한 여러 의학 장애의 증상으로서 분류되고, 기저 원인에 따라 구별될 수 있다.
"무도병"은 반복적이거나 율동적이지는 않지만 한 근육에서 다음으로 진행하는 것으로 나타나는, 준목적성의 짧은 불규칙한 수축을 특징으로 하는 운동 장애에 관한 것이다. 이러한 '춤-유사' 운동은 종종 비틀기 및 연동 운동이 부가된 무정위운동과 함께 발생한다. 무도병은 다양한 상태 및 장애, 예컨대 특히 헌팅톤병, 모세혈관확장성 운동실조 또는 윌슨병에서 발생할 수 있다.
"하지 불안 증후군" (또는 "비트마크-에크봄 증후군")은, 신체를 움직여 불편한 감각을 중단시키려는 억제할 수 없는 충동을 특징으로 하는, 수면에 극심한 영향을 미치는 감각 및 운동 장애에 관한 것이다. 영향을 받은 사지 - 전형적으로 하지 및 드물지 않게 상지 - 운동으로 인한 완화는 구별되는 특징 중 하나이다.
"틱"은, 정상 활동 환경으로부터 종종 발생하는 정상 행동을 자주 모방하는 것을 특징으로 하는, 일반적으로 돌연 발병, 단기, 반복, 상동성이지만 율동적이지는 않은 불수의 운동 또는 발성에 관한 것이다. 틱은 운동 또는 음성 틱으로 분류될 수 있고, 또한 단순 또는 복합 틱으로 분류될 수 있다. 틱은 일과성 틱 (예를 들어 4주 내지 12개월의 지속시간 내 다발성 운동 및/또는 음성 틱), 만성 틱 (예를 들어 1년 초과 동안 존재하는 다발성 운동 또는 음성 틱) 및 투렛 증후군으로서 분류될 수 있다.
"진전"은 하나 이상의 신체 부분의 왕복 운동 (진동 또는 움찔수축)을 비롯한 불수의 준율동성 근육 수축 및 이완에 관한 것이다. 이것은 모든 불수의 운동 중 가장 일반적이고, 손, 상지, 눈, 얼굴, 머리, 성대, 몸통 및 하지에 영향을 미칠 수 있다. 대부분의 진전은 손에서 발생한다. 일부의 사람들에서, 진전은 또 다른 신경계 장애의 증상, 예컨대 다발성 경화증, 졸중, 외상성 뇌 손상, 만성 신장 질환, 및 뇌간 또는 소뇌의 일부를 손상시키거나 파괴하는 다수의 신경변성 질환이다.
"근간대성경련"은 양성 또는 음성일 수 있는 돌발의 짧은 쇼크-유사 운동에 관한 것이다. 양성 근간대성경련은 근육 수축 또는 다발성 근육 수축을 야기한다. 고정자세불능증 또는 음성 근간대성경련은 주동근 긴장의 단기 순간 손실 및 길항근의 후속적 수축을 일으키며, 플랩핑 운동을 발생시킨다. 이러한 비억제형 운동은 종종 특징적인 톱니 패턴을 가지며, 보통 수면 동안 사라진다.
"놀람"은 돌발적이고 갑작스런 자극에 대한 상동 반응에 관한 것이다. 대부분의 경우에, 자극은 청각적인 것이지만, 다른 양식, 예컨대 촉각적, 시각적 또는 전정적인 것이 또한 효과적인 자극이다. 과장된 놀람이 다양한 신경계 및 정신과적 상태의 특징이다. 과도놀람증은 사소한 (가장 흔히 청각적 또는 촉각적) 자극에 대한 활발하고 일반화된 놀람을 특징으로 하는 드문 임상 증후군이다.
"강직 인간 증후군" (예를 들어 모에르쉬-볼트만 상태)은 보통 하배부 및 하지와 관련된 근육의 불수의 통증성 연축 및 강직을 특징으로 하는, 미지의 병인의 드문 신경계 장애에 관한 것이다. 하위-변형은 강직 유아 증후군 및 강직 사지 증후군을 포함한다. 예후는 가변적이고, 질환 발병의 속도 및 중증도의 확실한 예측자는 존재하지 않는다. 근육 테타니는 근육 파열 및 골절, 또는 심한 경우에는 연하 및 호흡 문제로 이어질 수 있다.
"보행 장애"는 보통 신경근육, 관절염성 또는 다른 신체 변화로부터 유래한 걸음걸이 방식 또는 스타일에서의 이상에 관한 것이다. 보행 장애는 비정상적 운동을 담당하는 계에 따라, 비정상적 보행과 연관된 기저 질환에 따라, 또는 그의 현상학에 의해 분류될 수 있다. 파킨슨병 보행 장애는 또한 지속성 (환자가 걸을 때마다 나타남) 및 발작성 (몇초간 지속됨)으로 하위-분류될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군 및 보행 장애로부터 선택된 운동 장애이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 이상긴장증이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 이상운동증이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 무도병이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 헌팅톤병에서의 무도병을 제외한 무도병이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 하지 불안 증후군이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 틱이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 단순 틱이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 복합 틱이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 투렛 증후군을 제외한 복합 틱이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 일과성 틱이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 만성 틱이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 진전이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 근간대성경련이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 놀람이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 강직 인간 증후군이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 보행 장애이다.
"파킨슨병"은 원발성 파킨슨증 (임의의 속발성 시스템적 원인 없이 신경변성 과정으로 인한 고립형 파킨슨증)에 관한 것이다. 임상적으로, 이것은 운동완만, 휴식시 진전 및 근육 강성, 뿐만 아니라 다수의 다른 운동 및 비운동 징후를 특징으로 한다. 이는 전형적으로 60대 또는 70대 동안 발병되며, 느린 진행성 과정이다. 병리학상으로, 운동 징후는 주로 흑색질에서의 도파민성 세포의 점진적 손실로 인한 것이지만, 뇌 전체의 뉴런은 도파민성 및 비도파민성 세포 둘 다의 영향을 받는다.
"증후성 파킨슨증"은 원발성 파킨슨증과 유사한 임상 징후를 특징으로 하는 상태에 관한 것이다. 증후성 파킨슨증은 뇌염후 파킨슨증 (예를 들어 흑색질에서 신경 세포의 변성을 일으키는 바이러스성 질병으로 인한 것임), 동맥경화성 파킨슨증 (다발성 소 졸중으로 인한 뇌 혈관에 대한 손상으로 인한 것임), 약물-유도된 파킨슨증 (예를 들어 항정신병제, 메토클로프라미드), 미만성 루이 소체 장애로 인한 파킨슨증 (루이 소체- 뉴런에서의 알파-시누클레인 및 유비퀴틴 단백질의 클럼프의 존재를 특징으로 하는 장애), 다계통 위축으로 인한 파킨슨증 (뇌의 특정한 영역에서의 신경 세포의 변성과 연관된 신경변성 장애, 예를 들어 선조체흑질 변성으로 인한 파킨슨증) 및 피질 기저 신경절 변성으로 인한 파킨슨증 (뇌 피질 및 기저 신경절과 관련된 진행성 신경변성 질환)을 포함한다.
파킨슨병 및/또는 증후성 파킨슨증의 환자/모델에서 니코틴 및/또는 nAChR-조절제의 효과에 관련된 연구는 문헌 [Campos et al., Neurochemistry International, 56, 2010, 850-855; Kulak et al., Brain Research, 999, 2004, 193-202; Chen et al., Neurology, 74, 2010, 878-884; Quik et al., Biochemical Pharmacology, 74, 2007, 1224-1234; 및 Quik et al., Ann Neurol, 62, 2007, 588-596]에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 파킨슨병이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 증후성 파킨슨증이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 뇌염후 파킨슨증, 동맥경화성 파킨슨증, 약물-유도된 파킨슨증, 미만성 루이 소체 장애로 인한 파킨슨증, 다계통 위축으로 인한 파킨슨증 및 피질 기저 신경절 변성으로 인한 파킨슨증으로부터 선택된 증후성 파킨슨증이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 뇌염후 파킨슨증이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 동맥경화성 파킨슨증이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 약물-유도된 파킨슨증이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 미만성 루이 소체 장애로 인한 파킨슨증이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 다계통 위축으로 인한 파킨슨증이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 선조체흑질 변성으로 인한 파킨슨증이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 운동 장애는 피질 기저 신경절 변성으로 인한 파킨슨증이다.
운동 장애 - 증후성 파킨슨증에서의 도파민 효능제 요법과 연관된 이상운동증인 이상운동증:
파킨슨병 및/또는 증후성 파킨슨증에 대해 가장 일반적으로 사용되는 치료는 도파민 효능제 요법, 예를 들어 L-도파 (레보도파)를 데카르복실라제 억제제 (예를 들어 카르비도파)와 조합하여 투여하는 것에 의한 것이다. 그러나, 장기간 도파민 효능제 요법은 많은 환자에 대해 유의한 부작용으로서 불수의 운동 (이상운동증)을 일으킨다 (문헌 [Fabbrini et al., Movement Disorders, 2007, 22(10), 1379-1389; Konitsiotis, Expert Opin Investig Drugs, 2005, 14(4), 377-392; Brown et al., IDrugs, 2002, 5(5), 454-468] 검토). 따라서, 항-파킨슨병 치료 또는 항-증후성 파킨슨증 치료에 악영향 없이 수행될 수 있는, 이상운동증을 억제하거나 치료하기 위한 효과적인 요법에 대한 필요가 있다.
α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 증후성 파킨슨증에서의 도파민 효능제 요법과 연관된 이상운동증의 치료, 예방 또는 진행 지연에 사용될 수 있다. α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 상기 이상운동증의 치료, 예방 또는 진행 지연에 사용될 수 있으며, 여기서 요법은 레보도파의 투여를 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 이상운동증은 증후성 파킨슨증에서의 도파민 효능제 요법과 연관된 이상운동증이다.
본원에 사용된 용어 "도파민 효능제 요법"은, 달리 나타내지 않는 한, 도파민 수용체를 직접 자극하는 요법 (예컨대, 브로모크립틴의 투여) 및 도파민의 수준을 증가시키는 요법 (예컨대, 레보도파, 또는 도파민 대사를 억제하는 약물의 투여)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 도파민 수용체 자극을 증가시키는 임의의 요법을 의미한다.
도파민 효능제 요법은 하나 이상의 하기 작용제 투여를 포함하는 요법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
레보도파 (또는 도파민의 전구체인 L-도파);
레보도파 데카르복실라제 억제제, 예컨대 카르비도파 또는 벤세라지드와 조합된 레보도파;
카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 톨카폰 또는 엔타카폰과 조합된 레보도파;
모노아민 옥시다제 B-억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린;
도파민 수용체 효능제, 예컨대 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀 또는 리수리드.
본원에 사용된 용어 "도파민 효능제"는, 달리 나타내지 않는 한, 도파민 수용체 자극을 증가시키는 임의의 작용제를 의미한다. 바람직한 도파민 효능제는 레보도파; 레보도파 데카르복실라제 억제제와 조합된 레보도파; 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제와 조합된 레보도파; 모노아민 옥시다제 B-억제제 및 도파민 수용체 효능제로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 요법은 레보도파의 투여를 포함한다. 관련된 이상운동증의 유병율 때문에, 증후성 파킨슨증의 효과적인 도파민 효능제 요법을 위한 레보도파의 1일 투여량은, 각각의 환자에 대해 개별적으로 결정될 필요가 있고, 전형적으로 250 내지 1500 mg의 범위이다. 상기 총 1일 용량은, 1일당 2-6회 투여, 예를 들어 투여당 50-100 mg의 3-6회 투여로 분할된다. 통상적으로, 효과적인 요법에 요구되는 레보도파의 1일 투여량은 요법의 과정 동안 증가한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 요법은 레보도파 데카르복실라제 억제제, 예컨대 카르비도파 또는 벤세라지드와 조합된 레보도파의 투여를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "도파민 효능제 요법과 연관된 이상운동증"은, 달리 나타내지 않는 한, 도파민 효능제 요법을 수반하거나 또는 상기 요법의 진행 과정에 뒤따르는 임의의 이상운동증, 또는 도파민 효능제 요법에 의해 야기되거나, 상기 요법에 관련되거나 또는 상기 요법에 의해 악화된 임의의 이상운동증을 의미하고, 여기서 이상운동증 및 도파민 효능제 요법은 상기 정의된 바와 같다. 이러한 이상운동증은 전적으로는 아니지만 종종 증후성 파킨슨증의 상기 도파민 효능제 요법의 부작용으로서 발생한다.
이러한 이상운동증의 특징은 운동 장애, 예를 들어 느리고 비협응적인 불수의 운동의 출현, 떨림, 강직 및 보행 문제를 포함한다.
예를 들어, 레보도파로 치료된 환자는 종종 감소된 증후성 파킨슨증 증상을 갖지만, 이들은 서있거나 심지어 앉아있는 것을 유지하기가 점점 더 곤란해지는 것을 경험한다. 레보도파의 지속적 사용 후에, 대부분의 환자에서는 상기 이상운동증이 발병한다. 이상운동증은 레보도파를 사용한 치료 주기 동안의 어느 시점에든지 발생할 수 있다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 이상운동증의 치료를 위한 것이며, 여기서 요법은 레보도파의 투여를 포함하고, 상기 이상운동증은 환자에서 최고 레보도파 혈장 농도의 시점에 발생한다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 이상운동증의 치료를 위한 것이며, 여기서, 요법은 레보도파의 투여를 포함하고, 상기 이상운동증은 환자에서의 레보도파 혈장 농도가 상승 또는 하강하는 경우에 발생한다 (이상성 이상운동증).
증후성 파킨슨증에서의 도파민 효능제 요법과 연관된 이상운동증 치료의 한 측면은, 상기 치료가 도파민 효능제 요법에 의해 영향을 받는 증후성 파킨슨증 자체의 치료에 대해 최소의 부작용을 가져야 한다는 것이다. 예를 들어, 이상운동증을 치료하는데 사용될 수 있는 신경이완제는 예를 들어 증후성 파킨슨증 환자의 인지, 우울증 및 수면 행동과 연관된 파라미터에서 도파민 효능제 요법의 효율에 대해 부작용을 갖는다. 증후성 파킨슨증 자체의 치료에 대한 긍정적인 효과 (예를 들어 인지와 연관된 파라미터의 개선)를 갖는 항이상운동증 작용제가 매우 적절할 것이다.
운동 장애 - 도파민 효능제 및 α7-nAChR 효능제 및/또는 양성 알로스테릭 조절제의 조합을 사용한 증후성 파킨슨증의 치료:
놀랍게도, α7-nAChR 효능제 및/또는 양성 알로스테릭 조절제는 파킨슨병 및/또는 증후성 파킨슨증의 치료에서 도파민 효능제, 예를 들어 레보도파의 작용을 연장할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 결론적으로, 이러한 도파민 효능제를 사용하는 요법과 비교하여, 상기 도파민 효능제의 투여에 대한 시간 간격을 연장시켜 파킨슨병 및/또는 증후성 파킨슨증의 동등한 제어에 도달하기 위해 요구되는 더 낮은 1일 투여량을 유도할 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 증후성 파킨슨증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (i) 도파민 효능제 및 (ii) α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하며,
여기서 도파민 효능제의 1일 투여량은 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 공-투여 없이 대상체에서의 증후성 파킨슨증의 동등한 제어에 도달하기 위해 요구되는 도파민 효능제의 1일 투여량과 비교하여 감소된 것인,
상기 대상체에서의 증후성 파킨슨증의 치료 또는 진행 지연을 위한 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 도파민 효능제는 레보도파를 포함한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 감소된 1일 투여량은 10% 이상만큼 감소된 투여량이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 감소된 1일 투여량은 20% 이상만큼 감소된 투여량이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 감소된 1일 투여량은 더 긴 시간 간격으로 도파민 효능제를 투여하는 함으로써 달성된다.
운동 장애의 치료에서의 일반적 측면:
치료는 본 발명의 운동 장애와 관련된 특징의 감소, 예컨대 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 불수의 운동 규모의 감소, 불수의 운동 횟수의 감소, 통상의 작업 수행 능력의 개선, 개선된 보행 능력, 본 발명의 운동 장애의 에피소드 사이의 증가된 시간 간격을 포함할 수 있다.
예방적 치료의 경우에, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 본 발명의 운동 장애의 발병을 지연 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 바람직하게는 인간, 특히 본 발명의 운동 장애로 진단된 환자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 전형적으로, 대상체에게 투여되는 경우에 치료 이익을 제공하기에 충분한, 예를 들어 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연에 충분한 약물 양을 지칭한다 (예를 들어, 이러한 양은 증상의 개선을 제공하고, 예를 들어 이는 불수의 운동 규모의 감소로 이어짐).
상기 언급된 적응증 (상태 및 장애)의 경우에, 적절한 투여량은, 예를 들어 사용된 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료할 상태의 본질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서의 만족스러운 결과는 체중 kg당 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 체중 kg당 약 0.1 내지 약 10 mg, 예컨대 kg당 1 mg 의 1일 투여량에서 얻어지는 것으로 제시된다. 대형 포유동물, 예컨대 인간에서, 제시된 1일 투여량은, 예를 들어, 1일 4회 이하의 분할 용량으로 편리하게 투여되는, 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 400 mg, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 100 mg 범위의 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제이다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제:
본원에 사용된 "α7-nAChR 효능제"는, 생체내 및 시험관내에서 α7-nAChR 서브유닛을 포함하는 수용체에 결합하고 수용체를 활성화시켜 그의 생리적 기능을 수행하는 화합물이다. 활성화는 WO2001/85727에 개시된 방법, 즉, 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7-nAChR)를 안정하게 발현하는 래트 뇌하수체 세포주를 사용하여 수행되는 동종체 α7-nAChR에서의 기능적 친화도 검정에 의해 측정될 수 있다. 판독시, 에피바티딘과 비교된, 수용체의 자극에 따른 칼슘의 유입이 사용된다. 본 발명에 따른 "α7-nAChR 효능제"는 전형적으로 1μM 이상의 EC50 값으로 에피바티딘에 의해 유발된 최대 유입의 50% 이상의 칼슘 유입을 유도하고; 바람직한 효능제는 400nM 이상의 EC50 값으로 에피바티딘에 의해 유발된 최대 유입의 75% 이상의 칼슘 유입을 유도하고; 보다 바람직한 효능제는 50nM 이상의 EC50 값으로 에피바티딘에 의해 유발된 최대 유입의 85% 이상의 칼슘 유입을 유도한다.
특히, 바람직한 α7-nAChR 효능제는 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하며, 충분히 대사적으로 안정하고, 적절한 약동학적 특성을 가져야 한다.
추가의 바람직한 α7-nAChR 효능제는 생체내에서 잠재적으로 α7-nAChR에 결합하는 반면, 다른 수용체, 특히 다른 nAChR, 예를 들어 α4β2 nAChR에 대한, 무스카린성 아세틸콜린 수용체, 예를 들어 M1 및/또는 5-HT3 수용체에 대한 친화도는 거의 나타내지 않는다.
추가의 바람직한 α7-nAChR 효능제는 혈액 뇌 장벽을 효과적으로 횡단한다.
바람직한 α7-nAChR 효능제는 비독성이어야 하고, 부작용을 거의 나타내지 않는 것으로 입증되어야 한다.
또한, 바람직한 α7-nAChR 효능제는, 안정적이고 비흡습성이고 용이하게 제제화되는 물리적 형태로 존재할 수 있을 것이다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 α7-nAChR 서브유닛을 포함하는 수용체에 대해 선택적이며, 이는 이러한 효능제가 치료할 대상체에 대해 비선택적 효능제보다 더 적은 부작용을 일으키는 것으로 기대되기 때문이다. 임의의 다른 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 비교하여, α7-nAChR 서브유닛을 포함하는 수용체에 대해 선택적인 효능제는 상기 수용체에 대해 훨씬 더 높은 정도, 예를 들어 EC50 값에서 10배 이상의 친화도 차이, 바람직하게는 20배 이상의 친화도 차이, 보다 바람직하게는 50배 이상의 친화도 차이로 기능적 친화도를 갖는다. 다른 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 본 발명의 α7-nAChR 효능제의 친화도를 평가하기 위해, WO2001/85727에 개시된 방법을 이용할 수 있고, 즉, 인간 뉴런 α4β2 nAChR에 대한 친화도를 평가하기 위해, 인간 α4β2 하위유형을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포주를 사용하여 유사한 기능적 검정을 수행하고, 니코틴성 수용체의 "신경절 하위유형" 및 "근육 유형"에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 평가하기 위해, 인간 "신경절 하위유형"을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포주, 또는 니코틴성 수용체의 인간 "근육 유형"을 내재적으로 발현하는 세포주를 사용하여 유사한 기능적 검정을 수행한다.
지난 15년 동안, 많은 노력이 선택적 α7-nAChR 효능제를 개발하는 것에 집중되어 있었고, 선택적 활성을 나타내는 많은 다양한 화학형의 발견으로 이어졌다. 이러한 노력은 검토 문헌 [Horenstein et al. (Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511)]에 요약되어 있고, 이는 9종 이상의 상이한 패밀리의 α7 nAChR 효능제를 기재하며, 이들 대부분에서는 선택적 효능제가 발견되었다. 상기 검토 문헌의 도 1에 개시된 모든 화합물은 본원에 참고로 포함된다. 사실상, α7 nAChR 효능제의 작용 방식을 갖는 여러 약물 후보들이 전임상 시험 또는 심지어 임상 시험에 진입하였다 (문헌 [Broad et al., Drugs of the Future, 2007, 32(2), 161-170; Romanelli et al., Expert Opin Ther Patents, 2007, 17(11), 1365-1377] 검토). 이러한 화합물 - 다시 다양한 화학형에 속함 - 예는 MEM3454, MEM63908, SSR180711, GTS21, EVP6124, ABT107, ABT126, TC-5619, AZD-6319 및 SAR-130479이다. 추가로, α7 nAChR 효능제 및 제약으로서의 그의 용도는 예를 들어 WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/118535, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 및 WO2007/068475에 공지되어 있다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 저분자량 화합물이다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 최대 1500 달톤의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 최대 1000 달톤의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 최대 800 달톤의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 최대 500 달톤의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
L1은 -CH2-이고; L2는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고; L3은 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이거나; 또는
L1은 -CH2-CH2-이고; L2는 -CH2-이고; L3은 -CH2-CH2-이고;
L4는
Figure pct00002
로부터 선택된 기이고,
식 중, 별표로 표시된 결합은 아자비시클로알킬 모이어티에 부착되고;
R1은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
X1은 -O- 또는 -NH-이고;
A2는
Figure pct00003
로부터 선택된 기이고,
식 중, 별표로 표시된 결합은 X1에 부착되고;
A1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계이고, 여기서 고리계는 2개 이하의 산소 원자 및 2개 이하의 황 원자를 함유할 수 있고, 여기서 고리계는 R2에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내 질소 상의 치환기는 할로겐이 아닐 수 있고;
각각의 R2는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로겐알콕시, 할로겐, 시아노, 또는 3- 내지 6-원 모노시클릭 고리계 (이는 방향족, 포화 또는 부분 포화될 수 있고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있음)이고, 여기서 각각의 고리계는 2개 이하의 산소 원자 및 2개 이하의 황 원자를 함유할 수 있고, 여기서 각각의 고리계는 다시 C1 - 6알킬, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로겐알콕시, 할로겐 또는 시아노에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내 질소 상의 치환기는 할로겐이 아닐 수 있거나;
또는 인접한 고리 원자에서의 2개의 R2는 C3 - 4알킬렌 기를 형성하고, 여기서 1-2개의 탄소 원자는 X2에 의해 대체될 수 있고, 여기서 C3 - 4알킬렌 기는 R3에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 X2는 독립적으로 -O- 또는 -N(R4)-이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐 또는 C1 - 6알킬이다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 II의 화합물이다
<화학식 II>
Figure pct00004
상기 식에서,
A3은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계이고, 여기서 고리계는 2개 이하의 산소 원자 및 2개 이하의 황 원자를 함유할 수 있고, 여기서 고리계는 R5에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내 질소 상의 치환기는 할로겐이 아닐 수 있고;
각각의 R5는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로겐알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 또는 3- 내지 6-원 모노시클릭 고리계 (이는 방향족, 포화 또는 부분 포화될 수 있고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있음)이고, 여기서 각각의 고리계는 2개 이하의 산소 원자 및 2개 이하의 황 원자를 함유할 수 있고, 여기서 각각의 고리계는 다시 C1 - 6알킬, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로겐알콕시, 할로겐 또는 시아노에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내 질소 상의 치환기는 할로겐이 아닐 수 있거나;
또는 인접한 고리 원자에서의 2개의 R5는 C3 - 4알킬렌 기를 형성하고, 여기서 1-2개의 탄소 원자는 X3에 의해 대체될 수 있고, 여기서 C3 - 4알킬렌 기는 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 X3은 독립적으로 -O- 또는 -N(R7)-이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐 또는 C1 - 6알킬이다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 표현은 하기 의미를 갖는다:
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실을 나타내고; C1 - 6알킬은 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 4알킬을 나타내며, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 tert-부틸이다.
"알콕시", "할로겐알킬" 등의 각 알킬 부분은, 특히 선형성 및 바람직한 크기와 관련하여, 상기 언급된 "알킬"의 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
예를 들어 A1에 대해 정의된 바와 같은, "1회 또는 1회 초과"로 치환된 치환기는 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.
할로겐은 일반적으로 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘; 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 브로민이다. 할로겐알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원소의 쇄 길이를 갖고, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 또는 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸; 바람직하게는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CH3, -CF2CH3 또는 -CH2CF3이다.
본 발명의 문맥에서, "인접한 고리 원자에서의 2개의 R2는 C3 - 4알킬렌 기를 형성하고, 여기서 1-2개의 탄소 원자는 X2에 의해 대체될 수 있다" 또는 "인접한 고리 원자에서의 2개의 R5는 C3 - 4알킬렌 기를 형성하고, 여기서 1-2개의 탄소 원자는 X3에 의해 대체될 수 있다"의 정의는 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- 및 -CH2-CH2-NH-를 포함한다. 치환된 기의 예는 -CH2-CH2-N(CH3)-이다.
본 발명의 문맥에서, "5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계"로서의 A1 또는 A3의 정의는 C6- 또는 C10-방향족 탄화수소 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 방향족 고리계를 포함한다. "폴리시클릭"은 바람직하게는 비시클릭을 의미한다.
본 발명의 문맥에서, "3- 내지 6-원 모노시클릭 고리계"로서의 R2의 정의는 C6-방향족 탄화수소 기, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 방향족 고리계, 및 3- 내지 6-원 모노시클릭 지방족 또는 헤테로시클릭 고리계를 포함한다.
C6- 또는 C10-방향족 탄화수소 기는 전형적으로 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
바람직하게는, 그러나 치환기 정의에 따라, "5- 내지 10-원 헤테로시클릭 방향족 고리계"는 1-3개의 고리 원자가 헤테로 원자인 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진다. 이러한 헤테로시클릭 방향족 고리계는 단일 고리계로서, 또는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계로서; 바람직하게는 단일 고리계로서 또는 벤즈-체환 고리계로서 존재할 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계는 2개 이상의 고리의 체환에 의해 또는 가교 원자, 예를 들어, 산소, 황, 질소에 의해 형성될 수 있다. 헤테로시클릭 고리계의 예는 이미다조[2,1-b]티아졸, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔 (옥사디아졸), 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테리딘, 및 상응하는 벤즈-체환 헤테로사이클, 예를 들어 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 이소퀴놀린, 퀴놀린 등이다. 바람직한 헤테로사이클은 이미다조[2,1-b]티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 피롤, 푸란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸 또는 피라졸이다.
본 발명의 문맥에서, 3- 내지 6-원 모노시클릭 지방족 고리계는 전형적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물에 존재할 수 있는 비대칭 탄소 원자(들) 때문에, 화합물은 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체 혼합물의 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00005
상기 식에서,
L1은 -CH2-이고; L2는 -CH2-CH2-이고; L3은 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
L4는
Figure pct00006
로부터 선택된 기이고,
식 중, 별표로 표시된 결합은 아자비시클로알킬 모이어티에 부착되고;
R1은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
X1은 -O- 또는 -NH-이고;
A2는
Figure pct00007
로부터 선택되고,
식 중, 별표로 표시된 결합은 X1에 부착되고;
A1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계이고, 여기서 고리계는 2개 이하의 산소 원자 및 2개 이하의 황 원자를 함유할 수 있고, 여기서 고리계는 R2에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내 질소 상의 치환기는 할로겐이 아닐 수 있고;
각각의 R2는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로겐알콕시 또는 할로겐이다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00008
상기 식에서,
L1은 -CH2-이고; L2는 -CH2-CH2-이고; L3은 -CH2-이고;
L4는
Figure pct00009
이고,
식 중, 별표로 표시된 결합은 아자비시클로알킬 모이어티에 부착되고;
R1은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
A1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계이고, 여기서 고리계는 2개 이하의 산소 원자 및 2개 이하의 황 원자를 함유할 수 있고, 여기서 고리계는 R2에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내 질소 상의 치환기는 할로겐이 아닐 수 있고;
각각의 R2는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로겐알콕시 또는 할로겐이다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00010
상기 식에서,
L1은 -CH2-이고; L2는 -CH2-CH2-이고; L3은 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
L4는
Figure pct00011
이고,
식 중, 별표로 표시된 결합은 아자비시클로알킬 모이어티에 부착되고;
X1은 -O- 또는 -NH-이고;
A2는
Figure pct00012
로부터 선택되고,
식 중, 별표로 표시된 결합은 X1에 부착되고;
A1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계이고, 여기서 고리계는 2개 이하의 산소 원자 및 2개 이하의 황 원자를 함유할 수 있고, 여기서 고리계는 R2에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내 질소 상의 치환기는 할로겐이 아닐 수 있고;
각각의 R2는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로겐알콕시 또는 할로겐이다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00013
상기 식에서,
L1은 -CH2-CH2-이고; L2는 -CH2-이고; L3은 -CH2-CH2-이고;
L4는
Figure pct00014
이고,
식 중, 별표로 표시된 결합은 아자비시클로알킬 모이어티에 부착되고;
X1은 -O- 또는 -NH-이고;
A2는
Figure pct00015
로부터 선택되고,
식 중, 별표로 표시된 결합은 X1에 부착되고;
A1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계이고, 여기서 고리계는 2개 이하의 산소 원자 및 2개 이하의 황 원자를 함유할 수 있고, 여기서 고리계는 R2에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내 질소 상의 치환기는 할로겐이 아닐 수 있고;
각각의 R2는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로겐알콕시 또는 할로겐이다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 하기 화학식 II의 화합물이다.
<화학식 II>
Figure pct00016
상기 식에서,
A3은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계이고, 여기서 고리계는 2개 이하의 산소 원자 및 2개 이하의 황 원자를 함유할 수 있고, 여기서 고리계는 R5에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내 질소 상의 치환기는 할로겐이 아닐 수 있고;
각각의 R5는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로겐알콕시, 아미노 또는 할로겐이다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 군 P1로부터 선택된 화합물이고; 군 P1은 하기 화합물로 이루어진 군이다:
A-1: (S)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르;
A-2: (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르;
A-3: (S)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 (S)-1-페닐-에틸 에스테르;
B-1: (R)-3-(5-페닐-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-2: (R)-3-(5-p-톨릴-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-3: (R)-3-(5-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-4: (R)-3-(5-(3,4-디메틸-페닐)-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-5: (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-6: (R)-3-(6-페닐-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-7: (R)-3-(6-(3,4-디메틸-페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-8: (R)-3-[6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-9: (R)-3-[6-(4,5-디메틸-2-플루오로-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-10: (R)-3-[6-(3,4-디메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-11: (R)-3-[6-(4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-12: (R)-3-[6-(2,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-13: (2S,3R)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-14: (2R,3S)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-15: (2S,3R)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-16: (2R,3S)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-17: 3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-18: (2S,3R)-2-메틸-3-[6-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-19: 3-[6-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-20: 트랜스-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(6-페닐-피리딘-3-일)-아민;
B-21: 트랜스 -[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민;
C-1: (4S,5R)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난;
C-2: 5-{2-[(4S,5R)-(1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)옥시]-피리미딘-5-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온;
C-3: (4S,5R)-4-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난;
C-4: (4S,5R)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난;
C-5: (4S,5R)-4-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난;
C-6: 5-{6-[(4S,5R)-(1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)옥시]-피리다진-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온;
C-7: (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일]-아민;
C-8: (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일]-아민;
C-9: (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-아민;
C-10: (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-아민;
C-11: (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1H-인돌-4-일)-피리미딘-2-일]-아민;
C-12: (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일]-아민;
D-1: 5-벤조푸란-5-일에티닐-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온;
D-2: 1-메틸-5-페닐에티닐-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온;
D-3: 1-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일에티닐)-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온;
D-4: 5-(3-아미노-페닐에티닐)-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온;
E-1: 하기 화학식을 갖는 4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸
Figure pct00017
E-1a: (4S)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
E-1b: 4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
E-1c: 4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
E-1d: 4-(5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
E-2: 하기 화학식을 갖는 2-(6-페닐피리다진-3-일)옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤
Figure pct00018
E-3: 하기 화학식을 갖는 5-[6-(5-메틸-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일-피리다진-3-일1H-인돌
Figure pct00019
E-3a: 5-[6-(시스-5-메틸-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일-피리다진-3-일1H-인돌;
E-4: 하기 화학식을 갖는 5-[5-{6-메틸-3,6-디아자-비시클로[3.2.0]헵트-3-일}-피리딘-2-일]-1H-인돌
Figure pct00020
E-4a: 5-[5-{(1R,5R)-6-메틸-3,6-디아자-비시클로[3.2.0]헵트-3-일}-피리딘-2-일]-1H-인돌;
E-5: 하기 화학식을 갖는 2-메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타히드로-피롤로[3,4-c]피롤
Figure pct00021
E-6: 5-{6-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌;
E-6a: 5-{6-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌;
E-7: 5-{6-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온;
E-7a: 5-{6-[(3R)1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온;
E-8: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
E-8a: N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
E-8b: N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
E-9: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
E-9a: N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
E-9b: N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
E-10: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
E-10a: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
E-11: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;
E-11a: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;
E-11b: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
E-11c: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
E-11d: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복스아미드;
E-11e: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복스아미드;
E-12: 4-(5-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난;
E-13: [N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드;
E-14: 푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아미드;
E-15: 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르복실산 (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아미드;
E-16: 5-모르폴린-4-일-펜탄산 (4-피리딘-3-일-페닐)-아미드;
E-17: N-{4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-4-피리딘-2-일-벤즈아미드;
E-18: 1-[6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-(4-피페리딘-1-일부틸)-우레아;
E-19: 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노-(2,3-h)(3)-벤즈아제핀;
E-20: (2'R)-스피로-[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
E-21: 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난-4-카르복실산 4-브로모-페닐 에스테르;
E-22: 3-[1-(2,4-디메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-3,4,5,6-테트라히드로-[2,3']비피리디닐;
E-23: 7-(2-메톡시-페닐)-벤조푸란-2-카르복실산 (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아미드;
E-24: 하기 화학식을 갖는 N-메틸-1-{5-[3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민
Figure pct00022
E-24a: N-메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;
E-24b: N-메틸-1-{5-[(2S)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;
E-25a: 6-[(아닐리노카르보닐)아미노]-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25b: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(4-클로로페닐) 아미노]카르보닐}아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25c: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(2-메톡시페닐)아미노]카르보닐}-아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25d: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}-아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25e: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐}아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25f: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(3-시아노페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25g: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(3-브로모페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25h: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(2-에톡시페닐)아미노]카르보닐)아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25i: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(4-(디메틸아미노)페닐)아미노]-카르보닐)아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25j: N-(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(2-니트로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25k: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(2,6-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}-아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25l: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(2,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}-아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25m: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-카르보닐)아미노]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25n: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-카르보닐}아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25o: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-아미노}카르보닐)아미노]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25p: N-{(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[3-메톡시페닐]아미노}카르보닐)-아미노]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25q: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[3-트리플루오로메톡시페닐]아미노}-카르보닐)-아미노]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25r: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(tert-부틸아미노)카르보닐]아미노}-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25s: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노}-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25t: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐-아미노]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25u: 7-[(아닐리노카르보닐)아미노]-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
E-25v: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}-아미노)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드;
E-26a: N-[4-(2-티에닐)페닐]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;
E-26b: N-[4'-(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;
E-26c: N-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;
E-26d: N-(4'-메틸술파닐-1,1'-비페닐-4-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;
E-26e: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세트아미드;
E-26f: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(4'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)아세트아미드;
E-26g: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-3-일)아세트아미드;
E-26h: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(3'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)아세트아미드;
E-26i: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-[4'-(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아세트아미드;
E-26j: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-[4'-(브로모메틸)-1,1'-비페닐-4-일]아세트아미드;
E-26k: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-[2'-(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아세트아미드;
E-26l: N-[3'아세틸아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세트아미드;
E-26m: (3R)-N-[2'-(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;
E-26n: (3R)-N-[4'-(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;
E-26o: (3S)-N-[4'(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;
E-26p: (3R)-N-[4'-(4-모르폴리닐)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;
E-26q: (3R)-N-[4'-(히드록시메틸)-3'-(메톡시)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]-옥탄-3-카르복스아미드;
E-26r: 메틸 4'-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일카르보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트;
E-26s: 4'-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일카르보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-카르복실산;
E-26t: (3R)-N-[4'-(히드록시-1-메틸에틸)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]-옥탄-3-카르복스아미드;
E-26u: (3R)-N-[4'-(아미노카르보닐)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;
E-26v: (3R)-N-[4'-(히드록시메틸)-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;
E-26w: (4'-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일카르보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)메틸 메틸카르바메이트;
E-26x: (4'-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일카르보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)메틸 이소프로필카르바메이트;
E-26y: (4'-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일카르보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)메틸 에틸카르바메이트;
E-26z: WO2003/078431의 실시예 번호 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 및 35로부터 선택된 화합물의 유리 염기 형태;
E-27a: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(7-브로모-1-벤조티엔-2-일)아세트아미드;
E-27b: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(6-브로모-1-벤조티엔-2-일)아세트아미드;
E-27c: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(7-퀴놀리닐)아세트아미드;
E-27d: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(2-나프틸)아세트아미드;
E-27e: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(8-니트로-2-나프틸)아세트아미드;
E-28a: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-퀴놀린카르복스아미드;
E-28b: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-페나진카르복스아미드;
E-28c: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-퀴놀린카르복스아미드;
E-28d: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-퀴놀린카르복스아미드;
E-28e: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-에틸-7-퀴놀린카르복스아미드;
E-28f: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-에틸-6-퀴놀린카르복스아미드;
E-28g: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-메틸-7-퀴놀린카르복스아미드;
E-28h: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-메틸-6-퀴놀린카르복스아미드;
E-28i: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-메틸-6-퀴놀린카르복스아미드;
E-28j: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-프로필-6-퀴놀린카르복스아미드;
E-28k: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-에틸-4-메틸-6-퀴놀린카르복스아미드;
E-28l: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-프로필-7-퀴놀린카르복스아미드;
E-28m: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-에틸-4-메틸-7-퀴놀린카르복스아미드;
E-28n: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-6-퀴놀린-카르복스아미드;
E-28o: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-7-퀴놀린-카르복스아미드;
E-28p: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-페닐-6-퀴놀린카르복스아미드;
E-28q: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-페닐-7-퀴놀린카르복스아미드;
E-29: (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
E-30a: 5-{5-[(엔도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
E-30b: 5-{5-[(엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
E-30c: 5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
E-30d: 5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
E-30e: 4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌; 및
E-30f: 5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-3-일}-1H-인돌
(여기서, 각각의 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재함).
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 화합물 A-1, A-2 및 A-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이고; 여기서 각각의 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재한다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 화합물 B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20 및 B-21로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이고; 여기서 각각의 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염로 존재한다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 화합물 C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11 및 C-12로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이고; 여기서 각각의 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염로 존재한다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 화합물 D-1, D-2, D-3 및 D-4로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이고; 여기서 각각의 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염로 존재한다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 군 P2로부터 선택된 화합물이고; 군 P2는 화합물 A-1, A-2, A-3, B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20, B-21, C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11, C-12, E-1, E-1a, E-1b, E-1c, E-1d, E-2, E-3, E-3a, E-4, E-4a, E-8, E-8a, E-8b, E-9, E-9a, E-9b, E-10, E-10a, E-11, E-11a, E-11b, E-11c, E-11d, E-11e, E-12, E-19, E-22, E-24, E-24a, E-24b, E-25a, E-25b, E-25c, E-25d, E-25e, E-25f, E-25g, E-25h, E-25i, E-25j, E-25k, E-25l, E-25m, E-25n, E-25o, E-25p, E-25q, E-25r, E-25s, E-25t, E-25u, E-25v, E-28a, E-28b, E-28c, E-28d, E-28e, E-28f, E-28g, E-28h, E-28i, E-28j, E-28k, E-28l, E-28m, E-28n, E-28o, E-28p, E-28q, E-29, E-30a, E-30b, E-30c, E-30d, E-30e 및 E-30f로 이루어진 군이고; 여기서 각각의 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재한다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 군 P3으로부터 선택된 화합물이고; 군 P3은 화합물 A-1, A-2, A-3, B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20, B-21, C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11, C-12, E-1, E-1a, E-1b, E-1c, E-1d, E-2, E-3, E-3a, E-4, E-4a, E-8, E-8a, E-8b, E-9, E-9a, E-9b, E-10, E-10a, E-11, E-11a, E-12, E-19, E-22, E-24, E-24a, E-24b, E-29, E-30a, E-30b, E-30c, E-30d, E-30e 및 E-30f로 이루어진 군이고; 여기서 각각의 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재한다.
화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화합물 A-1 내지 A-3, B-1 내지 B-21, 및 C-1 내지 C-12) 또는 화학식 II의 화합물 (예를 들어, 화합물 D-1 내지 D-4), 및 이들의 제조는 WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/118535, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 및 WO2007/068475에 공지되어 있거나, 또는 상기 참고문헌과 유사하게 제조될 수 있다.
화합물 E-1 및 E-1a는 WO2008/058096에 따라 제조될 수 있다.
화합물 E-2, E-3, E-3a, E-4, E-4a 및 E-5 (A-582941)는 WO2005/028477에 따라 제조될 수 있다.
화합물 E-6, E-6a, E-7 및 E7a는 WO2006/065233 및/또는 WO2007/018738에 따라 제조될 수 있다.
화합물 E-8, E-8a, E-8b, E-9, E-9a 및 E-9b는 WO2004/029050 및/또는 WO2010/043515에 따라 제조될 수 있다.
화합물 E-10 및 E-10a는 WO2004/076449 및/또는 WO2009/018505에 따라 제조될 수 있다.
화합물 E-11, E-11a 내지 E-11e는 WO2004/076449 및/또는 WO2010/085724 및/또는 WO2010/056622에 따라 제조될 수 있다.
화합물 E-12 (CP-810123) 및 화합물 E-19 (바레니클린)는 문헌 [O'Donnell et al., J Med Chem, 2010, 53, 1222-1237]에 기재되어 있다.
화합물 E-13 (PNU-282987), E-14 (PHA543613), E-21 (SSR-180771) 및 E-23 (ABBF)는 문헌 [Horenstein et al., Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511]에 기재되어 있다.
화합물 E-15 (PHA568487), E-16 (WAY-317538), E-17 (WAY-264620), E-20 (AZD-0328) 및 E-22 (GTS-21)는 문헌 [Haydar et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152]에 기재되어 있다.
화합물 E-18 (WYE-103914)는 문헌 [Ghiron et al., J Med Chem, 2010, 53, 4379-4389]에 기재되어 있다.
화합물 E-24, E-24a 및 E-24b는 WO2007/133155 및/또는 WO2009/066107에 기재되어 있다.
화합물 E-25a 내지 E-25v는 WO2004/013136에 기재되어 있다.
화합물 E-26a 내지 E-26z는 WO2003/078431에 기재되어 있다.
화합물 E-27a 내지 E-27e는 WO2003/078430에 기재되어 있다.
화합물 E-28a 내지 E-28q는 WO2003/043991에 기재되어 있다.
화합물 E-29는 WO2003/055878에 기재되어 있다.
화합물 D-30a 내지 D-30f는 WO2007/137030에 기재되어 있다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한, 화학식 I의 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한, 군 P1로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한, 군 P2로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한, 군 P3으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 군 P1로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 군 P2로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료 유효량의 군 P3으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 (i) 본 발명의 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 운동 장애를 진단하고, (ii) 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 (i) 본 발명의 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 운동 장애를 진단하고, (ii) 상기 대상체에게 치료 유효량의 군 P1로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 (i) 본 발명의 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 운동 장애를 진단하고, (ii) 상기 대상체에게 치료 유효량의 군 P2로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 (i) 본 발명의 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 운동 장애를 진단하고, (ii) 상기 대상체에게 치료 유효량의 군 P3으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한, 화학식 I의 화합물인 α7-nAChR 효능제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한, P1 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한, 군 P2로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한, 군 P3으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의, 군 P1로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의, 군 P2로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의, 군 P3으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 양성 알로스테릭 조절제:
본원에 사용된 "α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제"는 생체내 및 시험관내에서 α7-nAChR 서브유닛을 포함하는 수용체에 결합하는 화합물이고, 그의 생리학적 리간드 (즉, 아세틸콜린)가 결합하고 있는 경우에 수용체의 활성화를 강화시킨다. 강화는 WO2001/85727에 개시된 방법, 즉, 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7-nAChR)를 안정하게 발현하는 래트 뇌하수체 세포주를 사용하여 수행되는 동종체 α7-nAChR에서의 기능적 친화도 검정에 의해 측정될 수 있다. 판독시, 단독 아세틴콜린-결합과 비교된, 수용체의 자극에 따른 칼슘의 유입이 사용된다. 본 발명에 따른 "α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제"는 전형적으로 5000nM 이상의 EC50 값으로 아세틸콜린에 의해 유발된 최대 유입의 200% 이상의 칼슘 유입을 유도하고; 바람직한 효능제는 1000nM 이상의 EC50 값으로 아세틸콜린에 의해 유발된 최대 유입의 300% 이상의 칼슘 유입을 유도하고; 보다 바람직한 효능제는 500nM 이상의 EC50 값으로 에피바티딘에 의해 유발된 최대 유입의 400% 이상의 칼슘 유입을 유도한다.
특히, 바람직한 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하며, 충분히 대사적으로 안정하고, 적절한 약동학적 특성을 가져야 한다.
추가의 바람직한 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 생체내에서 강력하게 α7-nAChR에 결합하는 반면, 다른 수용체, 특히 다른 nAChR, 예를 들어 α4β2 nAChR에 대한, 무스카린성 아세틸콜린 수용체, 예를 들어 M1 및/또는 5-HT3 수용체에 대한 친화도는 거의 나타내지 않는다.
추가의 바람직한 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 혈액 뇌 장벽을 효과적으로 횡단한다.
바람직한 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 비독성이어야 하고, 부작용을 거의 나타내지 않는 것으로 입증되어야 한다.
또한, 바람직한 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는, 안정적이고 비흡습성이고 용이하게 제제화되는 물리적 형태로 존재할 수 있을 것이다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 α7-nAChR 서브유닛을 포함하는 수용체에 대해 선택적이며, 이는 이러한 양성 알로스테릭 조절제가 치료할 대상체에 대해 비선택적 양성 알로스테릭 조절제보다 더 적은 부작용을 일으키는 것으로 기대되기 때문이다. 임의의 다른 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 비교하여, α7-nAChR 서브유닛을 포함하는 수용체에 대해 선택적인 양성 알로스테릭 조절제는 상기의 수용체에 대해 훨씬 더 높은 정도, 예를 들어 EC50 값에서 10배 이상의 친화도 차이, 바람직하게는 20배 이상의 친화도 차이, 보다 바람직하게는 50배 이상의 친화도 차이로 기능적 친화도를 갖는다. 다른 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 본 발명의 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 친화도를 평가하기 위해, WO2001/85727에 개시된 방법을 이용할 수 있고, 즉, 인간 뉴런 α4β2 nAChR에 대한 친화도를 평가하기 위해, 인간 α4β2 하위유형을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포주를 사용하여 유사한 기능 검정을 수행하고, 니코틴성 수용체의 "신경절 하위유형" 및 "근육 유형"에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 평가하기 위해, 인간 "신경절 하위유형"을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포주, 또는 니코틴성 수용체의 인간 "근육 유형"을 내재적으로 발현하는 세포주를 사용하여 유사한 기능 검정을 수행한다.
지난 12년 동안, 많은 노력이 선택적 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 개발하는 것에 집중되어 있었고, 상기 선택적 활성을 나타내는 많은 다양한 화학형의 발견으로 이어졌다. 이러한 노력은 검토 문헌 [Haydar et al. (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152]에 요약되어 있고, 이는 7가지 상이한 화학물질 패밀리에 속하는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제로서 작용하는 11종의 화합물, 즉, XY-4083; PNU-120596, PHA-758454 및 NS-1738; PHA-709829; SB-206553; LY-2087101, LY-1078733 및 LY-2087133; 화합물 26; 및 A-867744 (문헌 [Haydar et al.]로부터 취한 화합물 명칭)을 기재한다. 문헌 [Haydar et al.]에서 기재된 상기 모든 11종의 화합물은 본원에 참고로 포함된다. 사실상, α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 작용 방식을 갖는 적어도 1개의 약물 후보가 임상 시험을 수행하기 위해 미국 식품 의약품국의 승인을 받았다 (즉, XY-4083).
한 실시양태에서, α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 저분자량 화합물이다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 최대 1500 달톤의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 최대 1000 달톤의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 최대 800 달톤의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 최대 500 달톤의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 군 P4로부터 선택된 화합물이고; 군 P4는 하기의 화합물로 이루어진 군이다:
F-1: (Z)-N-(4-클로로-페닐)-3-(4-클로로-페닐아미노)-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아크릴아미드 (XY-4083);
F-2: 1-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)-3-(5-메틸-이속사졸-3-일)-우레아 (PNU-120596);
F-3: 1-(5-플루오로-2,4-디메톡시-페닐)-3-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-우레아 (PHA-758454);
F-4: 1-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (NS-1738);
F-5: 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일아민 (PHA-709829);
F-6: 5-메틸-3,5-디히드로-2H-피롤로[2,3-f]인돌-1-카르복실산 피리딘-3-일아미드 (SB-206553);
F-7: [2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-티오펜-3-일-메타논 (LY-2087101);
F-8: [2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-p-톨릴-메타논 (LY-1078733);
F-9: 벤조[1,3]디옥솔-5-일-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-메타논 (LY-2087133);
F-10: 4-나프탈렌-1-일-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-술폰산 아미드; 및
F-11: 4-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-3-프로피오닐-피롤-1-일]-벤젠술폰아미드 (A-867744)
(여기서, 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재함).
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한, 군 P4로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 군 P4로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 (i) 본 발명의 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 운동 장애를 진단하고, 및 (ii) 상기 대상체에게 치료 유효량의 군 P4로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한, 군 P4로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의, 군 P4로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 염 형태:
α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 산 부가염은 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 이러한 염은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19; 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH 및 VHCA: Zurich, 2002]). "제약상 허용되는 염"은, 무독성이거나 생물학적으로 허용되거나 또는 다르게는 생물학적으로 바람직한 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 유리 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 약리학적으로 효과적이고, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합하다.
제약 조성물:
본 발명에 따른 용도를 위해, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 단일 활성제로서 또는 다른 활성제와 조합하여, 임의의 통상적 방식으로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 비경구로, 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 경피로, 예를 들어 패치의 형태로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 투여 방식은 경구 투여, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태이다.
한 실시양태에서, 투여 방식은, 예를 들어 패치 형태의 경피 투여이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 하나 이상의 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적 방식으로 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제 중 하나 이상을 약 2.5 내지 약 25 mg으로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 유효 용량의 약리학적 활성 성분을 단독으로, 또는 상당량의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물 (인간 및 동물)에게 경장, 예컨대, 비강내, 직장내 또는 경구; 비경구, 예컨대, 근육내 또는 정맥내; 또는 경피 (예를 들어 패치에 의한) 투여를 위한 조성물이다. 활성 성분의 용량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 개별적 약동학적 데이터, 치료할 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다.
제약 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%, 바람직하게는 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제화 방법으로 제조된다. 이러한 방법은 WO 2005/079802, WO 2003/047581, WO 2004/000316, WO 2005/044265, WO 2005/044266, WO 2005/044267, WO 2006/114262 및 WO 2007/071358에 예시되어 있다.
경피 투여용 조성물은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1st Edition, Springer]에 기재되어 있다.
상기 언급된 장애의 치료에서의 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 유용성을 하기 제시된 것을 비롯한 각종 표준 시험에서 확인할 수 있다.
1. 시험관내 시험
1.1. α4β2-nAChR에 대한 선택된 α7-nAChR 효능제의 선택성
하기 제시된 활성/선택성 데이터에 기반하여, 상기 화합물이 α7-nAChR에서 선택적 효능제라는 결론에 도달하였다.
Figure pct00023
검정: α7-nAChR 활성을 평가하기 위해, 인간 α7-nAChR을 재조합적으로 발현하는 GH3 세포를 사용하는 기능적 검정을 수행하였다. 흑색 96-웰 플레이트 (코스타(Costar)) 상에서의 실험 72시간 전에 웰당 50000개의 세포를 시딩하고, 습윤 분위기 (5% CO2/95% 공기) 하에 37℃에서 인큐베이션하였다. 실험 당일에, 플레이트를 플리킹하여 배지를 제거하고, 2.5 mM 프로베네시드 (시그마(Sigma))의 존재 하에 2 mM 플루오(Fluo)-4 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes))를 함유하는 성장 배지 100 μl로 대체하였다. 세포를 습윤 분위기 (5% CO2/95% 공기) 하에 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 플리킹하여 잉여량의 플루오-4를 제거하고, Hepes-완충염 용액 (mM 단위: NaCl 130, KCl 5.4, CaCl2 2, MgSO4 0.8, NaH2PO4 0.9, 글루코스 25, Hepes 20, pH 7.4; HBS)으로 2회 세척하고, 적절한 경우에, 길항제를 함유하는 HBS 100 μl로 재충전시켰다. 길항제 존재 하의 인큐베이션을 3-5분 지속하였다. 플레이트를 FLIPR 장치 (형광 영상화 플레이트 판독기, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices), 미국 캘리포니아주 서니베일)의 세포 플레이트 스테이지에 놓았다. 기준선을 기록한 후 (레이저: 1 W에서의 여기 488 nm, 0.4초의 CCD 카메라 개방), 효능제 (50 μl)를 FLIPR 96-팁 피펫터를 이용하여 세포 플레이트에 첨가하면서, 동시에 형광을 기록하였다. 칼슘 동역학적 데이터를, α7-nAChR에서 완전 효능제인 에피바티딘에 의해 유도되는 최대 적합화 반응에 대해 정상화하였다. 4 파라미터 힐(Hill) 방정식을 농도-반응에 적합화시켰다. Emax (에피바티딘 반응과 비교하여 최대 효과 (%)) 및 EC50 (최대 효과의 1/2를 생성하는 농도 (μM)) 값은 상기 적합도로부터 유래되었다.
문헌 [D Feuerbach et al., Neuropharmacology (2005), 48, 215-227]에 기재된 검정.
인간 뉴런 nAChR α4β2에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 평가하기 위해, 인간 α4β2 하위유형을 안정하게 발현하는 인간 상피 세포주를 사용하여 유사한 기능적 검정을 수행하였다 (문헌 [Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235]).
2. 생체내 전임상 시험
2.1. 마우스에서의 경구 생체이용률 및 뇌 투과
하기 제시된 약동학적 데이터에 기반하여, 30 μmol/kg의 급성 경구 투여 후 4시간 이상 동안, 마우스에서 상기 화합물의 뇌 농도가 α7-nAChR에서의 화합물의 EC50보다 초과 (또는 적어도 동등함)한다는 결론에 도달하였다.
화합물 A-1:
Figure pct00024
화합물 B-13:
Figure pct00025
화합물 C-1:
Figure pct00026
검정: 화합물을 경구 (30 μmol/kg) 투여하였다. 수컷 마우스 (30-35 g, OF1/IC균주)를 경구 투여 후 지시된 시점에서 희생시켰다. 체간-혈액을 EDTA-함유 튜브에 수집하고, 뇌를 수거하여 드라이 아이스 상에서 즉시 냉동시켰다.
100 μl 혈장에 10 μl 내부 표준 (시험 화합물과 유사한 용해도 및 이온화 특성을 갖는 화합물 1.0 pmol)을 첨가하고, 500 μl 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 질소 스트림 하에 건조시키고, 100 μl 아세토니트릴/물 (70% 아세토니트릴) 중에 재용해시켰다. 뇌를 칭량하고, 물 (1:5 w/v) 중에 균질화시켰다. 2개의 각각의 균질물 100 μl 분취액 + 내부 표준 (혈장 샘플에 사용된 것과 동일한 표준물) 10 μl를 500 μl 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 추가로 혈장 샘플로서 처리하였다. 오토샘플러 (길슨(Gilson) 233XL)를 이용하는 베크만(Beckmann) 고성능 액체 크로마토그래피 장치 시스템 상에서 샘플을 분리하였다. 0.5 % (v/v) 포름산을 함유하는 아세토니트릴의 10분 선형 구배 (10 - 70 %)를 이용하여, 뉴클레오실(Nucleosil) CC-125/2 C18 역상 (마슈레&나겔 (Machery＆Nagel)) 칼럼으로부터 화합물을 용리시켰다.
검출 한계 (LOD)는 ~ 3의 신호대잡음비를 갖는, 추출된 표준 샘플의 최소 농도로 정의하였다.
2.2. 마우스에서의 기능적 판독 (사회적 인식 시험)
하기 제시된 기능적 생체내 데이터에 기반하여, 관련 농도에서의 상기 화합물의 경구 투여가 α7-nAChR과 연관된 구체적인 효과 (즉, 마우스에서의 사회적 인식 시험에서의 인지 향상)를 초래한다고 결론지었다.
Figure pct00027
검정: 2마리의 실험 동물 사이에서의 사회적 상호작용은 이들의 친숙도에 의해 영향을 받는다: 이들이 서로 잘 알수록, 각각의 만남에서 상호간의 정밀조사에 소요되는 시간이 더 적어진다. 래트에서 공개된 데이터 (문헌 [Mondadori et al., 1993])와 일치하여, 본 발명자들은 (i) 2마리의 마우스를 짧은 시간 간격 (예를 들어, 1시간) 내에 다시 접촉시키는 경우에, 성체 마우스가 동종의 어린 마우스에 비해 단축된 정밀조사 시간을 나타낸다는 것, (ii) 이러한 단축은 기억 과정에 기인하며, 이는 두번째 경우에 친숙한 어린 파트너가 낯선 (친숙하지 않은) 어린 마우스로 대체되는 경우에는 발생하지 않는다는 것, 및 (iii) 사전 정밀조사된 어린 파트너에 대한 성체 마우스의 기억은 경과 시간에 따라, 즉, 24시간 후에는 희미해지고, 정밀조사가 거의 첫번째 만남에서의 시간만큼 소요된다는 것을 관찰하였다. 기억력 증진제 (즉, 옥시라세탐)는 사전에 만난 (친숙한) 파트너를 24시간 후에도 여전히 기억하는 정도로 학습을 용이하게 하는 반면, 비히클 처리된 대조 동물에서 통상 1시간 미만 후 (문헌 [Thor and Holloway, 1982]) 또는 2 내지 3시간 후에는 기억이 희미해진다.
기준-시험: 1마리의 성체 마우스 및 1마리의 어린 마우스로 이루어진 쌍을 실험군 및 대조군에 무작위로 배정하였다. 시험 1시간 전에, 각각의 쌍에서 성체 마우스만 비히클 또는 시험 화합물로 경구 처리하였다. 하기의 행동, 접근-관련 항목을 비롯한 성체 마우스와 어린 마우스와의 능동 접촉 지속시간을 3분 기간에 걸쳐 수동으로 기록하였다: 킁킁거림, 냄새맡기, 털손질, 핥기, 발로 긁기 및 놀기, 항문성기 탐색 및 어린 마우스를 향한 방향 (상기 방향은 어린 마우스의 신체로부터 대략 1 cm 미만으로 떨어진 성체 마우스의 코 끝으로서 정의됨).
재시험: 기준-시험 24시간 후, 각각의 실험군에서의 성체를 사전에 대면한 (친숙한) 파트너와 다시 직면하게 하는 한편, 성체 동물의 절반은 사전에 대면한 (친숙한) 파트너와, 다른 절반은 또 다른 (친숙하지 않은) 어린 마우스와 함께 두었다. 다시, 능동 접근-행동의 지속시간을 3분 기간 동안 기록하였다. 재시험 전에 경구 주사를 투여하지 않았다.
상기 표에서, 시간 0분에서의 친숙한 파트너와 비교하여, 시간 24시간에서의 친숙한 파트너에 대한 정밀조사 시간의 감소가 나타났다 (0 값은 감소 없음을 나타냄).
2.3. 운동 장애 모델에서의 효능 평가 (파킨슨병 영장류의 이상운동방지 효과)
생체내 데이터를 기준으로 하여, 하기 나타낸 운동-결손 영장류 (파킨슨병 영장류)에서는
i) 화합물 A-1이 운동 장애와 연관된 결손을 유의하게 감소시키고 (예를 들어 화합물 A-1이 레보도파-유발 이상운동증을 유의하게 감소시킴);
ii) 화합물 A-1이 도파민 효능제와 화합물 A-1의 조합을 투여하는 것과 연관된 항파킨슨병 활성의 지속기간을 유의하게 증가시키는 것 (예를 들어 화합물 A-1이 레보도파 투여 동안 나타난 항파킨슨병 활성의 지속시간을 유의하게 증가시킴)
으로 추론된다.
추가로, 화합물 A-1이 레보도파의 작용의 개시를 지연시키지 않고, 레보도파의 항파킨슨병 활성을 저하시키지 않는다는 것을 주목한다.
2.3.1 방법
암컷 난소절제 시노몰구스 원숭이 (마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis))를 본 평가에 사용하였다. 안정한 파킨슨병 증후군이 발병할 때까지 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (MPTP)의 연속 주입에 의해 동물이 파킨슨병에 걸리게 할 수 있다. 회복 후, 명백하며 재현가능한 이상운동증이 발병될 때까지, 동물을 레보도파로 매일 치료하였다.
2.3.2 평가
원숭이들을 이들의 홈 케이지에서 단방향 스크린 창문을 통해 관찰하였다. 이들을 기준에서 및 레보도파의 표준 s.c. 투여 후에, 반복적으로 관찰하고 점수를 기록하였다. 운동 활성을 평가하고, 전자 모니터링 시스템으로 추적하였다. 항파킨슨병 반응을 운동 활성 및 파킨슨 장애 척도를 측정함으로써 평가하였다 (문헌 [Hadj Tahar A et al., Clin Neuropharmacol 2000; 23:195-202; 및 Samadi P et al., Neuropharmacology 2003; 45:954-963] 참조). 이상운동증을 면밀히 모니터링하고, 효과의 종료시까지 이상운동증 평가 척도 (역시, 문헌 [Hadj Tahar A et al.; 및 Samadi P et al.]에 기재되어 있음)에 따라, 매 15분마다 점수를 기록하였다. 운동 활성화 및 재현가능한 이상운동증을 유발하지만, 과도한 동요를 유발하지 않도록 레보도파의 용량을 선택하였다.
2.3.3 프로토콜
원숭이들을 비히클의 경구 투여 후에 2시간 이상 동안 관찰하였다. 다음 날에, 선택된 레보도파의 용량을 1회 시험하였다. 레보도파 효과의 전체 지속시간 동안 동물들을 관찰하였고 (파킨슨병 및 이상운동증 점수의 측정과 함께), 또한 운동 활성에 대해 모니터링하였다. 이는 비히클 대조군 값뿐만 아니라, α7-nAChR 효능제/양성 알로스테릭 조절제와 레보도파의 조합과의 비교를 위한 레보도파 항파킨슨병 및 이상운동증 반응 데이터도 제공하였다. 이어서, 고정 용량의 레보도파와 조합한 α7-nAChR 효능제/양성 알로스테릭 조절제를 사용하여 원숭이들을 시험하였다. 경구 투여를 위한 α7-nAChR 효능제/양성 알로스테릭 조절제의 현탁액을 레보도파 전에 투여하였다. 각각의 투여 후, 효과의 전체 지속시간 동안 동물들을 관찰하였고 (파킨슨병 및 이상운동증 점수의 측정과 함께), 운동 활성 또는 임의의 행동 변화 (예컨대, 선회, 흥분, 기면 및 졸음)를 모니터링하였다.
상기 프로토콜을 이용하여, 20 mg/kg 용량의 화합물 A-1을 시험하였다. 5 마리의 원숭이들 (레보도파/벤세라지드 용량: 22.5/50 mg; 65/50 mg; 30/50 mg; 35/50 mg; 및 25/50 mg)을 기준으로 한 결과를 도 1-4에서 나타내었다. 상기 실험에서, 화합물 A-1은 평균 이상운동증 점수 (총 기간)를 2.8에서 2.1로 감소시켰고, 또한 화합물 A-1은 레보도파-반응의 지속시간을 230분에서 265분으로 연장시켰다. 레보도파 투여 후의 경과 시간이나 항파킨슨병 점수로 측정된 레보도파의 항파킨슨병 활성 정도 어느 것도 화합물 A-1의 첨가로 인해 유의하게 변화하지는 않았다.
2.4. 다른 운동 장애 모델
추가로, α7-nAChR 효능제/양성 알로스테릭 조절제를 운동 장애에 대한 하기 생체내 모델에서 실험할 수 있다.
단순/복합 틱: 본 발명의 α7-nAChR 효능제/양성 알로스테릭 조절제의 투여에 의한 래트에서의 이미노디프로피오니트릴 유발 머리 움찔수축 반응의 개선을 평가하였다 (문헌 [Diamond et al., Adv Neurol, 35, 1982, 221-225]).
하지 불안 증후군: C57BL/6 마우스의 A11 핵에서 철 박탈 (ID)에 더해진 상호 6-히드록시도파민 (6-OHDA) 병변은 운동 활성을 증가시키고, 이는 본 발명의 α7-nAChR 효능제/양성 알로스테릭 조절제의 적용에 의해 감소될 수 있다 (문헌 [Luo et al., Sleep Med, 1, 2011, 41-46]).
여러 동물 검정이 존재하며, 여기서 모델은 상이한 특징의 파킨슨증 병리생리학 (예를 들어 증후성 파킨슨증, 예를 들어 약물-유도된 파킨슨증, 미만성 루이 소체 장애로 인한 파킨슨증 또는 다계통 위축으로 인한 파킨슨증, 예를 들어 선조체흑질 변성으로 인한 파킨슨증)을 갖는다.
래트 또는 원숭이에게 6-OHDA, MTPT, 로테논, 파라쿼트 및 레세르핀과 같은 독소를 투여하는 것은 본 발명의 α7-nAChR 효능제/양성 알로스테릭 조절제에 의해 구조될 수 있는 운동 결손으로 이어진다. LRRK2, Pitx3-무수정체, MitoPark 및 VMAT2-결핍 마우스는 본 발명의 α7-nAChR 효능제/양성 알로스테릭 조절제의 투여 후에 개선될 수 있는 가족성 파킨슨병에서 보여지는 일부 표현형을 복제한다. 문헌 [Taylora et al., Behavioural Brain Research, 211, 2010, 1-10; Lane et al., Psychopharmacology, 199, 2008, 303-312].
알파-시누클레인 트랜스제닉 동물 모델은 미만성 루이 소체 장애 (알파-시누클레인 응집체 유사)로 인한 파킨슨증 병리생리학에서 나타나는 증상의 일부를 요약하고, 본 발명의 α7-nAChR 효능제/양성 알로스테릭 조절제의 투여의 효과를 평가하는데 사용될 수 있다. 문헌 [Crews et al., PLoS One, 5(2), 2010, e9313].
3. 임상 시험: 개선 시험
α7-nAChR 효능제/양성 알로스테릭 조절제의 임상 시험은, 예를 들어 하기 연구 설계 중 하나로 수행될 수 있다. 숙련의는 환자 행동 및 능력의 다수의 측면을 고찰할 수 있다. 그는 이러한 연구들을 지침으로서 고려하고, 연구의 특정 측면을 예를 들어 상황 및 환경에 따라 변형 및 재정의할 수 있음을 이해할 것이다.
3.1 시험 A: 정상 환자 집단
정상 대조군의 환자 집단을 1주일 또는 더 장기간 동안 1일 1회 투여하고, 시험하였다. 시험이 개선을 허용하도록, 즉, 손상된 기능의 측정가능한 파라미터 증가가 존재하는 것을 허용하도록 설계되었다. 투여 기간의 시작 및 종결시 환자를 시험하였고, 결과를 비교 및 분석하였다.
3.2 시험 B: 결손 집단
본 발명의 운동 장애와 연관된 결손, 예를 들어 하지 불안 증후군을 갖는 환자 집단을 1주일 또는 더 장기간 동안 1일 1회 투여하고, 시험하였다. 시험이 개선을 허용하도록, 즉, 손상된 기능의 측정가능한 파라미터 증가가 존재하는 것을 허용하도록 설계되었다. 투여 기간의 시작 및 종결시 환자를 시험하였고, 결과를 비교 및 분석하였다.
3.3 시험 설계를 위한 고려사항
· 시험 설계시, 당업자는 바닥 효과 및 천장 효과 둘 다에 대해 보호해야할 필요성을 인지할 것이다. 즉, 연구 설계는 인지가 측정가능하게 높아지거나 낮아지도록 해야한다.
· 기능, 예를 들어 인지를 인위적으로 손상시킨 상태는 해당 기능의 향상을 시험하기 위한 한 가지 방식이다. 이러한 상태는, 예를 들어 수면 박탈 및 약리학적 챌린지이다.
· 위약 대조군은 모든 시험에 요구된다.
· 데이터 평가에서, 반복 평가로부터의 학습 및 실행 효과의 가능성을 평가해야 한다. 데이터를 오염시켜 가양성을 생성하는 상기 효과의 가능성을 시험 설계시 고려해야 한다 (예를 들어, 시험은 동일 (예컨대, 동일한 단어 목록을 암기함)해서는 안되지만, 동일한 메카니즘을 연구하도록 설계해야 함). 다른 대책은 시험의 종결시에만 단일 시험을 포함할 수 있다.
도면의 설명:
도 1: 파킨슨병 영장류에서의 행동 반응에 대한 L-도파 투여 후 경과 시간
도 2: 파킨슨병 영장류에서의 L-도파 투여 후 평균 파킨슨병 점수 (전체 기간)
도 3: 파킨슨병 영장류에서의 L-도파 투여 후 평균 이상운동증 점수 (전체 기간)
도 4: 파킨슨병 영장류에서의 L-도파 투여 후 L-도파 반응의 지속시간
다음은 본 발명의 추가 실시양태이다:
실시양태 1: 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연에 사용하기 위한, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 양성 알로스테릭 조절제로부터 선택된 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제.
실시양태 2: 실시양태 1에 있어서, 운동 장애가 증후성 파킨슨증에서의 도파민 효능제 요법과 연관된 이상운동증인 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제.
실시양태 3: 실시양태 2에 있어서, 도파민 효능제가 레보도파; 레보도파 데카르복실라제 억제제와 조합된 레보도파; 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제와 조합된 레보도파; 모노아민 옥시다제 B-억제제 및 도파민 수용체 효능제로부터 선택된 것인 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제.
실시양태 4: 실시양태 1에 있어서, 운동 장애가 하지 불안 증후군인 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제.
실시양태 5: 실시양태 1에 있어서, 운동 장애가 증후성 파킨슨증인 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제.
실시양태 6: 실시양태 1에 있어서, 운동 장애가 미만성 루이 소체 장애로 인한 증후성 파킨슨증인 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제.
실시양태 7: 실시양태 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중 어느 하나에 있어서, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제가 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제인 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제.
실시양태 8: 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 양성 알로스테릭 조절제로부터 선택된 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 방법.
실시양태 9: 실시양태 8에 있어서, 운동 장애가 증후성 파킨슨증에서의 도파민 효능제 요법과 연관된 이상운동증인 방법.
실시양태 10: 실시양태 9에 있어서, 도파민 효능제가 레보도파; 레보도파 데카르복실라제 억제제와 조합된 레보도파; 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제와 조합된 레보도파; 모노아민 옥시다제 B-억제제 및 도파민 수용체 효능제로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 11: 실시양태 8에 있어서, 운동 장애가 하지 불안 증후군인 방법.
실시양태 12: 실시양태 8에 있어서, 운동 장애가 증후성 파킨슨증인 방법.
실시양태 13: 실시양태 8에 있어서, 운동 장애가 미만성 루이 소체 장애로 인한 증후성 파킨슨증인 방법.
실시양태 14: 실시양태 8, 9, 10, 11, 12 또는 13 중 어느 하나에 있어서, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제가 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제인 방법.
실시양태 15: 증후성 파킨슨증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (i) 도파민 효능제 및 (ii) 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 양성 알로스테릭 조절제로부터 선택된 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 도파민 효능제의 1일 투여량은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제의 공-투여 없이 대상체에서의 증후성 파킨슨증의 동등한 제어에 도달하기 위해 요구되는 상기 도파민 효능제의 1일 투여량과 비교하여 감소된 것인, 상기 대상체에서의 증후성 파킨슨증의 치료 또는 진행 지연을 위한 방법.

Claims (15)

  1. 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연에 사용하기 위한, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 양성 알로스테릭 조절제로부터 선택된 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제.
  2. 제1항에 있어서, 운동 장애가 증후성 파킨슨증에서의 도파민 효능제 요법과 연관된 이상운동증인 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제.
  3. 제2항에 있어서, 도파민 효능제가 레보도파; 레보도파 데카르복실라제 억제제와 조합된 레보도파; 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제와 조합된 레보도파; 모노아민 옥시다제 B-억제제 및 도파민 수용체 효능제로부터 선택된 것인 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제.
  4. 제1항에 있어서, 운동 장애가 하지 불안 증후군인 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제.
  5. 제1항에 있어서, 운동 장애가 증후성 파킨슨증인 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제.
  6. 제1항에 있어서, 운동 장애가 미만성 루이 소체 장애로 인한 증후성 파킨슨증인 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제가 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제인 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제.
  8. 이상긴장증, 이상운동증, 무도병, 하지 불안 증후군, 틱, 진전, 근간대성경련, 놀람, 강직 인간 증후군, 보행 장애, 파킨슨병 및 증후성 파킨슨증으로부터 선택된 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 양성 알로스테릭 조절제로부터 선택된 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 운동 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 방법.
  9. 제8항에 있어서, 운동 장애가 증후성 파킨슨증에서의 도파민 효능제 요법과 연관된 이상운동증인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 도파민 효능제가 레보도파; 레보도파 데카르복실라제 억제제와 조합된 레보도파; 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제와 조합된 레보도파; 모노아민 옥시다제 B-억제제 및 도파민 수용체 효능제로부터 선택된 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 운동 장애가 하지 불안 증후군인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 운동 장애가 증후성 파킨슨증인 방법.
  13. 제8항에 있어서, 운동 장애가 미만성 루이 소체 장애로 인한 증후성 파킨슨증인 방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제가 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제인 방법.
  15. 증후성 파킨슨증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (i) 도파민 효능제 및 (ii) 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 양성 알로스테릭 조절제로부터 선택된 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 도파민 효능제의 1일 투여량은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제의 공-투여 없이 대상체에서의 증후성 파킨슨증의 동등한 제어에 도달하기 위해 요구되는 상기 도파민 효능제의 1일 투여량과 비교하여 감소된 것인, 상기 대상체에서의 증후성 파킨슨증의 치료 또는 진행 지연을 위한 방법.
KR1020137022476A 2011-01-27 2012-01-20 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제의 용도 KR20140003580A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161436871P 2011-01-27 2011-01-27
US61/436,871 2011-01-27
PCT/EP2012/050893 WO2012101060A1 (en) 2011-01-27 2012-01-20 Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140003580A true KR20140003580A (ko) 2014-01-09

Family

ID=45540871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137022476A KR20140003580A (ko) 2011-01-27 2012-01-20 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제의 용도

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20140171448A1 (ko)
EP (1) EP2667862A1 (ko)
JP (1) JP2014503568A (ko)
KR (1) KR20140003580A (ko)
CN (1) CN103442701A (ko)
AU (2) AU2012210652B2 (ko)
BR (1) BR112013018726A2 (ko)
CA (1) CA2825142A1 (ko)
EA (1) EA201391091A1 (ko)
MX (1) MX2013008704A (ko)
WO (1) WO2012101060A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210149413A (ko) 2020-06-02 2021-12-09 부산대학교 산학협력단 아세틸콜린 수용체 변이 유전자를 유효성분으로 포함하는 근긴장 이상증 치료용 조성물

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6262265A (ja) * 1985-09-13 1987-03-18 Hitachi Ltd 復水器自動検査補修システム
US20150313884A1 (en) 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
KR101879920B1 (ko) * 2013-01-15 2018-07-18 노파르티스 아게 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도
MX2015009153A (es) * 2013-01-15 2016-03-04 Novartis Ag Uso de agonistas del receptor nicotinico de acetilcolina alfa 7.
US10213586B2 (en) 2015-01-28 2019-02-26 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
CA2977814A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Chrono Therapeutics Inc. Craving input and support system
JP2020503950A (ja) 2017-01-06 2020-02-06 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 経皮薬剤送達の装置及び方法
CA3101966A1 (en) 2018-05-29 2019-12-05 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
DE10211416A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
SE0201943D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New use
DE10234424A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
US7429664B2 (en) 2002-09-25 2008-09-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US20050065178A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
CA2549969A1 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes ii
EP1677789A1 (en) 2003-10-31 2006-07-12 AstraZeneca AB Alkynes i
JP2007509934A (ja) 2003-10-31 2007-04-19 アストラゼネカ アクチボラグ アルキン類ｉｉｉ
US20050245531A1 (en) 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
CA2555402A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
GB0412019D0 (en) 2004-05-28 2004-06-30 Novartis Ag Organic compounds
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) * 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1802276A1 (en) * 2004-10-15 2007-07-04 Pfizer Products Inc. Compositions and methods for intranasal, buccal, sublingual and pulmonary delivery of varenicline
CA2587461A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Pfizer Products Inc. Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
CN1922176A (zh) 2004-12-10 2007-02-28 艾博特公司 稠合的双环杂环取代的奎宁环衍生物
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0521508D0 (en) * 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
AR058554A1 (es) 2005-12-20 2008-02-13 Novartis Ag Compuestos heterociclicos nitrogenados de 6 miembros sustituidos, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por mglur5.
TW200813067A (en) 2006-05-17 2008-03-16 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
AU2007253950B2 (en) 2006-05-19 2012-05-03 Abbott Laboratories CNS active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
EP2322168A1 (en) * 2007-04-02 2011-05-18 Parkinson's Institute Methods and Compositions for Reduction of Side Effects of Therapeutic Treatments
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
WO2009066107A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Astrazeneca Ab Use of a nicotinic receptor agonist
US9463190B2 (en) * 2008-03-31 2016-10-11 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
WO2010025251A2 (en) * 2008-08-27 2010-03-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Materials and methods for modulating appetite, weight gain and adhd using varenicline
PL2346833T3 (pl) 2008-10-13 2013-08-30 Hoffmann La Roche Wolny od soli diazoniowych sposób wytwarzania indazolowego związku pośredniego w syntezie bicyklicznych amidów kwasów 5-(trifluormetoksy)-1H-3-indazolokarboksylowych
EP2364150A1 (en) 2008-11-11 2011-09-14 Targacept Inc. Treatment with alpha 7-selective ligands
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
JO3250B1 (ar) * 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210149413A (ko) 2020-06-02 2021-12-09 부산대학교 산학협력단 아세틸콜린 수용체 변이 유전자를 유효성분으로 포함하는 근긴장 이상증 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EA201391091A1 (ru) 2013-12-30
JP2014503568A (ja) 2014-02-13
MX2013008704A (es) 2013-08-21
EP2667862A1 (en) 2013-12-04
US20140171448A1 (en) 2014-06-19
AU2012210652B2 (en) 2016-04-07
WO2012101060A1 (en) 2012-08-02
CA2825142A1 (en) 2012-08-02
AU2016204723A1 (en) 2016-07-28
AU2012210652A1 (en) 2013-08-01
BR112013018726A2 (pt) 2016-10-25
CN103442701A (zh) 2013-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11096916B2 (en) Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
KR20140003580A (ko) 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제의 용도
JP2018021042A (ja) アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用
JP6031458B2 (ja) パーキンソン病におけるドーパミン誘発ジスキネジアに使用するためのアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクティベーターとｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの組み合わせ剤
KR101879921B1 (ko) 기면증의 치료를 위한 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid