NO327005B1 - Acetylenderivaer som har mGluR5 antagonistisk aktivitet - Google Patents

Acetylenderivaer som har mGluR5 antagonistisk aktivitet Download PDF

Info

Publication number
NO327005B1
NO327005B1 NO20042673A NO20042673A NO327005B1 NO 327005 B1 NO327005 B1 NO 327005B1 NO 20042673 A NO20042673 A NO 20042673A NO 20042673 A NO20042673 A NO 20042673A NO 327005 B1 NO327005 B1 NO 327005B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
carboxylic acid
phenylethynyl
ethyl ester
cyclohexyl
Prior art date
Application number
NO20042673A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042673L (no
Inventor
Fabrizio Gasparini
Kaspar Zimmermann
Yves Auberson
Ofner Silvio
Terance W Hart
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9926969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO327005(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20042673L publication Critical patent/NO20042673L/no
Publication of NO327005B1 publication Critical patent/NO327005B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye acetylenderivater, deres fremstilling, deres anvendelse som legemidler og farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike.
Mer spesielt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel I
der
m er 0 eller 1,
n er 0 og 1 og
A er hydroksy
X er hydrogen og
Y er hydrogen, eller
A danner en enkelt binding med X eller med Y;
Ro er hydrogen, (CM)alkyl, (Cm) alkoksy, trifluormetyl, halogen, cyano, nitro, -COORi der Ri er (CM)alkyl eller -COR2 der R2 er hydrogen eller (CM)alkyl,
og
R er -COR3, -COOR3, CONR4R5 eller -S02R6 der R3 er (CM)alkyl, CF3, (C3.
7)cykloalkyl 3-pyridyl, furyl, tetrahydrofuryl, morfolinyl eller piperazinyl
eventuelt substituert med (Ci^)alkyl, R4 og R5 er uavhengig av hverandre
hydrogen eller (CM)alkyl og R<s er (CM)alkyl eller (C3-7)cykloalkyl,
R' er hydrogen eller (Ci-4)alkyl og
R" er hydrogen eller (Ci-4)alkyl, eller
R' og R danner sammen en gruppe -CH2-(CH2)P-
der p er 0, 1 eller 2, og ved et slikt tilfelle er enten n eller p forskjellig fra 0, med det forbehold at Ro er forskjellige fra hydrogen, trifluormetyl og metoksy når m er 1, n er 0, A er hydroksy, X og Y begge er hydrogen, R er COOEt og R' og R" sammen danner en gruppe -(CFkV,
på fri base- eller syreaddisjonssaltform, for bruk som et medikament.
På grunn av de asymmetriske karbonatomene i forbindelsene med formel I og deres salter, kan forbindelsene foreligge på optisk aktiv form eller på form av blandinger av optiske isomerer, f.eks. på form av racemiske blandinger. Alle optiske isomerer og deres blandinger som inkluderer de racemiske blandingene er del av den foreliggende oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I og deres salter, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter
a) fremstilling av en forbindelse med formel I der A er hydroksy og reagere en forbindelse med formel II
der m, n, R, R' og R" er som definert over, med en forbindelse med formel
III
der Ro er som definert over, eller
b) fremstilling av en forbindelse med formel I der A danner en enkelt binding med X eller med Y, og dehydratisere en forbindelse med formel I der A er
hydroksy,
og å utvinne den oppnådde forbindelsen med formel I på fri base- eller syreaddisjonssaltform.
Reaksjonen i fremgangsmåte a) kan bevirkes i henhold til konvensjonelle metoder, f.eks. som beskrevet i eksempel 1 (trinn e), 2 (trinn d), 5 (trinn b) og 8. Dehydratiseringen i fremgangsmåte b) fører til en blanding av en forbindelse med formel I der A danner en enkel binding med X og en forbindelse med formel I der A danner en enkelt binding med Y, som deretter separeres i henhold til konvensjonelle metoder, f.eks. som beskrevet i eksempel 6, 9 og 10.
En således oppnådd forbindelse med formel I kan omdannes til en annen forbindelse med formel I i henhold til konvensjonelle metoder, f.eks. som beskrevet i eksempel 1 (trinn fog g), 4 og 7.
Opparbeiding av reaksjonsblandingene i henhold til de ovennevnte fremgangsmåtene og rensing av forbindelsene som således er oppnådd kan utføres i henhold til kjente prosedyrer.
Syreaddisjonssalter kan fremstilles fra de frie basene på kjent måte, og vice versa.
Forbindelser med formel I på optisk ren form kan oppnås fra de tilsvarende racematene i henhold til velkjente prosedyrer. Alternativt kan optisk rene utgangsmaterialer benyttes.
Utgangsmaterialene med formel II og III er kjente eller kan oppnås fra kjente forbindelser, ved å benytte konvensjonelle prosedyrer.
Forbindelser med formel I som er oppnådd i henhold til den ovenfor beskrevne frem-gangsmåten kan omdannes til andre forbindelser med formel I på vanlig måte.
Oppnådde syreaddisjonssalter kan omdannes til andre syreaddisjonssalter eller til de frie basene på en måte som er kjent per se.
Forbindelsene med formel I, inkludert deres syreaddisjonssalter, kan også oppnås på formen av hydrater eller kan inkludere løsningsmidlet som benyttes for krystallisasjon.
Forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter blir heretter referert til som midler ifølge oppfinnelsen.
I særdeleshet fremviser midlene ifølge oppfinnelsen en betydelig og selektiv modulerende, spesielt antagonistisk, virkning ved humane metabotropiske glutamatreseptorer (mGluR). Denne kan bestemmes in vitro f.eks. ved rekombinante humane metabotropiske glutamatreseptorer, spesielt PLC-koblede undertyper derav slik som mGluR5, ved å benytte forskjellige prosedyrer som f.eks. måling av inhibisjonen av den agonistinduserte økningen av intracellulær Ca konsentrasjon i henhold til L. P. Daggett et al., Neuropharm. vol. 34, sider 871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, sider 58-63 (1996) eller ved bestemmelse av i hvilket omfang den agonistinduserte økningen av inositolfosfatomsetningen inhiberes som beskrevet av T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, SIDER 389-392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, SIDER 58-63 (1996) og referanser som der er angitt. Isolasjon og uttrykning av humane mGluR undertyper er beskrevet US patent nr. 5.521.297. Utvalgte midler ifølge oppfinnelsen viser IC50 verdier for inhibisjonen av quisqualatindusert inositolfosfatomsetning, målt i rekombinante celler som uttrykker hmGluR5a på omtrent 1 nM til omtrent 50 (im.
Midlene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved behandling av forstyrrelser forbundet med uregelmessigheter i den glutamatergiske signaltransmisjonen, og av nervesystemforstyrrelser som er formidlet fullstendig eller delvis av mGluR5.
Forstyrrelser forbundet med uregelmessigheter i den glutamatergiske signaltransmisjonen er for eksempel epilepsi, cerebrale iskemier, spesielt akutte iskemier, iskemiske sykdommer i øyet, muskelspasmer slik som lokal eller generell spastisitet og, i særdeleshet kramper eller smerte.
Nervesystemforstyrrelser som er formidlet fullstendig eller delvis av mGluR5 er f.eks. akutte, traumatiske og kroniske degenerative prosesser i nervesystemet, slik som Parkinsons sykdom, senil demens, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateral sklerose og multippel sklerose, psykiatriske sykdommer slik som schizofreni og angst, depresjon, smerte, kløe og legemiddelmisbruk, for eksempel alkohol- og nikotinmisbruk.og kokainbruksforstyrrelser.
Nytten av midlene ifølge oppfinnelsen ved behandling av de ovennevnte forstyrrelsene kan bekreftes i et område av standardtester inkludert de som er angitt nedenfor: Aktivitet av midler ifølge oppfinnelsen på angst kan demonstreres ved standardmodeller slik som den stressinduserte hypertermi hos mus [kfr A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261]. Ved doser på omtrent 0,1 til omtrent 30 mg/kg p.o. reverserer midlene ifølge oppfinnelsen stressindusert hypertermi.
Ved doser på omtrent 4 til omtrent 50 mg/kg p.o. viser midlene ifølge opprinnelsen reversering av Freund fullstendig adjuvans (FCA) indusert hyperalgesi [kfr J. Donnerer et al, Neuroscience, 49, 693-698 (1992) og CJ. Woolf, Neuroscience 62, 327-331
(1994)].
For alle de ovennevnte indikasjonene vil den passende doseringen naturligvis variere avhengig av f.eks. forbindelsen som benyttes, mottakeren, administreringsmåten og naturen og alvorligheten til tilstanden som skal behandles. Generelt angis imidlertid tilfredsstillende resultater hos dyr som må være oppnådd ved en daglig dosering på fra omtrent 0,5 til omtrent 100 mg/kg dyrekroppsvekt. Hos større dyr, f.eks. mennesker, administreres en angitt daglig dosering i området fra omtrent 5 til 1500 mg, fortrinnsvis omtrent 10 til omtrent 1000 mg av forbindelsen passende i oppdelte doser på opptil 4 ganger per dag eller i vedvarende frigivelsesform.
I henhold til det foregående tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen også anvendelse av et middel ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament ved behandling av forstyrrelser forbundet med uregelmessigheter i den glutamatergiske signaltransmisjonen, og i nervesystemforstyrrelser som er formidlet fullstendig eller delvis av mGluR5.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av et middel ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament for behandling av en eller flere forstyrrelser valgt fra gruppen bestående av epilepsi, cerebrale ischemier, spesielt akutte ischemier, ischemiske sykdommer i øyet, muskelspasmer slik som lokal eller generell spastisitet og, i særdeleshet, kramper eller smerte.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av et middel ifølge oppfinnelsen til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som er utformet for behandling av forstyrrelser valgt fra gruppen bestående av Parkinsons sykdom, senil demens, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amytrofisk lateral sklerose og multippel sklerose, psykiatriske sykdommer slik som schizofreni og angst, depresjon, smerte, kløe og medikamentmisbruk.
Videre vedrører oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som omfatter et middel ifølge oppfinnelsen i forbindelse med minst en farmasøytisk bærer eller fortynnings-middel.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er sammensetninger for enteral, slik som nasal, rektal eller oral, parenteral, slik som intramuskulær eller intra-venøs, administrering til varmblodige dyr (mennesker og dyr) som omfatter en effektiv dose av den farmakologisk aktive ingrediensen alene eller sammen med en betydelig mengde av en farmasøytisk akseptabel bærer. Dosen av den aktive ingrediensen avhenger av arten av varmblodig dyr, kroppsvekt, alder og individuell tilstand, individuelle farmakokinetiske data, sykdommen som skal behandles og administreringsmåten.
De farmasøytiske sammensetningene omfatter fra tilnærmet 1 % til tilnærmet 95 %, fortrinnsvis fra tilnærmet 20 % til tilnærmet 90 %, av aktiv ingrediens. Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan f.eks. være på enhetsdoseringsform, slik som på formen av ampuller, medisinglass, stikkpiller, dragéer, tabletter eller kapsler.
Midlene ifølge oppfinnelsen kan alternativt administreres f.eks. topisk på formen av en krem, gel eller lignende, eller inhalering, f.eks. på tørr pulverform.
Eksempler på sammensetninger som omfatter et middel ifølge oppfinnelsen inkluderer f.eks. en fast dispersjon, en vandig løsning, f.eks. som inneholder et oppløsende middel, en mikroemulsjon og en suspensjon av et middel ifølge oppfinnelsen. Sammensetningen kan bufres til en pH i området fra f.eks. 3,5 til 9,5, med en egnet buffer.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen fremstilles på en måte som er kjent per se, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle oppløsnings-, lyofiliserings-, blande-, granulerings- eller konfekteringsprosesser.
Midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres enten alene eller i kombinasjon med andre farmasøytiske midler som er effektive ved behandling av tilstander som er nevnt over.
For indikasjon smerte, kan midlene ifølge oppfinnelsen benyttes i kombinasjon med smertestillende midler (opiater) eller med ikke-steroid-antiinflammatoriske legemidler (NSAID) slik som rofecoksib (Vioxx®), celecoksib (Celebrex®) eller Limiracoksib (Prexige®).
For indikasjonen nikotinbrukforstyrrelser, kan midlene ifølge oppfinnelsen benyttes i kombinasjon med bupropion (Zyban®).
Oppfinnelsen vedrører således en kombinasjon som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av et middel ifølge oppfinnelsen og en annen legemiddelsubstans for samtidig eller sekvensiell administrering, der den andre legemiddelsubstansen er valgt fra gruppen bestående av NS AIDs og bupropion.
De foretrukne midlene ifølge oppfinnelsen inkluderer (-)-(3aR, 4S, 7aR)-4-hydroksy-4-m-tolylftynyloktahydroindol-l-karboksylsyremetylesteren i fri base eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform.
Den nevnte forbindelsen inhiberer den quisqualatinduserte inositolfosfatomsetningen i hmGlu5-uttrykkende celler med en ICso-konsentrasjon på 30 nM. Med den samme forbindelsen ble en stressindusert hypertermi på 0,92 ± 0,09°C redusert til 0,56 ± 0,06°C ved 0,1 mg/kg p.o. til 0,42 ± 0,06°C ved 1 mg/kg p.o. og til 0,18 ± 0,05°C ved 10 mg/kg p.o. (p < 0,001 ved hvert tilfelle).
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av den nevnte forbindelsen, som omfatter trinnet å reagere l-etynyl-3-metylbenzen og (-)-4-okso-oktahydroindol-l-karboksylsyre tert-butylester og å utvinne den oppnådde forbindelsen på fri base eller syreaddisjonssaltform.
De følgende ikke-begrensende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1: (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-tolyletynyloktahydroindol-l-karboksylsyremetylester
a) l,5,6,7-tetrahydroindol-4-on (38,4 g, 28,1 mmol), di-tert-butyldikarbonat (66 g; 32 mmol) og kalium tert-butylat (6 g; 62,5 mmol) 11 tetrahydrofuran varmes under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen over saltoppløsning (11) og ekstraheres rried tert.-butylmetyleter (4 x 500 ml). De forenede organiske fasene tørkes over Na2S04, filtreres og fordampes under vakuum. 51 g av en gulaktig olje isoleres og renses ved kolonnekromatografi på silikagel (600 g; eluent heksan/etylacetat 8:2 vol/vol). 30,5 g (92 %) av l,5,6,7-tetrahydroindol-4-on-l-karboksylsyretert.butylester som hvite krystaller isoleres (smp 84-86°C). b) l,5,6,7-tetrahydroindol-4-on-l-karboksylsyre tert-butylester (60 g; 255 mmol). og 15 g 5 % Pt på trekull (gitt i tre porsjoner på 5 g hver; 24 timer, 48 timer, 72 timer) i 11 metanol hydrogeneres (1 bar) ved romtemperatur under røring i 92 timer. Blandingen filtreres og løsningsmidlet fordampes under vakuum. Den gjenværende brunaktige oljen renses ved kromatografi på silikagel til å gi (3aRS,4SR,7aRS)-4-hydroksyoktahydroindol-l-karboksylsyre tert-butylester som en gulaktig olje (41,3 g; utbytte = 67 %). c) Til en løsning av oksalylklorid (1,54 ml; 17,6 mmol) i THF (320 ml) som er avkjølt til -60°C tilsettes en løsning av DMSO (2,28 ml; 32 mmol) i THF (32 ml) dråpevis under røring. Etter 5 minutter tilsettes en løsning av (3aRS,4SR,7aRS)-4-hydroksyoktahydroindol-l-karboksylsyre tert-butylester (3,96 g; 16,4 mmol) i THF (64 ml) og reaksjonsblandingen røres i 100 minutter ved -60°C. Trietylamin (11,2 ml; 80 mmol) tilsettes og kjølebadet fjernes og reaksjonsblandingen røres i ytterligere 60 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat (11) og vaskes med mettet NaHCO<3> (150 ml). Vannfasen ekstraheres med etylacetat (300 ml). De forenede organiske fasene tørkes over Na2SC<4, filtreres og fordampes under vakuum. Resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel (150 g) og fraksjonene som inneholder den ønskede forbindelsen samles opp og fordampes under vakuum til å gi (3aRS,7aRS)-4-oksooktahydroindol-l-karboksylsyre tert-butylester (2,51 g; utbytte 65 %).
dl) 4 g (3aRS,7aRS)-4-oksooktahydroindol-l-karboksylsyre tert-butylester oppløses i 200 ml heksan-etanol 80:20 (vol/vol). Denne løsningen injiseres gjennom pumpen på en 5 cm til 50 cm Chiralpak AD kolonne (Daicel Chemical Industries). Kromatografien oppnås ved romtemperatur ved en strømnings-hastighet på 100 ml/min og UV-deteksjon utføres ved 210 nm. Den mobile fasen består av en blanding av heksan-etanol 80:20 (vol/vol). Under de benyttede kromatografiske betingelsene isoleres (+)-enantiomeren fra en første fraksjon som samles opp mellom 11 og 18 minutter, og (-)-enantiomeren isoleres fra en andre fraksjon som samles opp mellom 20 og 40 minutter. Etter 6 injeksjoner av en totalmengde på 27 g racemat, forenes fraksjonene som inneholder de tilsvarende enantiomerene til å gi 12,55 g (+)-enantiomer og 12,23 g (-)-enantiomer, med en enantiomerisk renhet på henholdsvis 99 % og 99,9 %. Den enantiomeriske renheten bestemmes på en analytisk Chiralpak AD kolonne (0,4 x 25 cm); mobil fase, heksan-etanol 90:10 (vol/vol). (-)-(3aR,7aR)-4-oksooktahydroindol-l-karboksylsyre tert-butylester ([a]o = -111,6); (+)-
(3aS,7aS)-4-okso-oktahydroindol-l-karboksylsyre tert-butylester ([a]o = +105,2).
d2a) Altnernativt kan (-)-(3 aR,7aR)-4-oksooktahydroindol-1 -karboksylsyre tertr-butylester oppnås ved den følgende prosedyren: Til 11,76 g (47,16 mmol) (3aRS,4SR,7RS)-4-hydroksyoktahydroindol-l-karboksylsyre tert-butylester i 50 ml TBME og 30 g (34,8 mmol) vinylacetat tilsettes 0,5 g immobilisert lipase fra Candida antarctica (Novozyme 435) og blandingen røres ved romtemperatur i 24 timer. Etter filtrering av blandingen fjernes løsningsmidlet og den oppnådde oljeaktige resten renses ved
flashkromatografi. Acetat (3aS,4R,7aS)-4-acetyloksyoktahydroindol-l-karboksylsyre tert-butylesteren isoleres i 47 % utbytte og en optisk renhet på
>99 % (GC, [a]D<20> = +54,6°, c = 1, MeOH). Den utvunnede alkohol (3aR,4S,7aR)-4-hydroksyoktahydroindol-1 -karboksylsyre tert-butylesteren oppnås i 51 % utbytte og >95 % e.e. (CG, [cc]D<20> = 41,3°, c = 1, MeOH).
Ytterligere rensing ved MPLC gir alkoholen med 99,5 % renhet og 99,5 % e.e. d2b) Alkohol (3aR,4S,7aR)-4-hydroksyoktahydroinol-l -karboksylsyre tert-butylesteren oksideres i ketonet som beskrevet i eksempel lc) til å gi (-)-(3aR,7aR)-4-oksooktahydroindol-l-karboksylsyreester. e) Til en løsning av l-etynyl-3-metylbenzen (3,248 g; 28 mmol) i THF (168 ml) som er avkjølt til -20°C tilsettes en løsning av butyllitium (17,5 ml; 28 mmol;
1,6 M i heksan). Reaksjonsblandingen røres ved -20°C i 2 timer, deretter tilsettes en løsning av (-)-4-oksooktahydroindol-l-karboksylsyre tert-butylester (3,346 g; 14 mmol) i THF (70 ml) og reaksjonsblandingen røres videre ved 0 til 5°C. Etter 2 timer fortynnes reaksjonsblandingen med etylacetat (900 ml) og vaskes med mettet NaHC03 (2 x 90 ml). Den vandige fasen ekstraheres med etylacetat (400 ml). De forenede organiske fasene tørkes over Na2S04, filtreres og fordampes under vakuum. Resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel (300 g) og fraksjonene som inneholder den ønskede forbindelsen samles opp og fordampes under vakuum til å gi (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-tolyletynyloktahydroindol-1-karboksylsyre tert-butylester (4,27 g; utbytte = 85 %). 1H-NMR (400 MHz; DMSO-D6): 8 7.3-7.1 (m, 4H), 5.5 (d, J= 5 Hz,
1H), 3.85-3.65 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.25-3.1 (m, 1H), 2.6-2-45 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.9-1.4 (m, 7H), 1.36 (s, 9H), 1.13-0.98 (m, 1H).
f) (-)-(3aR,4SJaR)-4-hydroksy-4-m-to^ tert-butylester (4,27 g; 12 mmol) oppløses i en løsning av 1 M HC1 i etylacetat
(240 ml) og røres ved romtemperatur i 6 timer. Etter fullføring av hydrolysen (TLC) fordampes løsningsmidlet under vakuum til å gi (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-tolyletynyloktahydroindolhydroklorid (3,3 g; utbytte = 93 %). SMP = 181-183°C.
g) (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-tolyletynyloktahyd^oindolhydroklorid(3,38 g; 11,6 mmol) suspenderes i CH2CI2 (174 ml), trietylamin (3,6 ml; 25,52 mmol)
tilsettes og blandingen avkjøles til 5°C. Metylklorformeat (1,2 ml; 15,08 mmol) tilsettes dråpevis. Etter fullføring av tilsetningen fjernes kjølebadet og løsningen røres i 2 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med CH2CI2 (250 ml) og vaskes med saltoppløsning (1 x 50 ml). Den vandige fasen ekstraheres med CH2CI2 (50 ml), de forenede organiske fasene tørkes over Na2SC>4, filtreres og løsnings-midlet fordampes under vakuum. Resten kolonnekromatograféres på silikagel (240 g), eluent toluen/aceton 9:1 vol/vol. Fraksjonene som inneholder den ønskede forbindelsen samles opp og fordampes under vakuum til å gi 3,39 g (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-tolyletynyloktahydroindol-l-karboksylsyre-metylester (utbytte = 90 %). SMP = 110-112°C [oc]D = -20,6 (c = 1, metanol)
Ved å følge den samme prosedyren oppnås de følgende forbindelsene:
Eksempel la: (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-tolyletynyloktahydroindol-l-karboksylsyre etyl ester
Smp= 118-121°C..
Eksempel lb: (-)-(3aR,4S,7aR)-furan-2-yl-(4-hydroksy-4-m-tolyletynyloktahydro-indol-l-yl)-metanon
Smp = 195.5-196.5°C.
Eksempel lc: (±)- (3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-klorfenyletynyl)-4-hydroksy-octahydro-indol-l-karboksylsyre etyl ester
1H NMR (400MHz; CDC13): 1.27(t, 3H), 1.60-1.80(m, 4H), 1.88-2.11(m, 5H), 2.27(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.54(m, 1H), 4.10(m, 2H), 7.22-7.31(m, 3H), 7.40(m,lH).
Eksempel ld: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-fluor-fenyletynyl)-4-hydroksyoctahydro-indol-l-karboksylsyre etyl ester
HPLC-MS: 354 (M+Na).
Eksempel le: (3aRS,4SR,7aRS)-4-hydroksy-4-fenyletynyloctahydroindol-l-karboksylsyre(S)(tetrahydrofuran-3-yl)ester
ES-MS (+): 356 (M+l).
Eksempel lf: (3aRS,4SR,7aRS)-4-hydroksy-4-fenyletynyloctahydroindol-l-karboksylsyre(R)(tetrahydrofuran-3-yl)ester
ES-MS (+): 356 (M+l).
Eksempel lg: (3aRS,4SR,7aRS)-4-hydroksy-4-(3-klorfenyletynyl)-octahydroindol-l-karboksylsyre-(S)(tetrahydrofuran-3yl)ester
1HNMR (400MHz; CHC13): 7.39 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 5.27 (m, lH),4.10-3.85 (m, 5H), 3.55 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.3 (s, 1H), 2.2-1.9 (m, 6H), 1.8-1.6 (m, 3H), 1.07 (m, 1H).
Eksempel 1 h: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-hydroksy-4-m-tolyletynyloktahydroindol-l-karboksylsyre etyl ester
ES-MS (+): 328.2 [M+l], Smp = 123-124°C.
Eksempel li: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(4-fluorfenyletynyl)-4-hydroksyoctahydro-indol-l-karboksylsyreetylester
ES-MS (+): 332.2, Smp = 115-116°C.
Eksempel 1 j: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-klorfenyletynyl)-4-hydroksy-l-methanesulfonyloctahydroindol
NMR (CDC13): 7.41 (s,lH), 7.30 (m,3H), 3.93 (m,lH), 3.57 (m,lH), 3.35 (m,lH), 2.85 (s,3H), 2.69 (m,lH), 2.35 (bs,lH), 2.14 (m,lH), 2.0 (m,lH), 1.90, m,lH), 1.82-1.65 (m,4H), 1.35 (m,lH). HPLC: 1 peak, 99%
Eksempel 2: (±)-(3aRS,7aRS)-4-fenylet>nyl-2,3,3a,6,7,7a-heksahydroindol-l-karboksylsyreetylester og (±)-(RS)-4-fenyletynyl-2,3,5,6,7,7a-heksahydroindol-l-karboksylsyreetylester
En løsning av 4-hydroksy-4-fenyletynyloctahydroindol-l-karboksylsyreetylester (1,0 g, 3,19 mmol), trietylamin (2,2 ml, 16 mmol) fosforoksyklorid 0.877 ml, 10 mmol) varmes til 40°C i 4 timer. Den mørke blandingen avkjøles til 0°C og behandles med 1 M natriumhydroksid (5 ml) og surgjøres deretter med en 10 % vandig sitronsyreløsning. Blandingen ekstraheres med diklormetan, de organiske ekstraktene vaskes med saltopp-løsning, tørkes over vannfri magnesiumsulfat og fordampes under vakuum. Resten kromatograferes på silika med heksan og dietyleter (4:1 vol/vol). Det første produktet som inneholder fraksjoner ga (±)-(RS)-4-fenyletynyl-2,3,5,6,7,7a-heksahydro-indol-l-karboksylsyreetylester (10 mg, 1 %) som en gulaktig olje. 1H-NMR (400 MHz; CDC13): 7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 4.24 - 3.97 (m, 3H), 3.8 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.14 (m,lH). ES-MS (+): 296.1. Etter oppsamling av en blanding av de to produktene (475 mg, 50 %), ga det tredje produktet som inneholder fraksjoner (±)-(3RS,7aRS)-4-fenyletynyl-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indol-l-karboksylsyreetylester (64 mg, 7 %) som en gulaktig olje. 1H-NMR (400 MHz; CDC13): 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.27 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 1H), 3.46(m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.37 - 1.82 (m, 5H), 1.57 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-MS (+): 296.2.
Ved å følge den samme synteseprosedyren kan de følgende eksemplene fremstilles: Eksempel 2a: (±)-(3RS,7aRS)-2,2,2-trifluor-l-(4-fenyletynyl-2,3,3a,6,7,7a-heksahydroindol-l-yl)-etanon
ES-MS (+): 320.3 (M+l), Rf = 0.62 (TLC silikagel, heksan/etylacetat 2:1).
Eksempel 2b: (±)-(RS)-4-m-tolyletynyl-2,3,5,6,7,7a-heksahydro-indol-l-karboksylsyreetylester
ES-MS (+): 310.2 (M+l), Rf = 0.55 (TLC silikagel, heksan/etylacetate 2:1).
Eksempel 2c: (±)-(3RS,7aRS)-4-m-tolyletynyl-2,3,3a,6,7,7a-heksahydroindol-l-karboksylsyreetylester
ES-MS (+): 310.2 (M+l), Rf = 0.59 (TLC silikagel, heksan/etylacetate 2:1).
Eksempel 2d: (±)-(3RS,7aRS)-4-(4-klorfenyletynyl)-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indol-l-karboksylsyreetylester
ES-MS (+): 330.2 (M+l), Rf = 0.56 (TLC silikagel, heksan/etylacetate 2:1).
Eksempel 2e: (±)-(3RS,7aRS)-4-(2-fluorfenyletynyl)-2,3,3a,6,7,7a-heksahydroindol-1 -karboksylsyreetylester
ES-MS (+): 314.2 (M+l), Rf = 0.42 (TLC silikagel, heksan/etylacetate 2:1).
Eksempel 2f: (±)-(3RS,7aRS)-4-(3-fluorfenylerynyl)-2,3,3a,6,7,7a-heksahydroindol-1-karboksylsyreetylester
ES-MS (+): 314.2 (M+l).
Eksempel 2g: (±)-(RS)-4-(3-fluorfenylet>nyl)-2,3,5,6,7,7a-heksahydroindol-l-karboksylsyreetylester
ES-MS (+): 336.2 (M+Na).
Eksempel 2h: (±)-(3RS,7aRS)- 4-(3-metoksyfenyletynyl)-2,3,3a,6,7,7a-heksahydroindol-l-karboksylsyreetylester
ES-MS (+): 348.2 (M+Na).
Eksempel 2i: (±)-(RS)-4-(3-metoksyfenyletynyl)-2,3,5,6,7,7a-heksahydroindol-l-karboksylsyreetylester
ES-MS (+): 348.2 (M+Na).
Eksempel 3: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-fenyletynyloctahydroisoindol-2-karboksylsyreetylester a) En løsning av (±)-(3aRS,4RS,7aRS)-2-benzyl-l,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-lH-isoindol-4-yl ester [CAN 153255-27-7, se J.Chem.Soc. Perkin Trans I (1993), 1925-1929] i 3.5 1 tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til 300 g litiumaluminiumhydrid i 3,5 1 tetrahydrofuran ved 50°C. Deretter kjøres blandingen med tilbakeløp i 1 time, og avkjøles så til 0°C. 300 ml vann, etterfulgt av 300 ml 15 % vandig natriumhydroksidløsning og igjen 600 ml vann tilsettes ved maksimalt 15°C. Etter filtrering oppnås omtrent 550 g svak brun krystalliserende olje, bestående av (±)-(3aRS,4SR,7aSR)-2-benzyl-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-lH-isoindol-4-ol. Smp 69-71°C.
b) 1020 g (±)-(3aRS,4SR,7aSR)-2-benzyl-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-lH-isoindol-4-ol og 560 g oksalsyredihydrat oppløses i 18 1 vann, hydrogeneres
deretter ved å benytte 200 g 10 % palladium på trekull katalysator ved 100°C, 100 atmosfærer i 16 timer. Etter filtrering av katalysatoren konsentreres løsningen til et volum på 6 liter og 4,5 liter diklormetan tilsettes. 810 g kaliumhydroksidpellets tilsettes porsjonsvis, deretter tilsettes etylklorformeat dråpevis ved en temperatur som ikke overskrider 30°C. Reaksjonsblandingen ekstraheres med diklormetan, fordampes til å gi 827 g (±)-(3aRS,4SR,7aSR)-4-hydroksyoktahydroisoindol-2-karboksylsyreetylester som en svakt brun
olje; renhet ved GC: 98,5 %.
c) Til 6,6 g oksalklorid i 300 tetrahydrofuran ved -60°C tilsettes 7,4 g dimetyl-sulfoksid, som deretter røres i 15 minutter. 10 g (±)-(3aRS,4SR,7aSR)-4-hydroksyoktahydroisoindol-2-karboksylsyreetylester i 50 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -60°C, etterfulgt av 23 g trietylamin og får varmes ved romtemperatur. Suspensjonen filtreres, 400 ml etylacetat tilsettes til filtratet og blandingen vaskes 3 ganger med 400 ml vann. Organiske faser tørkes med natriumsulfat og fordampes til å gi 9,9 g (±)-(3aR,7aSR)-4-oksooktahydro-isoindol-2-karboksylsyreetylester som en rå brun olje. ES-MS(-): 210 (M-l), RP-HPLC: enkel topp. d) 2,1 g (±)-(3aRS,7aSR)-4-oksooktahydroisoindol-2-karboksylsyreetylester i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -10°C til 20 ml 1 M litiumfenylacetylid i
tetrafuran i løpet av 10 minutter. Etter 16 timer ved romtemperatur tilsettes 100 ml mettet vandig ammoniumkloridløsnirig, blandingen ekstraheres med etylacetat, løsningsmidler tørkes over natriumsulfat og fordampes. Produktet flashkromatograferes på silikagel med heksan/etylacetat (2:1). 2,2 g (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-fenyletynyloktahydroisoindol-2-karboksylsyreetylester oppnås som en brun olje. ES-MS(+): 314 (M+l), RP-HPLC:
enkel topp.
Ved å følge den samme prosedyren oppnås de følgende forbindelsene:
Eksempel 3a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-m-tolyletynyloktahydroisoindol-2-karboksylsyreetylester
ES-MS(+): 328 (M+l), RP-HPLC: enkel topp.
Eksempel 3b: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-p-tolyletynyloktahydroisoindol-2-karboksylsyreetylester
HPLC-MS: enkel topp, 350 (M+Na).
Eksempel 3c: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-cyanofenyletynyl)-4-hydroksyoktahydro-isoindol-2-karboksylsyreetylester
HPLC-MS: enkel topp, 361 (M+Na).
Eksempel 3d: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-(3-metoksyfenylerynyl)-oktahydroisoindoI-2-karboksylsyreetylester
ES-MS(+): 344 (M+l), HPLC: enkel topp.
Eksempel 3e: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-fluorfenyletynyl)-4-hydroksyoktahydro-isoindol-2-karboksylsyreetyIester
ES-MS(+): 332 (M+l), HPLC: enkel topp.
Eksempel 4: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-fenyletynyloktahydroisoindol-2-karboksylsyre tert-butylester
a) Rå (±)-(3aRS,7aSR)-4-oksooktahydroisoindol-2-karboksylsyre tert-butylester fremstilles i en 4 trinns prosedyren uten rensing: ved å starte med
(3aSR,7aRS)-4-oksooktahydroisoindol-2-karboksylsyreetylester: 1)
Ketaldannelse med etylenglykol i toluen/p-TsOH. 2) Fjerning av etylkarbamatet ved å benytte KOH i MeOH i lukkede rør ved 100°C. 3) Fjerning av ketal ved å benytte 4 N vandig saltsyre i aceton ved romtemperatur. 4) dannelse av tert.-butylkarbamatet ved å benytte Boc-anhydrid, K2CO3, i diklormetan. b) Reaksjon til (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-fenyletynyloktahydro-isoindol-2-karboksylsyre tert-butylester som beskrevet i eksempel 3d). ES-MS(+): 342 (M+l), RP-HPLC: enkel topp.
Ved å følge den samme prosedyren oppnås den følgende forbindelsen:
Eksempel 4a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-m-tolyletynyloktahydroisoindol-2-karboksylsyre tert-butylester
ES-MS(+): 356 (M+l), RP-HPLC: enkel topp.
Eksempel 5: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-m-tolyIetynyloktahydroisoindol-2-karboksylsyremetylester
a) 1 g (±)-(3aRS,4RS JaSR)-4-hydroksy-4-m-tolyletynyloktahydroisoindol-2-karboksylsyre tert-butylester behandles med ca 1 N HC1 i etylacetat ved
romtemperatur i 18 timer, vaskes deretter med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske fasen tørkes over Na2SC>4 og fordampes. Rensing ved prep-HPLC. (±)-(3aRS,4ES,7aSR)-4-m-tolyletynyloktahydroisoindol-4-ol oppnås.
b) 60 mg (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-m-tolyletynyloktahydroisoindol-4-yl, 25 mg metylklorformeat og 250 mg polymerstøttet Hiinings base i 5 ml diklormetan
røres ved romtemperatur i 18 timer, filtreres deretter og fordampes, etterfulgt av prep-HPLC rensing til å gi (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-hydroksy-4-m-tolyl-etynyloktahydroisoindol-2-karboksylsyremetylester. HPLC-MS: 336
(M+Na)
Ved å følge den samme prosedyren oppnås de følgende forbindelsene:
Eksempel 5a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-furan-2-yl-(4-hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydroisoindol-2-yl)-metanon
HPLC-MS: 372 (M+Na).
Eksempel 5b: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-cyclopropyl-(4-hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydroisoindol-2-yl)-metanon
HPLC-MS: 346 (M+Na).
Eksempel 5c: (±>(3aRS,4RS,7aSR)- (4-hydroksy-4-m-tolyletynyloktahydro-isoindol-2-yl)-pyridin-3-yl-metanon
HPLC-MS: 361 (M+l), 383 (M+Na).
Eksempel 6: (±)-((l SR*3SR)-3-hydroksy-3-m-tolyletynyl-cykloheksyl)-metyl-karbaminsyremetylester og (±)-((lRS,3SR)-3-hydroksy-3-m-tolyletynyl-cykloheksyl)-metyIkarbaminsyremetylester
a) Til en løsning av 3-metylaminocykloheks-2-enon (1,35 g, 10,8 mmol; CAS 55998-74-8) og trietylamin (4,5 ml, 32,4 mmol) i diklormetan (20 ml)
tilsettes metylklorformeat (2,5 ml, 32,4 mmol) ved 0°C i løpet av 15 minutter. Etter 45 minutter fortynnes reaksjonsblandingen med diklormetan og vaskes tre ganger med sitronsyre (10 % vekt/vol). Den organiske fasen konsentreres under vakuum og resten behandles med K2CO3 (3,0 g, 21,6 mmol) i vann/metanol (1:1 vol/vol, 20 ml) i 15 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum og resten fordeles mellom vann og diklormetan og etter konsentrasjon under vakuum kromatograferes blandingen på silikagel (100 g) med heksan/etylacetat (1:1 vol/vol) som eluent. Produktet metyl-(3-oksocykloheks-l-enyl)karbaminsyremetylester oppnås som en svak orange olje. NMR (400 MHz; CDC13); 5,68 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,00
(kvint, J = 6,5 Hz, 2H).
b) En løsning av metyl-(3 -oksocykloheks-1 -enyl)-karbaminsyremetylester (412 mg, 2,2 mmol) i metanol (20 ml) hydrogeneres med Pd/C (10 %, 80 mg, 1
bar). Etter filtrering kromatograferes råproduktet på silikagel (30 g) med heksan/etylacetat (1:1 vol/vol) som eluent. Metyl-(3-oksocykloheksyl)-karbaminsyremetylester oppnås som en fargeløs olje. NMR (400 MHz;
CDCI3): 4,23 (br, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,83 (br, s, 3H), 2,57 (2,34 (m, 3H), 2,21 (td, J = 14 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,80 (qd, J = 12,5 Hz, J = 3,5 Hz, 1H), 1,6 (m, 1H).
c) Reaksjonsblandingen av metyl-(3-oksocykloheksyl)-karbaminsyremetylester med litium m-tolylacetylid utføres som i eksempel 1. Etter kromatografi på
silikagel med heksan/etylacetat (gradient 4:1 til 1:1 vol/vol) som eluent, elueres først tittelforbindelsen (±)-((lSR,3SR)-3-hydroksy-3-m-tolyletynyl-cykloheksyl)-metylkarbaminsyremetylester (utbytte 24 %) (Rf = 0,62 (TLC silikagel, heksan/etylacetat 1:1), HPLC-MS; 324,2 (M+Na<+>)) fulgt av (±)-((lRS,3SR)-3-hydroksy-3-m-tolyletynylcykloheksyl)-metylkarbaminsyre-metylester (utbytte 50 %, Rf = 0,49 (TLC silikagel, heksan/etylacetat 1:1), HPLC-MS: 324,2 (M+Na)<+>).
Ved å følge den samme prosedyren oppnås de følgende forbindelsene:
Eksempel 6a: (±)-(lRS,3SR)-((3-hydroksy-3-m-tolyletynylcykloheksyl)-(4-metoksy-benzyl)-karbaminsyreetylester.
HPLC-MS: 444.2 (M+Na)+.
Eksempel 6b: (±)-(lRS,3RS)-((3-hydroksy-3-m-tolyletynyl-cykloheksyl)-(4-metoksybenzyl)-karbaminsyreetylester.
HPLC-MS: 444.2 (M+Na)+.
Eksempel 6c: (±)-[(lRS,3SR)-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyletynyl)-5,5-dimetyl-cykloheksyl]-metylkarbaminsyremetylester.
HPLC-MS: 368.2 (M+Na)+.
Eksempel 6d: (±)-(lRS,3SR)-(3-hydroksy-5,5-dimetyl-3-m-tolyletynyl-cykloheksyl)-metylkarbaminsyremetylester.
HPLC-MS: 352.2 (M+Na)+.
Eksempel,6e: (±)-[(lRS,3SR)-3-(3-fluorfenyletynyl)-3-hydroksy-5,5-dimetyl-cykloheksylj-metylkarbaminsyremetylester
HPLC-MS: 356.2 (M+Na)+.
Eksempel 6f: (±)-[(lRS,3RS)-3-(3-fluorfenyletynyl)-3-hydroksycykloheksyl]-metylkarbaminsyremetylester.
HPLC-MS: 328.2 (M+Na)+.
Eksempel 6g: (±)-[(lRS,3SR)-3-(3-fluorfenyletynyl)-3-hydroksycykloheksyl]-metylkarbaminsyremetylester.
HPLC-MS: 328.2 (M+Na)+.
Eksempel 6h: (±)-[(lRS,3RS)-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyletynyl)-cykloheksyl]-metylkarbaminsyremetylester.
HPLC-MS: 340.2 (M+Na)+.
Eksempel 6i:(±)-[(lRS,3SR)-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenylerynyl)-cykloheksylJ-metylkarbaminsyremetylester.
HPLC-MS: 340.2 (M+Na)+.
Eksempel 6j: (±)-[(lRS,3RS)-3-(3-klorfenyletynyl)-3-hydroksycykloheksyl]-metylkarbaminsyremetylester.
Rf = 0.31 (TLC silikagel, heksan/etylacetat 1:1).
Eksempel 6k: (±>[(lRS,3SR)-3-(3-klorfenylerynyl>3-hydroksycykloheksyl]-metylkarbaminsyremetylester.
Rf = 0.22 (TLC silikagel, heksan/etylacetat 1:1).
Eksempel 61: (±)-(lRS,3RS)-N-(3-hydroksy-3-m-tolyletynylcykloheksyl)-acetamid HPLC-MS: 294.2 (M+Na).
Eksempel 6m: (±)-(lRS,3SR)-N-(3-hydroksy-3-m-tolyletynylcykloheksyl)-acetamid Smp. 152-155°C.
Eksempel 6n: (±)-(lRS,3RS)-(3-hydroksy-3-m-tolyletynylcykloheksyl> karbaminsyreetylester
HPLC-MS: 324.2 (M+Na).
Eksempel 6o: (±)-(lRS,3SR)-(3-hydroksy-3-m-tolyletynylcykloheksyl)-karbaminsyreetylester
Smp. 106-107°C.
Eksempel 6p: (±)-(lRS,3RS)-[3-(3-fluorfenyletynyl)-3-hydroksycykloheksyl]-karbaminsyreetylester
HPLC-MS: 328.2 (M+Na).
Eksempel 6q: (±)-(lRS,3SR)-[3-(3-fluor-fenyletynyl)-3-hydroksycykloheksyl]-karbaminsyreetylester
Smp. 121-123°C.
Eksempel 6r: (±)-(lRS,3RS)-[3-(3-metoksyfenyletynyl)-3-hydroksycykloheksyl]-karbaminsyreetylester
HPLC-MS: 340.2 (M+Na).
Eksempel 6s: (±)-(lRS,3RS)-N-[3-(3-fluorfenyletynyl)-3-hydroksycykloheksyl]-acetamid
HPLC-MS: 340.2 (M+Na).
Eksempel 6t: (±)-(lRS,3SR)-N-[3-(3-fluorfenyletynyl)-3-hydroksy-ykloheksyl]-acetamid
HPLC-MS: 276.2 (M+l), 298.2 (M+Na).
Eksempel 6u: (±)-(lRS,3SR)-[3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyletynyl)-cykloheksyl]-karbaminsyreetylester
HPLC-MS: 340.2 (M+Na).
Eksempel 6v: (±)-(lRS,3RS)-N-[3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyletynyl)-cykloheksyl] -acetamid
HPLC-MS: 288.2 (M+l), 310.2 (M+Na).
Eksempel 6w: (±)-(lRS,3SR)-N-[3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyletynyl)-cykloheksylj-acetamid
HPLC-MS: 288.2 (M+l), 310.2 (M+Na).
Eksempel 6x: (±)-(lRS,3RS)-[3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyletynyl)-cykloheksyl]-karbaminsyre tert-butylester
HPLC-MS: 368.2 (M+Na).
Eksempel 6y: (±)-(lRS,3SR)-[3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyletynyl)-cykloheksyl]-karbaminsyre tert-butylester
HPLC-MS: 368.2 (M+Na).
Eksempel 6z: (±)-(lRS,3RS)-(3-hydroksy-3-m-tolylet>nyl-cykloheksyl)-karbaminsyre tert-butylester
HPLC-MS: 352.2 (M+Na).
Eksempel 6aa: (±)-(lRS,3SR)-(3-hydroksy-3-m-tolyletynylcykloheksyl)-karbaminsyre tert-butylester
HPLC-MS: 352.1 (M+Na).
Eksempel 6ab: (±)-(lRS,3RS)-(3-(3-fluorfenyletynyl)-3-hydroksycykloheksyl]-karbaminsyre tert-butylester
HPLC-MS: 356.2 (M+Na).
Eksempel 6ac: (±)-(lRS,3SR)-(3-(3-fluorfenyletynyl)-3-hydroksycykloheksyl]-karbaminsyre tert-butylester
HPLC-MS: 356.2 (M+Na).
Eksempel 6ad: (±)-(lRS,3RS)-[3-(3-fluorfenyletynyl)-3-hydroksycykloheksyl]-karbaminsyre metyl ester
HPLC-MS: 314.2 (M+Na).
Eksempel 6ae: (±)-(lRS,3SR)-[3-(3-fluorfenyletynyl)-3-hydroksycykloheksyl]-karbaminsyremetylester
HPLC-MS: 314.2 (M+Na).
Eksempel 7: (±)-(3-fenyletynylcykloheks-2-enyl)-karbaminsyreetylester og (±)-3-fenyletynylcycloheks-3-enyl)-karbaminsyreetyIester
100 mg (0.35 mmol) (3-hydroksy-3-fenyletynylcykloheksyl)-karbaminsyreetylester (diastereomer blanding 2) i 15 ml toluen behandles med 10 mg p-toluene sulfonsyre og røres 6 timer ved 120°. Etter avkjøling og tilsetting av 50 ml etylacetat vaskes produktet med vann som inneholder en liten mengde natriumbikarbonat og saltoppløsning. Den organiske fasen tørkes med natriumsulfat, konsentreres og kolonnekromatograferes ved å benytte en 3:1 blanding av petroleumeter og etylacetat. Det første produktet som kommer ut av kolonnen er (3-fenyletynylcykloheks-2-enyl)-karbaminsyreetylester (utbytte, 23 %), etterfulgt av (3-fenyletynylcykloheks-3-enyl)-karbaminsyreetylester (utbytte, 48 %).
Racemat 1: 1H-NMR (400 MHz): delta = 7.41 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 6.04 (s, 1H); 4.63 (bred s, 1H); 4.35 (bred s, 1H); 4.10 (q, 2H); 2.20 (s, 2H); 1.90 (m, 1H); 1.70, (m, 2H);
1.50 (m, 1H); 1.23 (t, 3H).
Racemat 2: 1H-NMR (400 MHz): delta = 7.40 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 6.19 (s, 1H); 4.68 (bred s, 1H); 4.10 (q, 2H); 3.92 (bred s, 1H); 2.61 (d, 1H); 2.28 (bred s, 2H); 2.12,1.85, 1.59 (3m, 3H); 1.23 (t, 3H).
Eksempel 8: (±)-metyl-(3-fenyletynylcycloheks-3-enyl)-karbaminsyreetylester
22 mg (0.082 mmol) (3-fenyletynylcykloheks-3-enyl)-karbaminsyreetylester oppløses i 2 ml DMF og 1 ml THF. 8 mg (0.165 mmol) av en 60 % dispersjon av NaH i olje tilsettes og blandingen røres under argon i 90 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0° og 16 mikroliter Mel i 0,5 ml THF tilsettes dråpevis. Etter røring i 1 time ved romtemperatur avkjøles reaksjonsblandingen igjen til 0°, is tilsettes og råproduktet ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann og saltoppløsning, tørkes med natriumsulfat og kolonnekromatograferes ved å benytte en 4:1 blanding av petroleumeter og etylacetat. Utbytte: 43 %. 1H-NMR (400 MHz): delta = 7.40 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 6.18 (s, 1H); 4.22 (bred m, 1H); 4.15 (q, 2H); 2.8 (bred s, 3H); 2.35 (bred s, 4H); 1.80-1.60 (m, 1H); 1.15 (t, 3H). Eksempel 9: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-hydroksy-5-fenyletynyloktahydroquinolin-l-karboksylsyreetylester a) Til en blanding av (±)-(4aRS,8aSR)-oktahydroquinolin-5-on oksalat (1.50 g, 6.17 mmol), toluen (5 ml) og vann (5 ml) tilsettes fast kaliumkarbonat. Etter røring i noen få minutter tilsettes etylklorformeat ((0,71 ml, 7,4 mmol) og reaksjonsblandingen røres deretter ved romtemperatur i 3 timer. Den organiske fasen separeres og den vandige fasen ekstraheres med diklormetan (3x10 ml). De forenede organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum til å gi 1,22 g (88 %) av (±)-(4aRS,8aSR)-5-oksooktahydroquinolin-l-karboksylsyreetylester. 1H NMR (400MHz; CDC13): 1.28 (t, 3H), 1.40 1.70 (m, 3H), 1.72-1.90 ( m, 1H), 2.0-2.20 (m, 3H), 2.30-2.48 (m, 3H), 2.55 (td, 1H), 3.32 (td, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.12 (q, 2H).
b) Til en løsning av (±)-(4aRS,8aSR)-5-oksooktahydroquinolin-l-karboksylsyreetylester (0,372 g, 1.65 mmol) i THF (15 ml) tilsettes en løsning
av litiumfenylacetylid i THF (3,30 ml, 3,30 mmol; 1,0 M løsning i THF) ved - 50°C. Reaksjonsblandingen røres deretter i 1,5 timer ved -50°C og blir deretter varmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med dietyleter (100 ml), vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning (2x10 ml), vann (10 ml), tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter under vakuum. Rensing av råproduktet (0,860 g) ved å benytte silikagelkromatografi (etylacetat/heksan 1:3 vol/vol) gir (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-hydroksy-5-fenyletynyl-oktahydroquinolin-1-karboksylsyreetylester. (0,144g, 26,7 %).
Ved å følge den samme prosedyren oppnås de følgende forbindelsene:
Eksempel 9a: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)- 5-(3-klorfenyletynyl)-5-hydroksyoktahydro-quinolin-l-yl]-furan-2-yl-metanon
NMR (DMS0-D6, 500MHz): 7.84 (s,lH), 7.45 (m,4H), 6.95 (d,lH), 6.63 (d,lH), 5.51 (s,lH), 4.03 (m,lH), 3.94 (m,lH), 3.32 (m,lH), 2.06 (m,lH), 2.04 (m,lH), 1.96 (m,lH), 1.94 (m,lH), 1.85 (m,lH), 1.74 (m.2H), 1.71 (m,lH), 1.60 (m,lH), 1.50 (m,lH), 1.41 (m,lH).
Eksempel 9b: (±)- [(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-klorfenyletynyl)-5-hydroksyoktahydro-quinolin-l-yl]-furan-2-yl-metanon
NMR (DMSO-D6, 500MHz): 7.83 (s,lH), 7.43 (m,4H), 6.95 (d,lH), 6.62 (m,lH), 5.77 (s,lH), 3.99 (m,lH), 3.90 (m,lH), 3.31 (m,lH), 2.12 (m,lH), 2.06 (m,lH), 1.97 (m,lH), 1.88 (m,lH), 1.83 (m,lH), 1.77 (m,lH), 1.66 (m,lH), 1.59 (m,2H), 1.46 (m,lH), 1.22 (m,lH).
Eksempel 9c: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-klor-fenyletynyl)-5-hydroksyoktahydro-quinolin-1 -karboksylsyre tert-butylester NMR (CDC13): 7.42 (d,J=l.lHz, 1H), 7.32 (m,3H), 3.55 (m,lH), 3.48 (m,lH), 3.10 (m,lH), 2.08 (m,3H), 1.90 (m,lH), 1.8-1.6 (m,7H), 1.46 (s,9H), 1.38 (m,lH).
Eksempel 9d: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-klorfenyletynyl)-5-hydroksybktahydro-quinolin-1 -yl] -morfolin-4-yl-metanon
LC-MS,M+1=403.1
Eksempel 9e: (±)- [(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-klorfenyletynyl)-5-hydroksy-oktahydro-quinolin-l-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)-metanon
LC-MS,M+1= 416.2
Eksempel 10: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-klorfenyletynyl)-5-hydroksyoktahydro-quinolin-l-karboksylsyreetylester og (±)-(4aRS,5SR,8aSR)- 5-(3-klorfenyletynyl)-5-hydroksyoktahydroquinolin-l-karboksylsyreetylester a) Til en løsning av trimetylsilylacetylen (1,54 ml, 10, S mmol) i THF (10 ml), i THF (10 ml) tilsettes en løsning av n-butyllitium i heksan (6,75 ml, 10,8 mmol;
1,6 M i heksan) ved 0°C. Reaksjonsblandingen røres ved 0°C i 45 minutter og deretter ved romtemperaturi 20 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med dietyleter (100 ml), vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning (2x10 ml), tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum. Rensing av
råproduktet (2,0 g) ved å benytte silikagelkromatografi (etylacetat/heksan gradient 0-40 % vol/vol) gir (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-hydroksy-5-trimetyl-silanyletynyloktahydro-quinolin-1-karboksylsyreetylester. (1.48, 84%); 1H NMR (400MHz; CDG13): 1H NMR 0.1(s-overlap, 9H), 1.05 (t, 3H), 1.10-1.30 (m, 2H ),1.30-1.60 (m, 6H), 1.60-1.95 (m, 4H), 2.80-3.0 (m,lH), 3.25-3.50 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.95(m, 2H). Ytterligere kromatografiske fraksjoner inneholder alle variable blandinger av (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-hydroksy-5-trimetylsilanyletynyl-oktahydroquinolin-1 -karboksylsyreetylester og (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-hydroksy-5-trimetylsilanyletynyloktahydroquinolin-l-karboksylsyreetylester.
b) En blanding av (tilnærmet 5:1) (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-hydroksy-5-trimetyl-silanyletynyloktahydroquinolin-1-karboksylsyreetylester og (±)-(4aRS,5 SR,8aSR)-5-hydroksy-5 -trimetylsilanyletynyloktahydroquinolin-1 - karboksylsyreetylester (0,272 g, 0,84 mmol), l-brom-3-klor-benzen (0,161 g, 0,84 mmol), kobber(I)iodid (0,016 g, 0,093 mmol), trifenylfosfln (0,02 g, 0,074 mmol), kaliumkarbonat (0,127 g, 0,92 mmol), palladium på karbon (10 %) (10 mg) i dimetoksyetan (2 ml) og vann (1 ml) forenes og varmes ved 80°C i 24 timer under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, filtreres gjennom celitt, vaskes med dietyleter og konsentreres under vakuum til å gi en råolje. Råoljen (0,181 g) renses ved å benytte silikagelkromatografi (etylacetat/heksan gradient 0-30 %) og fraksjoner som inneholder de ønskede forbindelsene samles opp og fordampes under vakuum til å gi det første
produktet (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-klorfenyletynyl)-5-hydroksyoktahydroquinolin-1-karboksylsyreetylester. (140 mg, 46 %). <!>H NMR (400MHz; CDC13): 1.28 (t, 3H), 1.2 8-1.50 (m, 2H), 1.50 -2.00 (m, 7H), 2.0-2.20 (m, 3H), 3.08 (m,lH), 3.55 (tm, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.15 (q, 2H),7.24-7.40(m, 4H) og det andre produktet (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-klor-fenyletynyl)-5-hydroksyoktahydroquindlin-l-karboksylsyreetylester (30 mg, 10 %). 'H NMR (400MHz; CDC13): 1.29 (t, 3H), 1.41-1.58(m, 2H), 1.58 -2.00(m, 8H), 2.08-2.18 (m, 2H), 3.16 (m,lH), 3.61 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.10 (m, 2H),7.16-7.30(m,4H).
Ved å følge den samme prosedyren oppnås de følgende forbindelsene: Eksempel 10a: (±)-(4aRS,5SR,8aSR)- 5-hydroksy-5-m-tolyletynyloktahydro-qumolin-l-karboksylsyreetylester 1H NMR (400MHz; CDC13): 1.25 (t, 3H), 1.39 -1.56 (m, 2H), 1.56 -1.98 (m, 8H), 1.98-2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.55-3.79 (m, 2H), 4.04-4.20 (m, 2H),7.10 (m, lH)7.15-7.25 (m, 3H)
Eksempel 10b: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)- 5-hydroksy-5-m-tolyletynyloktahydro-quinolm-l-karboksylsyreetylester
1H NMR (400MHz; CDC13): 1.25 (t, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.56 -2.20 (m, 8H), 2.20-2.44 (m, 3H), 2:85-3.19(m,lH), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.69-3.84 (m, 1H), 4.07-4.19 (m, 2H),7.05 -7.27 (m, 4H).
Eksempel 11: (±)-etyl-((l SR,3SR)-3-hydroksy-3-m-tolyletynylcyklopentyl)-karbaminsyremetylester og (±)-etyl-((l SR,3RS)-3-hydroksy-3-m-tolyletynylcyklo-pentylj-karbaminsyremetylester
a) Til en løsning av 3-metoksycyklopent-2-enon (800 mg, 7,13 mmol) i 30 ml av en etylaminløsning i THF (2,0 M, 60 mmol) tilsettes eddiksyre (200 ul)
og blandingen røres ved 70°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum og resten filtreres gjennom silikagel med aceton. Det oppnådde faste stoffet krystalliseres fra diklormetan/eter til å gi 3-etylaminocyklopent-2-enon som hvite krystaller, smp. 136-136,5°C.
b) Til en løsning av 3-etylaminocyklopent-2-enon (500 mg, 4 mmol) i 4 ml THF og 1 ml DMF tilsettes natriumhydrid (12 mmol). Etter røring av
reaksjonen i 20 minutter ved romtemperatur tilsettes metylklorformeat (615 ul, 8 mmol). Etter røring i 15 minutter quenches reaksjonsblandingen med mettet vandig ammoniumkloridløsning og konsentreres under vakuum. Resten fordeles mellom saltoppløsning og diklormetan. De organiske ekstraktene kromatograferes på silikagel (30 g) med diklormetan/metanol
(95:5 vol/vol) som eluent til å gi etyl-(3-oksocyklopent-l-enyl)-karbamin-syremetylester som krystalliseres fra diklormetan/eter, smp 68-68,5°C. c) Etyl-(3-oksocyklopent-l-enyl)-karbaminsyremetylester (400 mg, 2,18 mmol) hydrogeneres i metanol med Pd/C (10 %, 80 mg) til å gi (±)-etyl-((R,S)-3-oksocyklpentyl)-karbaminsyremetylester som en gulaktig olje.
Reaksjonen av (±)-etyl-((R,S)-3-oksocyklopentyl)-karbaminsyremetylester med litium m-tolylacetylid utføres som i eksempel 1. Etter kromatografi på silikagel med
heksan/aceton (5:1 vol/vol) som eluent, elueres først tittelforbindelsen (±)-etyl-
((1 SR,3RS)-3-hydroksy-3-m-tolyletynylcyklpentyl)-karbaminsyremetylester [Rf = 0,48 (TLC silikagel, heksan/etylacetat 1:1), HPLC-MS: 324,2 (M+Na)<+>] etterfulgt av (±)-etyl-((l SR,3SR)-3-hydroksy-3-m-tolyletynylcyklopentyl)-karbaminsyremetylester [Rf = 0,39 (TLC silikagel, heksan/etylacetat 1:1), HPLC-MS: 324,2 (M+Na)<+>], begge som blekgule oljer.

Claims (13)

1. Forbindelse med formel I der m er 0 eller 1, n er 0 og 1 og A er hydroksy X er hydrogen og Y er hydrogen, eller A danner en enkelt binding med X eller med Y; Ro er hydrogen, (CMjalkyl, (Cm) alkoksy, trifluormetyl, halogen, cyano, nitro, -COORr der Ri er (CM)alkyl eller -COR2 der R2 er hydrogen eller (CM)alkyl, og R er -COR3, -COOR3, CONR4R5 eller -S02R6 der R3 er (CM)alkyl, CF3, (C3. 7)cykloalkyl 3-pyridyl, furyl, tetrahydrofuryl, morfolinyl eller piperazinyl eventuelt substituert med (Ci-6)alkyl, R4 og R5 er uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-4)alkyl og R6 er (CM)alkyl eller (C3.7)cykloalkyl, R' er hydrogen eller (Ci-4)alkyl og R er hydrogen eller (Ci-4)alkyl, eller R' og R" danner sammen en gruppe -CH2-(CH2)P- der p er 0,1 eller 2, og ved et slikt tilfelle er enten n eller p forskjellig fra 0, med det forbehold at Ro er forskjellige fra hydrogen, trifluormetyl og metoksy når m er 1, n er 0, A er hydroksy, X og Y begge er hydrogen, R er COOEt og R' og R" sammen danner en gruppe -(CH2)2-, på fri base- eller syreaddisjonssaltform, for bruk som et medikament.
2. Forbindelse valgt fra den følgende listen, på fri base- eller syreaddisjonssaltform: 1: (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-indol-l -karboksylsyre mety ester la: (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-indol-l-karboksylsyre etylester lb: (-)-(3aR,4S,7aR)-Furan-2-yl-(4-hy(koksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-indol-l-yl)-metanon lc: (±)- (3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-Klorfenyletynyl)-4-hydroksy-oktahydro-indol-l-karboksylsyreetylester ld: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-Fluor-fenyletynyl)-4-hydroksy-oktahydro-indol-l-karboksylsyreetylester le: (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroksy-4-fenyletynyl-oktahydro-indol-1 - karboksylsyre(S)(tetrahydrofuran-3-yl)ester lf: (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroksy-4-fenyletynyl-oktahydro-indol-l-karboksylsyre(R)(tetrahydrofuran-3-yl)ester lg: (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroksy-4-(3-klorfenyletynyl)-oktahydro-indol-l-karboksylsyre-(S)(tetrahyd^ofuran-3yl)ester lh: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-indol-1 - karboksylsyreetylester li: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(4-Fluor-fenyletynyl)-4-hydroksy-oktahydro-indol-l-karboksylsyreetylester lj: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-klorfenyletynyl)-4-hydroksy-l-metansulfonyl-olctahydro-indol 2: (±)-(3aRS,7aRS)-4-fenyletynyl-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indol-l-karboksylsyre etylester og (±)-(RS)-4-fenyletynyl-2,3,5,6,7,7a-heksahydro-indol-l-karboksylsyre etylester 2a: (±)-(3RS,7aRS)-2,2,2-Trifluor-l-(4-fenyletynyl-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indol-l-yl)-etanon 2b: (±)-(RS)-4-m-Tolyletynyl-2,3,5,6,7,7a-heksahydro-indol-l-karboksylsyreetylester 2c: (±)-(3RS,7aRS)-4-/w-Tolyletynyl-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indol-l-karboksylsyre etylester 2d: (±)-(3RS,7aRS)-4-(4-klor-fenyletynyl)-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indol-1 - karboksylsyreetylester 2e: (±)-(3RSJaRS)-4-(2-Fluor-fenyletynyl)-2,3,3a,6,7Ja-heksahydro-indol-l-karboksylsyreetylester 2f:(±)-(3RSJaRS)-4-(3-Fluor-fenyletynyl)-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indol-l-karboksylsyreetylester 2g: (±)-(RS)-4-(3-Fluor-fenyletynyl)-2,3,5,6,7,7a-heksahydro-indol-l-karboksylsyre ' etylester 2h: (±)-(3RS,7aRS)- 4-(3-Metoksy-fenyletynyl)-2,3,3a,657,7a-heksahydro-indol-l-karboksylsyreetylester 2i: (±)-(RS)-4-(3-Metoks<y>-fen<y>let<y>n<y>l)-2,3,5,6,7,7a-heksah<y>dro-indol-1 -karboksylsyre etylester 3: (±)-(3aRS,4RSJaSR)-4-Hydroksy-4-fenyletynyl-olctahydro-isoindol-2-karboksylsyre etylester 3a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-isoindol-2-karboksylsyreetylester 3b: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroksy-4-p-tolyletynyl-oktahydro-isoindol-2-karboksylsyreetylester 3c: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-Cyano-fenyletynyl)-4-hyckoksy-oktahydro-isoindol-2-karboksylsyreetylester 3d: (±)-(3aRS,4RSJaSR)-4-Hydroksy-4-(3-metoksy-fenyletynyl)-oktahydro-isoindol-2-karboksylsyreetylester 3e: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-Fluor-fenyletynyl)-4-hydroksy-oktahydro-isoindol-2-karboksylsyreetylester 4: (±)-(3aRS,4RSJaSR)-4-Hydroksy-4-fenyletynyl-oktahydro-isoindol-2-karboksylsyre tert-butylester 4a: (±)-(3aRS,4RSJaSR)-4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-isoindol-2-karboksylsyre terf-butyl ester 5: (±)-(3aRS,4RSJaSR)-4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-isoindol-2-karboksylsyremetylester 5a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-Furan-2-yl-(4-hyd^ 2-yl)-metanon 5b: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-Cyklopropyl-(4-hya^oksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-isoindol-2-yl)-metanon 5c: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-(4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-isoindol-2-yl)-pyridin-3-yl-metanon 6: (±)-((lSR,3SR)-3-Hydroksy-3-/«-tolyletynyl-cyklo^ metyl ester og (±)-((lRS,3SR)-3-hydroksy-3-7w-tolyletynyl-cykloheksyl)-metyl-karbaminsyre metylester 6a: (±)-(lRS,3SR)-((3-Hydroksy-3-/n-tolyletynyl-cykloheksyl)-(4-metoksy-benzyl)-karbaminsyreetylester. 6b: (±)-(lRS,3RS)-((3-Hya^oksy-3-m4olyletynyl-cykloheksyl)<4-metoksy-benzyl)-karbaminsyreetylester. 6c: (±)-[(lRS,3SR)-3-Hydroksy-3-(3-metokdy-fenyletynyl)-5,5-dimethyl-cykloheksyl]-cykloheksyl-karbaminsyrecykloheksylester. 6d: (±)-(lRS,3SR)-(3-Hydroksy-5,5-dimetyl-3-/w-tolyletynyl-cykloheksyl)-cykloheksyl-karbaminsyrecykloheksylester. 6e: (±)-[(lRS,3SR)-3-(3-Fluor-fenyletynyl)-3-hydroksy-5,5-dimetyl-cykloheksyl]-cykloheksyl-karbaminsyrecykloheksylester 6f: (±)-[(lRS,3RS)-3-(3-Fluor-fenyletynyl)-3-hydroksy-cykloheksyl]-cykloheksyi-karbaminsyrecykloheksylester. 6g: (±)-[(lRS,3SR)-3-(3-Fluor-fenyletynyl)-3-hydroksy-cykloheksyl]-cykloheksyl-karbaminsyrecykloheksylester. 6h: (±)-[(lRS,3RS)-3-Hydroksy-3-(3-metoksy-fenyletynyl)-cykloheksyl]-cykloheksyl-karbaminsyrecykloheksylester. 6i: (±)-[(lRS,3SR)-3-Hydroksy-3-(3-metoksy-fenyletynyl)-cykloheksyl]-cykloheksyl-karbaminsyrecykloheksylester. 6j: (±)-[(lRS,3RS)-3-(3-klor-fenyletynyl)-3-hydroksy-cykloheksyl]-cykloheksyl-karbaminsyrecykloheksylester. 6k: (±)-[(lRS,3SR)-3-(3-klor-fenyletynyl)-3-hydroksy-cykloheksyl]-cykloheksyl-karbaminsyrecykloheksylester.
61: (±)-(lRS,3RS)-N-(3-hya^oksy-3-m-tolyletynyl-cykloheksyl)-acetamid 6m: (±)-(lRS,3SR)-N-(3-hydroksy-3-m-tolyletynyl-cykloheksyl)-acetamid 6n: (±)-(lRS,3RS)-(3-Hydroksy-3-m-tolyletynyl-cykloheksyl)-karbaminsyreetylester 6o: (±)-(lRS,3SR)-(3-Hydroksy-3-m-tolyletynyl-cykloheksyl)-karbaminsyreetylester 6p: (±)-(lRS,3RS)-[3-(3-Fluor-fenyletynyl)-3-hydroksy-cykloheksyl]-karbaminsyre etylester 6q: (±)-(lRS,3SR)-[3-(3-Fluor-fenyletynyl)-3-hydroksy-cykloheksyl]-karbaminsyre etylester 6r: (±)-( 1 RS,3RS)-[3-(3-Metoksy-fenyletynyl)-3-hydroksy-cykloheksyl]-karbaminsyre etylester 6s: (±)-(lRS,3RS)-N-[3-(3-Fluor-fenyletynyl)-3-hydroksy-cykloheksyl]-acetarnid 6t: (±)-(lRS,3SR)-N-[3-(3-Fluor-fenyletynyl)-3-hydroksy-cykloheksyl]-acetamid 6u: (±)-(lRS,3SR)-[3-Hydroksy-3-(3-metoksy-fenyletynyl)-cykloheksyl]-karbamins^ etylester 6v: (±)-(lRS,3RS)-N-[3-Hydroksy-3-(3-metoksy-fenyletynyl)-cykloheksyl]-acetamid 6w: (±)-(lRS,3SR)-N-[3-Hydroksy-3-(3-metoksy-fenyletynyl)-cykloheksyl]-acetarnid 6x: (±)-(lRS,3RS)-[3-Hydroksy-3-(3-metoksy-fenyletynyl)-cykloheksyl]-karbaminsyre tert-butylester 6y: (±)-(IRS,3SR)-[3-Hydroksy-3-(3-metoksy-fenyletynyl)-cykloheksyl]-karbaminsyre tert-butylester 6z: (±)-(lRS,3RS)-(3-Hydroksy-3-m-tolyletynyl-cykloheksyl)-karbaminsyretert-butyl ester 6aa: (±)-(lRS,3SR)-(3-Hydroksy-3-m-tolyletynyl-cykloheksyl)-karbaminsyre tert-butyl ester 6ab: (±)-(lRS,3RS)-(3-(3-Fluor-fenyletynyl)-3-hydroksy-cykloheksyl]-karbaminsyre tert-butylester 6ac: (±)-(lRS,3SR)-(3-(3-Fluor-fenyletynyl)-3-hydroksy-cykloheksyl]-karbaminsyre tert-butylester 6ad: (±)-( 1 RS,3RS)-[3-(3-Fluor-fenyletynyl)-3-hydroksy-cykloheksyl]-karbaminsyre cykloheksylester 6ae: (±)-(lRS,3SR)-[3-(3-Fluor-fenyletynyl)-3-hydroksy-cykloheksyl]-karbaminsyre cykloheksylester 7: (±)-(3-fenyletynyl-cykloheks-2-enyl)-karbaminsyreetylester og (±)-3-fenyletynyl-cykloheks-3-enyl)-karbaminsyreetylester 8: (±)-Cykloheksyl-(3 -fenyletynyl-cykloheks-3 -enyl)-karbaminsyreetylester 9: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-Hydroksy-5-fenyletynyl-oktahydro-quinolin-1 - karboksylsyreetylester 9a: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)- 5-(3-klor-fenyletynyl)-5-hya^oksy-oktahydro-quinolin-l-yl]-furan-2-yl-metanon 9b: (±)-[(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-klor-fenyletynyl)-5-hydroksy-oktahydro-quinolin-1 -yl]-furan-2-yl-metanon 9c: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-klor-fenyletynyl)-5-hydroksy-oktahyd^o-quino karboksylsyre tert-butylester 9d: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-klor-fenyletynyl)-5-hydroksy-oktahydro-quinolin-1 -yl]-morfolin-4-yl-metanon 9e:(±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-klor-fenyletynyl)-5-hydroksy-oktahydro-quinolin-l-yl]-(4-cykloheksyl-piperazin-1 -yl)-metanon
10: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-klor-fenyletynyl)-5-hya^oksy-oktahydro-quinolin-l-karboksylsyreetylester og (±)-(4aRS,5SR,8aSR)- 5-(3-klor-fenyletynyl)-5-hydroksy-oktahydro-quinoline-1 -karboksylsyreetylester
1 Oa: (±)-(4aRS,5SR,8aSR)- 5-Hydroksy-5-m-tolyletynyl-oktahydro-quinolin-1 - karboksylsyreetylester
1 Ob: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)- 5-Hya^oksy-5-m-tolyletynyl-oktahydro-quinolin-l-karboksylsyreetylester.
3. Forbindelse ifølge krav 2, som er valgt fra den følgende listen: 1: (-)-(3aR,4SJaR)-4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-indol-l-karboksylsyre metylester la: (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-indol-l-karboksylsyre etylester lb: (-)-(3aR,4S,7aR)-Furan-2-yl-(4-hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-indol-1 -yl)-metanon lc: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-klorfenyletynyl)-4-hydroksy-oktahydro-indol-l-karboksylsyreetylester ld: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-Fluor-fenyletynyl)-4-hydroksy-oktahydro-indol-l- karboksylsyreetylester v le: (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroksy-4-fenyletynyl-oktahydro-indol-l- karboksylsyre(S)(tefrahyd^ofuran-3-yl)ester lf: (3aRS,4SRJaRS)-4-Hya^oksy-4-fenyletynyl-oktahydro-indol-l-karboksylsyre(R)(tetrahyd^ofuran-3-yl)ester
1 g: (3aRS,4SRJaRS)-4-H<y>droks<y>-4-(3-klorfen<y>let<y>n<y>l)-oktah<y>dro-indol-1 - karboksylsyre-(S)(te1rahydrofuran-3yl)ester lh: (±)-(3aRS,4SRJaRS)-4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-indol-l-karboksylsyreetylester li: (±)-(3aRS,4SRJaRS)-4-(4-Fluor-fenyletynyl)-4-hydroksy-oktahydro-indol-l-karboksylsyreetylester !j•' (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-klorfenyletynyl)-4-hydroksy-1 -metansulfonyl-oktahydro-indol 2: (±)-(3aRS,7aRS)-4-Fenyletynyl-2,3,3a,6J,7a-heksahydro-indol-l-karboksylsyre etylester og (±)-(RS)-4-fenyletynyl-2,3,5,6,7Ja-heksahydro-indol-l-karboksylsyre etylester 2a: (±)-(3RSJaRS)-2,2,2-Trifluor-l-(4-fenyletynyl-2,3,3a,6JJa-heksahydro-indol-l-yl)-etanon 2b: (±)-(RS)-4-m-Tolyletynyl-2,3,5,6JJa-heksahydro-indol-l-karboksylsyreetylester 2c: (±)-(3RSJaRS)-4-m-Tolyletynyl-2,3,3a,6JJa-heksahyo^o-indol-l-karboksylsyre etylester 2d: (±)-(3RS,7aRS)-4-(4-Klor-fenyletynyl)-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indol-1 - karboksylsyreetylester 2e: (±)-(3RSJaRS)-4-(2-Fluor-fenyletynyl)-2,3,3a,6JJa-heksahydro-indol-l-karboksylsyreetylester 2f: (±)-(3RSJaRS)-4-(3-Fluor-fenyletynyl)-2,3,3a,6JJa-heksahydro-indol-l-karboksylsyreetylester 2g: (±)-(RS)-4-(3-Fluor-fenyletynyl)-2,3,5,6JJa-heksahydro-indol-l-karboksylsyre etylester 2h: (±)-(3RS,7aRS)- 4-(3-Metoksy-fenyletynyl)-2,3,3a,6,7,7a-heksahydro-indol-l-karboksylsyreetylester 2i: (±)-(RS)-4-(3-Metoksy-fenyletynyl)-2,3,5,6,7,7a-heksahydro-indol-l-karboksylsyre etylester 3: (±)-(3aRS,4RSJaSR)-4-Hydroksy-4-fenyletynyl-oktahydro-isoindol-2-karboksylsyre etylester 3a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-ota karboksylsyreetylester 3b: (±)-(3aRS,4RSJaSR)-4-Hydroksy-4-p-tolyletynyl-oktahydro-isoindol-2-karboksylsyreetylester 3c: (±)-(3aRS,4RSJaSR)-4-(3-Cyano-fenyletynyl)-4-hydroksy-olctahyd^o-isoindol-2-karboksylsyreetylester 3d: (±)-(3aRS,4RSJaSR)-4-Hy(koksy-4-(3-metoksy-fenyletynyl)-oktahydro-isoindol-2-karboksylsyreetylester 3e: (±)-(3aRS,4RSJaSR)-4-(3-Fluor-fenyletynyl)-4-hydroksy-oktahydro-isoindol-2-karboksylsyreetylester 4: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-Hydroksy-4-fenyletynyl-oktahydro-isoindol-2-karboksylsyre tert-butylester 4a: (±)-(3aRS,4RSJaSR)-4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oklahydro-isoindol-2-karboksylsyre tert-butylester 5: (±)-(3aRS,4RSJaSR)-4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-isoindol-2-karboksylsyremetylester 5a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-Furan-2-yl-(4-hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-isoindol-2-yl)-metanon 5b: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-Cykslopropyl-(4-hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-isoindol-2-yl)-metanon 5c: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-(4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-isoindol-2-yl)-pyridin-3-yl-metanon
4. Forbindelse ifølge krav 2, som er valgt fra den følgende listen: 1: (-)-(3aR,4SJaR)-4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-indol-l-karboksylsyremetyl ester la: (-)-(3aR,4SJaR)-4-Hydroksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-indol-l-karboksylsyreetylester lb: (-)-(3aR,4S,7aR)-Furan-2-yl-(4-hydioksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-indol-l-yl)-metanon lc: (±)- (3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-Klorfenyletynyl)-4-hydroksy-oktahya^o-indol-l-karboksylsyreetylester ld: (±)-(3aRS,4SRJaRS)-4-(3-Fluor-fenytø karboksylsyreetylester le: (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroksy-4-fenyletynyl-oktafy (S)(tetrahydrofuran-3 -yl)ester
1 f: (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroksy-4-fenyletynyl-oktahydro-indol-1 -karboksylsyre-(R)(tetrahydrofuran-3 -yl)ester
1 g: (3aRS,4SR,7aRS)-4-Hydroksy-4-(3-klorfenyletynyl)-oktahydro-indol-1 - karboksylsyre-(S)(tetrahy6^ofuran-3yl)ester lh: (±)-(3aRS,4SRJaRS)-4-Hyd^oksy-4-m-tolyletynyl-oktahydro-indol-l-karboksylsyreetylester li: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(4-Fluor-fenyletynyl)-4^^ karboksylsyreetylester lj: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-klorfenyletynyl)-4-hy(koksy-l-metansulfon^ indol.
5. Forbindelse ifølge krav 2, som er (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-4-m-tolyletynylokta-hydroindol-l-karboksylsyremetylester på fri base- eller syreaddisjonssaltform.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse ifølge krav 5, som omfatter trinnet å reagere l-etynyl-3-metylbenzen og (-)-4-okso-oktahydroindol-l -karboksylsyre tert-butylester og å utvinne den oppnådde forbindelsen på fri base eller syreaddisjonssaltform.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2-5 på fri base- eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform, for bruk som et medikament.
8. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst ifølge krav 1-5 på fri base- eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform, i forbindelse med en farmasøytisk bærer eller fortynnelsesmiddel.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, på fri base-eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform, til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som er utformet for behandling av forstyrrelser forbundet med uregelmessigheter ved den glutamatergiske signaltransmisjonen.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, på fri base-eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform, til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som er utformet for behandling av nervesystemforstyrrelser som er formidlet fullstendig eller delvis av mGluR5.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, på fri base-eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform, til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som er utformet for behandling av en eller flere forstyrrelser valgt fra gruppen bestående av epilepsi, cerebrale ischemier, spesielt akutte ischemier, ischemiske sykdommer i øyet, muskelspasmer slik som lokal eller generell spastisitet og, i særdeleshet, kramper eller smerte.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, på fri base-eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform, til fremstilling av cn farmasøytisk sammensetning som er utformet for behandling av en eller flere forstyrrelser valgt fra gruppen bestående av Parkinsons sykdom, senil demens, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amytrofisk lateral sklerose og multippel sklerose, psykiatriske sykdommer slik som schizofreni og angst, depresjon, smerte, kløe og medikamentmisbruk.
13. Kombinasjon som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 på fri base- eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform og en annen legemiddelsubstans, for samtidig eller sekvensiell administrering, der den andre legemiddelsubstansen er valgt fra gruppen bestående av NSAIDs og bupropion.
NO20042673A 2001-12-04 2004-06-25 Acetylenderivaer som har mGluR5 antagonistisk aktivitet NO327005B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0128996.6A GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2001-12-04 Organic compounds
PCT/EP2002/013670 WO2003047581A1 (en) 2001-12-04 2002-12-03 Acetylene derivatives having mglur 5 antagonistic activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042673L NO20042673L (no) 2004-06-25
NO327005B1 true NO327005B1 (no) 2009-04-06

Family

ID=9926969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042673A NO327005B1 (no) 2001-12-04 2004-06-25 Acetylenderivaer som har mGluR5 antagonistisk aktivitet

Country Status (32)

Country Link
US (4) US7348353B2 (no)
EP (1) EP1453512B8 (no)
JP (2) JP4176020B2 (no)
KR (2) KR100980901B1 (no)
CN (2) CN101366714B (no)
AR (2) AR037682A1 (no)
AT (1) ATE327755T1 (no)
AU (1) AU2002358585B2 (no)
BR (1) BR0214666A (no)
CA (1) CA2466560C (no)
CO (1) CO5590929A2 (no)
CY (1) CY1105460T1 (no)
DE (1) DE60211944T2 (no)
DK (1) DK1453512T3 (no)
EC (1) ECSP045139A (no)
EG (1) EG24936A (no)
ES (1) ES2263842T3 (no)
GB (1) GB0128996D0 (no)
HK (1) HK1071510A1 (no)
HU (1) HU229429B1 (no)
IL (1) IL161990A0 (no)
MX (1) MXPA04005456A (no)
MY (1) MY137774A (no)
NO (1) NO327005B1 (no)
NZ (1) NZ533266A (no)
PE (1) PE20030640A1 (no)
PL (1) PL212996B1 (no)
PT (1) PT1453512E (no)
RU (1) RU2341515C2 (no)
TW (1) TWI328578B (no)
WO (1) WO2003047581A1 (no)
ZA (1) ZA200403713B (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508318D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508314D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0514296D0 (en) * 2005-07-12 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
EP2272509A1 (en) * 2006-09-11 2011-01-12 Novartis AG New Uses of metabotropic glutamate receptors
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
TW200924745A (en) * 2007-10-12 2009-06-16 Novartis Ag Organic compounds
AU2012254934B2 (en) * 2007-10-12 2013-10-17 Novartis Ag Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of Parkinson's disease
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CN102131503A (zh) * 2008-06-30 2011-07-20 诺瓦提斯公司 用于治疗帕金森病的包含mGluR调节剂的组合产品
NZ590753A (en) 2008-08-12 2012-06-29 Novartis Ag Processes for the preparation of 4-oxo-octahydro-indole-1-carbocylic acid methyl ester and derivatives thereof
US8334287B2 (en) 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
US20120157464A1 (en) 2009-07-23 2012-06-21 Novartis Ag Use of azabicycloalkyl derivatives or pyrrolidine-2-one derivatives for the treatment or prevention of ataxia
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
WO2011048150A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Novartis Ag Use of 1h-quinazoline-2,4-diones
MX2012012615A (es) * 2010-04-30 2012-12-17 Novartis Ag Marcadores predictivos utiles en el tratamiento del sindrome fragil x (fxs).
BR112012033290A2 (pt) 2010-06-24 2016-11-22 Novartis Ag uso de 1h-quinazolina-2,4-dionas
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012084873A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Novartis Ag 4- (hetero) aryl - ethynyl - octahydro - indole - 1 - carboxylic acid esters
EP2668159A1 (en) 2011-01-24 2013-12-04 Novartis AG 4-tolyl-ethynyl-octahydro-indole-1-ester derivatives
JP2014503568A (ja) 2011-01-27 2014-02-13 ノバルティス アーゲー ニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子の使用
CA2830458A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Novartis Ag Combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activators and mglur5 antagonists for use in dopamine induced dyskinesia in parkinson's disease
EP2753331A1 (en) 2011-09-07 2014-07-16 Novartis AG Use of 1h-quinazoline- 2, 4 -diones for use in the prevention or treatment photosensitive epilepsy
WO2013131981A1 (en) 2012-03-08 2013-09-12 Novartis Ag Predictive markers useful in the diagnosis and treatment of fragile x syndrome (fxs)
GB201215033D0 (en) 2012-08-23 2012-10-10 Novartis Ag Diazepinone derivatives
BR112015016992A8 (pt) 2013-01-15 2018-01-23 Novartis Ag uso de agonistas do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina
WO2014111751A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic receptor agonists for the treatment of narcolepsy
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
KR102290249B1 (ko) * 2013-06-12 2021-08-17 노파르티스 아게 변형 방출 제제
CN105669686B (zh) * 2014-11-19 2018-08-03 上海合全药业股份有限公司 一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法
AU2018310881C1 (en) 2017-07-31 2021-12-16 Novartis Ag Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use
KR20200035262A (ko) 2017-07-31 2020-04-02 노파르티스 아게 알코올 사용 감소 또는 알코올 사용 재발 예방에 있어서 마보글루란트의 용도
AU2020215849B2 (en) 2019-01-29 2023-07-27 Novartis Ag The use of an mGluR5 antagonist for treating opioid analgesic tolerance
EP4181918A2 (en) 2020-07-17 2023-05-24 Novartis AG Mavoglurant, a mglur5 antagonist, for use in the treatment in the reduction of opioid use
JP2023552833A (ja) 2020-12-11 2023-12-19 ノバルティス アーゲー アンフェタミン中毒の治療のためのｍＧｌｕＲ５拮抗薬の使用
WO2022130136A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Novartis Ag Use of mglur5 antagonists for treating gambling disorder

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2741009A1 (de) * 1976-09-22 1978-03-23 Sandoz Ag 4-styryl-4-indolinol-derivate, ihre verwendung und herstellung
DE2802833A1 (de) 1978-01-23 1979-07-26 Sandoz Ag 4-styryl-4-indolinol-derivate, ihre verwendung und herstellung
US5264456A (en) 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5284957A (en) 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
AU6709596A (en) 1995-08-22 1997-03-19 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
WO1999062869A1 (fr) 1998-06-04 1999-12-09 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Derives de phenylacetylene et bactericides a usage agricole ou horticole
CN1187048C (zh) 1998-10-02 2005-02-02 诺瓦提斯公司 mGLuR拮抗剂用于治疗疼痛和焦虑
IL146697A0 (en) 1999-07-06 2002-07-25 Lilly Co Eli SELECTIVE iGluR5 RECEPTOR FOR THE TREATMENT OF MIGRAINE
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
IL155202A0 (en) 2000-10-20 2003-11-23 Biocryst Pharm Inc Biaryl compounds as serine protease inhibitors
WO2002046166A1 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
GB0103045D0 (en) * 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
US7138404B2 (en) 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2005517640A (ja) 2001-12-04 2005-06-16 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 置換２−アミノ−シクロアルカンカルボキサアミドならびにシステインプロテアーゼインヒビターとしてのその使用
TW200303309A (en) 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RU2341515C2 (ru) 2008-12-20
CA2466560C (en) 2010-07-27
JP2005514381A (ja) 2005-05-19
KR20050044657A (ko) 2005-05-12
NZ533266A (en) 2005-02-25
CO5590929A2 (es) 2005-12-30
US20130331568A1 (en) 2013-12-12
CN101366714B (zh) 2014-09-17
GB0128996D0 (en) 2002-01-23
IL161990A0 (en) 2005-11-20
PL212996B1 (pl) 2012-12-31
US20120010263A1 (en) 2012-01-12
RU2004120781A (ru) 2006-01-10
NO20042673L (no) 2004-06-25
ES2263842T3 (es) 2006-12-16
JP4176020B2 (ja) 2008-11-05
AU2002358585B2 (en) 2006-01-19
DE60211944D1 (de) 2006-07-06
ATE327755T1 (de) 2006-06-15
JP2008303226A (ja) 2008-12-18
EP1453512B8 (en) 2006-07-19
CY1105460T1 (el) 2010-04-28
HUP0402191A3 (en) 2010-03-29
EP1453512A1 (en) 2004-09-08
US20050065191A1 (en) 2005-03-24
HK1071510A1 (en) 2005-07-22
WO2003047581A1 (en) 2003-06-12
DK1453512T3 (da) 2006-08-28
DE60211944T2 (de) 2007-05-16
AU2002358585A1 (en) 2003-06-17
CA2466560A1 (en) 2003-06-12
CN1592623A (zh) 2005-03-09
EG24936A (en) 2011-01-11
EP1453512B1 (en) 2006-05-31
HU229429B1 (en) 2013-12-30
US20080146647A1 (en) 2008-06-19
TWI328578B (en) 2010-08-11
JP5036648B2 (ja) 2012-09-26
MXPA04005456A (es) 2004-10-11
CN101366714A (zh) 2009-02-18
MY137774A (en) 2009-03-31
PL368739A1 (en) 2005-04-04
PE20030640A1 (es) 2003-09-12
CN100430059C (zh) 2008-11-05
KR100980901B1 (ko) 2010-09-07
AR088921A2 (es) 2014-07-16
US8536229B2 (en) 2013-09-17
PT1453512E (pt) 2006-10-31
US7348353B2 (en) 2008-03-25
ZA200403713B (en) 2005-10-26
KR100959204B1 (ko) 2010-05-19
TW200304910A (en) 2003-10-16
BR0214666A (pt) 2004-11-03
ECSP045139A (es) 2004-07-23
KR20100020044A (ko) 2010-02-19
AR037682A1 (es) 2004-12-01
HUP0402191A2 (hu) 2005-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327005B1 (no) Acetylenderivaer som har mGluR5 antagonistisk aktivitet
KR100586349B1 (ko) 아릴술폰아미드 및 그의 유사체, 및 신경 변성 질병 치료에있어서 그의 용도
US5476874A (en) New HIV protease inhibitors
JPH09500147A (ja) 抗炎症剤としてのイソキサゾリン化合物
FR2567885A1 (fr) Derives 3-aminopropoxyaryliques, leur preparation, leur application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
US4782058A (en) 1,3,4,6,7,11b-Hexahydro-6-phenyl-2H-pyrazino-(2,1-a)isoquinolines, for anti-histamine or anti-depression treatment
DE69317651T2 (de) Indol derivate als steroid 5 alpha-reductase inhibitoren
KR100546534B1 (ko) 아릴술폰아미드 및 그의 동족체, 및 신경 변성 질병 치료에 있어서 그의 용도
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
KR20010040254A (ko) 아미노알킬페놀 유도체 및 관련 화합물
US5747540A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
JP3908798B2 (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
US6265402B1 (en) Use of 2-phenylmorpholin-5-one derivatives
IE57907B1 (en) Phenethylamine derivatives
JPH0342276B2 (no)
EP1517896A2 (fr) Phenyl- et pyridyl-diazaheterocycles ayant une activite modulatrice du tnf
JPH0450301B2 (no)
JPH06345695A (ja) リグナン類縁体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired