JPH0583550B2

JPH0583550B2 -

Info

Publication number: JPH0583550B2
Application number: JP60044621A
Authority: JP
Inventors: Takamasa Fuchigami; Akiko Yamanochi; Mariko Tanaka; Kunikazu Sakai; Kaoru Yamada
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1985-03-08
Filing date: 1985-03-08
Publication date: 1993-11-26
Also published as: JPS61205261A

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の目的〕本発明は一般式

〔産業上の利用分野〕

本発明の前記一般式()で表わされる６−置換
−５−フルオロウラシル誘導体は抗腫瘍剤として
有用である。〔従来の技術〕５−フルオロウラシルは汎用されている抗腫瘍
剤であるが、毒性が強い為に適用範囲が限られ、
長期使用が困難であり、更に経口投与が難しいと
いう欠点を有している。近年５−フルオロウラシルを化学修飾し、前記
欠点を克服すべく研究が盛んに行われている。そ
してこれらの研究により、５−フルオロウラシル
の１位や３位に置換基を導入することにより前記
欠点がある程度克服されることが判明し、たとえ
ば１−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオ
ロウラシル等が現在使用に供されている。しかし
これらの１位又は３位の化学修飾だけでは悪性腫
瘍細胞増殖抑制率が低いという欠点を有している
ばかりでなく、これらの化合物を製造するために
はフツ素ガス等のフツ素化剤を用いねばならず工
業的に製造するには危険を伴う化合物であつた。〔発明者が解決した問題点〕本発明者等は従来の欠点を克服すべく、安全か
つ簡便な工業的大量合成に適し、しかも１−（２
−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシ
ルより悪性腫瘍増殖抑制率の高い化合物を見出す
べく鋭意研究した結果、５−フルオロウラシル類
の６位を化学修飾した前記一般式()で表わされ
る６−置換−５−フルオロウラシル誘導体がその
目的を充分に達成できることを見出し本発明を完
成した。〔発明の概要〕本発明の前記一般式()で表わされる６−置換
−５−フルオロウラシシル誘導体は一般式()で
表わされる５−フルオロ−６−クロロウラシル誘
導体

【化】（式中、R¹及びR²は水素原子、アルキル基、
アルケニル基、アラルキル基又は含酸素複素環基
である。）と一般式 MX −() （式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子又は
アルカリ土類金属原子であり、Ｘはフツ素原子、
アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールオキシ
基、アリールチオ基又はアミノ基である。）で表
わされる化合物とを反応させることにより容易に
合成することができる。本発明において式中のR¹及びR²は水素原子、
アルキル基、アルケニル基、アラルキル基又は含
酸素複素環基である。具体的にアルキル基として
は無置換あるいは置換アルキル基、アルケニル基
としては無置換あるいは置換アルケニル基、アラ
ルキル基としては無置換あるいは置換アラルキル
基であり、含酸素複素環基としては無置換あるい
は置換基を有していてもよい含酸素複素環基であ
る。Ｘはフツ素原子、置換あるいは無置換のアル
コキシ基、置換又は無置換のアリールオキシ基、
置換又は無置換のアルキルチオ基、置換又は無置
換のアリールチオ基又は、置換又は無置換のアミ
ノ基である。更に上記R¹、R²及びＸの定義を具体的に述べ
ると無置換アルキル基としては低級アルキル詳し
くは炭素数１〜８のアルキル基を意味し、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
sec−ブチル、ｔ−ブチル、ベンチル、ネオペン
チル、オクチルなどを包含する。置換アルキル基とは、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨードなどのハロゲン、アルコキシ、アルキ
ルチオ、トリアルキルシリルオキシ、ニトロ、シ
アノ、アシル、アシルオキシ、ベンゼン核にハロ
ゲン、ニトロなどを有していてもよいフエニルオ
キシ、フエニルチオ、アロイルオキシなどを１〜
３個置換基として有する前記アルキル基を意味す
る。無置換アルケニル基とは低級アルケニル、詳し
くは炭素数３〜５のアルケニル基を意味し、アリ
ル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニルなど
を包含する。置換アルケニル基とはハロゲン、ア
ルコキシなどで置換されたアルケニル基を意味す
る。無置換アラルキル基とはベンジル、フエネチル
などを意味し、置換アラルキル基とはアルキル、
ハロゲン、ニトロ、アルコキシなどで置換された
アラルキル基を意味する。無置換含酸素複素環基とはテトラヒドロフリ
ル、テトラヒドロピラニル、５−オキソ−２，
３，４，５，−テトラヒドロ−２−フリル、２−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−フ
リル、３−オキソ−１，３−ジヒドロ−１−イソ
ベンゾフラニル、２−オキソ−テトラヒドロ−２
−ピラニルなどの酸素原子を含む５又は６員複素
環基を意味する。含酸素複素環基とはヒドロキ
シ、低級アルキル、アルコキシ、トリアルキルシ
リルオキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、ハロアルコキシカルボニルアミノ、ニトロ、
シアノ、カルボキシ又はカルボキシアルキルなど
で置換された前記含酸素複素環基を意味し、置換
基は１〜２個有していてもよい。無置換アルコキシ基とは炭素数１〜５のアルコ
キシ基であり、たとえばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペン
チルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチル
オキシなどである。無置換アルキルチオ基とは炭素数１〜５のアル
キルチオ基であり、たとえばメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチ
ルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、
ｔ−ペンチルチオ等である。置換アルコキシ基及び置換アルキルチオ基とは
ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、トリアル
キルシリルオキシ、ニトロ、シアノ、アシル等を
１〜３個置換基として有する前記アルコキシ基及
びアルキルチオ基を意味する。アリールオキシ基とはフエニルオキシ、ナフト
キシ等を意味し、アリールチオ基とはフエニルチ
オ、ナフチルチオ等を意味する。置換アリールオ
キシ基又は置換アリールチオ基とはアルキル、ハ
ロゲン、ニトロ、アルコキシ等で置換された上記
アリールオキシ基及びアリールチオ基を意味す
る。置換アミノ基とは前記置換又は無置換のアルキ
ル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基
を１〜２個を有するアミノ基又はアルコキシカル
ボニルアミノ、ハロアルコキシカルボニルアミノ
を意味する。アルコキシカルボニルアミノとは前
述のアルコキシ基を有するカルボニルアミノであ
り、ハロアルコキシカルボニルアミノとはアルコ
キシカルボニルアミノのアルキル部分にクロロ、
ブロモ、ヨードなどのハロゲンを置換基として有
するものを意味する。トリアルキルシリルオキシとは同一または相異
なる炭素数１〜４のアルキル基を３つ有するシリ
ルオキシであり、トリメチルシリルオキシ、トリ
エチルシリルオキシ、トリプロピルシリルオキ
シ、ジメチルエチルシリルオキシ、ジメチルプロ
ピルシリルオキシ、ジエチルメチルシリルオキ
シ、メチルエチルプロピルシリルオキシ、ジメチ
ルブチルシリルオキシ、ジメチルｔ−ブチルシリ
ルオキシ等を意味する。原料の前記一般式()で表わされる５−フルオ
ロ−６−クロロウラシル誘導体はChem.
Lett.1573（1984）に記載の方法と同様にして、フ
ルオロマロン酸エステルと尿素類から容易に製造
することができる化合物である（下記参考例参
照）。本発明の前記一般式()で表わされる６−置換
−５−フルオロウラシル誘導体を製造する方法と
しては、前記一般式()で表わされる化合物のＭ
が水素原子の場合、塩基の存在下で行うことが好
ましい。用いることのできる塩基としては使用す
るHXの種類によつても異なるが、たとえばアル
カリ金属及びアルカリ土属金属の水素化物、水酸
化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アミド、アルコキシ
ド及びアミン、ピリジン類等を挙げることができ
る。塩基の使用量は前記一般式()の５−フルオ
ロ−６−クロロウラシル誘導体に対して１〜10当
量用いる。この際まず前記したHXと塩基を混合
してから一般式()で表わされる化物を反応させ
ることが好ましい。本反応は前記一般式()の化合物を過剰量用い
て溶媒として使用することができるが、反応に関
与しない溶媒、たとえばエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、リン酸ヘキサメチルトリア
ミド等を使用しても何ら差し支えない。反応は０℃〜150℃の温度範囲を選択すること
により円滑に進行する。以下、実施例、試験例及び参考例により本発明
を更に詳細に説明する。参考例１

【化】ナトリウムメトキシド（1.63ｇ、30mmol）に
エタノール（32ml）を加え溶解させた後、尿素
（1.44ｇ、24mmol）を加え完全に溶解させた。こ
の溶液にフルオロマロン酸ジエチル（3.56ｇ、
20mmol）を滴下し10分間攪拌した後で80℃で14
時間加熱攪拌した。減圧で溶媒を留去し、残留物
に水（８ml）及び３規定塩酸水溶液を加えPH１と
し、冷却した。析出した固体を濾取し水及びエタ
ノールで洗浄することにより５−フルオロバルビ
ツール酸2.67ｇ（収率91％）を得た。また濾液を
水−エタノールで再結晶することによりさらに
146mg（収率５％）を得、５−フルオロバルビツ
ール酸の全収率は97％であつた。 mp：300℃以上 ¹H NMR（CD₃SOCD₃：TMS）：δ3.4（bs，
2H），9.4（bs，1H）． ¹⁹F NMR（CD₃SOCD₃：CFCl₃）：δ−205.5
(s)． IR（KBr）：1710，1675，1635cm^-1. （〓ｃ＝ｏ） Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺146(15)，103（51），
60（100），44（68），43（100），28（34），20
（98）．参考例２

【化】ナトリウムメトキシド（810mg，15.0mmol）に
エタノール（12ml）を加え溶解させた後、メチル
尿素（668mg，9.0mmol）を加え完全に溶解させ
た。この溶液にフルオロマロン酸ジエチル（1.34
ｇ，7.5mmol）を滴下し10分間攪拌した後80℃で
16時間加熱攪拌した。減圧で溶媒を留去し、残留
物に水（３ml）及び３規定塩酸水溶液を加えPH１
とし、冷却した。析出した固体を濾取し水で洗浄
することにより１−メチル−５−フルオロバルビ
ツール酸591mg（収率49％）を得た。また濾液を
水−エタノールで再結晶することによりさらに
272mg（収率23％）を得、１−メチル−５−フル
オロバルビツール酸の全収率は72％であつた。 mp：300℃以上（分解） ¹H NMR（CD₃SOCD₃−CD₃OD：TMS）：
δ2.98（ｓ，3H），3.9（bs，2H）． ¹⁹F NMR（CD₃SOCD₃：CFCl₃）：δ−203.3
(s)． IR（KBr）：1715，1695，1670，1615cm^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺160(16)，103（22），
60（78），44（100），28（44），20（34）．参考例３

【化】ナトリウムメトキシド（1.03ｇ，19mmol）に
エタノール（20ml）を加え溶解させた後、ベンジ
ル尿素（2.25ｇ，15mmol）を加え完全に溶解さ
せた。（この溶液にフルオロマロン酸ジエチル
（2.23ｇ，12.5mmol）を滴下し10分間攪拌した後
80℃で16時間加熱攪拌した。減圧で溶媒を留去
し、残留物に水（10ml）及び３規定塩酸水溶液を
加えPH１とし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧で留去
した。残留物を酢酸エチル−クロロホルムで再結
晶することにより１−ベンジル−５−フルオロバ
ルビツール酸923mg（収率31％）を得た。また濾
液をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸
エチル）で精製することによりさらに793mg（収
率27％）を得、１−ベンジル−５−フルオロバル
ビツール酸の全収率は58％であつた。 mp：182〜183℃。 ¹H NMR（CD₃COCD₃：TMS）：δ4.95（ｓ，
2H），6.00（ｄ，Ｊ＝22Hz，1H），7.27（ｍ，
5H），10.4（bs，1H）． ¹⁹F NMR（CD₃COCD₃：CFCl₃）：δ−209.3
（ｄ，Ｊ＝144Hz）． IR（KBr）：1780，1755，1730，1705cm^-1. （〓ｃ＝ｏ） Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺236（78），165（36），
132（100），122（49），104（25），91（52），77
（34），65（25），51(20)．参考例４

【化】ジメチルアニリン（1.21ｇ，10mmol）及びオ
キシ塩化リン（15.3ｇ，100mmol）の混合物に５
−フルオロバルビツール酸（730mg，5mmol）を
加え、80℃で15分間加熱撹拌した。冷却後過剰の
オキシ塩化リンを減圧で留去し、残留物に氷を加
えエーテル（30ml×４回）抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後エーテルを減圧留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフフイー（酢
酸エチル：クロロホルム＝１：１）で精製するこ
とにより５−フルオロ−６−クロロウラシル403
mg（収率49％）を得た。昇華点 247〜249℃ ¹⁹F NMR（CD₃COCD₃：CFCl₃）：δ−166.4
(s)． IR（KBr）：1735，1690，1670cm^-1. （νc＝ｏ） Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺166（24），164（71），
123（23），121（66），86（100），58（25）．参考例５

【化】ジメチルアニリン（2.36ｇ，19.5mmol）及び
オキシ塩化リン（23ｇ，150mmol）の混合物に
１−メチル−５−フルオロバルビツール酸（2.4
ｇ，15mmol）を加え80℃で15分間加熱撹拌し
た。冷却後過剰のオキシ塩化リンを減圧で留去
し、残留物に氷を加えエーテルで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後エーテルを減圧で留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：１）で精製
することにより３−メチル−５−フルオロ−６−
クロロウラシル1.93ｇ（収率72％）を得た。昇華点 205〜207℃ ¹H NMR（CD₃COCD₃：TMS）：δ3.21（ｓ，
CH₃）． ¹⁹F NMR（CD₃COCD₃：CFCl₃）：δ−164.9
(s)． IR（KBr）：1725，1670，1650cm^-1. （〓ｃ＝ｏ） Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺180（27），178（82），
123（28），121（81），86（100），58（35）．参考例６

【化】ジメチルアニリン（236mg，1.95mmol）及びオ
キシ塩化リン（2.3ｇ，15mmol）の混合物に１−
ベンジル−５−フルオロバルビツール酸（354mg，
15mmol）を加え80℃で15分間加熱撹拌した。冷
却後過剰のオキシ塩化リンを減圧で留去し、残留
物に氷を加え、エーテル抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後エーテルを減圧留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エ
チル：クロロホルム＝１：３）で精製することに
より３−ベンジル−５−フルオロ−６−クロロウ
ラシル358mg（収率94％）を得た。融点 197〜198℃ ¹H NMR（CDCl₃−CD₃OD：TMS）：δ4.2（bs，
NH），5.19（ｓ，CH₂），7.1〜7.6（ｍ，
C₆H₅）． ¹⁹F NMR（CDCl₃−CD₃OD：CFCl₃）：δ−
163.5(s)． IR（KBr）：1720，1650cm^-1（〓ｃ＝ｏ）参考例７

【化】５−フルオロ−６−クロロウラシル（70mg，
0.43mmol）のTHF（２ml）溶液に、テトラヒド
ロフラン（2.4ml）及び塩化スルフリル（108mg，
0.80mmol）から調製したα−クロロテトラヒド
ロフラン溶液とトリエチルアミン（218mg，
2.16mmol）のTHF（12ml）溶液を同時に滴下し
た。室温で15時間撹拌した後、減圧で溶液を留去
した。残留物に希塩酸を加え酸性にした後、酢酸
エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧で溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：クロロ
ホルム＝２：３）で精製することにより５−フル
オロ−６−クロロウラシル20.9mgを回収すると共
に、３−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロ−６−クロロウラシル63.6mg（転化収率91％）
を得た。融点：125℃付近で軟化しかけるが以後240℃ま
で変化なし ¹H NMR（CD₃COCD₃：TMS）：δ1.7〜2.7（ｍ，
4H），3.7〜4.4（ｍ，3H），6.5（ｍ，1H）． ¹⁹F NMR（CD₃COCD₃：CFCl₃）：δ−164.8
（ｄ，Ｊ＝１Hz）． IR（KBr）：1750，1680，1670，1625cm^-1 （〓ｃ＝ｏ） Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺236(2)，234(4)，105
(12)，71（100），70(12)，43（43），41（40）．参考例８

【化】３−ベンジル−５−フルオロ−６−クロロウラ
シル（520mg，2.04mmol）のジメチルホルムアミ
ド（８ml）溶液に炭酸カリウム（1.38ｇ，
10mmol）を加え続いてヨウ化メチル（2.84ｇ，
20mmol）を加えた。100℃の油浴で２時間加熱
撹拌後希塩酸を加え酸性にした後エーテル抽出し
た。エーテル層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗
浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧で溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（クロロホルム）で精製することによ
り１−メチル−３−ベンジル−５−フルオロ−６
−クロロウラシル468mg（収率86％）を得た。融点 87〜88℃ ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ3.51（ｓ，3H），
5.10（ｓ，2H），7.1〜7.6（ｍ，5H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃：CFCl₃）：δ−157.1(s)． IR（KBr）：1720，1670，1660cm^-1 （〓ｃ＝ｏ） Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺270(6)，268(17)，91
（100）．参考例９

【化】３−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ー６−クロロウラシル（105mg，0.43mmol）のジ
メチルホルムアミド（２ml溶液）に炭酸カリウム
（138mg，1.0mmol）を加え、続いてヨウ化メチル
（142mg，1.0mmol）を加え密栓した。100℃の油
浴で10分間加熱撹拌後希塩酸を加え酸性にしエー
テル抽出した。エーテル層をチオ硫酸ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減
圧で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（クロロホルム）で精製する
ことにより１−メチル−３−（２−テトラヒドロ
フリル）−５−フルオロ−６−クロロウラシル87
mg（収率81％）を得た。融点 122.5〜123℃ ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ1.7〜2.7（ｍ，
4H），3.50（ｓ，3H），3.9（ｍ，1H），4.3
（ｍ，1H），6.60（d.d.，Ｊ＝7.7Hz，5.7Hz，
1H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃：CFCl₃）：δ−157.9（bs）． IR（KBr）：1720，1660cm^-1（〓ｃ＝ｏ） Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺250（1.2），248
（3.9），179(14)，100(11)，71（100），70(11)，43
（41），41(15)．参考例 10

【化】３−メチル−５−フルオロ−６−クロロウラシ
ル（80mg，0.45mmol）のジメチルホルムアミド
（２ml）溶液に炭酸カリウム（300mg，2.17mmol）
を加え、続いてヨウ化メチル（684mg，
4.82mmol）を加えた。100℃の油浴で１時間加熱
撹拌後希塩酸を加えて酸性にしエーテル抽出し
た。エーテル層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗
浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で溶媒
を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（クロロホルム）で精製することにより
１，３−ジメチル−５−フルオロ−６−クロロウ
ラシル82mg（収率95％）を得た。融点 100〜100.5℃ ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ3.40（ｓ，3H），
3.57（ｓ，3H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃：CFCl₃）：δ−157.9(s)． IR（KBr）：1720，1670，1655cm^-1 （〓ｃ＝ｏ） Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺194(12)，192（35），
135（33），100（100），72（26）．参考例 11

【化】３−メチル−５−フルオロ−６−クロロウラシ
ル（50mg，0.28mmol）のジメチルホルムアミド
（２ml）溶液に炭酸カリウム（58mg，0.42mmol）
を加え続いて臭化ベンジル（72mg，0.42mmol）
を加えた。100℃の油浴で２時間加熱撹拌後希塩
酸を加え酸性にした後エーテル抽出した。エーテ
ル層を水洗した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：エーテル
＝３：２）で精製することにより１−ベンジル−
３−メチル−５−フルオロ−６−クロロウラシル
44.7mg（収率59％）を得た。融点 98℃ ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ3.38（ｓ，3H），
5.25（ｓ，2H），7.32（ｓ，5H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃：CFCl₃）：δ−156.4(s)． IR（KBr）：1720，1675，1650cm^-1 （〓ｃ＝ｏ） Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺270(12)，268（33），
92（44），91（100），65（60）．実施例１

【化】５−フルオロ−６−クロロウラシル（164.5mg，
1.00mmol）のジメチルスルホキシド（２ml）溶
液にアニリン（204.9mg，2.20mmol）を加え、80
℃で34時間加熱撹拌した。反応溶液を冷却し、飽
和食塩水を加え酢酸エチルで抽出（50ml×４回）
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を減
圧で留去した。残留物に少量のエタノールを加え
沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥すること
により５−フルオロ−６−フエニルアミノウラシ
ル13.6mg（収率６％）を得た。融点 300℃以上 ¹H NMR（CD₃SOCD₃：TMS）：δ3.25（bs，
1H），6.90〜7.35（ｍ，5H），8.70（bs，
1H），10.90（bs，1H）． ¹⁹F NMR（CD₃SOCD₃：CFCl₃）：δ−184.8
(s)． IR（KBr）：1570，1595，1615，1730，1755，
2900，3210cm^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺221（100），158
（29），145(20)，93（42），77（50），51（28）．実施例２

【化】５−フルオロ−６−クロロウラシル（164.5mg，
1.00mmol）のジメチルスルホキシド（２ml）溶
液にベンジルアミン（235.8mg，2.20mmol）を加
え、100℃で43時間加熱撹拌した。反応溶液を冷
却し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出（50ml
×４回）した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去した。残留物に少量のエタノー
ルを加え沈殿を濾取し、クロロホルムで洗浄、乾
燥することにより５−フルオロ−６−ベンジルア
ミノウラシル109.4mg（収率47％）を得た。融点 240〜241℃ ¹H NMR（CD₃SOCD₃：TMS）：3.27（bs，
1H），4.50（bd，Ｊ＝８Hz，2H），7.32（bs，
5H），10.55（bs，2H）． ¹⁹F NMR（CD₃SOCD₃：CFCl₃）：δ−196.5
(s)． IR（KBr）：1610，1715，3010，3430cm^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺235（34），92（27），
91（100），65（40）．実施例３

【化】３−メチル−５−フルオロ−６−クロロウラシ
ル（89.3mg，0.50mmol）のジメチルスルホキシ
ド（２ml）溶液にアニリン（102.4mg，
1.10mmol）を加え、80℃で17時間加熱撹拌した。
反応溶液を冷却し、飽和食塩水を加え酢酸エチル
で抽出（50ml×４回）した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残留物に少
量の酢酸エチルを加え、沈殿を濾取し、クロロホ
ルムで洗浄、乾燥することにより３−メチル−５
−フルオロ−６−フエニルアミノウラシル37.6mg
（収率32％）を得た。融点 268〜269℃ ¹H NMR（CD₃SOCD₃：TMS）：δ3.12（ｓ，
3H），6.9〜7.4（ｍ，5H），8.7（bs，1H），
10.8（bs，1H）． ¹⁹F NMR（CD₃SOCD₃：CFCl₃）：δ−180.0
(s)． IR（KBr）：1580，1610，1680，1730，3270cm
^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺235（100），158
（40），93（28），77（44），51（23）実施例４

【化】３−メチル−５−フルオロ−６−クロロウラシ
ル（89.3mg，0.50mmol）のジメチルスルホキシ
ド（２ml）溶液にベンジルアミン（117.9mg，
1.10mmol）を加え、100℃で17時間加熱撹拌し
た。反応溶液を冷却し、飽和食塩水を加え酢酸エ
チルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（酢酸エチル）で精製
することにより３−メチル−５−フルオロ−６−
ベンジルアミノウラシル72.8mg（収率58％）を得
た。融点 225〜226℃ ¹H NMR（CD₃SOCD₃：TMS）：δ3.05（ｓ，
3H），3.25（bs，1H），4.52（bd，Ｊ＝７Hz，
2H），7.30（bs，5H）．10.83（bs，1H）． ¹⁹F NMR（CD₃SOCD₃：CFCl₃）：δ−194.3
(s)． IR（KBr）：1590，1665，1730，3270cm^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺249（35），92（28），
91（100），65（44）．実施例５

【化】３−ベンジル−５−フルオロ−６−クロ
ロウラシル（64mg，0.25mmol）の１，４
−ジオキサン（１ml）溶液にｎ−プロピル
アミン（44mg，0.75mmol）を加えた。110
℃で16時間加熱撹拌後、溶媒を減圧で留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（クロロホルム：酢酸エチル＝
５：１）で精製することにより３−ベンジ
ル−５−フルオロ−６−プロピルアミノウ
ラシル41.6mg（収率60％）を得た。融点 188〜190℃ ¹H NMR（CD₃COCD₃：TMS）：δ0.94
（ｔ，ｊ＝８Hz，3H），1.45〜1.85（ｍ，
2H），3.0（bs，1H），3.38（ｑ，Ｊ＝７Hz，
2H），5.97（ｓ，2H），6.25（bs，1H），7.15
〜7.45（ｍ，5H）． ¹⁹F NMR（CD₃COCD₃：CFCl₃）：δ−195.8
(s)． IR（KBr）：1610，1630，1680，1715，2980，
3510，3280cm^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺277（45），153（30），
132(10)，106(20)，91（100），65(12)，43(12)．実施例６

【化】３−ベンジル−５−フルオロ−６−クロロウラ
シル（50mg，0.20mmol）のジメチルスルホキシ
ド（２ml）溶液にアニリン（40mg，0.43mmol）
を加え、80℃で14時間加熱撹拌した。冷却後、反
応溶液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（クロロホルム：酢酸エチル＝５：
１）で精製することにより３−ベンジル−５−フ
ルオロ−６−クロロウラシル19.5mgを回収すと共
に３−ベンジル−５−フルオロ−６−フエニルア
ミノウラシル24.7mg（転化収率66％）を得た。融点 216℃ ¹H NMR（CD₃OD：TMS）：δ4.75（ｓ，2H），
5.03（ｓ，2H），7.05〜7.50（ｍ，10H）． ¹⁹F NMR（CD₃OD：CFCl₃）：δ−187.5(s)． IR（KBr）：1575，1610，1680，1730，3120，
3170，3280cm^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺311（51），106(11)，
91（100），77(15)，65(17)．実施例７

【化】３−ベンジル−５−フルオロ−６−クロロウラ
シル（64mg，0.25mmol）の１，４−ジオキサン
（１ml）溶液にベンジルアミン（80mg，
0.75mmol）を加えた。110℃で4.5時間加熱撹拌
した後、溶媒を液圧で留去した。残留物に水を加
え酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧で留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：酢
酸エチル＝５：１）で精製することにより３−ベ
ンジル−５−フルオロ−６−ベンジルアミノウラ
シル52.3mg（収率64％）を得た。融点 207℃ ¹H NMR（CD₃COCD₃：TMS）：δ2.6〜3.1（bs，
1H），4.65（ｄ，Ｊ＝６Hz，2H），4.91（ｓ，
2H），6.65（bs，1H），7.1〜7.5（ｍ，10H）． ¹⁹F NMR（CD₃COCD₃：CFCl₃）：δ195.4(s)． IR（KBr）：1550，1585，1675，1720，3360cm
^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺325（80），106（34），
92（31），91（100），65（35）．実施例８

【化】３−ベンジル−５−フルオロ−６−クロロウラ
シル（64mg，0.25mmol）の１，４−ジオキサン
（0.5ml）溶液にジエチルアミン（37mg，
0.5mmol）を加えた。110℃で14時間加熱撹拌し
た後、溶媒を減圧で留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：酢
酸エチル＝５：１）で精製することにより３−ベ
ンジル−５−フルオロ−６−クロロウラシル17.6
mgを回収すると共に３−ベンジル−５−フルオロ
−６−ジエチルアミノウラシル13.2mg（転化収率
25％）を得た。融点 110〜111℃ ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ1.20（ｔ，Ｊ＝８
Hz，6H），3.37（bq，Ｊ＝８Hz，4H），5.05
（ｓ，2H），6.80（bs，1H），７，15〜7.40
（ｍ，5H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃：CFCl₃）：δ−186.8(s)． IR（KBr）：1620，1640，1650，1705，3000，
3080cm^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺291（31），276(11)，
254(14)，132(10)，91（100）65(13)．実施例９

【化】１−メチル−３−ベンジル−５−フルオロ−６
−クロロウラシル（50mg，0.19mmol）のジメチ
ルスルホキシド（２ml）溶液にｎ−プロピルアミ
ン（33.0mg，056mmol）を加え、100℃で10時間
加熱撹拌した。反応溶液を冷却し、飽和食塩水を
加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより
１−メチル−３−ベンジル−５−フルオロ−６−
プロピルアミノウラシル38.5mg（収率71％）を得
た。融点：169〜170℃ ¹H NMR（CD₃OD：TMS）：δ1.00（bt，Ｊ＝７
Hz，3H），1.65（ｍ，2H），3.35（ｍ，2H），
3.40（ｓ，3H），4.70（ｓ，1H），5.04（ｓ，
2H），7.10〜7.45（ｍ，5H）． ¹⁹F NMR（CD₃OD：CFCl₃）：δ−192.8(s)． IR（KBr）：1540，1620，1630，1700，3270cm
^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺291（48），146(19)，
91（100），65(14)．実施例 10

【化】１−メチル−３−ベンジル−５−フルオロ−６
−クロロウラシル（50mg，0.19mmol）のジメチ
ルスルホキシド（２ml）溶液にアニリン（52.0
mg，0.56mmol）を加え、100℃で14時間加熱撹拌
した。反応溶液を冷却後、飽和食塩水を加え酢酸
エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム：酢酸
エチル＝５：１）で精製することにより１−メチ
ル−３−ベンジル−５−フルオロ−６−フエニル
アミノウラシル26.8mg（収率44％）を得た。融点 160℃ ¹H NMR（CD₃Cl：TMS）：δ3.20（ｓ，3H），
5.12（ｓ，2H），6.52（bs，1H），6.80〜7.55
（ｍ，10H）． ¹⁹F NMR（CD₃Cl：CFCl₃）：δ−174.8(s)． IR（KBr）：1535，1595，1615，1630，1700，
3200cm^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺325（65），91（100），
77（24），65(17)．実施例 11

【化】１−メチル−３−ベンジル−５−フルオロ−６
−クロロウラシル（50mg，0.19mmol）のジメチ
ルスルホキシド（２ml）溶液にベンジルアミン
（59.8mg，0.56mmol）を加え、100℃で７時間加
熱撹拌した。反応溶液を冷却し、飽和食塩水を加
え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより
１−メチル−３−ベンジル−５−フルオロ−６−
ベンジルアミノウラシル51.5mg（収率82％）を得
た。融点 151〜152℃ ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ3.31（ｓ，3H），
4.52（ｍ，2H），4.98（ｓ，2H），5.55（bs，
1H），7.15〜7.40（ｍ，10H）． ¹⁹F NMR（CD₃Cl：CFCl₃）：δ−189.8(s)． IR（KBr）：1535，1615，1630，1695，3290cm
^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺339（64），132(10)，
106(14)，92（33）91（100）77(10)，65（40）．実施例 12

【化】１−メチル−３−ベンジル−５−フルオロ−６
−クロロウラシル（53.7mg，0.20mmol）のジメ
チルスルホキシド（２ml）溶液にジエチルアミン
（43.9mg，0.60mmol）を加え100℃で16時間加熱
撹拌した。反応溶液を冷却後、水を加えてエーテ
ルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
エーテルを減圧で留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：エー
テル＝２：１）で精製することにより１−メチル
−３−ベンジル−５−フルオロ−６−ジエチルア
ミノウラシル51.9mg（収率85％）を得た。 ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ1.13（（ｔ，Ｊ＝７
Hz，6H），3.15（ｍ，4H），3.36（ｓ，3H），
5.12（ｓ，2H），7.40（ｍ，5H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃：CFCl₃）：δ−172.5(s)． IR（neat）：1645，1660，1710cm^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺305（41），276（29），
100(15)，91（100），72(16)，58(19)，29(16)，28
（49）．実施例 13

【化】ナトリウムメトキシド（12.1mg，0.22mmol）
のメタノール（２ml）溶夜に１−メチル−３−ベ
ンジル−５−フルオロ−６−クロロウラシル（50
mg，0.19mmol）を加え、75℃で４時間加熱撹拌
した。減圧で溶媒を留去し、残留物に飽和食塩水
を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホ
ルム：酢酸エチル＝６：１）で精製することによ
り１−メチル−３−ベンジル−５−フルオロ−６
−メトキシウラシル38.1mg（収率78％）を得た。 ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ3.30（ｓ，3H），
4.22（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H），5.09（ｓ，2H），
7.35（ｍ，5H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃：CFCl₃）：δ−188.6(s)． IR（neat）：1650，1720cm^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺264（56），192(11)，
132(16)，91（100），65(17)．実施例 14

【化】水素化ナトリウム（油性、約50％）（15.5mg，
0.32mmol）にテトラヒドロフラン（２ml）を加
え、ここへフエノール（45.7mg，0.49mmol）を
滴下した。２分間撹拌した後、１−メチル−３−
ベンジル−５−フルオロ−６−クロロウラシル
（43.5mg，0.16mmol）を加え４時間加熱還流し
た。減圧で溶媒を留去し、残留物に希塩酸を加え
酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧で留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ｎ−
ヘキサン：エーテル＝３：２）で精製することに
より１−メチル−３−ベンジル−５−フルオロ−
６−フエノキシウラシル45.5mg（収率86％）を得
た。融点 111〜112℃ ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ3.35（ｓ，3H），
5.12（ｓ，2H），6.95〜7.55（ｍ，10H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃CFCl₃）：δ−176.6(s)． IR（KBr）：1595，1605，1665，1685，1720cm
^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺.326（81），100
（42），92（22），91（100），77（23），72（25），
65（29）．実施例 15

【化】水素化ナトリウム（油性、約50％）（60.0mg，
1.25mmol）にテトラヒドロフラン（８ml）を加
え、ここへチオフエノール（0.12ml，1.2mmol）
を滴下した。２分間撹拌した後、テトラヒドロフ
ラン（1.5ml）に溶かした１−メチル−３−ベン
ジル−５−フルオロ−６−クロロウラシル（269
mg，1.00mmol）を加え、80℃で４時間加熱撹拌
した。反応液を冷却し希塩酸を加えて酸性とした
後、エーテル抽出した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧でエーテルを留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイ−（ｎ−ヘキサ
ン：エーテル＝３：１）で精製することにより１
−メチル−３−ベンジル−５−フルオロ−６−フ
エニルチオウラシル214mg（収率63％）を得た。融点 97−98℃ ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ3.40（ｓ，3H），
5.02（ｓ，2H），7.13〜7.53（ｍ，5H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃：CFCl₃）：δ −144(s)． IR（KBr）：1650，1720cm^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺342(15)，322(18)，189
（22），109(5)100（27），91（100），77(8)．実施例 16

【化】水素化ナトリウム（油性、約50％）
（19.2mg，0.40mmol）にテトラヒドロフラ
ン（２ml）を加え、ここへtert−ブチルメ
ルカプタン（54.1mg，0.6mmol）を滴下し
た。２分間撹拌した後、１−メチル−３−
ベンジル−５−フルオロ−６−クロロウラ
シル（53.7mg，0.20mmol）を加え、80℃
で５時間加熱撹拌した。反応液を冷却し、
希塩酸を加えて酸性として後、エーテル抽
出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧でエーテルを留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイ−（ｎ−ヘ
キサン：エーテル＝３：１）で精製するこ
とにより１−メチル−３−ベンジル−５−
フルオロー６−tert−ブチルチオウラシル
12.7mg（収率20％）を得た。融点 128〜130℃ ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ1.45（ｓ，
9H），3.58（ｓ，3H），5.15（ｓ，2H），7.20
〜7.60（ｍ，5H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃：CFCl₃）：δ−139.5(s)． IR（KBr）：1615，1655，1715cm^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺322(1)，267（38），
266（100），92（43），91（100），65（39），57
（100），41（77）．実施例 17

【化】１−メチル−３−ベンジル−５−フルオ
ロ−６−クロロウラシル（53.7mg，
0.20mmol）とスプレードライ、フツ化カ
リウム（23.2mg，0.40mmol）の混合物に
ジメチルホルムアミド（２ml）を加え、
100℃で17時間加熱撹拌した。反応液を冷
却後、水を加えてクロロホルム抽出した。
無水硫酸マグネウムで乾燥後、減圧でクロ
ロホルムを留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサ
ン：エーテル＝３：２）で精製することに
より１−メチル−３−ベンジル−５，６−
ジフルオロウラシル7.4mg（収率15％）を
得た。融点 85〜86℃ ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ3.40（ｄ，
Ｊ＝３Hz，3H），5.10（ｓ，2H），7.20〜
7.55（ｍ，5H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃：CFCl₃）：δ−115.1（ｄ，
q.，Ｊ＝9.3Hz，1F），−187.6（ｄ，Ｊ＝９
Hz，1F）． IR（KBr）：1660，1710，1740cm^-1. Mass：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺252（60），92(20)，91
（100），65（25）．試験例増殖抑制試験は、マウスのリンパ性白血病細胞
（p388）を、10％仔牛胎児血清含有のRPMI−
1640培養液に加え、培養細胞数を5.4×10⁴個／
に調製し、本発明化合物の水溶液１×
10^-2μmol／ml、１×10^-3μmol／mlまたは１×
10^-4μmol／mlを加えた後、37℃で43時間静置培
養した。測定はコールターカウンターを用い、浮
遊細胞数を測り対照に対する抑制率を求めた。結果を表に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１ (1) 一般式【式】で表わされる６−置換−５−フルオロウラシル誘
導体（式中、R¹及びR²は水素原子、アルキル基、
アルケニル基、アラルキル基又は含酸素複素環基
であり、Ｘはフツ素原子、アルコキシ基、アルキ
ルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基又
はアミノ基である。）。