KR101879921B1

KR101879921B1 - 기면증의 치료를 위한 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도

Info

Publication number: KR101879921B1
Application number: KR1020157021932A
Authority: KR
Inventors: 마르쿠스 펜트; 도미니크 포이어바흐; 발타자르 고메즈-만실라; 크리스티나 로페즈-로페즈; 케빈 홀 매컬리스터
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2013-01-15
Filing date: 2013-01-15
Publication date: 2018-07-18
Also published as: JP2016504407A; MX2015009154A; CA2898043A1; BR112015016994A2; BR112015016994A8; CA2898043C; MX362819B; CN105263492B; WO2014111751A1; KR20150104632A; JP6137336B2; EP2945626A1; EP2945626B1; CN105263492A; ES2701083T3

Abstract

본 발명은, 기면증, 과도한 주간 졸음, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 특정한 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도에 관련된 것이다.

Description

기면증의 치료를 위한 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도{USE OF ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF NARCOLEPSY}

본 발명은 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nAChR) 작용물질(alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists)의 약제학적 용도에 관한 것이다.

기면증은 일반적으로 수면 각성 주기를 조절하는 뇌의 무능력에 의해 발생하는 만성 신경 수면 질환이다. 하루에도 수십 번, 기면증을 갖고 있는 사람들은 저항할 수 없이 쏟아지는 잠을 경험한다. 욕구에 넘어가면, 그는 몇 초 내지 몇 분동안 지속 기간 동안 잠을 잘 것이다. 기면증은 세가지 형태가 있다: 탈력 발작을 가지는 기면증; 탈력 발작이 없는 기면증; 및 의료학적 상태(medical condition)로 인한 기면증(NDMC)이다.

기면증의 일반적인 증상은: 과도한 주간 졸림(excessive daytime sleepiness, EDS); 탈력발작; 비정상적인 REM 수면; 야행성의 수면 분열(nocturnal sleep disruption); 수면 시작 동안 또는 각성 동안의 마비(paralysis during sleep onset or during awakening); 및/또는 최면 환각(hypnagogic hallucinations).

게다가, EDS; 탈력 발작, 갑작스런 근육 손실은 가장 일반적으로 갑작스러운 강한 감정의 시작에 응한다; 격한 감정의 갑작스러운 시작에 응하는 대부분 공통적으로 근육 긴장의 갑작스러운 손실; 및/또는 밤 동안에 잠을 세분화하는, 야행성 수면 분열은, 수면 질환, 종양, 이례적인 우울증, 두부외상, 빈혈, 신부전, 갑상선 기능 저하증 또는 중추 신경계에 대한 손상과 같은 다양한 질환을 앓고 있는 환자에게 빈번하게 영향을 미친다. 기면증 외에, 탈력 발작, 야행성 수면 분열 및/또는 EDS와 연관된 수면 질환은 수면무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초된 질환(circardian rhythm based disorders), 하지 불안 증후군(restless legs syndrome) 및 니만-피크 질병(Niemann-Pick Disease)을 포함한다. 특히 EDS는 이러한 질병의 대부분에서 관찰된다. 검토를 위해, 예를 들어 Billiard M and EFNS Task Force; EFNS guidelines on management of narcolepsy, Eur J Neurol, (2006) Vol. 13 (10), pp. 1035-48를 참고하라.

기면증에 대한 현재의 치료는 전적으로 증상을 보이고, (ⅰ) 졸음에 대항하는 약물: 예를 들어, 암페타민-유사 각성제(amphetamine-like stimulants)(예를 들어, 모다피닐(Modafinil)); 및 (ⅱ) 기면증의 다른 증상에 대항하는 약제(예를 들어, 비정상적인 REM 수면, 탈력발작, 수면 시작 동안 또는 각성 동안의 마비, 최면 환각): 예를 들어, 항우울제 및 소듐 옥시베이트(sodium oxybate)를 포함한다. 이러한 치료는 잔여 수면 및 탈력발작 에피소드(cataplexy episodes) 뿐만 아니라 수많은 부작용을 포함한다. 이러한 치료는 많은 환자에서 야행성 수면을 방해하고, 내성(tolerance)은 연속적인 치료의 결과로서 발달될 수도 있다. 현재 치료가 가지는 주요한 문제는, 안정성(항우울제), 효능(모다피닐) 및 약물 남용 잠재성(암페타민-유사, 소듐 옥시베이트)이다. 리뷰를 위해, 예를 들어, Seiji Nishino, J Clin Psychiatry, 2007; 68 suppl. 13; Seiji Nishino et al. Sleep Medicine Reviews, Vol. 4, No. 1, pp 57-99, 2000 and Aldrich, M.S., 1998, Neurology 50: S2-S7를 참고하라.

따라서, 알려진 치료 연대(treatment regiments)에서 공통의 부정적인 부작용을 생산하지 않으면서, 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력발작을 효과적으로 타겟하는 새로운 약제학적 화합물에 대한 필요성이 있다.

특정한 α7 nAChR 작용물질이 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료(치료학적 또는 예방학적), 예방, 개선 또는 진행의 지연에서 사용될 수도 있음이 발견되었다.

특히, 상기 α7 nAChR 작용물질이 기면증의 치료, 예방, 개선 또는 진행의 지연에서 사용될 수도 있음이 발견되었다.

특히, 상기 α7 nAChR 작용물질이, 수면질환, 종양, 비전형 우울증, 두부외상, 빈혈, 신부전, 갑상선 기능 저하증 또는 중추신경계 손상과 연관된 EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 예방, 개선 또는 진행의 지연에서 사용될 수도 있음이 발견되었다(it has been found that said α7 nAChR agonists may be used in the treatment, prevention, amelioration or delay of progression of EDS, nocturnal sleep disruption or cataplexy associated with a sleep disorder, a tumor, an atypical depression, a head trauma, an anemia, a kidney failure, a hypothyroidism or an injury to the central nervous system).

보다 특히, 상기 α7 nAChR 작용물질이, 기면증, 수면 무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초 질환, 하지 불안 증후군, 니만-피크 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면질환과 연관된 EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 예방, 개선 또는 진행의 지연에서 사용될 수도 있음이 발견되었다.

보다 특히, 상기 α7 nAChR 작용물질이, 수면 무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초 질환, 하지 불안 증후군, 니만-피크 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 질환과 연관된 EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 예방, 개선 또는 진행의 지연에서 사용될 수도 있음이 발견되었다.

이에 따라서, 본 발명의 첫 번째 측면은, 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관련된 것이다:

상기 α7 nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의(in free base form or in acid addition salt form),

(ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 화합물:

[화학식 (Ⅰ)]

이 식에서,

L₁은 -CH₂-이고; L₂는 -CH₂-CH₂-이고; 및 L₃은 -CH₂- 또는 -CH(CH₃)-이거나; 또는

L₁은 -CH₂-CH₂-이고; L₂는 -CH₂-이고; 및 L₃은 -CH₂-CH₂-이고;

L₄는

로부터 선택된 군이고,

여기서, 상기 별표로 표시된 결합은 아자비시클로알킬 모이어티에 부착된 것이고;

R₁ 은 메틸이고;

X₁ 은 -O- 또는 -NH-이고;

A₂ 는,

으로부터 선택된 것이고,

여기서, 상기 별표로 표시된 결합은 X₁에 부착된 것이고;

A₁은, R₂에 의해 한 번 또는 몇 번 치환될 수도 있는, 페닐, 인돌 또는 1,3-디히드로-인돌-2-온이고, 각각의 R₂는 독립적으로, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로겐알킬 또는 할로겐인, 화합물; 또는

(ii) 4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸;

(4S)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸;

4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸;

4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸;

4-(5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸;

N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드;

N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드

N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드

N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;

N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;

N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;

N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복사미드;

(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복사미드;

N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;

(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;

N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드;

(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드;

N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복사미드;

(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복사미드;

7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노-(2,3-h)(3)-벤즈아제핀;

3-[1-(2,4-디메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-3,4,5,6-테트라히드로-[2,3']비피리디닐(3-[1-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-meth-(E)-ylidene]-3,4,5,6-tetrahydro-[2,3']bipyridinyl);

N-메틸-1-{5-[3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;

N-메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;

N-메틸-1-{5-[(2S)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;

(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드((R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide);

5-{5-[(엔도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;

5-{5-[(엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;

5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;

5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;

4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;

5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-3-일}-1H-인돌;

(2'R)-스피로-[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];

1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난-4-카르복실산 4-브로모-페닐 에스테르; 및

5-{6-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌;

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.

특히, 본 발명은, 기면증의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관련된 것이다.

특히, 본 발명은, EDS의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관련된 것이다.

특히, 본 발명은, 야행성 수면 분열의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관련된 것이다.

특히, 본 발명은, 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관련된 것이다.

특히, 본 발명은, 수면 질환, 종양, 비전형 우울증, 두부외상, 빈혈, 신부전, 갑상선 기능 저하증 또는 중추신경계 손상과 연관된 EDS, 야행성 수면 분열, 또는 탈력발작의 치료, 예방, 개선 또는 진행의 지연을 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관련된 것이다.

보다 특히, 본 발명은, 기면증, 수면 무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초 질환, 하지 불안 증후군, 및 니만-피크 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면질환과 연관된 EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 예방, 개선 또는 진행의 지연을 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관련된 것이다.

보다 특히, 본 발명은, 수면 무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초 질환, 하지 불안 증후군, 및 니만-피크 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면질환과 연관된 EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관련된 것이다.

본 발명의 추가적인 측면은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그 치료를 필요로 하는 대상에서, 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그 치료를 필요로 하는 대상에서, 기면증의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그 치료를 필요로 하는 대상에서, EDS의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그 치료를 필요로 하는 대상에서, 야행성 수면 분열의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그 치료를 필요로 하는 대상에서, 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그 치료를 필요로 하는 대상에서, 수면질환, 종양, 비전형 우울증, 두부외상, 빈혈, 신부전, 갑상선 기능 저하증 또는 중추신경계 손상과 연관된 EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 방법에 관련된 것이다.

보다 특히, 본 발명은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그 치료를 필요로 하는 대상에서, 기면증, 수면 무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초 질환, 하지 불안 증후군, 니만-피크 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면질환과 연관된 EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 방법에 관련된 것이다.

보다 특히, 본 발명은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그 치료를 필요로 하는 대상에서, 수면 무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초 질환, 하지 불안 증후군 및 니만-피크 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면질환과 연관된 EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 방법에 관련된 것이다.

본 발명의 추가적인 측면은, 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 기면증의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, EDS의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 야행성 수면 분열의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 수면 질환, 종양, 비전형 우울증, 두부외상, 빈혈, 신부전, 갑상선 기능 저하증 또는 중추신경계 손상과 연관된 EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관한 것이다.

보다 특히, 본 발명은, 기면증, 수면 무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초 질환, 하지 불안 증후군, 니만-피크 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면질환과 연관된 EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관한 것이다.

보다 특히, 본 발명은, 수면 무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초 질환, 하지 불안 증후군 및 니만-피크 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면질환과 연관된 EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 α7 nAChR 작용물질:

본원에 사용된 바와 같이, "α7 nAChR 작용물질"은, 생체 내 및 생체 외에서 α7 nAChR 서브유닛을 포함하는 수용체에 결합하는 화합물이고, 수용체를 활성화하는 것이다. 활성화는, WO2001/85727에 기재된 방법, 즉 α7 nAChR를 안정하게 발현하는 랫 뇌하수체 세포주를 수행하는 동가동의 α7 nAChR(homomeric α7 nAChR)에서 기능적인 친화성 검정에 의해 측정될 수 있다. 판독할 때, 에피바티딘(epibatidine)과 비교된 상기 수용체의 자극에서 칼슘 유입이 사용된다. 본 발명에 따른 "본 발명의 α7 nAChR 작용물질"은 일반적으로, 적어도 1μM의 EC₅₀ 수치를 가지는 에피바티딘에 의해 환기된 최대 유입의 적어도 50 %의 칼슘 유입을 일반적으로 유도한다("α7 nAChR agonists of the invention" according to the invention typically induce calcium influx of at least 50% of the maximal influx evoked by epibatidine with an EC₅₀ value of at least 1μM).

하나의 실시형태에서, 이러한 작용물질이 치료된 대상에 대한 비-선택적인 작용물질보다 적은 부작용을 일으키는 것으로 예상되기 때문에, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 니코틴의 아세틸콜린 수용체 알파 7 서브유닛을 포함하는 수용체에 대해 선택적이다. 니코틴의 아세틸콜린 수용체 알파 7 서브유닛을 포함하는 수용체에 대해 선택적인 작용물질은, 어떠한 다른 니코틴의 아세틸콜린 수용체와 비교된, 보다 높은 정도, 예를 들어, EC₅₀ 수치에서 적어도 10-배 친화력 차이, 바람직하게 적어도 20-배, 보다 바람직하게 적어도 50-배로, 이러한 수용체에 대한 기능적인 친화력을 가진다. 그 밖의 니코틴의 아세틸콜린 수용체에서 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 친화력을 측정하기 위해, WO2001/85727에서 나타낸 방법은, 즉, 인간 뉴런의 α4β2 nAChR에서 친화력을 측정하기 위해, 사용될 수 있고, 유사한 기능적인 검정은, 인간 α4β2 서브타입을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포주를 사용하여 수행되었고, 니코틴의 아세틸콜린 수용체의 "신경절의 서브타입(ganglionic subtype)" 및 "근육 타입"에서의 본 발명의 화합물의 활성도를 측정하기 위해, 유사한 기능적인 검정은, 인간 "신경절의 서브타입"을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포주 또는 니코틴의 아세틸콜린 수용체의 상기 인간 "근육 타입"을 내생적으로 발현하는 세포주로 수행된다.

지난 15 년 간에, 보다 많은 노력은, 상기 선택적인 활성을 나타내는 많은 상이한 화학형의 발견을 유도하는 선택적인 α7 nAChR 작용물질을 개발하는데 집중되어 있다. 이러한 노력은, 선택적인 작용물질이 발견되는 대부분에서, 자그마치 9 개 정도의 상이한 패밀리의 α7 nAChR 작용물질을 기재한, Horenstein et al (Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511로부터의 리뷰에 요약되어 있다. 상기 리뷰의 도 1에 기재된 모든 화합물은 참고문헌에 의해 본원에 포함되어 있다. 사실, 몇몇의 약물 후보물질은, 사전-임상 또는 임상 실험에 들어가는 작용의 α7 nAChR 작용물질 모드를 가진다(for review: Broad et al, Drugs of the Future, 2007, 32(2), 161-170; Romanelli et al, Expert Opin Ther Patents, 2007, 17(11), 1365-1377). 이러한 화합물의 예-화학형의 다양성에 또 다시 속하는-는 MEM3454, MEM63908, SSR180711, GTS21, EVP6124, ABT107 및 TC-5619이다. 게다가, 약으로서 α7 nAChR 작용물질 및 이의 용도는 예를 들어, WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/118535, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 및 WO2007/068475로부터 있다.

상기 "본 발명의 α7 nAChR 작용물질"은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의,

(ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 화합물:

[화학식 (Ⅰ)]

이 식에서,

L₄는

로부터 선택된 군이고,

R₁은 메틸이고;

X₁은 -O- 또는 -NH-이고;

A₂는,

으로부터 선택된 것이고,

여기서, 상기 별표로 표시된 결합은 X₁에 부착된 것이고;

N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드;

3-[1-(2,4-디메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-3,4,5,6-테트라히드로-[2,3']비피리디닐;

(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드;

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.

다른 방식으로 나타내지 않았다면, 본 발명에 사용된 표현은 하기의 의미를 가진다:

"알킬"은, 곧은-사슬(straight-chain) 또는 분지-사슬(branched-chain) 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n- 또는 iso(이소)-프로필, n-, iso-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실을 나타낸다; C_1- ₆알킬은 바람직하게, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필 및 tert-부틸로 제공된 특정한 참고와 함께, 곧은-사슬 또는 분지-사슬 C_1-4알킬을 나타낸다.

"할로겐화알킬(halogenalkyl)"의 알킬 부분은, 특히 선형성 및 선택적인 크기(preferential size)에 관하여, "알킬"의 상기-언급된 정의에서 기재된 바와 같이 동일한 의미를 가진다.

예를 들어, A₁에 대해 정의된 바와 같이, "한 번 또는 몇 번(once or more than once)" 치환된 치환기는 바람직하게, 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된다.

할로겐은 일반적으로 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드; 바람직하게 플루오린, 염소 또는 브롬이다. 할로겐화알킬기는 바람직하게, 1 내지 4 개의 탄소 원자의 사슬 길이를 가지고, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 또는 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸; 바람직하게 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CHF-CH₃, -CF₂CH₃, 또는 -CH₂CF₃이다.

본 발명의 문맥에서, "5 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리 시스템(five- to ten-membered monocyclic or fused polycyclic aromatic ring system)"으로서, A₁ 또는 A₃의 정의는 C₆- 또는 C₁₀-방향족을 포함한다.

본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 산 부가 염 형태는, 바람직하게 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 이러한 염은 분야에서 알려져 있다(예를 들어, S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19; and "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002). "약제학적으로 허용가능한 염 형태"는, 독성이 없고, 생물학적으로 견딜 수 없지 않거나, 또는 그렇지 않다면 생물학적으로 바람직하지 않은 염의 형태를 의미하는 것을 의도한다(A "pharmaceutically acceptable salt form" is intended to mean a salt form that is not toxic, biologically intolerable, or otherwise biologically undesirable).

다른 방식으로 나타내지 않는다면, 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 나타낼 수도 있는 비대칭 탄소 원자(들) 때문에, 상기 화합물은, 광학 이성질체의 혼합물의 형태 또는 광학적으로 활성형태로, 예를 들어, 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수도 있다. 다른 방식으로 나타내지 않는다면, 라세미 혼합물을 포함하는, 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물은, 본 발명의 일부이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 이의 유리 염기 형태 또는 이의 산 부가 염의 형태의, 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다:

[화학식 (Ⅰ)]

이 식에서,

L₁은 -CH₂-이고; L₂는 -CH₂-CH₂-이고; 및 L₃은 -CH₂-이고;

L₄는 L4b이고;

A₂는

로부터 선택된 것이고,

여기서, 상기 별표로 표시된 결합은 X₁에 부착된 것이고;

A₁은, R₂에 의해 한 번 또는 몇 번 치환될 수도 있는, 페닐이고, 각각의 R₂는 독립적으로, C_1-6알킬, C_1-6할로겐알킬 또는 할로겐이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 그룹 P1으로부터 선택된 화합물이고(the α7 nAChR agonist of the invention is a compound selected from Group P1 in free base form or in acid addition salt form), 여기서 그룹 P1은,

A-1: (S)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르;

B-1: (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-2: (R)-3-[6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-3: (R)-3-[6-(2,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-4: (2S,3R)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

C-1: (4S,5R)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난;

C-2: 5-{2-[(4S,5R)-(1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)옥시]-피리미딘-5-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온(5-{2-[(4S,5R)-(1-aza-bicyclo[3.3.1]non-4-yl)oxy]-pyrimidin-5-yl}-1,3-dihydro-indol-2-one);

C-3: (4S,5R)-4-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난;

C-4: 5-{6-[(4S,5R)-(1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)옥시]-피리다진-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온; 및

C-5: (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일]-아민;으로 이루어진 군이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염의 형태의 그룹 P2로부터 선택된 화합물이고, 여기서 그룹 P2는,

D-1: 화학식

를 가지는 4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸;

D-1a: (4S)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸;

D-1b: 4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸;

D-1c: 4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸;

D-1d: 4-(5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸;

D-2: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드;

D-2a: N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드

D-2b: N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드

D-3: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;

D-3a: N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;

D-3b: N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;

D-4: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복사미드;

D-4a: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복사미드;

D-5: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;

D-5a: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;

D-5b: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드;

D-5c: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드;

D-5d: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복사미드;

D-5e: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복사미드;

D-6: 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노-(2,3-h)(3)-벤즈아제핀;

D-7: 3-[1-(2,4-디메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-3,4,5,6-테트라히드로-[2,3']비피리디닐(3-[1-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-meth-(E)-ylidene]-3,4,5,6-tetrahydro-[2,3']bipyridinyl);

D-8: 화학식

를 가지는 N-메틸-1-{5-[3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;

D-8a: N-메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;

D-8b: N-메틸-1-{5-[(2S)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;

D-9: (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드;

D-10a: 5-{5-[(엔도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;

D-10b: 5-{5-[(엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;

D-10c: 5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;

D-10d: 5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;

D-10e: 4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;

D-10f: 5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-3-일}-1H-인돌;

D-11: (2'R)-스피로-[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];

D-12: 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난-4-카르복실산 4-브로모-페닐 에스테르; 및

D-13: 5-{6-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌;

로 이루어진 군이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화합물 A-1이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 화합물 B-1, B-2, B-3 및 B-4로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다; 여기서 상기 화합물의 각각은 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태로 있다(each of said compound is in free base form or in acid addition salt form).

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화합물 B-1이다(the α7 nAChR agonist of the invention is a compound B-1 in free base form or in acid addition salt form).

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은 프리 염기 형태의 또는 산 부가 염의 형태의 화합물 B-4이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은, 화합물 C-1, C-2, C-3, C-4 및 C-5로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다; 상기 화합물의 각각은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태로 있다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화합물 C-3 이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화합물 C-4이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화합물 C-5이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은, 화합물 D-1, D-1a, D-1b, D-1c, D-1d, D-4, D-4a 및 D-9로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다; 상기 화합물의 각각은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태로 있다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은, 그룹 P3으로부터 선택된 화합물이다; 그룹 P3은, 화합물 A-1, B-1, B-2, B-3, B-4, C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, D-1, D-1a, D-1b, D-1c, D-1d, D-4, D-4a 및 D-9로 이루어진 군이다; 여기서 상기 화합물의 각각은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태로 있다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물(예를 들어, 화합물 A-1, B-1 내지 B-4 및 C-1 내지 C-5) 및 이들의 제조품은, WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 및 WO2007/068475로부터 알려져 있거나, 또는 상기 참고문헌과 유사하게 제조될 수 있다.

화합물 D-1 및 D-1a는 WO2008/058096에 따라 제조될 수 있다.

화합물 D-2, D-2a, D-2b, D-3, D-3a 및 D-3b는 WO2004/029050 및/또는 WO2010/043515에 따라 제조될 수 있다.

화합물 D-4 및 D-4a는 WO2004/076449 및/또는 WO2009/018505에 따라 제조될 수 있다;

화합물 D-5, D-5a 내지 D-5e는, WO2004/076449 및/또는 WO2010/085724 및/또는 WO2010/056622에 따라 제조될 수 있다;

화합물 D-6[바레니클린(varenicline)]은, O'Donnell et al, J Med Chem, 2010, 53, 1222-1237에 기재되어 있다.

화합물 D-7(GTS-21)은, Haydar et al, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152에 기재되어 있다.

화합물 D-8, D-8a 및 D-8b는 WO2007/133155 및/또는 WO2009/066107에 기재되어 있다.

화합물 D-9는 WO2003/055878에 기재되어 있다.

화합물 D-10a 내지 D-10f는 WO2007/137030에 기재되어 있다.

화합물 D-11(AZD-0328)은, Haydar et al, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152에 기재되어 있다.

화합물 D-12(SSR-190771)는 Horenstein et al, Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511에 기재되어 있다.

화합물 D-13(ABT-107)은 WO2006/065233 및/또는 WO2007/018738에 따라 제조될 수 있다.

질환/증상/치료학적 방법:

기면증은, 세 가지 형태로 세분화될 수 있는 신경 수면 질환이다: 탈력 발작을 가지는 기면증; 탈력 발작이 없는 기면증; 및 의료학적 상태로 인한 기면증(NDMC)이다.

기면증은 하기의 증상을 종종 가진다: 과도한 주간 졸림(EDS); 탈력발작(탈력발작을 가지는 기면증에서); 비정상적인 REM 수면; 야행성의 수면 분열; 수면 시작 동안 또는 각성 동안의 마비; 및/또는 최면 환각.

의료학적 상태로 인한 기면증(NDMC)은, 이차적인 또는 증상을 보이는 기면증(secondary or symptomatic narcolepsy)으로서 또한 알려진 질환의 그룹이다. 탈력발작을 가지는 기면증을 보통 일으키는 의료학적 상태는, 종양, 사르코이드증(sarcoidosis), 시상하부에 영향을 미치는 동정맥 기형(arteriovenous malformations affecting the hypothalamus), 시상하부를 손상시키는 다발성 경화증 반점(multiple sclerosis plaques impairing the hypothalamus), 부종양증후군 향-Ma2 항체, 네이만-피크 유형 C 질병(Neimann-Pick type C disease) 또는 코핀-로우리 증후군일 수도 있다. 탈력발작이 없는 기면증을 공통적으로 일으키는 의료학적 상태는 두부외상, 근육긴장성 이영양증(myotonic dystrophy), 프레더-윌리 증후군, 파킨슨 질병 또는 멀티시스템 위축(multisystem atrophy)일 수도 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "수면 시작 동안 또는 각성 동안의 마비(paralysis during sleep onset or during awakening)"는, 수면 시작 또는 각성 동안에 말하거나 및/또는 움직이는 것이 일시적으로 할 수 없는 것이다.

본원에 사용된 바와 같은 "최면 환각(hypnagogic hallucinations)"은, 수면 시작 또는 각성 동안에 꿈-유사 청각 또는 시각적인 환각(dream-like auditory or visual hallucinations)을 나타낸다. 최면 환각은, 수면 시작 또는 각성 동안에 발생하는, 생생한, 종종 겁먹게 하고, 꿈 유사 경험을 할 수 있다.

과도한 주간 졸림(EDS)의 특징은, 예를 들어, 보통 1 시간 미만으로, 짧은 기간의 잠으로 낮잠 또는 흐름(lapses)의 반복된 에피소드(repeated episodes)를 포함한다. 환자는 예를 들어 10 내지 20 분 동안 잠에 들고, 원기를 회복하고 각성하지만(awakens refreshed) 다시 졸음이 오는 느낌이 들기 시작하고, 이 자체로 상기 패턴을 반복한다. EDS 수면으로 고통받는 환자에서, 수송에서의 이동; 활발한 참여를 필요로 하지 않는 단조로운 미팅으로의 참가; 또는 플레이, 콘서트, 영화 또는 강의의 청강과 같이, 피로가 보통인 상황에서 일반적으로 발생하지만, 활발하게 대화를 하는 경우 및 먹거나 걷거나 또는 운동하면서, 상호작용식 사업 토론에서, 시험 동안을 포함해서 수면(sleep)이 절대 발생하지 않는 상황에서 갑작스럽고 저항할 수 없는 수면 공격이 또한 있을 수도 있다. 일반적인 수면 공격은 공통의 일일 특징인 졸음을 배경으로 발생한다.

본원에 사용된 바와 같은 "과도한 주간 졸림"은, 다른 방식으로 나타내지 않는다면, 예를 들어, 수면 질환, 종양, 이례적인 우울증, 두부외상, 빈혈, 신부전, 갑상선 기능 저하증 또는 중추 신경계에 대한 손상에 의해 야기되는 또는 이의 과정 후에 또는 이를 동반하는 어떠한 EDS를 의미한다. 하나의 실시형태에서, 상기 수면 질환은, 기면증, 수면 무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초된 질환, 하지 불안 증후군 및 니만-피크 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 하나의 실시형태에서, 상기 수면 질환은, 수면 무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초된 질환, 하지 불안 증후군 및 니만-피크 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "야행성 수면 분열"은, 다른 방식으로 나타내지 않는다면, 예를 들어, 수면 질환, 종양, 이례적인 우울증, 두부외상, 빈혈, 신부전, 갑상선 기능 저하증 또는 중추 신경계에 대한 손상에 의해 야기되는 또는 이의 과정 후에 또는 이를 동반하는 정상 밤잠 패턴(normal night sleep patterns)의 어떠한 분열을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 상기 수면 질환은, 기면증, 수면무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초된 질환, 하지 불안 증후군 및 니만-피크 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 하나의 실시형태에서, 상기 수면 질환은, 수면무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초된 질환, 하지 불안 증후군 및 니만-피크 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.

탈력발작은, 근육 긴장의 갑작스러운 손실에 의해 특징지어 진다. 탈력 발작의 지속기간은, 몇 초 내지 몇 분의 범위로 일반적으로 짧고, 회복은 즉각적이고 완전하다. 근육 긴장의 손실은 심각성에서 다양하고, 고개 숙임, 안면의 약화, 입이 벌어지고, 불명료한 언어 및 무릎의 풀림을 가지는 약함의 중간의 감각에서 바닥에 쓰러지면서, 자세가 완전히 붕괴되는 범위에 있다(The loss of muscle tone varies in severity and ranges from a mild sensation of weakness with head droop, facial sagging, jaw drop, slurred speech and buckling of the knees to complete postural collapse, with a fall to the ground). 탈력발작은, 웃음, 기뻐함, 자랑스러움, 화 또는 놀람과 같은, 즐겁거나 또는 흥분하는 요소를 일반적으로 가지는 감정에 의해 일반적으로 촉발된다. 탈력발작은, 기면증과 연관될 수도 있다. 탈력발작은, 예를 들어, 종양[성상세포종, 교아세포종, 신경교종, 두개인두종 및 서베펜디노마(subependynoma)] 및 동맥-정맥의 기형으로서, 옆의 및 뒷쪽 시상하부에서 주로 위치된 특정한 병변과 연관될 수도 있다. 탈력발작은 허혈성 사건, 다발성 경화증, 두부외상, 부종양증후군, 및 뇌염과 같은 감염을 포함하는 것을 나타낼 수 있다. 탈력발작은, 수술, 특히, 어려운 종양 절제술에 의해 야기되는, 시상하부의 병변으로 인하여 주로 또는 일시적으로 발생할 수도 있다. 유아기에서, 탈력발작은, 니만-피크 유형 C 질병과 같은 다른 신경학적 증후군과 연관된 것으로 나타낼 수 있다. 리뷰를 위해, 예를 들어, Mignot, E., W. Chen, and J. Black, On the value of measuring CSF hypocretin-1 in diagnosing narcolepsy. Sleep 2003. 26(6): p. 646-9; Einhaus SI, S.R., Craniopharyngioma, in Principles and Practice of Pediatric Neurosurgery, P.I. Albright AL, Adelson PD, Editor. 1999, Thieme: New York. p. 545-562; Malik, S., et al., Narcolepsy associated with other central nervous system disorders; Neurology, 2001. 57(3): p. 539-41; Marcus, C.L., et al., Secondary narcolepsy in children with brain tumors; Sleep, 2002. 25(4): p. 435-9; Vankova, J., et al., Sleep disturbances and hypocretin deficiency in Niemann-Pick disease type C. Sleep, 2003. 26(4): p. 427를 참고하라.

본원에 사용된 바와 같은 "탈력발작"은, 다른 방식으로 나타내지 않는다면, 예를 들어, 수면 질환, 종양, 이례적인 우울증, 두부외상, 빈혈, 신부전, 갑상선 기능 저하증 또는 중추 신경계에 대한 손상에 의해 야기되는 또는 이의 과정 후에 또는 이를 동반하는 탈력발작의 어떠한 사건을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 상기 수면 질환은, 기면증, 수면무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초된 질환, 하지 불안 증후군 및 니만-피크 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 하나의 실시형태에서, 상기 수면 질환은, 수면무호흡, 과수면증, 일주기 리듬 기초된 질환, 하지 불안 증후군 및 니만-피크 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.

본 발명 내에, 이례적인 우울증은, 기분 반응(mood reactivity) 및 역전된 자율신경증상(reversed vegetative symptoms), 즉 다시 말해서, The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) and The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision (ICD-10)에 기재된 바와 같이 과식 및 과도한-수면에 의해 특징지어지는 우울증(dysthymia) 및 주요한 우울증의 서브타입(subtype)일 수도 있지만, 이로 제한되지 않는다.

EDS, 탈력발작 및/또는 야행성 수면 분열과 연관된 수면 질환은 예를 들어, 상기에 나타낸 바와 같은 기면증일 수도 있다.

수면 무호흡: 수면 무호흡은, 수면 동안에 환기의 노력(ventilatory effort)의 감소 또는 중단에 의해 특징지어지고, 산소 불포화(oxygen desaturation)와 일반적으로 연관되어 있다. 이러한 질환은, 잠을 유지하는데 불능을 가지는 불면증의 통증(complaint)과 일반적으로 연관된 것이지만, 과도한 수면이 또한 발생할 수 있다. 낮시간 피로/졸림의 느낌은 흔하다. 본 발명의 내에서, 수면 무호흡은, Standards of the International Classification of Sleep Disorders revised, produced by the American Academy of Sleep Science ISBN 0-9657220-1-5에 기재된 바와 같은 중추 수면 무호흡 증후군일 수도 있지만, 이로 제한되지 않는다.

과수면증: 본 발명 내에, 과수면증은, Standards of the International Classification of Sleep Disorders revised, produced by the American Academy of Sleep Science ISBN 0-9657220-1-5에 기재된 바와 같은 과도한 경면(excessive somnolence)의 질환일 수도 있지만, 이로 제한되지 않는다.

일주기 리듬 기초 질환: 본 발명 내에, 일주기 리듬 기초 질환은, Standards of the International Classification of Sleep Disorders revised, produced by the American Academy of Sleep Science ISBN 0-9657220-1-5에 기재된 바와 같이, 별도로 지정이 없는 한, 비행시차증후군(시차증), 교대근무 수면 장애, 불규칙적인 수면-각성 패턴, 지연된 수면-상태 증후군, 진전된 수면-단계 증후군(advanced sleep-phase syndrome), 비-24-시간 수면-각성 질환(non-24-hour sleep-wake disorder) 및 일주기 리듬 수면 질환일 수도 있지만, 이로 제한되지 않는다.

하지 불안 증후군: 본 발명 내에, 니만-피크 질환은, 간비종대, 임파선염, 빈혈증 및 정신 및 육체적 저하(mental and physical deterioration)를 결과적으로 나타내는 리소좀 저장 질환(lysosomal storage diseases, LSDs)의 보다 큰 패밀리에 포함되는, 치명적인 유전된 대사성 질환의 군을 나타내는 니먼-피크 질병일 수도 있지만, 이로 제한되지 않는다. 참고를 위해, 예를 들어, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision (ICD-10) and in the following publication: Winchester B, Vellodi A, Young E (2000) "The molecular basis of lysosomal storage diseases and their treatment". Biochem. Soc. Trans. 28 (2): 150-4를 참고하라.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "대상"은, 인간, 특히, 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력발작으로부터 고통받는 환자를 나타낸 것이다.

본원에 나타낸 바와 같은 용어 "치료(treatment)"는, 대상, 특히 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력발작과 관련된 하나 또는 그 이상의 특징의 감소, 또는 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력발작의 시작/진행의 예방/지연(예를 들어, 예방학적 치료)을 포함하는, 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력발작으로 고통받는 환자에 대한 이익을 주는 치료의 어떠한 타입을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 전형적으로, 대상에 투여된 경우에, 치료학적 이익을 제공하기 위해 충분한, 예를 들어, 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력발작의 치료하거나 개선하거나, 예방하거나 또는 진행의 지연을 위해 충분한, 약물의 양을 나타낸다(예를 들어, 상기 양은 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력발작과 연관된 특징의 향상을 제공하고, 예를 들어, 이는 탈력발작의 에피소드 사이의 시간의 증가된 기간을 유도한다).

치료는, 예를 들어, 이로 제한되지 않는, 수면 또는 졸림의 정도에서의 감소; 본의 아닌 수면 공격의 수에서의 감소; 수면 또는 졸림을 보존하기 위한 능력에서의 개선; 야간 시간 수면 강화의 개선; 대상의 웰-빙에서의 개선; 정상 직무를 수행하기 위한 능력에서의 개선; 차를 운전하고 기계를 작동하는 개선된 능력, 및/또는 탈력발작의 에피소드 및/또는 수면 공격 사이의 시간의 증가된 기간을 포함하는, 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력발잘과 연관된 특징에서의 감소를 포함할 수도 있다.

기면증, EDS, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력발작의 치료의 하나의 측면은, 상기 치료가 상기 환자에서의 최소한의 부작용을 가져야하고, 예를 들어, 사용된 약물이 높은 레벨의 심장의 안정성을 가져야하는 것이다. 예를 들어, 알려진 치료 연대(treatment regiments)에서 부정적인 부작용을 생산하지 않으면서, 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력발작을 치료하는데 사용될 수 있는 제제가 매우 관련된 것이다. 추가적으로, 수면 질환에 의해 야기된 (ⅰ) 기면증 또는 (ⅱ) EDS, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력발작의 치료를 위해 관련된 것은, 수면 질환 이자체 또는 기면증의 치료에서의 긍정적인 효과를 가지는 제제일 것이다.

예방학적 치료의 경우에, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 몇몇의 경우에, 대상의 인생의 나중의 단계에서, 예를 들어 사춘기 동안에 획득될 수도 있는, 예를 들어, 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력발작의 시작을 지연시키거나 예방하는데 사용될 수도 있다.

상기 언급된 치료 방법에 대해, 적절한 투여량은, 예를 들어, 사용된 화합물, 숙주, 투여의 방식 및 치료될 증상/증후군의 성질 및 심각함에 따라 매우 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 동물에서의 만족스러운 결과는, 0.1 내지 100 mg/kg 몸무게, 바람직하게 1 내지 50 mg/kg 몸무게, 예를 들어, 10　mg/kg의 일일 투여량에서 수득되는 것으로 나타내었다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 나타낸 일일 투여량은, 예를 들어, 하루에 네 번까지 나눠진 투여량으로, 통상적으로 투여될 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 0.5 내지 500 mg의 범위, 바람직하게 1 내지 100 mg의 범위, 가장 바람직하게 2 내지 75 mg의 범위, 예를 들어 25 mg 또는 50 mg이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 일일 투여량은 1 내지 100 mg이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 일일 투여량은 2 내지 75 mg이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 일일 투여량은 25 mg이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 일일 투여량은 50 mg이다.

약제학적 조성물:

본 발명에 따른 용도를 위해, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 어떠한 보통의 방식으로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구적으로, 예를 들어, 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구적으로, 또는 예를 들어, 패치의 형태로 경피적으로(transdermally), 단일 활성 제제 또는 다른 활성 제제와 함께 조합으로 투여될 수도 있다.

하나의 실시형태에서, 투여의 방식은, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여이다.

하나의 실시형태에서, 투여의 방식은, 예를 들어, 패치의 형태로 경피 투여(transdermal administration)이다.

게다가, 본 발명은, 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 적어도 하나의 약제학적 담체 또는 희석제에 관련하여 본 발명의 α7 nAChR 작용물질을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수도 있다. 단위 투여 형태(Unit dosage forms)는, 예를 들어, 약 2.5 내지 약 25 mg의 본 발명의 하나 또는 그 이상의 α7 nAChR 작용물질을 함유할 수도 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 담체의 현저한 양과 함께, 또는 약물학적으로 활성 성분 단독의 유효량을 포함하는, 코, 직장 또는 경구와 같은, 장(enteral); 근육 내 또는 정맥 내와 같은, 비경구; 또는 온혈 동물(인간 및 동물)에 대한 경피(예를 들어, 패치에 의해) 투여;를 위한 조성물이다. 활성 성분의 투여량은, 온혈 동물의 종, 몸무게, 나이 및 개별적인 조건, 개별적인 약물 동력학적 데이터, 치료될 질병 및 투여의 방식에 따라 달라진다.

상기 약제학적 조성물은, 대략 1 % 내지 대략 95 %, 바람직하게 대략 20 % 내지 대략 90 %의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들어, 앰플, 바이알, 좌약, 드라제(dragees), 정제 또는 캡슐의 형태와 같은, 단위 투여 형태로 있을 수도 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 통상적인 용해, 동결건조, 혼합, 과립화(granulating) 또는 당제 과정(confectioning processes)에 의해 그 자체로 알려진 방식에 의해 제조된다. 이러한 과정은 WO 2005/079802, WO 2003/047581, WO 2004/000316, WO 2005/044265, WO 2005/044266, WO 2005/044267, WO 2006/114262 및 WO 2007/071358에 예시되어 있다.

경피에 대한 조성물은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16^th Edition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1^st Edition, Springer에 기재되어 있다.

하기의 내용은 본 발명의 추가적인 실시형태이다.

본 발명의 추가적인 실시형태:

실시형태 1-1: 기면증, 과도한 낮 수면, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질로서;

상기 α7 nAChR 작용물질은, 프리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 그룹 P1으로부터 선택된 화합물이다.

실시형태 1-2: 기면증의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 실시형태 1-1에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질.

실시형태 1-3: 실시형태 1-2에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 기면증은 탈력발작을 가지는 기면증이다.

실시형태 1-4. 실시형태 1-2에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 기면증은 탈력발작이 없는 기면증이다.

실시형태 1-5. 실시형태 1-2에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 기면증은 의료학적 상태(medical condition)로 인한 기면증이다.

실시형태 1-6. 과도한 낮 수면의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 실시형태 1-1에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질.

실시형태 1-7. 야행성 수면 분열의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 실시형태 1-1에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질.

실시형태 1-8. 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 실시형태 1-1에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질.

실시형태 1-9. 실시형태 1-1 내지 1-8 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질의 일일 투여량은 1 내지 100 mg이다.

실시형태 2-1 : 기면증, 과도한 낮 수면, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질로서;

상기 α7 nAChR 작용물질은, 프리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 그룹 P2로부터 선택된 화합물이다.

실시형태 2-2: 기면증의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 실시형태 2-1에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질.

실시형태 2-3: 실시형태 2-2에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 기면증은 탈력발작을 가지는 기면증이다.

실시형태 2-4. 실시형태 2-2에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 기면증은 탈력발작이 없는 기면증이다.

실시형태 2-5. 실시형태 2-2에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 기면증은 의료학적 상태로 인한 기면증이다.

실시형태 2-6. 과도한 낮 수면의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 실시형태 2-1에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질.

실시형태 2-7. 야행성 수면 분열의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 실시형태 2-1에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질.

실시형태 2-8. 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 실시형태 2-1에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질.

실시형태 2-9. 실시형태 2-1 내지 2-8 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질의 일일 투여량은 1 내지 100 mg이다.

실시형태 3-1: 기면증, 과도한 낮 수면, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질로서;

상기 α7 nAChR 작용물질은, 프리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 그룹 P3으로부터 선택된 화합물이다.

실시형태 3-2: 기면증의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 실시형태 3-1에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질.

실시형태 3-3: 실시형태 3-2에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 기면증은 탈력발작을 가지는 기면증이다.

실시형태 3-4. 실시형태 3-2에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 기면증은 탈력발작이 없는 기면증이다.

실시형태 3-5. 실시형태 3-2에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 기면증은 의료학적 상태로 인한 기면증이다.

실시형태 3-6. 과도한 낮 수면의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 실시형태 3-1에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질.

실시형태 3-7. 야행성 수면 분열의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 실시형태 3-1에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질.

실시형태 3-8. 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 실시형태 3-1에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질.

실시형태 3-9. 실시형태 3-1 내지 3-8 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질의 일일 투여량은 1 내지 100 mg이다.

하기의 비-제한적인 예는 내용을 설명하는 것이다.

1. 제형의 예

1.1 경질 캡슐(Hard Capsules)

화합물 B-1의, 즉, (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 상기 모노-푸마레이트의 유효 성분 0.5, 5 또는 25 mg으로서 각각을 포함하는 경질 겔라틴 캡슐은 하기와 같이 제조될 수 있다:

제조 공정: (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 상기 모노-푸마레이트, 락토오스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰루오스, 소듐 크로스카르멜로스의 일부 및 하이프로멜로스는 고전단 혼합기 보울(high shear mixer bowl)에서 건조 혼합되고, 과립화하는 유체(granulating fluid)(정제된 물)가 첨가된다. 상기 과립화가 완료된 후에, 상기 습윤 과립은 유체 베드 건조기(fluid bed drier)에서 건조되고, 상기 건조 과립은 분쇄된다. 상기 잔여하는 소듐 크로스카르멜로스 및 콜로이드성 이산화규소는 적합한 체를 통해 통과되고, 상기 건조된 입자상 물질에 첨가되고, 적합한 블렌딩 쉘(blending shell)에서 혼합된다. 이러한 것은, 상기 블렌딩 쉘 내로 적합한 체를 통해 상기 분쇄된 과립의 일부와 상기 소듐 크로스카르멜로스 및 상기 콜로이드성 이산화규소를 공동-체를 거름으로써 성취된다(This is achieved by co-sieving the sodium croscarmellose and the colloidal silicon dioxide with a portion of the milled granules through a suitable sieve into the blending shell). 유사하게, 체로 걸러진 마그네슘 스테아레이트의 상기 필요로 하는 양은 상기 벌크 과립(bulk granule)에 첨가된 다음에, 상기 동일한 블렌딩 쉘에서 혼합된다. 이러한 최종 혼합물(blend)은 자동화된 장치를 사용하여 캡슐 내로 캡슐화된다. 캡슐 충진물 대 비어있는 캡슐 껍질의 중량 비율은 2 : 1 이다.

1.2: 정제

실시예 1.2.1 : 필름-코팅된 정제

예를 들어, 0.5 mg의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 상기 모노-푸마레이트를 포함하는 필름-코팅된 정제는, 하기와 같이 제조될 수도 있다:

예비-혼합(pre-mix)의 제조:

(R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄(예를 들어, 대략 0.7 %)의 모노-푸마레이트 및 옥수수 녹말(예를 들어, 대략 13 %)에서 체중측정, 툼블 블렌더(대략 100-300 회전)에서 혼합하고, 대략 0.25 내지 1.0 mm 메쉬-크기의 체를 통해 통과한다[Weigh-in mono-fumarate of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane and maize starch, mix in a tumble blender, pass through a sieve of approx. 0.25-1.0 mm mesh-size]. 툼블 블렌더에서의 혼합한다(대략 100-300 회전).

최종 블렌드의 제조:

상기 예비-혼합물에, 미정질 셀룰로오스(예를 들어, 대략 25 %), 분무된 락토오스(예를 들어, 대략 68 %), 소듐-카르복시메틸셀룰로오스 XL(예를 들어, 대략 2 %) 및 에어로실(Aerosil)(예를 들어, 대략 0.5 %)을 첨가하고, 툼블 블렌더에서 혼합한다(대략 100-300 회전). 이러한 혼합물을 대략 0.5-1.0 mm 메쉬-크기의 체를 통해 통과하고 또 다시 혼합한다(대략 100-300 회전).

대략 0.5 내지 1.0 mm 메쉬-크기에서 핸드 체(handsieve)를 통해 상기 소듐-스테아릴-푸마레이트(예를 들어, 대략 1.5 %)를 첨가하였고, 툼블 블렌더에서 혼합한다(대략 30-150 회전).

압축 :

윤전기(rotary press)에서, 투여량 특정한 툴링(dosage specific tooling)[예를 들어, 대략 6 mm, 둥근, 곡선(curved)]을 사용하여 대략 100 mg의 코어(core)로 상기 최종 블렌드를 압축한다.

코팅:

기본적인 코팅을 가지는 물에서 현탁액을 제조하고, 검은색, 붉은색, 노란색 및/또는 흰색을 사용 전에 혼합한다. 천공된 코팅 팬(perforated coating pan)에서 상기 수득된 코어를 코팅하고, 건조한다.

실시예 1.2.2 : 이중층 필름-코팅된 정제

예를 들어, 2.5 mg의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트를 포함하는 이중층 필름-코팅된 정제가 하기와 같이 제조될 수도 있다:

최종 활성 블렌드:

(R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 굵은(coarse)(예를 들어, 대략 15.5 %)의 모노-푸마레이트, 미정질 셀룰로오스(예를 들어, 대략 25 %), 분무된 락토오스(예를 들어, 대략 53 %), 소듐-카르복시메틸셀룰로오스 XL(예를 들어, 대략 3 %) 및 에어로질(예를 들어, 대략 0.5 %)에서 체중측정, 툼블 블렌더(대략 100-300 회전)에서 혼합한다. 대략 0.5 내지 1.0 mm 메쉬-크기의 체를 통해 이러한 혼합물을 통과하고 또 다시 혼합한다(대략 100-300 회전).

대략 0.5 내지 10 mm에서 손 체(handsieve)를 통해 Na-스테아릴-푸마레이트(예를 들어, 대략 3 %)를 첨가하고, 툼블 블렌더에서 혼합한다(대략 30 내지 150 회전).

최종 플라세보 블렌드:

미정질 셀룰로오스(예를 들어, 대략 26 %), 분무된 락토오스(예를 들어, 대략 69 %), 소듐-카르복시메틸셀룰로오스 XL(예를 들어, 대략 1.9 %) 및 에어로질(예를 들어, 대략 0.5 %)에서 체중측정, 툼블 블렌더(대략 100-300 회전)에서 혼합한다. 대략 0.5 내지 1.0 mm 메쉬-크기의 체를 통해 이러한 혼합물을 통과하고 또 다시 혼합한다(대략 100-300 회전).

대략 0.5 내지 1.0 mm에서 손 체를 통해 상기 소듐-스테아릴-푸마레이트(예를 들어, 대략 3 %)를 첨가하고, 툼블 블렌더에서 혼합한다(대략 30 내지 150 회전).

압축:

윤전기에서, 투여량 특정한 툴링(예를 들어, 대략 6 mm, 둥근, 곡선)을 사용하여, 하나의 활성 층(대략 22.5 mg) 및 하나의 플라세보 층(대략 77.5 mg)을 가지는 대략 100 mg의 이중층 정제 코어로 상기 최종 블렌드를 압축한다.

코팅:

기본적인 코팅을 가지는 물에서 현탁액을 제조하고, 검은색, 붉은색, 노란색 및/또는 흰색을 사용 전에 혼합한다. 천공된 코팅 팬에서 상기 수득된 코어를 코팅하고, 건조한다.

실시예 1.2.3: 필름-코팅 정제

예를 들어, 50 mg의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 상기 모노-푸마레이트를 포함하는 필름-코팅된 정제는, 하기와 같이 제조될 수도 있다:

최종 블렌드:

대략 0.5 내지 10 mm에서 손 체를 통해 상기 소듐-스테아릴-푸마레이트(예를 들어, 대략 3 %)를 첨가하고, 툼블 블렌더에서 혼합한다(대략 30 내지 150 회전).

압축:

윤전기에서, 투여량 특정한 툴링(예를 들어, 대략 15 * 5.9 mm, 둥근, 곡선)을 사용하여 코어로 상기 최종 블렌드를 압축한다.

코팅:

기면증, EDS, 야행성 수면 분열 및/또는 탈력 발작의 치료에서 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 유용성은, 하기에 나타낸 것들을 포함하는 표준 시험의 범위에서 확인될 수 있다.

2. 임상전 테스트

2.1. 생체 외 테스트: 화합물 A-1 및 B-1의 선택성

하기에 나타낸 활동성/선택성을 기초로, 이는 상기 화합물이 α7-nAChR에 선택적인 작용물질임을 결론을 내렸다.

검정: α7-nAChR 활성도를 측정하기 위해, 기능적인 검정은 인간 α7-nAChR이 재조합적으로 발현된 GH3 세포를 사용하여 이용되었다. 윌(well) 당 40000 세포는 검은 96-윌 플레이트(Costar)에서 실험 전 48 h 접종되었고, 습도가 있는 대기에서 37 ℃에서 배양되었다(5 % CO₂/95 % air). 실험의 날에, 배지는 상기 플레이트를 가볍게 쳐서 제거되었고, 2.5 mM 프로베네시드(Sigma)가 있을 때에, [분자 프로브(Molecular Probe)], 0.002 mM Fluo-4를 함유하는 0.1 ml 성장 배지로 교체되었다. 상기 세포는 1 h 동안 습기가 있는 대기(5 % CO2/95 % air)에서 37 ℃에서 배양되었다. 플레이트는 과량의 Fluo-4를 제거하기 위해 가볍게 쳤고, Hepes-완충된 염 용액(HBSS, in mM: NaCl 130, KCl 5.4, CaCl₂ 2, MgSO₄ 0.8, NaH₂PO₄ 0.9, glucose 25, Hepes 20, pH 7.4; HBS)으로 두 번 세척되었고, 적절한 때에 길항물질(antagonist)을 함유하는 0.1 ml의 HBS로 다시 채워졌다. 상기 길항물질의 존재에서 배양은 3 내지 5 분 지속되었다. 플레이트는 FLIPR 디바이스[형광검출 이미지 플레이트 리더기(fluorimetric imaging plate reader), Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)]의 세포 플레이트 단계에 설치되었다. 베이스라인의 기록 후[레이저: 1 W에서 여기(excitation) 488 nm, 0.4 초의 CCD 카메라 오프닝(CCD camera opening)]에, 작용물질(0.05 ml)은, FLIPR 96-팁 피페터(FLIPR 96-tip pipettor)를 사용하여 세포 플레이트에 첨가되면서, 상기 형광을 동시에 기록하였다. 칼슘 운동학적 데이터는, α7-nAChR에 완전한 작용물질인, 에피바티딘에 의해 유도된 최대의 고정된 반응(maximal fitted response)으로 정상화되었다. 4 가지의 파라미터 힐 방정식(Four parameter Hill equations)은 농도-반응에 대해 적합하다. Emax(상기 에피바티딘 반응과 비교된 % 에서 최대 효과) 및 EC₅₀(μM에서 최대 효과의 반을 생산하는 농도)의 수치는 이러한 적합성(fit)으로부터 유도되었다.

D Feuerbach et al, Neuropharmacology (2005), 48, 215-227에 기재된 검정.

다른 수용체(즉, α1β1γδ; α4β2; α3β4 및 5-HT₃)에서 상기 화합물의 활성도를 평가하기 위해, 유사한 기능적인 검정이 수행되었다.

2.2. 생체 내 약리학

2.2.1 오렉신-결핍 모델( Orexin -deficiency model):

a) 동물

오렉신 펩티드 유전자의 녹아웃(knockout)을 가지는 수컷 트랜스제닉 마우스가 사용되었다. 오렉신-결핍 마우스는 탈력발작 사건['행동의 정지(behavioral arrest)'로서 관찰됨]을 가지는 표현형, 및 단편화된 수면 및 이들의 활동 기간에서의 졸음을 포함하는 분열된 수면 패턴(disrupted sleep pattern)을 발현한다.

b) 행동의 평가

상기 동물은, 마우스와 같은 야행성 설치류의 활동 단계인 라이트-오프 기간(lights-off period)의 첫 번째 시간 동안에 적외선 카메라를 통해 관찰되고, 비디오테이프에 녹화되었다. 이때에, 오렉신-결핍된 마우스는, 대부분 '행동의 정지'를 나타내었다. 이러한 사건의 수는 새로운 환경을 나타냄으로써 더욱이 증가될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 새로운 톱밥, 러닝 휠(running wheel), 대리석 및 터널은, 상기 테스트 환경에 배치되어 있다. '행동의 정지'의 수는 기록의 각각의 시간 동안에 실험자에 의해 계산된 오프라인(offline)이다. 행동의 정지는, 강력한 운동력이 있는 활성도 전 및 후에, 10 초 이상 지속되는, 그 다음 박스의 바깥쪽에 전체 무활동의 기간에 의해 정의된다(Scammell et al., 2009, Sleep 32(1): 111-116을 또한 참고하라). 몇몇 동물은, 전송기에 연결된 이식된 일시적인 두개골 EEG 전극을 가진다. 상기 EEG는 수신기를 통해 기록되고, 추가적인 분석을 위해 PC에 저장된다. EEG는 수면 행동 및 불면증 단계(vigilance stage)를 수량화하고 평가하기 위해 사용된다.

c) 프로토콜

교차-계획은 관찰될 상기 행동의 높은 인테르- 및 인트라-개인의 가변성으로 인하여 이용된다(A cross-over design is used because of the high inter- and intra-individual variability of the behaviors to be observed). 게다가, 테스트 환경에 대한 습관화를 피하기 위해, 상기 동물은 테스트 환경에서 주마다 한 번만 테스트되었다. 나머지 요일 동안에, 상기 동물은 이들의 홈케이지(homecage)에 있다.

각각의 실험 기간 동안에, 3 내지 4 마리의 마우스는 라이트-오프 전 3 시간 테스트 환경 내로 들어갔다(3-4 mice are put into the test environment 3 hours before lights-off). 첫 번째 실험 기간(week 1)은 베이스라인(처리 없음)을 얻기 위해 사용된다. 두 번째 및 세 번째 기간(weeks 2+3)은 처리[비히클 & 화합물, 교차 계획, 라이트-오프 전 5 분 투여(administration 5 minutes before lights-off)]를 위해 사용된다. 네 번째 및 마지막 실험 기간은 후-처리 베이스라인을 평가하기 위해 처리 없이 또 다시 사용된다.

d) 결과

도 1 은, 오렉신-결핍 마우스에서 발작성 수면증 환자의 에피소드(narcoleptic episodes)(행동의 정지)의 수에서, 라이트-오프 전에 직접적으로 경구 투여된, 3 mg/kg 화합물 B-4의 효과를 표현한 것이다. 화합물 B-13은, ca. 25 %(Paired t-test: t₁₄ = 2.48, p = 0.03; 도 1A+B)으로 전체 4 시간 관찰 기간 동안에 발작성 수면증 환자의 에피소드의 수를 감소시켰다. 상기 감소는 첫 번째 시간 동안에 보다 좋았다(ca. 47 %; t₁₄ = 2.32, p = 0.04; 도 1C).

도 2 는, 오렉신-결핍 마우스에서 발작성 수면증 환자의 에피소드(행동의 정지)의 수에서, 라이트-오프 전에 직접적으로 경구 투여된, 10 mg/kg 화합물 B-1의 효과를 표현한 것이다. 화합물 B-1은 ca. 66 %의 관찰 기간의 첫 번째 시간 동안에 발작성 수면증 환자의 에피소드의 수가 현저하게 감소되었다(p<0.05 Anova).

2.2.2 EEG 데이터

a) 동물

동물은, 전송기에 연결된 주입된 일시적인 두개골 EEG 전극(skull EEG electrodes)을 가진다. 동물은, 12:12 주-야 스케줄에서, 22±1℃의 일정한 온도에서 케이지 당 집단-거주(2-4)되었다. 상기 EEG는 추가적인 분석을 위해 수신기를 통해 기록되었고, PC에 저장되었다. EEG는, 수면 행동 및 불면증 단계를 평가하고 수량화하기 위해 사용된다.

b) 프로토콜

동물은, 연결된 기록 케이블을 가지는 기록 케이지에서 적응의 1 일 기간이 제공되었다. 실험의 1st day에, EEG 기록은, 비히클 투여 후 15 min, 11 A.M.에서 시작하는 22-시간 기간 동안에 연속적으로 만들어졌다. 실험의 두 번째 day에, EEG 기록은 약물 투여 후 15 분이지만, 동일한 방식으로 수행되었다. 이러한 방식에서, 각각의 동물은 이들 자신의 대조군으로서의 역할을 한다. 10 마리의 동물은, 각각의 실험에서 동시에 기록되었다. 일주야 주기(nycthemeral cycle)의 자동의 평가[RAM 수면, 통상적인 수면, 각성(wakefulness) 및 "졸림(drowsiness)"으로 불리는 깨어있는 비-불면증 상태(awake non-vigilant state)]는 기재된 바와 같이 수행되었다(Vigouret et al., 1978 Pharmacology 16 Suppl 1:156-73). 본 내용에서, "조용한 각성(quiet wake)" 및 "활발한 각성(active wake)"은, 각각 휴식하고 활동적인 상태에서의 의식이 있는 동물을 묘사하는 반면에, "REM" 및 "NREM"이 수면 상태를 나타낸다.

c) 결과

도 3은, 조용한 각성(quiet wake)(α 주파수(frequency), 9.5-12.5 Hz), 활발한 각성(active wake)(β 주파수, 12.5-30.5 Hz; 및 γ 주파수, > 30.5 Hz), REM 수면(θ 주파수, 4.5-9.5 Hz) 및 NREM 수면(δ 주파수, < 4.5 Hz)에서, 마우스(n=10)에서 (9:00)에 빛(lights) 후 6 h 경구적으로 투여된, 30 mg/kg 화합물 B-1의 효과를 나타낸 것이다. 나타낸 평가 기간은 3 시간이다. 화합물 B-1은, NREM 수면의 감소를 야기하고, 조용한 각성에서 소비되는 시간이 증가한다. 도 3의 수치상의 평가는 표 1에 제공되어 있다.

[표 1]

2.2.3 텔레메틸 히스타민(telemethyl histamine)

히스타민(HA)는, 조면유두체 핵 뉴런(tuberomammillary nucleus neurons)에 의해 뇌 상에서 모두 방출된다. 증거는, 히스타민 감작성 뉴런(histaminergic neurons)이 각성 조절에서 주요한 역할을 가짐을 나타낸다. HA는 뇌를 포함하는 몇몇의 조직에서, 텔레-메틸히스타민(tele-methylhistamine, tMHA)으로 히스타민-N-메틸전이효소(histamine-N-methyltransferase)에 의해 대사작용된다.

a) 프로토콜

마우스(n=8)는, 라이트-온 기간(lights-on period)의 첫 번째 시간 동안에 처리되었고, 30 min 후에 희생되었다. 뇌 조직이 수집되었고, t-MHA 레벨을 측정하기 위해, LC-MS 분석(Croyal et al. Analytical Biochemistry, 2011, 409:28-36)을 받았다.

b) 결과

도 4는, 뇌 tMHA 레벨에서 투여 후 30 분, 마우스에 경구적으로 투여된, 화합물 B1 및 A-1의 상이한 투여량의 효과를 나타낸 것이다. tMHA 레벨은, 테스트된 모든 투여량에서 화합물 B-1에 대해 상당히 높았다. 화합물 A-1에 대해, 중요한 증가는 10 mg/kg 투여량에 대해 나타낸다.

3. 임상 시험: 개선 실험(Improvement Trials)

본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 임상 시험은, 예를 들어, 하기의 연구 계획 중의 하나에서, 처리될 수도 있다. 숙련된 의사는, 환자 행동 및 능력의 다수의 측면을 볼 수도 있다. 그는, 이러한 연구가 가이드라인으로서 고려되고, 상기 연구의 특정한 측면은 예를 들어, 상황 및 환경에 따라 변경되고 재정립될 수도 있음을 인식할 것이다.

3.1 실험 A: 정상 환자 집단(Normal Patient Population)

정상 대조군을 가지는 환자 집단은, 테스트된 일주일 또는 그 이상 동안 하루에 한 번 투여된다. 상기 테스트는, 향상(improvement), 즉, 손상된 기능의 측정가능한 파라미터 증가를 위해 설계된다. 상기 환자는 투여 기간의 시작 및 끝에서 테스트되었고, 결과는 비교되고 분석된다. 도전 테스트는 적용될 수도 있고(수면 박탈 패러다음과 같은), 양성 대조의 잠재적인 포함(예를 들어, 모다피닐)이 적용될 수도 있다[A challenge test may be applied (such as sleep deprivation paradigm) and the potential inclusion of a positive control (e.g. modafinil)].

3.2 실험 B: 장애 집단(Deficit population)

기면증, EDS, 탈력발작 및/또는 야행성 수면 분열을 가지는 환자는, 일주일 또는 그 이상 동안 하루에 한 번 투여되고 테스트된다. 상기 테스트는, 향상(improvement), 즉, 손상된 영역(impaired domain)의 측정가능한 파라미터 증가를 위해 설계된 것이다. 이러한 테스트의 예는, 주간 졸음 자가 평가 척도(Epworth sleepiness scale, ESS), 수면 다이어리[주행성 수면(diurnal sleep) 및 졸림 에피소드(sleepiness episodes)의 수 및 지속기간, 탈력발작 공격의 수], 각성 테스트의 유지(MWT), 반응 테스트에 대한 지속된 주의(Sustained Attention to Response Task, SART)의 테스트, 야행성 수면다원검사 및 EEG를 포함한다. 상기 환자는 투여 기간의 시작 및 끝에서 테스트되었고, 상기 결과는 비교되고 분석되었다.

3.3 실험을 계획하기 위한 고려사항

● 실험을 계획한 경우에, 본 분야의 통상의 기술자는 바닥 및 천장효과(floor and ceiling effects)에 대항하여 둘 다를 보호하기 위한 필요성을 인지할 것이다. 다시 말해서, 상기 연구 계획은, 상기 특정한 영역이 측정가능하게 높아지거나 낮아지는 것을 가능하게 해야한다.

● 기능을 인위적인 손상하는 조건은, 기능의 테스트 증대(test enhancement)에 대한 하나의 방식이다. 이러한 조건은, 예를 들어, 수면 박탈 또는 시차증 및 약학 도전(pharmacological challenges)이다.

● 플라세보 대조(Placebo control)는 모든 실험에 대해 요구된다.

● 양성 대조(positive control)(현재 승인된 약물)이 적용될 수도 있다.

도면의 설명:

도 1 : 행동의 정지, 화합물 B-4

도 2 : 행동의 정지, 화합물 B-1

도 3 : EEG 측정, 화합물 B-1

도 4 : 텔레메틸 히스타민 측정, 화합물 B-1 및 A-1

본 발명은 또한, 그 치료를 필요로 하는 대상에서 기면증, EDS, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 α7 nAChR 작용물질을 사용하기 위한, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질 및 사용설명서를 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명은 또한, 기면증, 과도한 주간 졸음증, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Claims

기면증, 과도한 주간 졸음증(excessive daytime sleepiness), 야행성 수면 분열(nocturnal sleep disruption) 또는 탈력발작(cataplexy)의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한, 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질및 하나 이상의 약제학적 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물로서,
상기 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질은 유리 염기 형태(free base form) 또는 산 부가 염 형태(acid addition salt form)의 (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄인 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
기면증의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 것인, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서,
상기 기면증은 탈력발작을 가지는 기면증인 것인, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서,
상기 기면증은, 탈력발작이 없는 기면증인 것인, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서,
상기 기면증은 의료학적 상태(medical condition)로 인한 기면증인 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
과도한 주간 졸음증의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
야행성 수면 분열의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용을 위한 것인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 작용물질의 일일 투여량은 1 내지 100 mg인 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물, 및 상기 약제학적 조성물을 기면증, 과도한 주간 졸음증, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상에서 기면증, 과도한 주간 졸음증, 야행성 수면 분열 또는 탈력발작의 치료, 개선, 예방 또는 진행의 지연에서 사용하기 위한 사용설명서를 포함하는, 키트.
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